Rol de la Somatotropina en la acumulación grasa de la Mujer Menopáusica (página 2)

Bondaneli M, Margutti A 5, por su parte, concluyen que existe una fuerte y directa correlación entre el aumento de la proteína unida a STH (STHBP) y la grasa corporal en las mujeres premenopáusicas, pero no en las mujeres postmenopáusicas. Lo que sugiere que el estado de los estrógenos endógenos puede ser un determinante importante entre los cambios de STHBP en mujeres con diferentes pesos corporales.

Bernardi F, Petraglia F6, se plantearon como objetivo de trabajo conocer el rol del eje somatotrófico en la modulación del peso corporal y la distribución de la grasa, particularmente en mujeres con climaterio. Ellos concluyen que el impacto del I.M.C. y la condición de menopausia sobre la STH, IGFBP-1 y 3, sobre la curva de tolerancia de la glucosa, está limitado por una respuesta pobre de la STH, especialmente en mujeres con sobrepeso, comparado con mujeres de peso normal.

Thompson JL , Butterfield G E 7, estudiaron los efectos de la administración de STH, IGF-1, indicación de dieta y ejercicio en la pérdida de peso, composición corporal, metabolismo basal y estado psicológico en mujeres obesas postmenopáusicas. Ellos sostienen en el presente trabajo que las mujeres obesas postmenopáusicas tratadas con STH y factor insulina ligth, pierden peso y grasa sin compromiso de la masa libre de grasa y sin disminución de la tasa metabólica.

Kirchengast S, Hartman B,8 encontraron que la secreción de STH depende de la edad y podría ser co-responsable de la ganancia de peso general en la menopausia. La secreción de estrógenos reducida podría relacionarse más con el tipo de distribución de la grasa dando una conformación androide en mujeres climatéricas, sin compromiso de la masa magra.

Kirchengast, Hartman B, Huber J.9, 10, al estudiar los niveles séricos de hormonas sexuales, tiroideas, STH, IGF1 y cortisol , y el monto de tejido adiposo en mujeres pre y postmenopáusicas, encuentran que los cambios somáticos en la postmenopáusica tienen relación directa con los parámetros hormonales.

Salomón F., Cuneo, y col,11 evalúan el monitoreo de la variable antropométrica más estrechamente vinculada con el tratamiento de STH, y concluyen que es el pliegue umbilical el que está directamente relacionado con el área grasa intraabdominal.

La mayoría de los estudios 12,13 refieren una respuesta mayor de STH para las mujeres premenopáusicas, con picos significativamente mayores ante el ejercicio, la infusión de arginina, la hipoglucemia insulínica y la administración de galanina, que para los hombres de la misma edad, según los estudios hasta de doble magnitud en las mujeres antes de la menopausia, y la diferencia en este estudio desaparece luego de la misma. Sin embargo, poco se sabe de los efectos de los progestínicos sobre la expresión de galanina inducida por estrógenos

En la mujer el perfil de secreción de 24 hs. de STH, así como la respuesta a algunos estímulos, se correlacionan en forma positiva con el estradiol circulante.

Más aún: la terapia de reemplazo estrogénico aumenta la secreción espontánea de STH, así como la respuesta al ejercicio y al STHRH, y la secreción espontánea fluctúa durante el ciclo menstrual en la fase folicular tardía. 14

Veldhuis J D y col , Bell J.P. y col15. señalan que la disminución de la secreción espontánea de STH es característica de los obesos, así como la respuesta subnormal ante los estímulos farmacológicos, aunque mejora ante la activación colinérgica.

Sin embargo, los niveles de IGF1 están dentro del rango normal.

FISIOLOGIA

HIPOTALÁMO – ADENOHIPÓFISIS – FACTORES de LIBERACIÓN

El hipotálamo juega un rol fundamental en la comunicación entre el cerebro y el cuerpo y es un sitio clave para la integración de información, que proveniente de los centros superiores, es transducida a la periferia a través de los sistemas neuroendócrino y nervioso autónomo.

No es extraño, que la anatomía y la citoarquitectura talámica sean complejas. Procesos de distintas neuronas neurosecretorias localizadas en áreas especificas del hipotálamo, terminan en finos capilares de la eminencia media y los péptidos neurosecretados son transportados a la hipófisis anterior por los vasos del sistema porta hipotálamo-hipofisario.

A su vez, los diferentes núcleos hipotalámicos reciben información proveniente de vías noradrenérgicas, serotoninérgicas, colinérgicas extrahipotalámicas y vías inhibitorias gabaérgicas y excitatorias glutamatérgicas, provenientes del propio hipotálamo.

Vías dopaminérgicas hipotalámicas también se encuentran involucradas en la regulación de las secreciones hipotalámicas e hipofisarias. Otra vía de la salida neuroendócrina la conforman los axones de los sectores magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular, que viajan por la zona interna de la neurohipófisis, donde segregan sus hormonas vasopresina y ocitocina directamente a la circulación sistémica.

La hipófisis, que cumple el papel central de control endócrino conjuntamente con el hipotálamo, integrando y coordinando diversas funciones y respuestas del organismo, presenta dos partes bien diferenciadas embriológica, histológica y funcionalmente: la adenohipófisis deriva de la bolsa de Rathke que comprende la pars distalis, la pars intermedia y la pars tuberalis y la neurohipófisis (pars nervosa), que es una dependencia del hipotálamo. La adenohipófisis, que presenta tres poblaciones celulares principales, está bajo el control de la neurosecreción hipotalámica y produce ocho hormonas principales, las hormonas adenohipofisarias o trofinas.18

A) Hormonas adenohipofisarias con relevancia clínica:

STH: hormona de crecimiento u hormona somatotropa, de 191 aminoácidos. Actúa sobre receptores periféricos y sus funciones son promover el crecimiento somático y modular el metabolismo.

PRL: prolactina, de 199 aminoácidos. Su función corporal es promover la producción de leche por la glándula mamaria.

ACTH: hormona corticotropa, de 39 aminoácidos, cuya función es estimular la corteza suprarrenal.

TSH: hormona tiroestimulante o estimulante del tiroides, de 201 aminoácidos. Estimula la liberación de hormonas tiroideas y el trofismo de los folículos tiroideos.

LH: hormona luteinizante, de 204 aminoácidos, estimula las células de Leydig en la gónada masculina y la función del cuerpo lúteo en la femenina.

FSH: hormona foliculoestimulante o estimulante del folículo, de 204 aminoácidos. Estimula el folículo de Graaf en la gónada femenina y las células de Sertoli en la masculina.

De las hormonas hipofisarias tienen uso farmacológico la STH y las gonadotrofinas, y la ACTH.

En el esquema general de la regulación del eje hipotálamo-adenohipofisario, la hipófisis, a través de un tipo celular específico, libera a la circulación periférica una hormona determinada.

Ésta ejerce sus acciones periféricas, bien de manera difusa sobre tejidos no hormonales, como ocurre con la STH, bien focalmente sobre otra glándula, como ocurre con la TSH sobre la glándula tiroides; de esta forma, el resultado de la acción hormonal en la periferia puede ser la génesis de una acción biológica, la liberación de una nueva hormona que a su vez originará una acción biológica, o ambas.

La acción biológica iniciada o los niveles de la hormona liberada cierran el circuito mediante un mecanismo de retroalimentación (feedback) negativa, inhibiendo la liberación hipofisaria de la hormona que puso en marcha el proceso.

Es evidente que un circuito con estas características es capaz, en teoría, de regularse por sí mismo, siendo innecesaria la intervención del hipotálamo. En el esquema planteado, la neurohormona hipotalámica o releasing hormone tendría como misión sacar al sistema de su estabilidad, es decir, provocar una descarga hormonal no debida a falta de inhibición por retroalimentación, sino por necesidad intrínseca del SNC, como generar un ritmo o modificar la tasa de secreción al cambiar la etapa vital del individuo.

Las hormonas hipotalámicas tienen, además, acción trófica sobre las células hipofisarias y sitúan el nivel de operación o de equilibrio (set point) del sistema a un nivel de funcionamiento más o menos elevado y son, a su vez, reguladas por la hormona o por la acción biológica periférica, que generalmente envía información comparativa al hipotálamo y a los centros superiores.

B) Hormonas hipotalámicas que regulan la función hipofisaria con relevancia clínica:

TRH: hormona hipotalámica liberadora de TSH (3 aminoácidos) o thyrotrophin releasing hormone. Estimula la secreción hipofisaria de la hormona tiroestimulante (TSH) y de prolactina (PRL), si bien no es el regulador fisiológico de esta última.

Gn-RH: u hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (10 aminoácidos) o gonadotrophin releasing hormone, también denominada LHRH. Estimula la liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la foliculoestimulante (FSH).

STHRH: hormona hipotalámica liberadora de hormona de crecimiento (44 aminoácidos) o growth hormone releasing hormone. Estimula la liberación de hormona de crecimiento (STH).

CRH: hormona hipotalámica liberadora de corticotropina (41 aminoácidos) o corticotropin releasing hormone. Estimula la liberación hipofisaria de la hormona corticotropina (ACTH).

Junto con estas cuatro hormonas hipotalámicas estimuladoras de la secreción hormonal hipofisaria, existen otras dos de carácter inhibitorio.

Somatostatina (STHRIH, SS, SRIF, 14 aminoácidos): o growth hormone release inhibiting hormone. Su función fisiológica más relevante es inhibir la liberación de hormona de crecimiento (STH), pero es capaz de inhibir la secreción de una variedad de hormonas tan extensa que le ha valido el nombre alternativo de paninhibina.

Dopamina: como su nombre lo indica, es una amina biógena y su acción fisiológica es inhibir la secreción de prolactina (PRL).

C) Hormonas neurohipofisarias:

Oxitocina (9 aminoácidos): sus acciones básicas de estimulación son la contracción uterina y la del alvéolo mamario para provocar la expulsión de leche. Tiene una posible función en el orgasmo.

Vasopresina (9 aminoácidos): es conocida como vasopresina por su potente acción presora, y como ADH (hormona antidiurética) por su notable papel en la regulación hídrica.

D) Hormonas de producción extra eje hipotalamo-hipofisario

Ghrelina Hormona recientemente descubierta, su nombre en inglés es ghrelin, traducido al español como ghrelina, sus dos primeras letras gh son las iniciales de growth hormone, u hormona del crecimiento, ya que la grelina, como veremos a continuación, está muy relacionada con la hormona del crecimiento, que se produce a nivel cerebral, en la hipófisis anterior.

En los sistemas biológicos es bastante frecuentes encontrar los que actúan en cascada. El control de la producción de la hormona del crecimiento (GH) o somatropina es uno de los más típicos de ellos. Podemos comenzar considerando que diversos sensores fisiológicos, en un momento determinado, reconocen la necesidad de producir más o menos GH.

Las señales correspondientes son procesadas y transformadas por neuronas cerebrales específicas y llegan hasta una pequeña estructura cerebral, el hipotálamo, donde, según sea lo conveniente, favorecen la producción de GH-RH (somatoliberina, u hormona liberadora de GH) o de GH-IH (somatostatina, hormona inhibidora de la producción de GH). Estos dos factores u hormonas hipotalámicos actúan sobre otro pequeño órgano cerebral productor de diversas hormonas: la hipófisis anterior. En este órgano existen moléculas receptoras específicas para GH-RH y para GH-IH, cuya modulación tras ese reconocimiento es lo que provoca una mayor o menor producción de la GH u hormona del crecimiento.

La GH pasa a la circulación sanguínea y puede actuar sobre diversos tejidos regulando ciertos procesos metabólicos, pero no estimula el crecimiento directamente, sino que, a su vez, es reconocida por receptores específicos de las células hepáticas, que inducen la producción hepática de otras sustancias hormonales (somatomedinas) que son las que realmente actúan sobre los diferentes órganos y tejidos promoviendo el crecimiento.

Desde el año 1976 se estaba intentando poder estimular la producción de GH usando sustancias (GHS, secretagogos de la GH), que pudiesen sustituir el papel estimulador natural de la somatoliberina. Se encontraron diversos secretagogos que funcionaban enlazándose a un desconocido receptor de los mismos (GHS-R), que era diferente del receptor de la somatoliberina o GH-RF.

A estos tipos de receptores cuyo papel fisiológico se desconoce se les califica de huérfanos, hasta tanto se pueda descubrir que ligandos fisiológicos son capaces de unirse a ellos para estimularlos. Los esfuerzos de los varios grupos investigadores dedicados a la búsqueda de ligandos para GHS-R (el receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento) fueron muy intensos y, a finales de 1999, surgió una gran sorpresa, cuando uno de tales equipos investigadores, japonés, demostró que en las células oxínticas del estómago se producía un poderoso ligando para el GHS-R situado en la hipófisis cerebral. Se trataba de la ghrelina, un péptido que constaba de 28 aminoácidos.

En los últimos dos años se han ido acumulando las evidencias que relacionan en roedores y humanos la ghrelina con el metabolismo energético, con el control del apetito. La hormona estimula el apetito y favorece, entre otras acciones la producción de GH. En ratas, la inyección intracerebroventricular de ghrelina estimula muy fuertemente su ingesta alimenticia y el aumento de peso. Su producción depende del contacto de las células estomacales con los alimentos, siendo inversamente proporcional a la cantidad de ingesta alimenticia.

Por ello, en dietas hipocalóricas y bajas en grasas, la respuesta fisiológica, para contrarrestar, es una mayor síntesis de ghrelina y una mayor concentración de la hormona circulante en sangre. Ello ocurre también en pacientes con anorexia nerviosa, cuyos niveles de ghrelina pueden llegar a decuplicarse, sospechándose que en algunos de estos desórdenes del apetito que llegan a situaciones límites se desarrolla una resistencia a la acción normal de la hormona. Por el contrario, en pacientes con diversos tipos de obesidades los niveles de ghrelina están disminuidos. Respecto a otra hormona relacionada con el apetito, la leptina, parece que sus actuaciones son contrapuestas de modo que cada una de estas dos hormonas tiende a anular la acción de la otra.

Todavía quedan muchos puntos por aclarar. Recientemente se ha comprobado que la producción de ghrelina tiene lugar, en menor o mayor grado, no sólo en el estómago sino a lo largo de casi todo el tracto gastrointestinal y en otras localizaciones, que sugieren papeles fisiológicos adicionales (control vagal de la función gástrica, de la secreción ácida, etcétera).

Una investigación recién publicada en el New England Journal of Medicine por el grupo del Dr. David E. Cummings, de la Facultad de Medicina de Washington, ha confirmado muchos de los datos anteriores y ha añadido otros confirmatorios del papel regulador de la hormona ghrelina y de las razones del fracaso de muchos tratamientos para perder peso.

En las personas sometidas a dietas hipocalóricas o de bajo contenido graso siempre se produjeron aumentos (alrededor del 25%) en la producción de hormona, lo cual hace incrementar el apetito y favorece el fracaso de los tratamientos. En los pacientes sometidos a un by-pass quirúrgico en el estómago, como se reduce drásticamente (hasta un 95%) la porción del estómago disponible para aceptar alimento, hay menos estimulación, se produce mucha menos hormona (25% de la normal) y el apetito se reduce por lo que las pérdidas de peso suelen ser persistentes.

SOMATOTROFINA

La hormona de crecimiento u hormona somatotropa (STH) representa casi el 10% del total hormonal hipofisario.

Es una proteína monocatenaria que presenta muchas similitudes con la PRL y los denominados lactógenos placentarios o somatomamotropinas, y hoy día se sabe que todos ellos pertenecen a la gran familia de las interleucinas.

La secreción de STH ocurre en varias descargas a lo largo del día, que duran 1 a 2 horas. Una de las descargas secretoras más características es la que ocurre durante el sueñbo profundo o sueño III-IV.

Regulación somatotropa.

El eje somatotropo se puede considerar en tres localizaciones: hipotálamo, hipófisis y tejidos blanco periféricos.

En el hipotálamo, la regulación es dual a través de la secreción a los vasos porta hipofisarios de dos neurohormonas, la STHRH (estimulante) y la somatostatina (inhibidora) de la secreción de STH. A diferencia de otras hormonas hipofisarias, la STH no tiene una glándula blanco sobre la cual actúa, sino que lo hace sobre receptores específicos sobre diversos tejidos periféricos, generando su acción biológica directamente o a través de un factor de crecimiento, el factor de crecimiento similar al de insulina (IGF-I), antes denominado somatomedina C.

Tanto la STH como su producto IGF-I, cierran el circuito de regulación inhibiendo la secreción somatotropa a nivel hipotalámico e hipofisario. Llama la atención la compleja regulación de esta hormona, en la que participan de forma característica otras hormonas, nutrientes y sustratos metabólicos.

La hormona hipotalámica STHRH, de 40-44 aminoácidos, posee su acción biológica localizada en los primeros 28 aminoácidos, lo que ha sido aprovechado para la generación de análogos más cortos de uso clínico.

La STHRH abunda en los tejidos intestinales, por lo que no es útil determinar sus niveles, dado que la mayor parte de la STHRH que se mide en plasma no proviene del hipotálamo. En cuanto a la somatostatina, este péptido de 14 aminoácidos inhibe tanto la secreción basal de STH como la provocada por cualquiera de los estímulos conocidos, a través de una acción directamente hipofisaria.

Es la acción inhibidora de la liberación de STH la que llevó a su descubrimiento y le dio el nombre; sin embargo, la somatostatina posee una multiplicidad de acciones centrales y periféricas, entre las cuales la más importante sería la inhibición de la secreción pancreática de insulina y glucagón.

Al igual que ocurre con la STHRH, la somatostatina tiene una distribución intestinal muy abundante y la hormona que se detecta en la circulación proviene de estas fuentes. El significado de esta distribución tan extensa y esta amplia gama de acciones inhibidoras (recuérdese el nombre alternativo de paninhibina) es poco claro, pero su utilidad clínica es extensa con el uso de análogos más potentes en el diagnóstico de tumores y en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.

Por tanto, la somatostatina funciona alternativamente como una neurohormona, llegando por los vasos porta a la hipófisis, como un neurotransmisor o neuromodulador en el SNC, regulando sinapsis específicas, como una parathormona en los islotes de Langerhans y, finalmente, como una hormona segregada por el tejido intestinal, tal vez ejerciendo un papel de coordinación fisiológica de las complejas funciones intestinales.

Hoy día se considera que los pulsos secretores de STH son el resultado de la interrelación de la STHRH y la somatostatina. Al parecer, la descarga de STH por la célula somatotropa ocurre cuando en la sangre portal afluente se produce simultáneamente una reducción de somatostatina y un incremento de STHRH.

Este modelo de control, comparable al hecho de poner en marcha un coche pisando el acelerador y levantando simultáneamente el freno, sirve también para explicar la secreción de STH inducida por el stress, el ejercicio físico, la administración de aminoácidos, la administración de fármacos como clonidina o piridostigmina, la hipoglucemia inducida por insulina y otras situaciones, como la administración de pirógenos.

Salvo en situaciones de estimulación, la secreción de STH durante el día es escasa, con descargas limitadas, y la mayor parte de su liberación ocurre durante el sueño. Es relevante el control sobre la STH ejercido por los nutrientes y metabolitos, no existiendo ninguna otra hormona neuroendócrina con una relación tan estrecha con el estado nutricional.

En efecto, la hipoglucemia producida por cualquier medio provoca una descarga de STH (al igual que PRL y ACTH), y la sobrecarga de glucosa tanto oral contra intravenosa bloquea la secreción de STH.

Respecto a otros nutrientes, los aminoácidos y, en concreto, la arginina, liberan STH (a la vez que insulina y glucagón); por el contrario, no se conoce acción alguna atribuida a la reducción de sus niveles plasmáticos.

Los ácidos grasos libres (AGL) participan muy activamente en la regulación somatotropa en una forma similar a la glucosa, es decir, su elevación inhibe la secreción de STH y su reducción por medios farmacológicos estimula su liberación.

En resumen, se ha demostrado en situaciones normales una liberación de STH ante los siguientes estímulos: hipoglucemia, arginina, disminución de AGL, administración de glucagón, L-DOPA, clonidina, agonistas colinérgicos, ejercicio físico, sueño profundo, stress y administración exógena de STHRH. Por el contrario, se ha demostrado la inhibición de esta hormona en situaciones como administración de glucosa, AGL o fármacos que presumiblemente aumentan la liberación de somatostatina, como la atropina o pirenzepina.

En la actualidad, es posible activar el eje somatotropo en varios niveles, lo cual tiene utilidad para conocer la localización de la alteración en una situación clínica determinada. La aplicación de un estímulo hipotalámico, como el fármaco alfadrenérgico clonidina, el estimulante colinérgico piridostigmina, el ejercicio físico o la clásica hipoglucemia insulínica, provocan una descarga de STH, que es el resultado de una inhibición previa de somatostatina y una presunta liberación de STHRH o sus análogos .

En situaciones normales, la administración de STHRH por vía intravenosa provoca una secreción de STH evidente en los primeros 15-30 minutos; una respuesta inexistente a la hipoglucemia y positiva a la STHRH sugeriría una lesión hipotalámica; por el contrario, la ausencia de respuesta en ambas sería indicativa de una lesión hipofisaria o, al menos, de las células somatotropas.

Se debe tener en cuenta que, con independencia de su regulación hipotalámica, la síntesis de STH por la célula somatotropa depende estrictamente de los niveles normales de hormonas tiroideas y glucocorticoides y es regulada de una forma compleja por los esteroides gonadales.

Por último, se puede estudiar el funcionalismo del tercer nivel del eje, es decir, los tejidos blanco periféricos, dado que la administración de STH sintética produce, al cabo de 24 h, la elevación de los niveles circulantes de IGF-I. Si ésta se produce, significa que los receptores de STH de los tejidos periféricos son perfectamente funcionales.

Una vez segregada la circulación general, la STH es eliminada rápidamente.

Si bien en la literatura se considera que la vida media de la STH es de 20-25 min, quizás este valor sea menor, alrededor de 10 min.

Un concepto reciente es que la STH circula parcialmente unida a una proteína transportadora, la proteína de unión a la STH (STHBP). En la realidad, la STHBP es la porción extracelular del receptor de STH, que en el ser humano es cortada por acción enzimática en la membrana citoplasmática y circula conservando su capacidad de unión a la hormona. La unión de STH a la STHBP plasmática determina un retraso en el clearence metabólico de la hormona, pero no se sabe aún qué implicaciones fisiológicas o patológicas puede tener este nuevo nivel de regulación de la acción de la hormona somatotropa.

Regulación de la síntesis y liberación de STH

La secreción de STH es de tipo pulsátil y depende de las dos hormonas hipotalámicas estudiadas: la STHRH y la SRIH. La STHRH actúa activando la transcripción del gen hormonal vía AMPc y proteína CREB; junto a ella, un factor de transcripción tejido específico, el PIT-1, resulta fundamental para la inducción génica así como para la diferenciación celular.

La SRIH inhibe la liberación de STH al disminuir la frecuencia y amplitud de los pulsos mediante la reducción del Ca2+ intracelular. Cuando las células somatotropas se exponen a ambas hormonas hipotalámicas predomina el efecto de la SRIH. Las somatomedinas circulantes, especialmente la IGF-I (factor de crecimiento símil insulina o somatomedina C) regulan la secreción de STH a nivel hipofisario e hipotalámico.

Por otro lado, la misma STH también regula su propia secreción a través de una retroalimentación corta sobre el hipotálamo.

Factor Liberador de la STH o STHRH

El STHRH a nivel del SNC, fundamentalmente por su acción a nivel hipotalámico, genera incremento en la ingesta de alimento, siendo su acción a través de la STH y de las somatomedinas la estimulación del crecimiento y el desarrollo.

Entre las acciones del factor liberador de STH se encuentra la de motivar la búsqueda de alimentos, aumentando la ingesta, el período en que el animal está comiendo y la cantidad de lo que come.

Esto es dosis dependiente, actuando a nivel central en las zonas hipotalámicas que regulan la alimentación y, a nivel periférico, actuando a través de la STH. Otras acciones importantes son el aumento del sueño de ondas lentas y la disminución del cortisol.

Tipos de STH: Entre 1950 y 1985 muchos niños recibieron tratamiento con STH humana extraída de hipófisis cadavéricas. La cantidad de STH presente en una glándula es de aproximadamente 7 mg (20UI), lo cual implica que para el tratamiento de un niño hasta la pubertad se requerían varios cientos de hipófisis humanas, y en consecuencia, el tratamiento se limitaba a pocos casos.

En 1985 se diagnosticaron los primeros 4 casos de una encefalopatía espongiforme (enfermedad que en los últimos años tomó notoriedad por su afectación en el continente europeo de la raza vacuna), la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, en pacientes que habían recibido STH.

Desde entonces se registraron 45 casos más. La enfermedad de Creutzfeldt-Jacob en estos casos es diferente a la que se produce en forma espontánea. Los signos cerebelosos dominan los estadios iniciales, y la demencia aparece tardíamente.

El agente infeccioso es un prión. Se trata de una proteína que no contiene ni DNA ni RNA y es resistente a los tratamientos convencionales para la inactivación de virus. El período de incubación puede llegar a ser hasta 20 años. La contaminación se pudo haber producido a partir del uso postmortem de sujetos con enfermedad de Creutzfeldt-Jacob clínica o subclínica. Mediante ingeniería genética fue posible producir una hormona de crecimiento recombinante sintética, con lo cual se eliminó todo riesgo de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y se pudo ampliar el uso a un mayor número de pacientes.

Se administra por vía intramuscular o subcutánea. El uso de la vía subcutánea es preferencial por la facilidad de su aplicación (permite la aplicación por el familiar o por el paciente) y es menos dolorosa. El sitio de aplicación debe rotarse para evitar reacciones locales tales como lipoatrofia. La dosis recomendada para el caso de déficit de STH es de 0,5 UI/Kg/semana o 15 UI/m2/semana.

En otras situaciones donde no existe déficit de STH, como es el caso del síndrome de Turner, la dosis es de 1 UI/Kg/semana o 30 UI/m2/semana.

Con respecto a la frecuencia de la aplicación existe cierto consenso por el uso de 6 dosis semanales diarias con 1 día de descanso. Esta frecuencia alta de aplicaciones favorece el aumento en velocidad de crecimiento, en relación con otros regímenes con 2 o 3 dosis semanales.

La inyección nocturna de STH (antes de dormir) produce concentraciones más altas (cuando se compara con la aplicación matinal) que se parecen un poco más a la secreción endógena de STH. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible y mantenerse hasta que se produzca el cierre hipofisario, o se haya alcanzado una talla aceptable.

Efectos adversos:

Formación de anticuerpos, con las preparaciones iniciales de hormona extractiva de hipófisis postmortem la formación de anticuerpos era muy alta (30 al 60 %). Con los preparados actuales la frecuencia ha descendido.

Interacciones medicamentosas:

Los neurotransmisores del SNC juegan un papel primordial en la regulación de STH. Los agentes alfa adrenérgicos bloquean la secreción de STH inducida por la hipoglucemia insulínica, el glucagón, la L-DOPA, el aminoácido arginina y las anfetaminas, entre otros.

La clonidina, un agonista del receptor alfa 2 adrenérgicos es un potente estimulante de la secreción de STH y se utiliza como test de estímulo para evaluar el eje somatotropo. También estimulan la liberación de STH, la L-DOPA, la 5-HT, el GABA y las encefalinas. Otros factores, como el ejercicio físico y el stress psíquico, favorecen la liberación de STH.

En tanto, la deprivación afectiva puede inhibir la liberación de STH y, en consecuencia, disminuir el crecimiento lineal. La administración de glucocorticoides por encima de los índices de producción normal atenúan la respuesta de STH frente a la hipoglucemia.

Los estrógenos y los andrógenos mejoran la respuesta de STH inducida por diversos estímulos. Finalmente, la hormona tiroidea ejerce una acción permisiva sobre la liberación de STH y su ausencia en la vida postnatal es causa de detención del crecimiento.

El receptor específico de la hormona tiene 620 aminoácidos y se extiende a través de la membrana; la porción intracelular está en relación con una JAK y con ubiquitina; esto explicaría la breve permanencia del receptor en la membrana celular.

La hormona reacciona con dos sitios del receptor en forma secuencial. La mayor concentración de receptores se encuentra en el hígado, corazón, riñón, intestino y músculo. La unión con el receptor produce la activación de MAPK, que median los efectos intracelulares.

D) Proteínas transportadoras de STH: Existen dos tipos de proteínas ligadoras de STH:

STHBPs que circulan en sangre. La más importante se produce por clivaje del dominio extracelular del receptor de STH, es de alta afinidad y transporta a la STH monomérica; dado que deriva del receptor sus niveles reflejan la concentración

La hormona del crecimiento es la más abundante de las que se producen en la anterohipófisis. Es sintetizada y secretada por somatotropos, que constituyen alrededor de 50% de las células secretoras de hormonas de la parte anterior de la glándula. 19

Ritmos biológicos:

El volumen de hormona del crecimiento secretado durante un período de 24 hs. es grande en niños, alcanza cifras máximas durante la adolescencia, y después disminuye hasta sus valores más bajos durante la edad adulta. La secreción de hormona del crecimiento es pulsátil y ocurre en pulsos separados pero irregulares. Entre esos impulsos de secreción, las concentraciones de hormona del crecimiento en la circulación disminuyen hasta valores indetectables. La amplitud de los brotes de secreción es máxima por la noche, y el periodo más constante de secreción de la hormona del crecimiento ocurre poco después del inicio del sueño profundo. Por ello, las mediciones de las cifras plasmáticas de esta hormona durante el día o en el transcurso de periodos breves, tienen poca utilidad en el diagnóstico de su deficiencia.

Esta liberación pulsátil está regulada por la STHRH, que estimula la liberación de la hormona, y por la somatostatina, que inhibe su liberación. Esos factores ejercen sus efectos por medio de activación de las proteínas G, lo que da lugar a un incremento (STHRH) o descenso (somatostatina) de la acumulación del AMP cíclico y del Ca2+ intracelular.

También varios neurotransmisores, fármacos, metabolitos y otros estímulos influyen en la secreción de la hormona, al actuar en el hipotálamo y alterar la secreción de STHRH y somatostatina. Por ejemplo, la dopamina, la 5-hidroxitriptamina y los agonistas a-adrenérgicos estimulan la liberación de hormona del crecimiento, en tanto los agonistas b-adrenérgicos, los ácidos grasos libres, el factor del crecimiento de tipo insulina y la hormona del crecimiento misma, inhiben la liberación. La glucosa plasmática también es un potente regulador de la liberación de la hormona. En consecuencia, la hipoglucemia que sobreviene por administración de insulina y por otras causas, desencadena un rápido incremento de su secreción. De igual modo, el ejercicio, el stress, la excitación emocional y el consumo de alimentos ricos en proteínas, son estímulos para la mayor secreción de esta hormona.

Secreción y efectos de la hormona del crecimiento. Tomado de Goodman y Gilman edicion 2000, "Las bases farmacológicas de la terapéutica".

Todos los efectos de esta hormona STH son el resultado final de su unión a un receptor de superficie celular específico que está bien diseminado por todo el organismo. El receptor maduro de la hormona del crecimiento es una glucoproteína transmembrana.

Aún cuando la hormona del crecimiento tiene efectos directos en el metabolismo de lípidos y carbohidratos, sus efectos anabólico y favorecedor del crecimiento son mediados por otras hormonas, denominadas en conjunto somatomedinas o factores del crecimiento similares a insulina (IGF) (Salmon y Dausthaday, 1957). Hay dos IGF (IGF-1 e IGF-2), homólogas entre sí y también a la insulina, con efectos similares a los de ésta. Taaffe D R, Thompson J L examinaron los efectos de STH humana recombinada (rhSTH) y/o factor-I de crecimiento insulin-like (rhIGF-1) en mujeres postmenopáusicas, con pérdida de peso regional con régimen y con dieta más ejercicio.

Los resultados sugieren que la administración de rhSTH facilita una pérdida de peso en el grupo de dieta + ejercicio, aunque no beneficia los perfiles lipídicos.

Acciones de la STH:

Las acciones de STH in vivo pueden clasificarse en acciones directas e indirectas. Estas últimas comprenden a las acciones de promoción del crecimiento y están mediadas por las somatomedinas o IGFs.

Acciones directas:

Son aquellas que no dependen de las IGFs. Son predominantemente de tipo antiinsulínico y afectan al metabolismo de los glúcidos, lípidos, aminoácidos y minerales.

Acciones sobre el metabolismo de los glúcidos: Las acciones sobre los hidratos de carbono son complejas y controvertidas. Cuando se administra STH a sujetos con déficit de STH se produce una elevación de la glucemia en ayunas y un aumento de la secreción de insulina.

También se incrementa la producción hepática de glucosa y se afecta la disponibilidad de glucosa. En contraste con estas acciones antiinsulínicas se observa que cuando se inyecta STH intravenosa se produce inicialmente, dentro de los 20 minutos, una caída de la glucemia. Este efecto se producirá por un aumento del transporte de glucosa intracelular y tendría poca importancia fisiológica. Las acciones antiinsulínicas de la STH son sinérgicas con el cortisol.

La insulina es adipogénica, aumenta la masa grasa corporal y estimula la producción y secreción de leptina que actúa a nivel central para reducir el consumo de comida y aumentar el gasto de energía. Al mismo tiempo la leptina suprime la secreción de insulina por las células b del páncreas. La disregulación del eje adipoinsular favorece la obesidad y la hiperinsulinemia asociada con la diabetes. El tratamiento con estrógenos tiene un efecto moderado sobre la resistencia a la insulina de las mujeres postmenopáusicas, aunque no hay estudios a largo plazo. El tratamiento con gestágenos tiene un ligero efecto deletéreo sobre la sensibilidad a la insulina que se puede atribuir al componente androgénico de los mismos .

Acciones sobre el metabolismo lipídico: Luego de un breve efecto antilipolítico que dura dos horas, la administración de STH produce una elevación de los ácidos grasos libres en plasma. Secundariamente, se produce una elevación de los cuerpos cetónicos. Cuando esta acción lipolítica es local, como puede observarse en los pacientes que se inyectan STH subcutáneamente en altas dosis (o por la no rotación del sitio de aplicación), se produce lipoatrofia en la zona. En sujetos adultos normales la administración de STH por corto tiempo (7 días) a altas dosis produce una caída en los niveles plasmáticos de colesterol, que estaría relacionada con un aumento en la concentración de colesterol en la bilis (con riesgo de colelitiasis). La STH tiene poderosas acciones lipolíticas tanto in vitro como in vivo (Goodman & Scwartz, 1974). Todos los datos indican que estas acciones juegan un papel crucial en los efectos de reducción de la masa magra que se observan durante la terapia de reemplazo.

Acciones sobre el metabolismo proteico: La STH tiene acciones anabólicas. Disminuye la excreción urinaria de nitrógeno y los niveles de urea plasmática. Estas acciones dependen fundamentalmente de IGF-I e insulina. Sin embargo, se ha observado que la infusión aguda de STH produce una rápida inhibición de la oxidación de leucina que no dependería de IGF-I. Este efecto se acompañaría de un aumento de la síntesis proteica en todo el cuerpo en tejidos no esqueléticos.

Es bien conocida la acción de la STH para estimular la retención de nitrógeno y la síntesis proteica tanto in vitro como in vivo. Esto también fue demostrado durante la terapia de reemplazo: Johannson y col. observaron un incremento del nitrógeno corporal total de un 17% en un año y medio de terapia con STH 28, mientras que Russell-Jones y col. demostraron que dos meses de terapia de reemplazo estimulan la síntesis proteica directamente, sin afectar la proteolisis 29. Otros estudios demostraron que el IGF-I también estimula la síntesis proteica directamente 30, pero la acción anabólico proteica de la insulina es debida primariamente a la inhibición de la proteólisis 31 32 33.

El aumento del nitrógeno corporal total es mucho mayor que el del potasio corporal total. Esto es atribuido a un aumento en las proteínas extracelulares.34

Cúneo y colaboradores encontraron que la terapia de reemplazo con STH no tiene efecto sobre los porcentajes de fibras del tipo I y II, el área media de fibras musculares o la variabilidad de esas áreas. 35

Acciones sobre el metabolismo mineral: La STH induce la retención de Ca2+ y fósforo. El exceso de STH (como se ve en los acromegálicos) puede asociarse a niveles incrementados de calcitriol y 24,25-dihidroxivitamina D, probablemente debido a un efecto directo de STH sobre la 1 alfa hidroxilasa renal. Por otro lado, la STH produce retención de agua y Na+.36 No se conoce si esta acción es directa o indirecta.

Los datos disponibles sugieren que la STH tiene efectos sobre el riñón, tanto directos como indirectos, estos últimos a través del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La STH también aumenta el sodio intracelular en los eritrocitos, sugiriendo que la hormona aumenta la actividad de la bomba de sodio y protones 37. La acción directa sobre el riñón fue evidenciada en animales y humanos adrenalectomizados, donde se produjo retención de sodio pese a la ausencia de un eje renina-angiotensina funcional. 38 39

La activación del sistema renina-aldosterona sucede tanto en adultos normales como deficientes de GH.40 41 Se observa un aumento pequeño pero significativo de la actividad de la renina plasmática, pero que no se acompaña de un cambio significativo en la aldosterona circulante.42

Es posible que un aumento en la actividad de la renina sea responsable de la concentración reducida del péptido atrial natriurético (ANP) que se observa cuando se aplica STH a adultos sanos 43 . Sin embargo, cuando se administra STH A niños con baja estatura "idiopática", no se inducen cambios en los niveles de ANP 44.

El incremento del agua corporal total tiene su máximo entre las semanas 4° y 6° del comienzo de la terapia de reemplazo 45.

Existiría una explicación alternativa para la retención de sodio y agua: dado que la STH promueve la síntesis extracelular de proteínas, y éstas tienen carga eléctrica, estas macromoléculas, hidrofílicas por naturaleza, podrían ser el mecanismo de dicha retención, dado que para su síntesis se requiere hidratación. Por otro lado, los glicosaminoglicanos, macromoléculas polianiónicas abundantes en el compartimiento extracelular, son capaces de retener grandes cantidades de agua. En acromegálicos, se han encontrado depósitos aumentados de glicosaminoglicanos. Acciones sobre el sistema inmune: Los timocitos y linfocitos tienen receptores de alta afinidad para STH. El efecto de STH en estas células es controvertido. In vitro, aumenta la producción de linfocitos T citotóxicos, induce la diferenciación de stem cells a granulocitos, favorece la actividad de neutrófilos y estimula la eritropoyesis.

Acciones medidas por somatomedinas o IGFs

(insulin like growth factor): Las evidencias más firmes de la existencia de las somatomedinas se obtuvieron cuando se demostró que podían remedar las acciones de STH sobre el cartílago en ratas hipofisectomizadas. Se aislaron en base a tres propiedades: actividad símil STH en cartílago, actividad símil insulina en tejido adiposo y muscular y propiedaes mitogénicas en cultivos celulares. Existen dos IGFs, la IGF-I, también llamada somatomedina C, y la IGF-II.

El término somatomedina se refiere a ambos péptidos en forma genérica. Sus pesos moleculares oscilan entre 7000 y 8000 y circulan formando complejos con proteínas transportadoras, las IGFBPs. Se han identificado seis tipos de IGFBPs. La IGFBP-3 liga más del 70% de las IGFs circulantes y forma complejos de 150000 de pm que contienen una subunidad ácido-lábil (ALS), una IGFBP-3 y una IGF-I o IGF-II.

Los niveles de IGFBP-3 dependen del estímulo de la STH, del estado nutricional y de la IGF-I. Las otras proteínas, como IGFBP-1 y 2, no dependen de STH. Las IGFBPs tienen diversas funciones: transportan las IGFs en sangre y luego del espacio vascular al tisular. A ese nivel su acción principal es inhibir la unión de las IGFs a sus células blanco atenuando su acción.

En enfermedades genéticas con resistencia a STH (enanismo de tipo Laron) que dependen de alteraciones de su receptor, los niveles de IGFBP-3 están bajos y pueden emplearse como marcadores diagnósticos.

Factor del crecimiento similar a insulina-I.

El enanismo tipo Laron es una enfermedad hereditaria rara que se caracteriza por la presencia de cifras normales o altas de hormona del crecimiento biológicamente activa, concentraciones reducidas de IGF circulantes, respuesta normal o alta a la hormona ante pruebas provocadoras, y respuesta baja o nula de IGF-1 a las inyecciones de la hormona (Laron y col., 1966). Este síndrome se debe a mutaciones del gen que codifica los receptores de la hormona, las cuales impiden la unión a ésta o causan otros defectos en los receptores que la inhabilitan para ejercer sus efectos biológicos (Rosenfeld y col., 1994). Por supuesto, en esos individuos resulta inútil el tratamiento restitutivo, ya que no responderán a la hormona. Por otro lado, hay estudios preliminares, en que enanos de tipo Laron reciben IGF-1 humano recombinante, que resultan alentadores (Rosenfeld y col., 1994), y es posible que esta forma de tratamiento se apruebe en el futuro.

Dado que muchos de los efectos de la hormona del crecimiento están mediados por el IGF-1, esta última hormona puede resultar igual de eficaz que aquélla. En realidad, al igual que la hormona del crecimiento humana recombinante, el IGF-1 humano recombinante induce un efecto anabólico neto sobre el mineral óseo. Por tanto, también se encuentra en estudio clínico el uso de IGF-1 en el tratamiento de osteoporosis.

IGF-I o somatomedina C: Es un péptido de 70 aminoácidos homólogo a la proinsulina humana. Su síntesis depende de STH (más que la IGF-II) y su principal fuente es el hígado, aunque sintetiza y actúa en forma parácrina en muchos tejidos como el riñón y el músculo.

El receptor de IGF-I tiene gran homología con el de la insulina (al que también se une). Existe un segundo tipo de receptor (tipo II) idéntico al de manosa 6-fosfato que también liga IGF-I. Las concentraciones plasmáticas de IGF-I varían con la edad. Son bajas entre las primeras semanas y los 3 a 5 años.

En la pubertad se produce un brusco aumento que depende de estrógenos (en varones los estrógenos provienen de la aromatización periférica de los andrógenos). La IGF-I estimula el transporte de aminoácidos, la síntesis de DNA, RNA y proteínas (especialmente los componentes del tejido conectivo).

Las actividades tipo insulina son: transporte intracelular de glucosa; formación de glucógeno a nivel de las fibras musculares esqueléticas; captación de glucosa y producción de ácido láctico en fibras cardíacas; actividades mitogénicas en cultivos de tejidos; lipogénesis; disminución de ácidos grasos esterificados en suero; reducción en forma prolongada de la glucemia.

Como la producción de IGF-I depende también de otros factores aparte de STH, sus niveles no siempre se correlacionan con los niveles de STH. Por otro lado, es posible que STH estimule la producción de IGF-I en sus células blancos y que éste factor actúe como un segundo mensajero.

IGF-II: Esta somatomedina es un péptido de 67 aminoácidos homólogo al IGF-I. Tiene una mayor actividad símil insulina, pero su relación con STH es desconocida.

Acciones indirectas:

La principal acción de la STH es promover el crecimiento somático. Sobre los huesos largos provoca el crecimiento longitudinal actuando sobre el cartílago de crecimiento. La acción sobre éste es dual; por una parte, la STH inicia la replicación de los condrocitos, los cuales en su proceso madurativo segregan IGF-I y, al mismo tiempo, desarrollan los receptores para este factor de crecimiento. El crecimiento óseo es, por tanto, una acción desencadenada por la STH, pero luego conducido por el binomio STH más IGF-I.

En los tejidos periféricos, gran parte de las acciones de la STH son mediadas por el IGF-I, y este factor de crecimiento, que es producido por el hígado tras el estímulo de la STH, circula en el plasma unido a diferentes tipos de proteínas transportadoras o IGF-BP. En el tejido muscular la STH promueve la incorporación de aminoácidos y la síntesis proteica, siendo por tanto anabólica y trófica sobre este tejido.

Por el contrario en el tejido adiposo, la STH promueve la lipólisis liberando glicerol y AGL. La hormona somatotropa tiene acciones antagonistas a la insulina sobre todo cuando es liberada en grandes concentraciones

. Recientemente, tras la disponibilidad en cantidades ilimitadas de STH por bioingeniería, se ha comunicado que ésta hormona tiene propiedades de nuevo tipo con relevancia clínica; en concreto, promueve la regeneración tisular en grandes quemados o traumatizados, incrementa la eficacia del sistema inmunitario y tiene acciones tróficas sobre las gónadas.

Se considera que la reducción en los niveles circulantes de STH que se produce en la vejez sería la responsable, al menos en parte, del deterioro corporal de las últimas etapas de la vida.

Farmacocinética: La administración de STH por vía subcutánea o intramuscular produce picos máximos de concentración plasmática 2 a 6 horas después de la inyección de la hormona.

Se calcula que un 20 a 25% de la STH se liga a STHBP. La t1/2 de la STH endógena tiene un rango entre 20 y 28 minutos. La STH inyectada a sujetos sanos tiene una t1/2 que oscila entre 15 y 51 minutos. El clearence metabólico de la hormona sintética humana es en varones de 125,2 +- 7,6 ml/ minuto/m2, en mujeres 89,4 +- 7,7 ml/minuto/m2.

Las diferencias entre niños prepuberales, mujeres y varones son debidas al efecto de los andrógenos sobre el clearence de STH o sobre las proporciones relativas de hormona libre y ligada a STHBPs. El pico de IGF-I posterior a la inyección de STH aparece aproximadamente a las 20 horas. La STH es degradada en hígado, riñón y tejidos periféricos. Sólo una pequeña proporción se excreta por orina.

Efectos fisiológicos de la hormona del crecimiento

Como se indicó, son efectos que pueden clasificarse como directos o indirectos. Son efectos directos la estimulación de la producción de IGF en el hígado y otros tejidos, la estimulación de hidrólisis de triglicéridos en tejido adiposo, y la estimulación de la producción de glucosa en el hígado.

Esos efectos son potenciados por los glucocorticoides, y se oponen a los de la insulina (y los IGF) en el metabolismo de los carbohidratos (Davidson, 1987). Los efectos anabólicos y favorecedores del crecimiento de la hormona son efectos indirectos mediados por IGF-1. La condrogénesis, y el crecimiento del esqueleto y de tejidos blandos, dependen de manera directa del IGF-1.

Los efectos indirectos de la hormona del crecimiento son parecidos a los de la insulina (Davidson, 1987) y, a diferencia de los efectos directos, son inhibidos por los glucocorticoides.

En casi todos los tejidos, la hormona del crecimiento tiene el efecto de aumentar el número de las células, más que su tamaño, a través de IGF- 1.

STH y Prolactina

Las similitudes entre la hormona del crecimiento y la prolactina son los receptores, homólogos en cuanto a secuencia de aminoácidos y organización estructural general.

El sistema serotonérgico activa la secreción de PRL, lo que se consigue por la administración de precursores, bloqueantes de la captación (fluoxetina) o agonistas serotonérgicos (quizapina). Las drogas que deprimen la actividad serotonérgica como la p-clorofenilalanina , la p-cloroanfetamina (inhibidores de la síntesis) y el metisergide (bloqueante serotonérgico), disminuyen la secreción de PRL.

El sistema histaminérgico parece cumplir un rol fisiológico en la regulación de la secreción de PRL. Su estimulación aumenta la liberación, en tanto el bloqueo de los receptores H1 y H2 previene el aumento de PRL provocado por el stress o la succión del pezón.

La activación de los receptores H2 hipotalámicos, aumenta el tono dopaminérgico y reduce los niveles de la hormona; con los antagonistas anti-H2 ocurre lo inverso al reducirse el tono dopaminérgico inhibidor. Los péptidos opioides como metencefalina y b -endorfina liberan PRL y STH; los bloqueantes como naloxona disminuyen la secreción de PRL en condiciones basales e inducida por stress.

Esta actividad parece relacionarse con la capacidad de los opiáceos cerebrales de reducir la actividad dopaminérgica e incrementar la serotonérgica en el hipotálamo.

STH y STRESS

Las respuestas neuroendócrinas al stress involucran primariamente la secreción de CRH, y la subsiguiente estimulación de la secreción de ACTH y cortisol (eje del stress).

También el stress influencia el eje hipotálamo-STH de manera compleja. El stress crónico aumenta la secreción de somatostatina y suprime la secreción de STH, lo que altera el crecimiento de animales inmaduros, el crecimiento en niños sometidos a infección crónica, que es también una forma de stress que incrementa los niveles de glucocorticoides, y por la administración crónica de corticoides. En humanos, algunas formas de stress tienden a aumentar la secreción de STH, lo que depende del estado emocional del individuo.

En el cross talk, o conversación cruzada entre los ejes HPA y STH, se aprecia en el rol de las citokinas que actuando dentro del hipotálamo influencian la secreción de CRH, de STHRH y de DRIH. Los niveles de STH se elevan en las fases tempranas de la respuesta al stress, lo que se traduce en un efecto inmunoestimulante, luego limitado por el aumento de los glucocorticoides.

Las prolongadas deficiencias de STH que se presentan en ciertas condiciones clínicas del adulto (como el climaterio), incluyen la aumentada incidencia de enfermedades cardiovasculares (el corazón tiene alta densidad de receptores a STH), alteraciones en la composición de la masa corporal (grasa, músculos y minerales óseos), alteraciones de los patrones del sueño, trastornos de la fertilidad, alteraciones de la función inmune, que pueden derivar en el desarrollo de procesos tumorales y autoinmunes, y una falta general de energía, motivación y conductas de afrontamiento, con sus correspondientes secuelas socioeconómicas.

Asimismo, la disminución de la densidad mineral ósea en mujeres premenopáusicas con depresión, se vincula con la desregulación característica del eje HPA y la hipercortisolemia asociada con esa enfermedad. Trabajando en ambas direcciones, desde las interacciones sociales descendiendo al nivel molecular, y de vuelta (desde lo molecular a lo social), se podrá comprender mejor la contribución relativa de los componentes genéticos y ambientales en el desarrollo de las enfermedades

VERIFICACION DEL ESTADO DE SECRECION DE STH 20,21,22,23,24

Test de tolerancia insulínica: es el método más usado, se administra insulina suficiente hasta lograr reducir la concentración plasmática de glucosa por debajo de 2 minimoles por litro, la dosis típica de insulina para ello es de 0.15 UI /Kgrs/endovenoso en forma de bolo. Se mide a continuación el pico de respuesta de ACTH, una respuesta por debajo de 10 miliunidades por litro indica deficiencia de STH.

Excreción urinaria de 24 hs de STH: es un procedimiento no invasivo ni riesgoso.

Test de estimulación: existen varios, pero su certeza no ha sido estandarizada. Anteriormente se realizó una somera descripción (clonidina, piridostigmina, atropina, etc.)

Medición en sangre: se pueden medir la GHBP ( transporta el 90 % de la STH), IGF-1, que circula unida a 6 proteínas específicas producidas por diferentes tejidos. La predominante es la IGFBP-3, que ha sido bien caracterizada como un complejo de 150 kd que se une tanto a IGF-1 como a IGF-2.

Estudio con el factor liberador GR.: es preferible cuando los factores de riesgo no aconsejan el de hipoglucemia insulínica

Fármacos utilizados en el tratamiento de síndromes de deficiencia de hormona del crecimiento.

La hormona de crecimiento está aprobada para tratamiento de restitución en niños con deficiencia de la misma. Los preparados de hormona del crecimiento humana disponibles en Estados Unidos se producen mediante tecnología de DNA recombinante.

La somatropina recombinante tiene una secuencia de aminoácidos idéntica a la de la hormona aislada de hipófisis humana. El somatrem es un análogo de la hormona del crecimiento con una secuencia de aminoácidos idéntica a la de la hormona aislada de hipófisis humana, pero con un residuo metionina adicional introducido como aminoácido aminoterminal. Ambos preparados son de eficacia equivalente, más antigénico el somatrem.

La hormona crecimiento puede darse con similar resultado por vía intramuscular o subcutánea, no obstante ser preferente la subcutánea, por facilidad de autoadministración.

Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dos a seis horas después de la inyección. Alrededor de 20% de la hormona circulante está ligada a la proteína de unión específica de la hormona, ya mencionada.

La hormona se elimina tras una vida media de 20 a 30 min. Las concentraciones plasmáticas máximas de IGF-1 quedan de manifiesto unas 20 h después de la inyección de hormona del crecimiento. Debido a esta inducción y depuración lentas del IGF- 1, los efectos de la hormona del crecimiento duran mucho más que su supervivencia en la circulación. Dicha hormona se desintegra en hígado, riñones y otros tejidos, y poca se excreta en la orina.

Fármacos utilizados en el tratamiento de síndromes de exceso de hormona del crecimiento.

Agonistas de la dopamina.

La secreción excesiva de hormona del crecimiento, STHRH o IGF, causa acromegalia en adultos, o gigantismo, si la secreción excesiva empieza antes del cierre hipofisario.

Los adenomas somatotropos (es decir, adenomas que producen hormona del crecimiento) explican más de 80% de los casos de acromegalia. La prevalencia y la incidencia anual de este trastorno se han estimado en 50 a 70 casos por millón y tres a cuatro casos por millón, respectivamente (Klibanski y Zervas, 1991; Melmed, 1990).

El tratamiento más adecuado en pacientes con adenómas somatotropos consiste en radiación o extirpación quirúrgica de la neoplasia.

La farmacoterapia está indicada en pacientes en quienes la cirugía no es curativa, y aquellos con problemas recurrentes. La secreción de hormona del crecimiento por adenomas puede suprimirse con agonistas dopaminérgicos activos de administración oral, como la bromocriptina (Melmed, 1990).

El efecto de los agonistas dopaminérgicos en la secreción de hormona del crecimiento por adenomas hipofisarios es paradójico, puesto que esos medicamentos en realidad aumentan la secreción de la hormona en la hipófisis normal. Esta paradoja puede reflejar la expansión clonal en tales adenomas, de células madre, que expresan la regulación dopaminérgica inhibitoria de la secreción característica de lactótropos, más que de somatotropos.

Somatostatina

La somatostatina (SRIH) es una hormona descubierta como factor de inhibición de la hormona de crecimiento (STH) o somatotrofina. Se encuentra en hipotálamo y otras partes del SNC; en el tubo digestivo en las células D de los islotes de Langerhans y en las células endócrinas de estómago e intestino, y en otras localizaciones adicionales como los nervios periféricos, los plexos nerviosos periféricos, los plexos nerviosos intestinales, la placenta, la retina, el timo y la médula adrenal. Hay también SRIH en la saliva. Se ha aislado una SRIH de 28 aminoácidos, forma predominante en el tubo digestivo, que podría ser un precursor o bien actuar per se produciendo mayor supresión de la insulina, del glucagón y de la acidez gástrica.

Biosíntesis y mecanismo de acción: Se sintetiza como un precursor, la preprosomatostatina, que tiene 116 aminoácidos. La hormona sería producida en la región periventricular anterior del hipotálamo por axones provenientes de esta zona y descargada en el plexo primario de la eminencia media. Su comienzo de acción es rápido y su t1/2 muy corta. Se demostró la existencia de cinco receptores específicos acoplados a GI. Los aminoácidos de la posición 7 a 10 son los más importantes para la unión con el receptor.

Acciones fisiológicas y farmacológicas:

2. Inhibe la liberación de la STH de las células somatropas hipofisarias, pero no la síntesis de STH.
3. Inhibe la liberación de TRH y otras sustancias.
4. Inhibe la secreción de insulina basal y en respuesta a la glucosa por efecto directo sobre la célula beta del islote. Inhibe la secreción de glucagón y de polipéptido pancreático. Inhibe las funciones del páncreas exócrino, en particular las respuestas enzimáticas al CCK y la respuesta del bicarbonato pancreático a la secretina. La SRIH ejerce un efecto parácrino regulador del islote de Langerhans.
5. Inhibe la secreción basal y estimulada de gastrina; por ello disminuye la secreción ácida gástrica y la secreción de pepsina y se la utiliza en el tratamiento de los gastrinomas que provocan el síndrome de Zollinger Ellison. Inhibe la secreción de CCK, VIP, GIP, motilina, secretina y enteroglucagon. Disminuye la motilidad y el flujo sanguíneo intestinal; ello explicaría su uso en la hemorragias digestivas. Disminuye la absorción intestinal global de nutrientes.
6. Reduce la presión portal en un 20% al administrarla por vía intravenosa 250 ug en bolo y luego infusión continua de 250ug/hora. Por ello se la utiliza en el tratamiento de las várices esofágicas sangrantes.
7. En el SNC actúa como neurotransmisor o modular. Ejerce efectos centrales en la regulación de la glucosa. Se uniría parcialmente a los receptores de los opiáceos, con efectos analgésicos.

En interesantes conceptos vertidos por el Dr. José Bonet, de la Asociación Argentina de Psiconeuroinmunoendocrinología, acerca de las acciones conductuales de la somatostatina, vemos que las mismas varían según la etapa de su administración. En la administración aguda disminuye la ingesta, pero en su administración crónica la podría incrementar en una suerte de down regulation. Rol importante en la función cognitiva ya que mejora la perfomance en el aprendizaje y la amnesia incluso a nivel experimental, influyendo en la función cognitiva. Incrementa el grooming (lamido en los animales) y a dosis tóxicas tiene un efecto analgésico y un efecto motor activante que va de la activación a la catatonía, la ataxia y trastornos en el equilibrio. El uso de la somatostatina en el efecto conductual del alerta, el aprendizaje y la memoria, puede ser coherente con el rol de la hormona de crecimiento ya que produce un cambio en la orientación de la energía, estimulando algunas funciones en detrimento de otras (ej: inhibición del apetito y aumento del alerta en el stress). Con relación a trastornos psiquiátricos y somatostatina se ha encontrado elevada en el LCR en patologías con daño neuronal y disminuida en enfermedades funcionales como la depresión, Alzheimer, Parkinson y recaídas de esclerosis múltiples. Asimismo, parece ser que cuando sobreviene mejoría clínica revierten los niveles de somatostatina.

Efectos adversos: Hipoglucemia, mareos, sudoración, náuseas, aumento transitorio de la TA y del pulso, heces esteatorreicas.

Indicaciones: Tratamiento de las hemorragias digestivas altas y de las várices esofágicas sangrantes y de la hipertensión portal. Tratamiento de la pancreatitis aguda y de las fístulas pancreáticas, al poner en reposo al páncreas.

Octeotrida

Los usos terapéuticos potenciales de la SRIH impulsaron el desarrollo de análogos, resistentes a la degradación y con acción más prolongada que el péptido nativo, que es de escasos minutos. Entre ellos, el llamado octeotrida (SANDOSTATIN – NOVARTIS), se emplea con fines terapéuticos en tumores productores de hormonas distintas a la STH ( como por ejemplo, tumores carcinoides y vipomas).

En la acromegalia se usa como coadyuvante de la cirugía del tumor producto de hormona de crecimiento.

La octeotrida se emplea también para disminuir el flujo sanguíneo en las hemorragias por várices esofágicas y úlceras pépticas, y para el tratamiento de diarreas asociadas a ileostomía, radiación, neuropatía diabética y SIDA.

Un factor limitante de su uso lo constituyen los efectos adversos gastrointestinales (al alterar la motilidad intestinal la octeotrida puede producir diarrea, cólicos intestinales y meteorismo) y puede alterar el control glucémico de los pacientes porque inhibe la liberación de insulina. Se ha descripto una alta incidencia de litiasis vesicular con el uso de fármaco explicable por la inhibición de la motilidad.

El compuesto se administra en forma subcutánea y por su breve t1/2 debe usarse cada 8 horas. Por eso se desarrolló un derivado de liberación prolongada, octreotida-LAR, que mantiene un efecto adecuado con una sola aplicación mensual intramuscular. Otro análogo más reciente pero sin ventajas sobre la octreotida, es la lanreótida, de la que también existe un derivado de acción prolongada.

Los adenomas secretores de hormona del crecimiento retienen su sensibilidad a la somatostatina, y los análogos de la somatostatina de acción prolongada han resultado útiles para disminuir la liberación de la hormona del crecimiento por esas neoplasias.

Si bien no está aprobada para el tratamiento de la acromegalia, muchos consideran que el octreótido es un medicamento más eficaz que la bromocriptina en el tratamiento de acromegalia. Con todo, una desventaja importante es que se requieren tres inyecciones subcutáneas al día para inhibir con eficacia la liberación de hormona del crecimiento durante un periodo de 24 h (Melmed, 1990).

Hormona de crecimiento (STH) y climaterio.

La caída de la hormona de crecimiento (somatopausia) determina una disminución de la masa muscular esquelética, los músculos que nos sostienen y que nos cubren.

Esta masa muscular esquelética es responsable del 70% del gasto metabólico del cuerpo, del gasto de energía del cuerpo, responsable de la oxidación o quema de grasas. Además, la caída de esta hormona activa una enzima que se llama lipoproteinlipasa (LPL) abdominal, que facilita la acumulación de grasa en el abdomen. La somatopausia es una de las causas por la que la mujer en el climaterio gana mas grasa en el abdomen.

En la mujer la masa magra (tejido no graso) disminuye significativamente con los años transcurridos desde la menopausia entre 49 y 60 años de edad. La talla y la masa muscular del tronco, piernas y corporal total son significativamente inferiores en las mujeres menopáusicas que en las premenopáusicas, mientras que la masa muscular bilateral de los brazos no difiere en ambos grupos. La menopausia, por lo tanto, favorece la pérdida de masa muscular con independencia de la talla y la edad, siendo la masa muscular del tronco la que se afecta en mayor medida que otras partes del cuerpo.

En las mujeres menopáusicas, entre los 49 y 65 años, existe una correlación negativa significativa entre edad por un lado y densidad mineral ósea corporal y densidad mineral vertebral. La pérdida de tejido óseo se estima en aproximadamente un 0,33 y un 0,7 % por año, respectivamente. La masa de tejido adiposo tiene una correlación positiva significativa con la edad y también una correlación significativa entre masa corporal total y densidad mineral regional. También hay correlación significativa entre masa de tejido adiposo y las diferentes medidas de densidad mineral ósea; en cambio, la masa magra se correlaciona menos con la masa ósea.

Estrógenos y climaterio

Pero también la caída de los estrógenos (menopausia) activa la LPL y facilita el acumulo de grasa en el abdomen y por otro lado disminuye la actividad de otra LPL topografiada a nivel fémoro-glúteo, ocurriendo una redistribución de la grasa hacia el abdomen con pérdida de la masa grasa a nivel fémoro-glúteo. La mujer pierde sus curvas y gana abdomen.

En estudios en animales se ha demostrado que los estrógenos regulan el apetito. En ratas zooforectomizadas, a las cuales se les repone estrógenos, se ve una disminución del apetito por caída de la actividad del NPY. Esta interesante observación no ha podido ser demostrada en humanos. No se ha demostrado que los estrógenos disminuyan el apetito y que aumenten el gasto metabólico en humanos, sí en ratas.

DHEA y climaterio

También ocurre una caída de la DHEA (adrenopausia) que es producida por la glándula suprarrenal. La caída de la DHEA se ha relacionado en grandes estudios con el aumento de grasa en el abdomen y también con el aumento de insulino resistencia.

Leptina y climaterio

La leptina es una hormona producida fundamentalmente por el tejido adiposo blanco y la placenta, aunque se ha encontrado producción endógena en otros tejidos, que informa al cerebro de la cantidad de grasa corporal y modula el gasto metabólico. Los estrógenos estimulan la secreción de leptina. Consecuentemente la leptina cae en el climaterio. Esto podría contribuir a la caída del gasto energético en el climaterio. La mujer tiene siempre más leptina que el hombre. Se podría argumentar que eso es debido a que la mujer tiene mas grasa que el hombre (estudios comparando producción de leptina por kgs. de grasa, han demostrado que la mujer produce más leptina.)

En una cohorte de mujeres se ha demostrado que los niveles plasmáticos de leptina se correlacionan significativamente con el cociente cintura/cadera, insulina, glucemia y colesterol, pero no hay correlación significativa con la edad, talla o tensión arterial, consumo de alcohol o de tabaco. En mujeres no obesas el tratamiento hormonal de reemplazo (THR) con parches de estradiol o con estrógenos conjugados orales no produce cambios de la leptina en valores absolutos o corregidos según el IMC o si acaso son ligeros aumentos).

En las mujeres obesas los niveles plasmáticos de leptina son 3 veces superiores que en las mujeres de peso normal. Tras la pérdida de una media de 8 kg (9%) la leptina se reduce un 22%, la grasa corporal baja 16%, la grasa abdominal subcutánea un 17% y la grasa visceral 18%. La concentración de leptina por kg de grasa corporal no se modifica significativamente durante el adelgazamiento.

Cortisol y climaterio

La afectación de las glándulas suprarrenales en el climaterio es desigual. Como se vio arriba, la producción de DHEA disminuye. Pero la producción de cortisol se mantiene o aumenta por mayor sensibilidad a los estímulos. El cortisol aumenta el apetito, aumentando a su vez la acción del neuropéptido, lo cual, además, baja el gasto metabólico. El cortisol, junto con la insulina, favorece la acción de la LPL abdominal, o sea, favorece el acumulo de grasa en el abdomen.

Insulina y climaterio

El estado de normoglucemia se mantiene mediante un complejo mecanismo donde intervienen el hígado, los tejidos periféricos (muscular y adiposo) y las células beta del páncreas. La glucosa contenida en los alimentos ingeridos produce un aumento en la secreción de insulina, hormona que favorece la captación y utilización de glucosa por el músculo y el tejido adiposo a través del transportador de glucosa 4 (GLUT4); en el primero promueve además, la síntesis de glucógeno y en el segundo el almacenamiento de lípidos. En el hígado, la insulina suprime la síntesis de glucosa y promueve las vías de captación y síntesis de glucógeno.

Los cambios en la composición corporal y en los patrones hormonales, llevan en una mujer genéticamente predispuesta a desarrollar resistencia a la insulina. Es decir, mayor secreción de insulina para lograr el control de la glucemia. Esto conduce al potencial desarrollo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular.

Serotonina y climaterio

Los estrógenos modulan la secreción de serotonina en el cerebro, su caída disminuye la síntesis de serotonina. Se ha demostrado que el cerebro de la mujer tiene 50% menos de serotonina que el del hombre. La serotonina es un Neuromediador que interviene fundamentalmente en el estado de ánimo y su caída puede dar depresión. Se ha vinculado el déficit de serotonina a las compulsiones alimentarias, fundamentalmente por carbohidratos. Su caída podría explicar algunos de los cambios alimentarios que se ven en las mujeres climatéricas lo cual se beneficiaría con la terapias sustitutivas de inhibidores de la recaptación serotoninérgica.

Terapéutica de Obesidad y Climaterio

1) Nutrición

La mujer menopáusica debe realizar un tipo de alimentación acorde a sus requerimientos calóricos sus hábitos y sus nueva condición de vida, reordenando en sus comidas el tamaño de las porciones y la cantidad de grasas. En el climaterio el cuerpo gasta menos calorías.

La dieta de estas mujeres debe ser rica en fitoestrógenos, estrógenos naturales, sobre ellos sabemos que son compuestos de la dieta presentes en los alimentos de origen vegetal; existen diferentes tipos: flavonas, flavonoles, flavononas, lignanos e isoflavonas, estos últimos son los que presentan mayor actividad estrógenica.

Tales moléculas tienen una actividad similar al 15 beta-estradiol, actuando sobre algunos tejidos como huesos , vasos sanguíneos, cerebro, ( actividad agonista), actuando como antagonista en útero y glándula mamaria (acción anti-estrogénica )

Abundan en la soja (genisteina, daidzaina, que son las más interesantes desde el punto de vista terapéutico), en las semillas de girasol, en el lino, en el arroz, en los cereales y granos.

Se ha observado que la inclusión de isoflavona de soja en la dieta reduce la pérdida de masa ósea, ayudando a prevenir la osteopenia y la osteoporosis.

Una dieta óptima debe ser rica en vegetales, frutas y baja en grasas saturadas. Se debe incrementar el consumo de pescado, está demostrado claramente en el estudio de las Nurses, un estudio muy importante que viene estudiando 80.000 enfermedades norteamericanas desde hace 15 años, que las mujeres que consumen dos veces por semana pescado disminuyen dramáticamente los riesgos cardiovasculares y son menos obesas que las mujeres que no consumen pescado.

2) Actividad Física

El ejercicio es otro pilar fundamental de la terapéutica de la mujer menopáusica para preservar la masa muscular y mejorar la masa ósea, ya que favorece la asimilación y fijación del calcio. La preservación de masa muscular mejora el gasto metabólico. El ejercicio aumenta transitoriamente la hormona de crecimiento y eso favorece el aumento de la masa magra y también el control de la osteoporosis. El ejercicio mejora la insulinoresistencia, uno de los potenciales peligros del síndrome metabólico en el climaterio.

3) Antidepresivos

Es importante recordar que los antidepresivos tricíclicos (IMAO) estimulan el apetito y el aumento de peso. De ser posible, se deben prescribir inhibidores de la recaptación de serotonina, que disminuyen el apetito y mejoran el ánimo, como la fluoxetina, sertralina y la sibutramina.

4) Otros fármacos para combatir la obesidad que se pueden utilizar en el climaterio

Actualmente disponemos de dos fármacos aprobados por la FDA, en el tratamiento de la obesidad que por su mecanismo de accion brindan un grado de efectividad y seguridad en la etapa postmenopausica: la Sibutramina, que disminuye el apetito y aumenta el gasto metabólico, y el Orlistat, que disminuye la absorción de las grasas en un promedio del 30%, ayudando al descenso del colesterol, triglicéridos y glucemia. Ambas drogas aunque tienen sus indicaciones y contraindicaciones precisas, aportan un buen arsenal terapéutico siempre que se las utilice bajo manejo médico.

En suma luego de recopilar múltiples trabajos y actualizaciones sobre obesidad y climaterio mantenemos la hipótesis de que el mejor tratamiento es conocer al paciente en un todo, siendo las medidas primarias fundamentales el ajuste de la dieta y el aumento del ejercicio, y la ayuda de la psicoterapia y farmacoterapia ética.

5)a) Reemplazo hormonal