Gran cantidad de factores intervienen en la transmisión y el mantenimiento de la malaria, condicionados en gran medida por las características de cada país o región, pues los aspectos climáticos y geográficos son de gran importancia. Los factores primarios (parásito, vector, hombre) son imprescindibles para que la enfermedad se produzca y los factores secundarios (biológicos, ecológicos y etiológicos) son los que condicionan su frecuencia, intensidad y persistencia. La distribución geográfica de la enfermedad varía, y en ella influye la temperatura; así, el mosquito no se desarrolla en lugares donde la temperatura es inferior a 15 ºC ni por encima de 35ºC, también es difícil encontrarlo a una altura de 1500 m por encima del nivel del mar 7, 64.
La enfermedad
Dentro de las enfermedades parasitarias el paludismo o malaria es la enfermedad más importante si tenemos en cuenta el número de individuos que enferman anualmente y su impacto socioeconómico. Afecta a individuos que habitan las regiones tropicales y subtropicales del planeta aparte de constituir un problema creciente en viajeros que visitan los países endémicos. Existen cuatro especies de Plasmodium (P. ovale, P. vivax, P. falciparum y P. malariae) que producen la malaria en humanos pero sin duda la infección causada por P. falciparum es la más peligrosa ocasionando la muerte en muchos casos. La malaria es un problema de salud pública en más de 90 países, habitados por un total de 2 400 millones de personas; más de un 40% de la población mundial. La prevalencia de la enfermedad se estima en unos 300-500 millones de casos clínicos anuales los cuales cerca de 80% son debidos a P. falciparum y se originan principalmente en los países africanos al sur del desierto del Sahara y cerca de 20% restante son producidos por el P. vivax, que se encuentra ampliamente distribuido en los continentes Asiático y Americano 84. En América Latina, 21 países poseen áreas de riesgo para transmisión de la malaria y dentro de estos países Brasil, Colombia y otros de la región andina aportan más del 80% del total de los casos, siendo mayor el índice parasitario para P. vivax 34, 48, 5.
La mortalidad es aproximadamente de 1 a 2 millones de personas cada año, siendo la mayoría en niños pequeños, especialmente en áreas rurales remotas con poco acceso a la asistencia médica.
Es la enfermedad tropical de mayor impacto y causa un número de muertes superior a la de cualquier otra enfermedad transmisible. En muchos países subdesarrollados, especialmente en África, el coste material y de vidas humanas es enorme, a pesar que esta enfermedad es curable, tiene un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado 34.
Se considera una enfermedad reemergente, que está presente en más de 90 países, fundamentalmente en áreas tropicales. Han contribuido a esta reemergencia, una multitud de factores, dentro de los cuales se incluyen:
1. Resistencia a los insecticidas por parte del mosquito hembra del género Anopheles.
2. Inestabilidad social resultante de movimientos y exposiciones de personas no inmunes a áreas donde la malaria es endémica.
3. Fallas en el desarrollo de vacunas efectivas contra esta enfermedad.
4. Rápida diseminación de resistencia a las drogas antimaláricas, fundamentalmente cloroquina, lo cual ha necesitado del uso de drogas más caras y tóxicas y con largos períodos de tratamiento.
En consecuencia, las recurrencias cíclicas de la malaria en forma de epidemias, ha tenido un gran impacto en la infraestructura de salud de países en vías de desarrollo con evidentes daños económicos y afectación laboral.
Los esfuerzos para el control de la malaria incluyen la acción de vacunas efectivas, la erradicación de los vectores específicos y el desarrollo de nuevas drogas. Esta búsqueda de vacunas ha presentado grandes dificultades y no se vislumbra aún para un futuro cercano alguna que muestre buena eficacia para ser utilizada en humanos. Los resultados para el control de Anopheles han sido limitados, a pesar del uso de insecticidas potentes. En los últimos años han aparecido con bastante frecuencia el fenómeno de la resistencia por parte del vector y la tasa de infección continúa en ascenso. También con mayor frecuencia se manifiesta un incremento de la resistencia de los parásitos de la malaria a las drogas existentes, lo que conlleva a que se necesite continuar en la búsqueda de nuevos blancos de acción y nuevas drogas antimaláricas, como única alternativa para frenar el acelerado avance de esta grave infección 34.
Agente etiológico. Ciclo vital
Ciclo sexuado:
Cuando el mosquito hembra (Culicidae del género Anopheles) pica a una persona infectada por Plasmodium (Figura 1) para ingerir la hemoglobina necesaria para la maduración de sus huevos, introduce en su estómago sangre que contiene varios estadíos del parásito. Muchos de estos parásitos intraeritrocitarios son rápidamente destruidos en el interior del estómago del mosquito mientras que los gametocitos masculinos y femeninos sobreviven y siguen su desarrollo.
En el tubo digestivo del mosquito se inicia el ciclo sexuado: el gametocito masculino, o microgametocito, lleva a cabo un proceso de maduración que conduce a la formación de un gran número de microgametos, mientras tanto, el gameto femenino, o macrogametocito, madura hasta una forma llamada macrogameto. La fecundación de un gameto hembra por un gameto macho tiene lugar en el estómago del mosquito entre 20 minutos hasta 2 horas después de la toma de sangre. Este proceso llega a la formación de un cigoto, la única forma diploide del ciclo parasitario. El cigoto se alarga, se mueve, y por lo tanto se denomina ooquineto. Esta formación tiene un complejo apical apto a la penetración celular. El ooquineto atraviesa la pared estomacal del mosquito pasando entre dos células del estómago o pasando por las células mismas y se redondea adhiriéndose a la cara externa de esta pared y convirtiéndose en ooquiste. Los ooquistes sobresalen en la parte externa del estómago del mosquito que puede alojar centenares de estos (no es el caso para P. malariae por lo cual las infecciones son siempre leves).
El desarrollo del ooquiste conduce a la producción asexuada de numerosos esporozoitos (alrededor de 10 000), haploides, delgados, filiformes, con complejo apical. Al liberarse, se dispersan en el cuerpo del mosquito. Las glándulas salivares del mosquito contienen de 100 hasta 70 000 esporozoitos. La duración del ciclo evolutivo en el mosquito depende del mosquito mismo, de la temperatura y de la especie de Plasmodium (7 días para P. vivax, hasta alrededor de 35 días para P. malariae).
Figura 1. Ciclo sexuado del Plasmodium spp.
Ciclo asexuado
El ciclo en el ser humano presenta dos fases de multiplicación asexuada, o esquizogonia. La primera tiene lugar en los hepatocitos (esquizogonia exoeritrocitaria) y la segunda en los glóbulos rojos (esquizogonia eritrocitaria).
Los esporozoitos presentes en las glándulas salivares del mosquito son inyectados con la saliva del insecto en el momento de la picadura (Figura 2). En una media hora, los esporozoitos abandonan el sistema vascular penetrando al interior de las células parenquimatosas del hígado (células de Kuppfer especializadas en la destrucción de partículas extrañas) sin embargo, los esporozoitos escapan a la destrucción. Luego se instalan en los hepatocitos donde, en menos de 48 horas, alcanzan el tamaño de un ooquiste. Esta fase diferencia a P. falciparum y P. malariae de P. vivax y P. ovale. Para las cuatro especies se observa una multiplicación asexual; pero para P. vivax y P. ovale algunos esporozoitos pasan por una fase de espera antes de empezar la multiplicación asexual. Este estadio, llamado hipnozoito, puede permanecer meses antes de iniciar la división asexual.
Dentro de los hepatocitos sucede la división asexual de los parásitos cuyas formas se denominan merozoitos (10 000 para P. falciparum hasta 30 000 para P. vivax) en esquizogonia hepática y su agrupamiento se denomina esquizonte. Después de un período de tiempo variable (6-8 días para P. vivax, 9 días para P. ovale, 12-16 días para P. malariae, y 5-7 días para P. falciparum), los merozoitos (4 000 a 5 000 por esporozoito). Los hepatocitos se rompen cuando los esquizontes han alcanzado su madurez, con lo que los merozoitos son liberados a la circulación e invaden a los eritrocitos y se inicia así la fase eritrocítica o esquizogonia hemática 8, 51.
Esta fase es responsable de la sintomatología dominante del paludismo. El lapso de tiempo entre la picadura y la aparición de los merozoitos en los eritrocitos se llama período prepatente. Su duración depende de la especie plasmodial: desde los 3-5 días en el caso de P. falciparum hasta los 15 días para P. malariae. Cuando el merozoito toca la superficie del eritrocito lo invagina ligeramente; los organelos anteriores del merozoito (las roptrias), descargan sustancias que juegan un papel activo en el proceso de invasión y receptores específicos en la superficie del eritrocito participan en el reconocimiento inicial y la fijación a la membrana eritrocitaria y luego la fusión entre ambas.
Éste madura en su interior y comienza a dividir su cromatina de manera asexuada (esquizogonia) creando en este caso un esquizonte formado por un número de merozoitos hemáticos (4 a 36 en 48-72 horas) predeterminado para cada especie.
El número de merozoitos en el esquizonte preeritrocítico se ha calculado de la siguiente forma:
• P. malariae: 2 000
• P. vivax: 10 000
• P. ovale: 15 000
• P. falciparum: 30 000 49
Los merozoitos son liberados por ruptura del eritrocito infectado y van a infectar nuevos glóbulos rojos. Al romperse, el eritrocito libera productos del metabolismo del parásito y del eritrocito mismo. La ruptura simultánea de numerosos glóbulos rojos es responsable de la sintomatología en general y del paroxismo palúdico en particular.
Debido a que al inicio de la infección la ruptura de los eritrocitos infectados no es sincrónica, la fiebre es raramente intermitente siendo más bien continua. Aparentemente, la fiebre juega un papel sincronizador en el desarrollo del parásito. El incremento de la temperatura mata a las formas más viejas dejando una población parasitaria siempre más joven y sincrónica. Por lo tanto, después de varios días de desarrollo parasitario, el ciclo febril se vuelve periódico (48 a 72 horas según la especie de parásito y si la infección no es mixta). Sin embargo, algunos merozoitos están regulados genéticamente para desarrollarse como gametocitos, formas que crecen sin dividirse en menos de 2 semanas para P. falciparum, y en 2 a 3 días para las demás especies a expensas de los cuales se perpetúa el ciclo epidemiológico. Su evolución puede tener lugar únicamente en el tubo digestivo de algunas especies de mosquitos.
La fecundidad de Plasmodium es extraordinaria: de un ooquineto se obtienen alrededor de 10 000 esporozoitos; cada esporozoito puede dar lugar a 10-30 000 merozoitos; cada merozoito puede dar lugar de 8-32 merozoitos (varias veces). Por lo tanto, un ooquineto podría dar teóricamente hasta un millar de nuevos parásitos 8, 19, 20.
Figura 2. Ciclo asexuado del Plasmodium spp.
Bioquímica del parásito
La biología y bioquímica de Plasmodium son tópicos muy interesantes. La información de estos campos son los impactos que tienen una mayor influencia en el diseño de nuevos fármacos antimaláricos.
En la mayoría de sus ciclos de vida en humanos, el plasmodio habita en los glóbulos rojos. Dentro de los eritrocitos, los parásitos se alimentan de la hemoglobina, digieren la proteína y se libera el hemo. El evento inicial es la endocitosis de la hemoglobina del huésped y esta es transportada a la vacuola alimenticia del parásito. Aquí es donde la porción proteica (globina) es degradada por una serie de enzimas proteolíticas. El hemo, el cual es liberado como un producto de degradación de la hemoglobina, como ferriprotoporfirina ?? o (FP), la cual no puede ser metabolizada por el parásito. El hemo es tóxico para la mayoría de los sistemas biológicos, debido a su capacidad de generar especies reactivas de oxígeno (ERO) a partir del oxígeno molecular. En la mayoría de los organismos, el hemo es degradado a pigmento biliar; la detoxificación del hemo es producto de la actividad de la enzima hemo-polimerasa, la cual provoca la conversión de FP en polímeros de β-hematina 19, 26. La β-hematina no es tóxica debido a su insolubilidad en agua a ph fisiológico o ácido, y se nota el color carmelita oscuro del pigmento malárico o hemozoina.
El parásito de la malaria evade el sistema inmune, a través de procesos de continuas variaciones en proteínas específicas, en este caso particular, en la proteína de membrana del eritrocito (EMP-1) 6, 19. Después de la infección de los eritrocitos, el P. falciparum sintetiza EMP-1, el cual se presenta en la superficie de estas células. Este EMP-1 le sirve a la célula infectada para unirse a otros eritrocitos que viajen por el torrente sanguíneo hacia los diferentes órganos. Debido a la presencia de esta proteína se pudiera esperar que el sistema inmune detecte la presencia de la infección. Pero, lo que sucede es que el parásito posee alrededor de 150 genes que codifican para la proteína EMP-1, con muy pocas diferencias entre ellas. Estos nuevos mecanismos de variación de EMP-1, le permiten al parásito escaparse de la destrucción del sistema inmune 4, 19.
El Plasmodium sintetiza dihidrofolato por la única ruta metabólica presente en los microorganismos. El ácido p-amino-benzoico (PABA), el cual se une a una pteridina para formar el dihidropterato, gracias a la enzima dihidropterato sintetasa (DPHS), la cual no está presente en los mamíferos. La conjugación del dihidropterato con el glutamato forma dihidrofolato. En otro orden, las células de los mamíferos obtienen el dihidrofolato a través de la reducción del ácido fólico que se obtiene por la dieta. Las sulfonamidas y las sulfonas, que son fármacos inhibidores de la DPHS, muestran selectividad tóxica contra el parásito, y son relativamente seguros para los humanos 4, 19.
El parásito de la malaria no es capaz de utilizar las pirimidinas preformadas usando rutas metabólicas salvajes como lo hacen las células de los mamíferos. Además, el Plasmodio sintetiza pirimidinas de novo. Una importante diana enzimática es la dihidroorotato dihidrogenasa (DHOD), esta enzima cataliza la transformación de dihidroorotato a orotato, dicha sustancia es un intermediario en la ruta biosintética de las pirimidinas. Varios compuestos con actividad antimalárica como el Atovaquone, se ha demostrado que es un inhibidor de DHOD. En la síntesis de pirimidinas se necesita tetrahidrofolato como cofactor, así que compuestos que inhiban la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), y por lo tanto que supriman el suministro de tetrahidrofolato, serán efectivos como antimaláricos. Así por ejemplo, compuestos tales como Pirimetamina y el metabolito activo del Proguanil (Cicloguanil) que son inhibidores de la (DHFR), son agentes antimaláricos efectivos 4, 19.
Los eritrocitos infectados por Plasmodium sufren daños oxidativos; ya que el parásito causa una significativa "oxidación" a la célula huésped humana. La célula puede ser colocada bajo estrés oxidativo, por las formas oxidantes (ERO) generadas por el parásito, y por el debilitamiento de los mecanismos de defensa de la propia célula. También se incrementa la formación de meta-hemoglobina 4, 19.
EPIDEMIOLOGÍA
Dependiendo del subtipo del Plasmodium, encontraremos diferente distribución geográfica del mismo 63:
– P. falciparum: África, Nueva Guinea, Haití.
– P. vivax: América Central e India.
– P. malariae: África subsahariana y sudeste asiático.
– P. ovale: raro en África.
Según el índice de parasitemia, podemos clasificar la geografía mundial en:
– Áreas Hipoendémicas: en ellas, menos de un 10% de la población se ve afectada.
– Áreas Mesoendémicas: entre un 11 y un 50% de afectación.
– Áreas Hiperendémicas: las cifras alcanzan entre un 51 y un 75%.
– Áreas Holoendémicas: más de un 75%. En ellas, un ser humano puede ser picado por un mosquito más de una vez al día 1. Es típica la presencia de parásitos en sangre periférica sin síntomas, y se asocia a anemia crónica y secuestro placentario.
Figura 3. Países donde la malaria es endémica.
Tomado de: http://sararico.blogspot.com/
En las áreas hiper y holoendémicas, la mortalidad infantil y en jóvenes es muy alta, pero los adultos suelen ser asintomáticos. Estas personas están siendo infectadas continuamente, por eso estas zonas son consideradas de transmisión estable. Se genera entonces, inmunidad específica.
En las áreas de hipo o mesoendemia, no se llega a adquirir inmunidad. Por ello, la mortalidad en jóvenes es baja, pero las infecciones son siempre sintomáticas, incluso en adultos. Son las llamadas áreas de transmisión inestable 2, 4.
Para la transmisión de la malaria se deben tener en cuenta los denominados factores epidemiológicos primarios y secundarios.
Primarios: son aquellos indispensables para la transmisión de la enfermedad, como:
-Hombre o fuente de infección: en condiciones naturales se considera al hombre enfermo como el foco de infección, únicamente cuando lleva en su sangre los gametocitos o formas sexuadas del parásito, con cierta densidad numérica y proporción similar de ambos sexos, para que se produzca la infección de los mosquitos. P. falciparum es el mejor productor de gametocitos.
-Vector: hembras de ciertas especies de mosquito del genero Anopheles (figura 4).
-Hombre susceptible o receptor: la susceptibilidad a la infección malárica es variable de acuerdo a ciertos factores, como inmunidad natural o adquirida, factores genéticos, edad (los niños son más susceptibles), ocupación y características socioeconómicas, como migraciones o desplazamientos de grupos humanos hacia zonas endémicas, localización y tipo de construcción de la vivienda, entre otros.
Secundarios: son aquellos que ayudan a la transmisión de la enfermedad, entre los que se encuentran la altura sobre el nivel del mar, la temperatura, las lluvias y la humedad atmosférica. Generalmente las zonas tropicales con bajas alturas sobre el nivel del mar, reúnen todos esos factores 23.
Modo de transmisión
El mecanismo de transmisión, en condiciones naturales, se hace mediante los mosquitos vectores, pero también por otros mecanismos menos frecuentes, como son: inoculación directa de sangre con parásitos a través de la placenta, por transfusión sanguínea, accidentalmente por jeringas contaminadas o por transplante de órganos. En estos casos sólo aparece el ciclo eritrocítico, sin existir invasión previa al hígado.
Figura 4. Hembra del mosquito Anopheles.
Tomado de: http://sararico.blogspot.com/
Control de la malaria
Se hace a 3 niveles diferentes:
A nivel del hombre enfermo: el tratamiento antimalárico oportuno es indispensable para evitar que actúe como fuente de infección para los mosquitos, se debe aislar el enfermo dentro de un toldillo para evitar que sea picado por los vectores, fundamentalmente en zonas endémicas.
A nivel del vector: aquí existen mayores posibilidades de control, se pueden orientar de 4 maneras:
1. Ordenamiento del medio ambiente: rellenos de charcas, desecación de pantanos y drenaje de aguas estancadas, modificación de viviendas, depósito de agua de consumo, uso de mallas protectoras en las puertas y ventanas de habitaciones, protección personal o de la vivienda, cambios en los hábitos y costumbres mediante la educación sanitaria y la participación de la comunidad.
2. Control biológico: uso de peces larvívoros (Gambusia y Poecilia), bacterias (Bacillus, como el Thurigiensis y el Sphaericus), hongos (género Lagynidiun), parásitos (nematodos, Romanomermis culicivorax), insectos larvívoros (familias odonata y hemíptera)
3. Barreras biológicas: la presencia de animales domésticos cercanos a las viviendas, por ejemplo ganado.
4. Control químico: utilización de insecticidas en las paredes de las habitaciones (base de los programas de control o erradicación de la malaria), por ejemplo: organoclorados (elección), organofosforados, carbamatos, piretroides sintéticos.
A nivel del receptor: como aspecto importante se necesita que los fármacos no sustituyan las medidas sencillas y baratas para evitar el paludismo. Debe hacerse la protección de las personas expuestas a la infección malárica, principalmente cuando viven o viajan a zonas endémicas, esto es especialmente importante en recién llegados, que no poseen inmunidad. Las medidas para evitar las picaduras de mosquitos son: uso de repelentes cutáneos, que se deben aplicar al atardecer o en la noche que son los lapsos de mayor actividad de estos insectos; utilizar ropas oscuras de mangas largas, uso de mosquiteros individuales, impregnación de los toldillos con ciertos insecticidas como deltametrina; aplicación de drogas antimaláricas con fines profilácticos 23.
Otros métodos de control
La técnica de los insectos estériles se está perfilando como un posible método de control de mosquitos. El progreso hacia transgénicos, o genéticamente modificados, insectos sugieren que las poblaciones de mosquitos silvestres podrían hacerse resistentes a la malaria. La investigación en el Imperial College de Londres creó el primer mosquito transgénico paludismo, con la primera especie de Plasmodium resistentes anunciado por un equipo de la Case Western Reserve University en Ohio, en 2002. El éxito de la sustitución de las poblaciones existentes con poblaciones genéticamente modificadas, se basa en un mecanismo de transmisión, como los elementos trasladables para permitir mendelianos de la herencia de genes de interés 66.
Fisiopatología
Hay una serie de signos característicos del paludismo como son la fiebre, la anemia y unas alteraciones metabólicas que conducen al fracaso renal, pulmonar y coma. La fiebre está ocasionada por la liberación de pirógenos endógenos de los leucocitos que actúan en el hipotálamo, causando la liberación de prostaglandinas que, a su vez, estimulan los nervios simpáticos y contraen los vasos sanguíneos disminuyendo la pérdida de calor y acabando en el clásico rigor. Los glóbulos rojos parasitados llevan menos oxígeno y se pueden adherir al endotelio capilar produciendo anoxia y necrosis en distintos órganos (bazo, hígado, riñón, tracto digestivo, placenta y cerebro) 8.
Existen diversos factores que contribuyen parcialmente al desarrollo de la anemia en la malaria, la cual puede ser leve y desaparecer con el tratamiento y erradicación del parásito o puede ser muy severa y contribuir de manera definitiva al desarrollo de complicaciones graves y a la muerte 48, 51, 79. Los factores que inducen la anemia malárica se pueden clasificar de manera general en dos grupos:
1. Factores que incrementan la destrucción de glóbulos rojos.
Esta destrucción de glóbulos rojos existe tanto en glóbulos rojos parasitados (GRP) como no parasitados (GRNP).
a. Destrucción de GRP.
A pesar que durante la malaria los eritrocitos se lisan cuando los parásitos completan su ciclo de crecimiento intraeritrocítico al alcanzar el estado de esquizonte maduro, un número no determinado de GRP por formas inmaduras (anillos) pueden ser removidos de los GR por células fagocíticas sin que los eritrocitos sufran lisis 3, 41, 48. Los GRP también pueden ser fagocitados por macrófagos luego de la opsonización por inmunoglobulinas o factores del complemento. Otros mecanismos menos definidos han sido involucrados, entre ellos se encuentra la citotoxicidad mediada por anticuerpos y las células NK 51, 79.
b. Acortamiento de la vida media de los eritrocitos.
Esto compromete tanto a los GRP como a los GRNP. En general, esta hemólisis es un proceso que puede ocurrir tanto intravascular «blackwater fever» como extravascular, siendo esta última la forma predominante. La manifestación principal de la hemólisis intravascular consiste en la aparición súbita de hemoglobina en la orina indicando hemólisis severa y es predominante en infecciones por P. falciparum. La hemólisis extravascular se produce sobre todo en el bazo y está relacionada con alteraciones en la membrana eritrocítica que inducen fagocitosis por parte de los macrófagos o por unión de anticuerpos tipo IgM e IgG.
c. Destrucción de GRNP.
Puede producirse por daño de la membrana eritrocítica causado por la respuesta inflamatoria inducida por Plasmodium, por daño oxidativo generado por la producción de radicales libres del oxígeno con exposición de fosfatidilserinas modificadas y por disminución de la elasticidad de la membrana. Todas estas características ocasionan finalmente un retiro prematuro de los GRNP por el bazo 1, 21, 48.
2. Factores que alteran la producción de glóbulos rojos.
En la anemia relacionada con malaria se observa una inadecuada respuesta eritropoyética con alteración en el número de reticulocitos producidos, a pesar de encontrarse niveles adecuados de hierro y ácido fólico. Se ha observado una maduración inadecuada de los precursores eritroides, los cuales presentan alteraciones citoesqueléticas que conducen a una marcada diseritropoyesis 1, 8, 48.
Existen múltiples mecanismos que pueden contribuir a la producción de anemia durante la malaria; a pesar de ello, los factores incriminados en la actualidad como la disfunción medular y la destrucción de eritrocitos no parasitados no explican a cabalidad esta complicación, sugiriendo la presencia de mecanismos más complejos, de índole molecular como alteración de receptores o citoquinas, que expliquen estos hallazgos 14, 48, 53, 37, 60.
Por otro lado, es frecuente una trombocitopenia con deficiencia en protrombina con los consiguientes defectos en la coagulación. La hipoglucemia y acidosis láctica pueden ocurrir ya que los hematíes parasitados consumen más glucosa. El potasio sérico sube durante la fiebre ante la hemólisis y el bazo está aumentado por invasión de sinusoides y venas centroglobulares por parte de los hematíes parasitados, y es frecuente una ictericia leve de origen doble (hemolítico y hepatocelular): el bazo aumenta de tamaño y su cuantía depende del número repetido de infecciones. En los glomérulos renales se depositan complejos autoinmunes que causan un síndrome agudo y reversible, producido por depósitos de IgM, antígeno y complemento, mientras que en el sistema nervioso central se obstruyen los capilares con hematíes parasitados produciendo la patología cerebral (formaciones en roseta y extravasación de eritrocitos en la sustancia cerebral). En los pulmones podemos encontrar edema, a veces precipitado por sobrecarga de fluidos y, finalmente, en la placenta la parasitación y el pigmento palúdico están relacionados con el bajo peso al nacer y el aborto en primigrávidas. En el cerebro, el bloqueo de capilares y las lesiones necróticas en los tejidos son causados por éxtasis de la circulación cerebral, con glucólisis anaeróbica y acidosis láctica. Ahora bien, la causa del coma en el paludismo cerebral es desconocida y no debe atribuirse al edema cerebral 8, 51. La razón de la hipoxia y la consiguiente disfunción cerebral es la adherencia de los hematíes parasitados 8, 78. El edema cerebral es consecuencia de la reacción hiperérgica con vasculomielopatía que desencadenan los antígenos plasmodiales. En cuanto a la resistencia innata observada en algunos individuos, puede estar causada por ciertos polimorfismos en los hematíes asociados a distintas hemoglobinas (HbS, HbC y HbE), en patologías referidas a la síntesis de cadenas de globina (a ?y β?globinas), en las que hay alteración enzimática en la síntesis de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa en las células hemáticas y, por último, cuando no se realiza el reconocimiento de los parásitos por ciertos receptores de membrana de los eritrocitos o receptores del citoesqueleto (Duffy negativos y ovalocitosis hereditaria, respectivamente).
Clínica
La principal característica del ataque palúdico es la secuencia de escalofríos, fiebre, sudación, hipotermia y relajación, alternando con períodos asintomáticos. Esta secuencia se repite según la duración del ciclo de replicación del parásito en los glóbulos rojos (terciana y cuartana).
El período prepatente se extiende desde que el mosquito inocula esporozoitos en sangre periférica hasta que se detectan formas asexuadas en sangre.
El período de incubación, desde la infección hasta que aparece el primer signo clínico, varía entre 9 y 30 días según la especie de plasmodio. Se han encontrado casos de aparición de síntomas a los seis días de la infestación.
Un ataque primario está formado por varios paroxismos palúdicos, en los que se observan las tres etapas sucesivas. Recidiva o recaída es una nueva aparición de la clínica y/o de la parasitemia sin que exista una reinfección, después de un tiempo superior al de la duración entre los paroxismos periódicos de la infección primaria.
Si dicha recidiva es a corto plazo se denomina recrudescencia, y recidiva propiamente dicha a la aparición de síntomas a largo plazo, como consecuencia de la liberación de formas hepáticas a la circulación general (por P. vivax y P. ovale). P. falciparum es la especie más peligrosa de los plasmodios humanos. Su multiplicación en los hematíes es elevada y esta esquizogonia puede realizarse en los órganos internos. En pacientes no-inmunes, el ataque primario puede ser fatal si no se trata a tiempo. En el adulto inmune de un área endémica, la clínica puede pasar desapercibida y, generalmente, presentar el denominado "paludismo visceral evolutivo" (PVE) o "síndrome de esplenomegalia tropical" (SET). La sintomatología del PVE es crónica o subaguda, la mayoría de las veces pasa desapercibida y viene asociada a anemia con palidez, astenia, anorexia, en ocasiones disnea, y edemas en miembros inferiores. El bazo está hipertrofiado y sensible, la temperatura es variable (³ 37,5 °C) con picos intermedios. Con tratamiento, su curación es lenta pero muy eficaz.
Formas graves
a. Paludismo cerebral
Los signos clínicos son variados, pero en todos hay pérdida parcial de la conciencia. Entre los signos prodrómicos están la fiebre de 40 °C y/o presencia de dolor de cabeza, somnolencia, delirio, confusión. Puede haber cambios en el comportamiento en las primeras fases y agitación, manía y subsiguiente coma (cualquier paciente no inmune que muestre un cambio en su personalidad debería ser tratado como paludismo cerebral). Los signos son los de una encefalopatía.
b. Paludismo álgido
Es raro pero generalmente fatal. Es consecuencia de una infección con colapso y fallo vascular periférico, y se parece al shock quirúrgico; piel pálida, fría y húmeda, unido a respiración superficial, pulso rápido y débil y baja presión sanguínea, junto a temperatura por debajo de lo normal, son los signos más característicos.
Síndrome hepatorrenal: el paludismo por P. falciparum grave es una de las causas de ictericia con fallo renal. Un 50% de los pacientes tienen aumentada la urea en sangre y los niveles de creatinina sérica, aunque la causa es prerrenal ya que de éstos sólo del 5% al 10% tienen un verdadero fallo renal. La causa es una necrosis tubular aguda debida al daño en la perfusión renal, a causa de la hipovolemia o la reducción en la microcirculación renal. Durante el ataque grave, el individuo puede imitar una disentería o una forma colérica de diarrea, pero es dudoso que el paludismo pueda causar una verdadera disentería 8.
Malaria crónica
Existe gran confusión con este diagnóstico, pues se identifica erróneamente como paludismo crónico a varias entidades febriles presentes en personas procedentes de zonas maláricas, que han sufrido la enfermedad o no. Se considera que existe en casos de paludismo de larga duración, causados por recaídas o recrudescencias desencadenadas por: tratamientos insuficientes, cambios de clima o exposiciones al frío, alteración de la resistencia individual por diferentes causas, como desnutrición, inmunodepresión, operaciones quirúrgicas
y enfermedades debilitantes.
En las formas crónicas, los signos y síntomas se presentan como en el ataque agudo inicial, pero algunos pacientes tienen cuadros clínicos irregulares. El bazo, que al comienzo de la infección puede no ser palpable, alcanza gran tamaño; lo mismo sucede cuando hay varias reinfecciones. El bazo es duro, frágil, poco doloroso y está expuesto a rupturas espontáneas o traumáticas, aunque en realidad rara vez ocurren. La malaria crónica es en general benigna, aunque puede llevar a debilitamiento y anemia progresiva.
Malaria en los niños
La enfermedad es más severa en los niños que en los adultos. Son notorios la anorexia y los cambios de comportamiento con gran irritabilidad y sueño irregular. Puede presentarse cefalea intensa y en algunos casos náuseas y vómitos, con dolor abdominal difuso. La fiebre aparece súbitamente, precedida de escalofrío o no. La duración de los paroxismos es irregular y varía entre 2 y 12 horas. Cuando la temperatura es muy alta, casi siempre aparecen convulsiones. Al descender la fiebre viene el período de intensa sudación, y la temperatura puede llegar a ser subnormal. La anemia aparece pronto y existe una parasitemia marcada. Es común la esplenomegalia dolorosa y la hepatomegalia poco notoria.
En las infecciones por P. falciparum, las manifestaciones clínicas son bastante irregulares. La fiebre es casi continua y en algunos casos existen vómitos, ictericia y diarrea. Son más susceptibles a las complicaciones severas, como la forma cerebral con delirio, convulsiones y estado comatoso. La mortalidad de la malaria cerebral en los niños puede variar entre 10 y 40 %. La mayoría de los que sobreviven no presentan secuelas neurológicas. Si aparecen son: hemiparesia, ataxia cerebelar, ceguera cortical, hipotonía severa, retardo mental o espasticidad. Estas secuelas pueden mejorar espontáneamente después de un tiempo. El compromiso renal y la fiebre biliosa hemoglobinúrica son cuadros severos y llevan con frecuencia a la muerte. Otras complicaciones menos comunes son bronquitis y neumonitis. Las hemorragias espontáneas en piel o tracto gastrointestinal son raras. Algunas veces se observan hemorragias retinianas. En la infección por P. malariae es característico el síndrome nefrótico.
Malaria en el embarazo
La malaria por P. falciparum en el embarazo lleva a una alta mortalidad del feto y, en algunos casos, de la madre. Se ha hablado de un estado de inmunodepresión en el embarazo, que favorece la infección, pero no es claro el mecanismo. La enfermedad es más severa en mujeres primigrávidas y no inmunes. En la placenta, hay secuestro y desarrollo de los parásitos con obstrucción de la microcirculación e interferencia de la nutrición del feto. La madre desarrolla con facilidad edema pulmonar agudo e hipoglicemia. Puede ocurrir muerte fetal o parto prematuro. Hay sufrimiento fetal, mal desarrollo y niños con bajo peso al nacer. Es poco frecuente la malaria congénita, aunque es posible el paso de los parásitos a través de la barrera placentaria.
Al inicio del embarazo, la hiperpirexia y la malaria pueden ser causas de aborto. En el embarazo se desarrolla con más frecuencia malaria cerebral y otras formas de malaria grave, con alta mortalidad. La hipoglicemia puede llevar a bradicardia fetal y la hiperpirexia a daño fetal. También está asociado a edema pulmonar y hemorragias posparto. La anemia intensa o la sobrecarga de líquidos pueden inducir al fallo cardíaco agudo o edema pulmonar 49.
Diferencias entre especies de Plasmodium
Plasmodium vivax: Esta especie está presente en casi todas las zonas donde el paludismo es endémico y su área de distribución se extiende a las regiones templadas. La duración de su ciclo exoeritrocitario primario varia de 12 a 21 días, en algunas cepas de 6 a 9 meses. Según la cepa, los elementos parasitarios subsistentes en el hígado pueden permanecer más de 2 años y ser responsables de recaídas esquizogónicas a distancia de la infestación. La parasitemia raramente excede 2 parásitos en 100 glóbulos rojos, la esquizogonia eritrocitaria dura 48 horas, que corresponde al ritmo de la terciana de los accesos intermitentes. P. vivax parasita sobre todo los hematíes jóvenes (reticulocitos); el hematíe-huésped es más grande que los hematíes normales y contiene numerosos gránulos de Schüffner que resultan de la degradación de la hemoglobina y le dan un aspecto punteado. Las formas intraeritrocitarias son grandes (llegan a ocupar hasta 2/3 partes del eritrocito) y están provistas de movimientos ameboides vivaces (es el porqué del nombre "vivax"); los esquizontes presentan hasta 16 merozoitos, los gametocitos son redondos, frecuentemente excéntricos y con pigmento abundante.
Plasmodium ovale: Es muy próximo de P. vivax, con el cual fue confundido por mucho tiempo. Está ampliamente distribuido en África tropical y también se ha descrito en Asia y Sudamérica. Su incubación varia de 15 días a varios meses. La esquizogonia eritrocitaria dura 48 horas (Fiebre terciana). P. ovale parasita los hematíes jóvenes; el hematíe-huésped es de talla grande, ovalado (es el porqué del nombre "ovale"), sus bordes están recortados y contiene tempranamente numerosos gránulos de Schüffner. El poliparasitismo es posible. Los trofozoitos son ovalados, los esquizontes son irregulares y tienen de 8 hasta 16 merozoitos.
Plasmodium malariae: Es menos frecuente que P. vivax o P. falciparum y se encuentra principalmente en zonas templadas y subtropicales. Su incubación dura alrededor de 3 a 4 semanas y la preinvasión es desapercibida. Las recaídas pueden sobrevenir durante por lo menos 3 años, algunas veces hasta 20 años y más. Este fenómeno sería debido a las formas eritrocitarias latentes y se expresa en la ocasión de una agresión, tal como una intervención abdominal, en particular una esplenectomía y en general cuando las defensas inmunológicas del huésped bajan. La esquizogonia eritrocitaria de P. malariae dura 72 horas, lo que explica el ritmo de cuartana de los accesos intermitentes. Parasita los hematíes viejos (1 a 2%) los que son de tamaño normal o retractado y monocromático. Morfológicamente, P. malariae está caracterizado por la disposición en banda cuadrilátera o ecuatorial de los trofozoitos, con esquizontes que presentan 8 merozoitos y con gametocitos semejantes a los de P. vivax pero más pequeños.
Plasmodium falciparum: es la especie más temible y mortal. Se encuentra en las regiones tropicales y subtropicales. El desarrollo de su ciclo en el mosquito necesita una temperatura superior a los 18 °C, a esto se debe su ausencia en las montañas tropicales y en las regiones templadas. Su ciclo exoeritrocitario es el período más corto, dura solamente de 7 a 15 días en promedio, y no presenta reviviscencia esquizogónica. La longevidad del parásito no pasa habitualmente de 2 meses, más puede llegar a los 6 meses o un año. P. falciparum parasita todos los hematíes, por esto más del 10% de los glóbulos rojos pueden ser parasitados. La esquizogonia eritrocitaria dura habitualmente 48 horas y se efectúa casi exclusivamente en los capilares profundos. En el frotis de sangre se observa la presencia uniforme de trofozoitos anulares (los esquizontes se encuentran en capilares profundos y presentan hasta 16 merozoitos); el poliparasitismo de un glóbulo rojo es frecuente. Los gametocitos tienen la forma de banana o pequeña hoz (del latino falx, falcis), a esto se debe el nombre de esta especie 20.
Inmunidad
Inmunidad natural
En la especie humana, algunos grupos de población poseen algún grado de resistencia natural a la malaria, conferida por factores genéticos, tales como la deficiencia de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa que confiere cierta resistencia a P. falciparum. Las hemoglobinas anormales, al interferir con la nutrición y crecimiento del parásito, pueden crear resistencia a la infección, como sucede en ciertos grupos negros africanos, en infecciones por P. vivax por la presencia de la hemoglobina E. Se sugiere que en el niño recién nacido, la presencia de hemoglobina fetal forma parte en la resistencia a la malaria, en los primeros meses de vida.
El grupo sanguíneo Duffy es negativo en alta proporción de los negros de África occidental y confiere resistencia a infecciones por P. vivax, aunque son susceptibles a otras especies de Plasmodium. Esto sugiere que determinantes del grupo Duffy positivo pueden estar relacionados con receptores del eritrocito para P. vivax.
Inmunidad adquirida
Esta inmunidad a la malaria se desarrolla por el estímulo antigénico del parásito o sus productos. En la infección malárica ocurre la llamada premunición, que consiste en un estado inmune mientras haya parásitos en el huésped, lo cual protege contra la superinfección por la misma especie, pero no contra la reinfección posterior. Según una observación epidemiológica, los habitantes de regiones hiperendémicas muestran una susceptibilidad menor a la malaria, que quienes llegan por primera vez a una zona palúdica. Esto muestra un efecto protector en las personas que han estado expuestas a la infección malárica por tiempo prolongado. También se observa en zonas endémicas que el paludismo es raro en las primeras semanas de vida de los niños, debido a la inmunidad transferida por la madre.
La fagocitosis actúa como un mecanismo no específico de defensa, en el cual el sistema reticuloendotelial de todo el organismo (hígado, bazo, médula ósea, etc.), fagocita parásitos, glóbulos rojos parasitados y residuos metabólicos, como el pigmento malárico. El bazo es indispensable en la inmunidad celular y humoral de la malaria, la esplenectomía disminuye los títulos de anticuerpo y favorece la infección. En condiciones naturales, la respuesta inmunológica está dirigida principalmente contra las formas eritrocíticas, pero poco contra los esporozoitos, formas preeritrocíticas y la primera generación eritrocítica.
Se encuentra un aumento significativo de las inmunoglobulinas G, M y A en pacientes infectados por P. vivax y P. falciparum. El mecanismo básico de la inmunidad en la malaria adquirida por el hombre, corresponde serológicamente a un anticuerpo específico asociado con la fracción IgG 49.
Las embarazadas, desarrollan una susceptibilidad única en el caso de la infección por malaria. La cual es conocida como "malaria materna", la cual es una entidad clínica distinta, y causa muchas dificultades relacionadas con el embarazo. Se incrementa el riesgo de aborto y el del parto prematuro, puede ocurrir además retardo del crecimiento fetal, anemia y niño con bajo peso al nacer. Se observa que cuando la madre adquiere malaria durante el estado de gestación aumenta en grandes dimensiones la mortalidad tanto para la madre como para el párvulo. La mujer adulta adquiere el mismo grado de inmunidad frente al parásito, igual al de un joven adulto. Pero una vez que es embarazada esta inmunidad adquirida disminuye marcadamente. Posteriormente con los sucesivos embarazos, la pérdida de la inmunidad es menos pronunciada 4.
Inmunidad pasiva
Existe la inmunidad pasiva recibida durante la vida fetal. Los anticuerpos formados por la madre pasan la barrera placentaria y pueden proteger al niño recién nacido, hasta los tres primeros meses de edad. Se afirma que aunque la malaria congénita es relativamente más frecuente en niños recién nacidos de madres no inmunes, es excepcional en aquellos de madres con alto grado de inmunidad, a pesar de estar infectadas sus placentas con P. falciparum. Se han demostrado títulos altos de anticuerpos contra malaria en la sangre del cordón umbilical de niños recién nacidos en zonas endémicas 49.
Diagnóstico
Clínicamente la malaria puede confundirse con otras enfermedades febriles, en especial cuando se presentan complicaciones o cuadros clínicos atípicos. Entre las enfermedades febriles que simulan un paludismo están: fiebre amarilla, fiebre tifoidea y paratifoidea, abscesos hepáticos, hepatitis, fiebre recurrente, pielonefritis, brucelosis, tuberculosis, dengue, leishmaniosis visceral y procesos sépticos. Las complicaciones pueden semejar otras enfermedades como meningitis, septicemias, hepatitis fulminante, leptospirosis, fiebres hemorrágicas, tripanosomosis y encefalitis viral 49.
Los métodos directos detectan al parásito:
a) por comprobación microscópica de sus estadios hemáticos,
Desde 1880, cuando se identificó el parásito del paludismo, se ha empleado la gota gruesa para su diagnóstico, la cual permite analizar mayor concentración de sangre, tiene una sensibilidad de 80% y una especificidad 100% 10, 58 permite diferenciar las especies de Plasmodium, las formas del parásito y hacer el recuento de parásitos. Además, es un método económico y fácil de realizar en lugares donde se cuenta con microscopio de luz 8.
En la sangre circulante se pueden encontrar todas las formas del ciclo eritrocítico, los esquizontes de P. falciparum solo entran a circular en casos graves de la enfermedad. La gota gruesa permite visualizar mayor número de parásitos, por la mayor cantidad de sangre que estudia. El extendido facilita la observación del detalle morfológico de los parásitos y su relación con los eritrocitos; por lo tanto, permite confirmar con mayor certeza la especie de Plasmodium. En parasitemias bajas este examen puede ser negativo, mientras que la gota gruesa puede ser positiva 49.
Figura 5: Características de las especies de Plasmodium que afectan al hombre.
Sin embargo, por ser una prueba que depende del operador, en ocasiones, la gota gruesa no detecta parasitemias bajas (entre 50-500 parásitos/&µl) 41, 58. Estos casos de paludismo que se reportan como negativos retrasan el tratamiento, y contribuyen a la presentación de complicaciones y al aumento de la mortalidad. En zonas rurales que carecen de recursos como microscopios, personal experto e infraestructura eléctrica, se limita su uso. Por lo anterior, se han estimulado investigaciones para el desarrollo de pruebas rápidas de diagnóstico que detecten antígenos de Plasmodium spp.
En 1989 se desarrolló un método conocido como QBC, el cual utiliza tubos capilares recubiertos con naranja de acridina y un anticoagulante. Después de separar las células en una microcentrífuga, se hace la lectura mediante un equipo con luz ultravioleta acoplado a un microscopio común, en donde se identifican los parásitos por fluorescencia 49.
b) por detección del ADN del parásito (reacción en cadena de la polimerasa [PCR] y uso de sondas [radiactivas o no]) 8, 33, 69.
En los laboratorios dotados de una mayor infraestructura se realiza la técnica de PCR, que actualmente es el método más sensible de detección ya que permite determinar infecciones mixtas que pasarían desapercibidas por otros métodos (aproximadamente el 15%). El método está basado en la amplificación en cadena de la subunidad pequeña del ADN ribosómico; la secuencia de bases de este ADNr, del que existen miles de copias en los genomas de los organismos eucariotas, es muy similar en todos los organismos aunque hay regiones cuya secuencia de bases es específica de cada plasmodio. Esta dualidad "secuencias específicas/secuencias comunes" permite el diseño de oligonucleótidos con diversos niveles de especificidad (universales, con especificidad de género, con especificidad de especie) y usarlos en un sistema denominado "Multiplex PCR" que, en un único proceso de amplificación, permite diferenciar las cuatro especies que infectan al hombre por la diferenciación del tamaño de los fragmentos obtenidos 8.
Los métodos basados en la detección de los ácidos nucleicos se clasifican en dos categorías: hibridación del ADN o del ARN marcado, cuya sensibilidad se puede aumentar mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Durante los últimos años se han obtenido y probado varias sondas específicas de ADN y ARN, principalmente para la detección de P. falciparum y en menor grado de P. vivax. Se ha podido comprobar que los métodos resultantes son muy específicos, con niveles de detección mínimos de 2 a 500 parásitos/µl de sangre. Las sondas no radiomarcadas, aunque marginalmente menos sensibles que las marcadas radioactivamente, se conservan durante más tiempo y son más fáciles de almacenar y manipular.
En varios estudios se ha comprobado que las pruebas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa, llegan a detectar hasta un parásito/µl de sangre. Se han ideado métodos que permiten la detección específica de todas las especies de Plasmodium que afectan al hombre.
Todos los métodos basados en la detección de ácidos nucleicos presentan al menos una de las siguientes desventajas:
Los preparados con ADN y ARN requieren una manipulación complicada con solventes peligrosos.
Se necesita equipamiento sofisticado para la hibridación y la detección de los híbridos, así como para la amplificación mediante PCR y la detección del producto amplificado.
Las técnicas son lentas, en algunos casos tardan 24 horas en producir un resultado.
Prácticamente ninguna técnica puede distinguir entre las formas sexuadas y asexuadas.
La cuantificación exacta es difícil. En la mayoría de los casos, la ventaja principal de las técnicas de PCR es la capacidad para detectar e identificar las infecciones de bajo grado con exactitud y fiabilidad 49.
c) por el uso de ensayos de captura de ciertos antígenos del parásito
(por ejemplo proteína rica en histidina- HRP-2) de P. falciparum (Para- Shight®F) 8, 39.
En la actualidad se dispone de una prueba específica para la detección de P. falciparum, basada en la detección inmunoenzimática de la proteína II, rica en el aminoácido histidina. Se ha acumulado considerable experiencia en el uso de esta técnica, que ha sido empleada para el diagnóstico de la malaria en ensayos con más de 8 000 pacientes en Brasil, Francia, India, Kenya, Indonesia, Sri Lanka, Tanzania, Tailandia y Venezuela. En estos estudios se pudo comprobar que la prueba es rápida y sencilla, con especificidad y valores predictivos positivos y negativos de alrededor de 90 %. Se pueden realizar varias pruebas al mismo tiempo y el resultado se obtiene en 10 min. El personal puede ser relativamente poco especializado, pues para su realización y lectura no requiere gran capacitación y se puede hacer en condiciones de campo, ya que no necesita equipamiento ni tampoco electricidad.
Las limitaciones principales de esta prueba son las siguientes:
Es específica solamente para P. falciparum.
No permite la cuantificación parasitaria.
Pueden obtenerse resultados positivos durante algunos días después de haberse eliminado el parásito del organismo, debido a la presencia del antígeno circulante residual.
Detecta gametocitos inmaduros, pero no los maduros.
El costo de la prueba es de $1,50 USD por determinación.
No obstante lo anteriormente señalado, y de acuerdo con la estabilidad, reproducibilidad y la sencillez de la realización, debe considerarse la posibilidad de ampliación de su uso en lugares donde las condiciones epidemiológicas y operativas y los recursos disponibles lo justifiquen 49.
Los métodos indirectos pueden ser por:
a) detección de la actividad de varias enzimas del parasito en sangre (lactato deshidrogenasa)
También en infecciones por P. falciparum, se ha observado una correlación de la valoración de la actividad de la deshidrogenasa láctica específica de los parásitos, con la parasitemia. Los estudios iniciales indicaron una baja especificidad y sensibilidad en comparación con la gota gruesa. Actualmente se están usando anticuerpos monoclonales contra la deshidrogenasa láctica específica de los parásitos, y se desarrolló una prueba también con tira reactiva, cuya especificidad y sensibilidad son bastante altas 49.
b) por detección del título de anticuerpos mediante reacciones sexológicas 8, 57
Se han utilizado diversas reacciones para demostrar la presencia de anticuerpos, entre las que se citan la fijación de complemento, hemaglutinación indirecta, inmunofluorescencia indirecta y procedimientos inmunoenzimáticos como el ELISA. La fuente de obtención del material antigénico es proporcionada por los cultivos in vitro fundamentalmente, parásitos circulantes mantenidos en animales de experimentación y, además, por parásitos de sangre de enfermos muy parasitados 49.
Posteriormente, se desarrolló la prueba ICT Pf, también conocida como MalaQuick®, que utiliza un anticuerpo monoclonal para detectar el antígeno HRP II y diagnosticar las infecciones por P. falciparum 6, 30, 58.
Luego se desarrollaron las pruebas de diagnóstico rápido de segunda generación, capaces de detectar además las infecciones por P. vivax, como OptiMAL®, que se basa en la detección de la proteína lactato deshidrogenasa específica de especie. Ella ha mostrado que su valor diagnóstico varía, con valores de sensibilidad para P. falciparum entre 40,0% y 98,1% y de especificidad entre 96% y 99,7% 37,60, 50, 54 y para P. vivax sensibilidad entre 60% y 97% y la especificidad entre 89% y 100% 37, 41, 58, 60, 50, 54 , mostrando resultados contradictorios en cuanto a su posible utilización. La prueba ha mostrado una baja sensibilidad (44%) cuando la parasitemia es menor de 500 parásitos/&µl 41, 58,.
Una de las técnicas más recientes de diagnóstico rápido es la prueba inmunocromatográfica de sangre total (ICT P. falciparum/P. vivax) Binax NOW® malaria ICT Pf/Pv, la cual se basa en la detección de los antígenos HRP-II y panmalárico 60. Estos dos son capturados por anticuerpos monoclonales de tipo IgM; la HRP-II es una proteína que se expresa en la membrana del eritrocito infectado con P. falciparum y se libera a partir de las formas asexuales y de los gametocitos jóvenes 58, 72 y el antígeno panmalárico o aldolasa específica de parásito, es producido por las cuatro especies del Plasmodium que infectan al hombre (P. vivax, P. falciparum, P. ovale y P. malariae) 58, 74.
Una de las aplicaciones que se le ha atribuido a la prueba ICT Pf/pv, es la detección de antígenos del parásito cuando hay un secuestro del mismo, que dificulta su diagnóstico en sangre periférica; por ejemplo, en el caso de secuestro de parásitos en la placenta de mujeres embarazadas 46, 55, 58.
Entre las desventajas de la prueba ICT Pf/Pv está la incapacidad para identificar infecciones mixtas y diagnosticar paludismo por especies diferentes a P. falciparum y P. vivax, y no poder ser utilizada para seguimiento de la respuesta al tratamiento, porque sigue siendo positiva por la persistencia de los antígenos aun después de la desaparición de los parásitos. También, ha mostrado resultados falsos positivos con sólo la presencia de gametocitos de P. falciparum y reacciones cruzadas con factor reumatoideo y ANAS, (26%) 40. Por tanto, estos dos aspectos deben considerarse en la interpretación de resultados positivos con la prueba ICT Pf/Pv.
Tratamiento
El tratamiento ha sido posible durante muchos años gracias a la existencia de un número restringido de fármacos presentando cada uno de ellos una serie de limitaciones de tipo farmacológico aunque el problema mas acuciante de carácter reciente es la aparición de resistencias y a ello se debe en parte la progresión actual de la enfermedad 23, 34, 41. Los fármacos de mayor utilización como son la cloroquina y la asociación de sulfadoxina y pirimetamina presentan beneficios limitados y en determinados casos son de una eficacia cuestionable debido a los fenómenos de resistencia 19, 24, 82.
El advenimiento del proyecto genoma junto con el conocimiento cada vez mayor del mecanismo de acción de ciertos fármacos y de las bases moleculares de la resistencia constituyen el punto de partida para identificación de nuevos compuestos 31. El análisis comparado del proyecto genoma ha dado lugar a información esencial en relación a procesos metabólicos específicos, la diferenciación, la invasión celular, la patogenicidad, etc. todo ello utilizable en el diseño de nuevos fármacos 29, 34, 59 .
En relación con las estrategias utilizadas en la identificación de nuevos compuestos aplicables al control de la malaria existen dos tendencias actuales:
1. Por una parte se están utilizando combinaciones nuevas de fármacos ya conocidos o derivados de clases de compuestos de eficacia reconocida con el fin de generar análogos que sean activos incluso frente a cepas resistentes.
2. En segundo lugar, se han identificado una serie de potenciales dianas terapéuticas, esenciales para la viabilidad que resultan del conocimiento del parásito, y que desde una perspectiva "racional" se estudian para desarrollar inhibidores específicos a partir de información funcional y estructural. Ambas estrategias están generando un conjunto de moléculas prometedoras que unido a la existencia de iniciativas a escala mundial para financiar estudios destinados al desarrollo de nuevos compuestos (Medicines for Malaria Venture, The Bill and Melinda Gates Foundation) abren la posibilidad de que en un futuro próximo se dispongan de nuevos agentes quimioterapéuticos para controlar la enfermedad
Clasificación de los fármacos antipalúdicos
Los antipalúdicos se dividen en dependencia de la etapa del parásito que atacan y el fin clínico correspondiente.
Esquizonticidas tisulares utilizados en la profilaxis causal:
Son fármacos que actúan contra las formas hísticas primarias de plasmodios en hígado, que en un mes o menos inician la etapa eritrocítica de la infección. Evitan la maduración de los esquizontes hepáticos en el ciclo pre-eritrocitico, ejemplo: cloroguanida (pro-guanil) utilizado para la profilaxis causal del paludismo por P. f alciparum.
Esquizonticidas tisulares utilizados para evitar recaídas:
Los fármacos actúan en las formas hísticas latentes de P. vivax y P. ovale que persisten después de que pasaron a la circulación las formas hísticas primarias. Las formas hísticas latentes producen el paludismo recidivante o recaídas, meses o años después de la infección inicial. La primaquina es el fármaco prototipo reservado para evitar recaídas.
Esquizonticidas hemáticos utilizados en la curación clínica y la supresión:
Actúan en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia eritrocítica y así terminar los ataques clínicos (cura clínica). Los medicamentos en cuestión pueden dividirse en dos grupos. Los esquizonticidas hemáticos de acción rápida, incluyen los clásicos alcaloides antipalúdicos como: cloroquina, quinina y sus derivados similares, quinidina, mefloquina, holofantrina, y los esquizonticidas hemáticos menos eficaces y de acción más lenta, está la pirimetamina, cloroguanida y antibióticos antipalúdicos, estos preparados más a menudo se utilizan junto con equivalentes de acción más rápida.
Gametocidas:
Actúan contra las formas eritrocíticas sexuales de los plasmodios y así evitan la transmisión del paludismo a los mosquitos. La cloroquina y quinina poseen actividad gametocida contra P. vivax, P. ovale y P. malariae, en tanto que la primaquina tiene actividad especialmente potente contra P. falciparum.
Los antipalúdicos rara vez se utilizan en seres humanos solo por sus acciones gametocidas.
Esporonticidas:
Evitan o inhiben la formación de oocistos y esporozoitos palúdicos en mosquitos infectados, un ejemplo es la cloroquina. Los antipalúdicos no se utilizan en seres humanos para este fin 23.
Fármacos antimaláricos de uso tradicional
Entre los fármacos de uso extendido para el tratamiento de la malaria y atendiendo a su mecanismo de acción se encuentran, a grandes rasgos, los que actúan a nivel de la destoxificación del grupo hemo (cloroquina y derivados y los endoperóxidos como la artemisina) o los que interfieren con el metabolismo del ácido fólico (sulfamidas y la pirimetamina).
Cloroquina
La cloroquina es miembro de una gran serie de 4-aminoquinolinas, y tuvo un impacto positivo en la salud humana. Dicho compuesto fue sintetizado en 1934. Con el estallido de la Segunda Guerra Mundial, este compuesto se usó en gran escala con el fin de obtener un tratamiento eficaz para la agresiva infección. Después de varias décadas de uso como terapia de primera línea y agente profiláctico, todavía se utiliza en muchas partes del mundo, con muy buenos resultados que avalan su empleo 4, 35.
Mecanismo de acción:
Después de la digestión de la hemoglobina, el hemo es liberado como FP, la cual induce la hemólisis de los eritrocitos. La lisis de los parásitos maláricos, ha sido sugerida como el supuesto receptor de la cloroquina 48. La FP es detoxificada por el parásito a través de la conversión de esta a hemozoina, el cual es un producto no tóxico. El complejo FP-cloroquina es tóxico a la célula. Por demora en el secuestro de FP, la cloroquina puede permitir tanto a la FP, como al complejo formado entre ellas ejercer efectos tóxicos 25. El complejo FP-cloroquina, promueve fuertemente la peroxidación de los fosfolípidos anclados a la membrana, lo cual puede sugerir una ruta alternativa para provocar la destrucción del parásito 71.
En 1962 Slater y Cerami, reportaron la identificación de la enzima hemo-polimerasa del P. falciparum, que cataliza la transformación del hemo a hemozoina 68. La cloroquina y un número de estructuras relatadas como agentes antimaláricos, inhiben la actividad de esta enzima. La hemo-polimerasa está presente en la fracción insoluble de los eritrocitos infectados y no se encuentra en los eritrocitos normales 16. El tratamiento con cloroquina, reduce la actividad de la enzima en un 80%, sin inhibir la liberación del hemo. Por tanto, si no ocurre polimerización, no hay hemozoina y el hemo se acumula y entonces aumenta la toxicidad para el parásito. Este experimento anterior se realizó en ratones parasitados, que fueron tratados con cloroquina 4, 17.
En la especie de P. falciparum se ha mostrado resistencia a la cloroquina, la cual esta relacionada mediante la expulsión de esta por una bomba celular. Este proceso requiere de energía, la cual proviene de la hidrólisis del ATP 44. Además, la resistencia a la cloroquina parece estar ligada también a un defecto en el mecanismo de captación de esta 77 Con el fin de resolver este problema, se descubrió que había fármacos que revertían la resistencia. Entre estos se encuentra el verapamilo, el cual es un bloqueador del canal de calcio. El sitio de la sensibilidad del "target" del verapamilo en el parásito resistente no es conocido. También están en la lista de estos reversores de la resistencia el Ketotifeno, Ciproheptadina, Fluoxetina y antidepresivos tricíclicos como la Desipramina 4.
El gen implicado en la resistencia a las múltiples fármacos, en el P. falciparum, ha sido identificado con el nombre de (pfMDR1) 28. El gen pfMDR1, es miembro de un grupo de genes que codifican para moléculas transportadoras, tales como la glicoproteína P (Glico-P). Estas proteínas actúan como bombas celulares disminuyendo la concentración citosólica del fármaco.
Aplicaciones terapéuticas: La cloroquina es muy eficaz contra las formas eritrocíticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae y cepas de P. falciparum sensibles a ella. Ejerce actividad contra gametocitos de las tres primeras especies, pero no con las de P. falciparum. El fármaco es inactivo contra las formas tisulares latentes de P. vivax o P. ovale, y no elimina las infecciones por dichas especies. Es el fármaco antimalárico que más se usa en el mundo, aunque su aplicación está disminuyendo por la aparición de cepas de P. falciparum resistente. Es mucho mejor que la quinina, puesto que es más potente y menos tóxico, y como fármaco supresor solo es necesaria su administración una vez por semana 29.
La cloroquina no tiene valor como profiláctico ni curativo definitivo en la malaria por P. vivax, ni la malaria provocada por P. ovale en humanos, pero si es altamente eficaz en la profilaxis y cura de la infección por P. malariae y cepas sensibles de P. falciparum que aún subsisten en Sur América y el Medio Oriente. El fármaco controla rápidamente los síntomas clínicos y la parasitemia de los ataques agudos.
Reacciones adversas: Pueden presentarse reacciones adversas tales como hipotensión y toxicidad cardiovascular, las cuales se han mostrado en niños tratados con inyecciones intramusculares. Otra manifestación es disturbios en la conducción cardiaca, especialmente cuando el tratamiento con el fármaco es muy extenso 12.
2.8.3 Mefloquina
Historia: En 1963, el programa de investigación de la malaria fue restablecido en el Instituto de Investigaciones Militares Walter Reed, con el objetivo de obtener nuevos fármacos prometedores para combatir a la cepas de P. falciparum resistentes, que surgían con gran frecuencia. Entre muchas de las 4-quinolina-metanoles estudiados con base en su semejanza estructural con la quinina, se advirtió que la mefloquina, era un compuesto inocuo y muy eficaz contra cepas de P. falciparum resistentes 4, 35.
Mecanismo de acción: La hipótesis de la base débil de la cloroquina (extensiva también a la mefloquina), actuando por incremento del pH de la vacuola alimentaria del parásito. El otro modo de acción esta relacionado con la posibilidad de la mefloquina para interrumpir la capacidad del parásito de detoxificar el hemo, aunque esta actividad no está bien demostrada. Basado en cambios ultraestructurales observados in vitro, la vacuola alimentaria del parásito es la diana primaria de acción de la mefloquina. Además la mefloquina muestra una alta afinidad por el hemo libre 4.
Aplicaciones terapéuticas: La mefloquina es el único antimalárico, que es recomendado para ser usado como agente profiláctico. En viajeros y personas que tengan riesgos de haber estado expuestos a P. falciparum resistente, la mefloquina es el compuesto de elección 4. Con el sentido de retardar la resistencia a la cloroquina, se ha unido la mefloquina a otros medicamentos, pero al final siempre se vuelve a generar la resistencia. Las combinaciones más exitosas son las formadas por artesunato/mefloquina 61 y artemeter/mefloquina 43.
Reacciones adversas: Se pueden presentar vómitos, discinesia, náuseas, anorexia y malestar general 73.
2.8.4 Halofantrina
Historia: El programa de quimioterapia de la segunda guerra mundial, identificó originalmente la actividad antimalárica de los fenantrenometanoles, al estudiar compuestos que poseían estructura similar a la quinina. La halofantrina o (WR 171,669), fue sintetizada por Colwell 18 y es el tercer compuesto perteneciente a la familia de los fenantrenometanoles. Se utiliza más bien como sustancia alternativa de la quinina y la mefloquina, para combatir la malaria aguda, causada por cepas de P. falciparum, resistente a varios fármacos 35.
Mecanismo de acción: Existen estudios que sugieren que la halofantrina interactúa con el hemo, de forma muy similar a como lo hace la cloroquina 11, aunque también causa daño mitocondrial. Además, su principal acción es inhibir la bomba de protones presente en la célula huésped del parásito. Ejerce su acción también inhibiendo el flujo de protones dependiente de glucosa, en eritrocitos infectados por la especie de P. berghei. Conjuntamente, la halofantrina es un poderoso inhibidor selectivo de la subunidad catalítica del AMP-cíclico dependiente de proteína-quinasa 4.
Aplicaciones terapéuticas: Los ensayos clínicos que se le han realizado a la halofantrina demuestran la eficiencia del fármaco contra especies de P. falciparum, resistente a varios medicamentos; asimismo es eficaz contra P. vivax, y en muy pocos casos de P. malariae y P. ovale, lográndose buenos resultados. Los parásitos más maduros son particularmente vulnerables a su acción.
Reacciones adversas: Las reacciones adversas que más se han presentado son: dolor abdominal, prurito, vómitos, diarrea, dolor de cabeza y rash 4.
2.8.5 Primaquina
Historia: La actividad plasmocida del azul de metileno, la cual fue descubierta por Erlich en 1891, se aprovechó posteriormente para sintetizar fármacos antimaláricos del tipo 8-aminoquinolínicos 35. El fármaco que se usó como prototipo fue la pamaquina (plasmocina), la que se introdujo en 1925 cuya acción fundamental es su capacidad de evitar la malaria por recaídas. Producto de su toxicidad el uso de la pamaquina declinó, y se buscaron entonces nuevos compuestos menos dañinos. Es entonces que surge la primaquina, este ha sido el fármaco de mayor uso de todos los derivados 8-aminoquinolínicos 4.
Mecanismo de acción: No se cuenta en la actualidad con métodos que permitan cultivar in vitro el P. vivax, y por tanto se conoce muy poco acerca del mecanismo de acción de estos compuestos. Sobre todo, la explicación de por qué son mucho más activas contra las formas tisulares y los gametos, y no así, con las formas eritrocíticas asexuadas de los plasmodios. La primaquina puede transformarse en una especie electrófila, que actúa como mediador de oxido-reducción. Esta propiedad tal vez contribuya a los efectos antimaláricos, ya que genera especies de oxígeno reactivas, o puede interferir en el transporte electrónico dentro del parásito 35.
Aplicaciones terapéuticas: La primaquina se utiliza más bien para tratar la malaria recidivante producida por las especies de P. vivax y P. ovale, aunque también es efectiva en las etapas tisulares del P. falciparum. No obstante, es inefectivo en sus fases eritrocíticas, por lo que no se utiliza clínicamente para atacar la malaria que esta especie genera. Las 8-aminoquinolinas poseen notable efecto gametocida frente a las cuatro especies plasmódicas, y en particular tiene buena actividad contra el P. falciparum. La primaquina debe administrarse con un esquizonticida eritrocítico, por lo general se combina con cloroquina, para eliminar las etapas de dichos plasmodios que ocurren en los glóbulos rojos. Con esta asociación se evita que surja resistencia al fármaco. La actividad profiláctica de la primaquina es bien conocida, pero debido a su toxicidad es poco aceptada 4, 35.
Reacciones adversas: Se observa hemólisis en personas que tienen deficiencia de la enzima G6PD. La conversión de la hemoglobina en metahemoglobina, es otro fenómeno desfavorable que puede ocurrir. También se han reportado otras reacciones como anorexia, náusea, cianosis, dolor epigástrico, dolor abdominal, calambres, malestar, orina oscura, vómitos y dolor vagal en el pecho. Además la primaquina induce mutaciones en los fetos, según estudios realizados 27.
Antifolatos
Proguanil y Cloroproguanil
Historia: La cloroguanida (Paludrine), conocida comúnmente como proguanil, es un derivado de la biguanida que se sintetizó en 1945 en Inglaterra. El proguanil fue el compuesto más activo de los ensayados perteneciente a esta familia. La investigación de estos agentes permitió sintetizar posteriormente otros compuestos como la pirimetamina 35.
Mecanismo de acción: La actividad antimalárica del proguanil reside en su metabolito ciclisado: el cicloguanil 87.
La enzima que efectúa la conversión de proguanil a cicloguanil es la citocromo P-450. El proguanil actúa mimetizando el dihidrofolato, y de esta forma inhibe la enzima DHFR del parásito, provocando el bloqueo de la síntesis de DNA y el agotamiento de los cofactores folatos. El plasmodio requiere el tetrahidrofolato como cofactor, para sintetizar las pirimidinas de novo debido a que los parásitos no tienen una ruta metabólica para sintetizar las pirimidinas. La unión del fármaco a la enzima del parásito es cien veces mayor, que la observada en los mamíferos. Los parásitos muestran también resistencia al proguanil, esto es debido a una mutación en la proteína de la DHFR, y por consiguiente se reduce la afinidad por el sustrato normal y por el inhibidor. Cuando se manifiesta este tipo de resistencia, una de las formas de combatirla es utilizar sulfonamidas y sulfonas. Dichos compuestos son inhibidores de la enzima dihidropterato sintetasa (DPHS) y disminuyen la disponibilidad de dihidrofolato. Por esta razón es usual combinar los inhibidores de las enzimas DHFR y DPHS, y así aprovechar el sinergismo que se establece. Dicha terapia es utilizada en el tratamiento profiláctico 4.
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