Aplicaciones terapéuticas: El proguanil combinado con la cloroquina puede ser utilizado como profiláctico en áreas endémicas donde se manifieste resistencia a la cloroquina 36. También es empleado para tratar la mezcla de infecciones por malaria vivax y falciparum, presentes en zonas de África Oriental, del Sur y Central. La administración de proguanil no destruye los gametocitos del plasmodio, pero se desarrollan normalmente los gametos fecundados y enquistados en el intestino del mosquito 35.
Pirimetamina
Historia: La pirimetamina (Daraprim) pertenece a la familia de las diaminopirimidinas. Dicho compuesto fue introducido en 1950 por Burroughs Wellcome. En este momento los científicos se encontraban investigando posibles agentes que fueran antagonistas del ácido fólico, con el fin de emplearlos como terapia anticáncer. Se dieron cuenta que la pirimetamina tenía una estructura similar a otros antifolatos como el proguanil, y esto los llevó a ensayar la pirimetamina como posible antimalárico. Posteriormente comprobaron la semejanza estructural entre el cicloguanil, el cual es el metabolito activo del proguanil, y la pirimetamina, ambos fuertemente activos 4.
Mecanismo de acción: ver modo de acción del proguanil.
Aplicaciones terapéuticas: La pirimetamina no es un antimalárico de primera elección, producto de no ser eficaz contra las formas hepáticas de P. falciparum, debido a la creciente resistencia. Además, es ineficiente frente a los hipnozoitos de P. vivax, y no elimina los gametocitos de ninguna especie de plasmodio. En este sentido, lo que se hace generalmente es combinarlo con una sulfonamida o una sulfona, para así intensificar su actividad antifolato. Su uso está restringido al tratamiento supresor de la malaria falciparum resistente a la cloroquina, en regiones de África, donde no haya surgido resistencia 35.
Reacciones adversas: No se han reportado.
Sulfonamidas y sulfonas
Historia: Muy poco después de ser descubiertas las sulfonamidas, se comprobó que estas tenían actividad antimalárica. Esta propiedad se investigó profundamente durante la segunda guerra mundial. También se evidenció que las sulfonas eran igualmente eficaces, y el primer estudio de Dapsona se realizó en una cepa de P. falciparum en el año 1943 35.
Mecanismo de acción: Tanto las sulfonamidas como las sulfonas, son tóxicas para el parásito malárico, puestos que ambas inhiben la enzima DPHS; dicho mecanismo ha sido explicado anteriormente.
Aplicaciones terapéuticas: Ambos tipos de compuestos son esquizonticidas eritrocíticos de acción lenta. Los dos agentes se usan acompañados de pirimetamina, para combatir la malaria falciparum resistente a la cloroquina, sobre todo en zonas africanas 35.
Reacciones adversas: En el 1% de las personas bajo tratamiento con sulfas, pueden manifestarse reacciones adversas como anorexia, náusea y vómitos. Estos síntomas parecen ser originados en el sistema nervioso central 35.
Artemisina y sus derivados
Historia: La corteza de la planta Artemisia annua L, ha sido usada por muchos siglos en China, como hierba medicinal para el tratamiento de la fiebre y de la malaria 5. Pero no fue hasta 1971, cuando los científicos chinos lograron aislar de una porción de la planta la sustancia de la acción medicinal 22, a la sustancia descubierta la llamaron artemisinina (qinghaosu, arteannuin), la cual fue determinada por rayos X. Este compuesto resultó ser una lactona sesquiterpénica, que contenía en su interior un endoperóxido. La utilidad de la artemisinina se ha visto limitada debido a que puede manifestarse la recrudescencia, bajo tiempo de vida media en el plasma y baja solubilidad tanto en medio acuoso como oleoso. Por estas dificultades, los científicos tratan de buscar alternativas para mejorar su eficiencia pues se trata de uno de los compuestos más potentes que existe en la actualidad en la lucha antimalárica 4.
Mecanismo de acción: Estos compuestos causan cambios morfológicos, que conllevan a una destrucción de la vacuola alimentaria del parásito. La ruptura de esta membrana causa la liberación de la enzima digestiva del Plasmodium, dando como resultado un efecto dañino en el citoplasma. Aún así, la acción de la artemisinina no es debido a el efecto directo en la estructura lipídica de la membrana. Además se ha observado cierta restricción bioquímica en cuanto a la síntesis de proteína 88.
Además, la artemisinina inhibe la formación de hemozoina y el catabolismo de la hemoglobina por parte del parásito. No obstante, el verdadero accionar de la artemisinina está mediado por radicales libres. El hierro del hemo reacciona con la artemisinina y comienzan a generarse especies radicálicas, producto de la ruptura hemolítica del puente endoperóxido 80. Se ha observado en los compuestos antimaláricos activos que poseen peróxidos que estos agentes tienen grupos capaces de estabilizar cargas positivas, la cual es inducida por apertura heterolítica del anillo.
La selectividad de la toxicidad de la artemisinina por los eritrocitos infectados, es debido al endoperóxido. Los daños que se producen en la membrana es un resultado de la interacción entre el hemo y la artemisinina 13.
Aplicaciones terapéuticas: Los experimentos realizados en China han demostrado la eficacia de la artemisinina contra especies de P. falciparum resistentes a la cloroquina 38.
Reacciones adversas: No se han reportado.
Figura 6: Imagen de la planta Artemisa annua
Tomado de: http://sararico.blogspot.com/
Nuevas estrategias y perspectivas en el desarrollo de antimaláricos
Como consecuencia del creciente conocimiento de la bioquímica y el genómica del parásito se han identificado una serie de procesos o rutas metabólicas que constituyen potenciales dianas terapéuticas y que ofrecen numerosas posibilidades para el desarrollo de compuestos totalmente nuevos desde el punto de vista de su modo de acción 34.
Tres nuevas enzimas han sido identificadas como que digieren la hemoglobina en la vacuola alimentaria del parásito malárico, además de la hemo-polimerasa. Una de ellas es una cistein-proteasa (falcipaina) y las otras dos restantes constituyen aspartil-proteasas, conocidas comúnmente como plasmepsinas ? y ?? (Plm ? y Plm ??). Ambas plasmepsinas tienen un alto gado de homología en sus secuencias (73% idéntica), y están estrechamente relacionadas con la estructura de la Catepsina D humana. Ambas iso-enzimas son capaces de hacer una ruptura inicial en las cadenas alfas de la hemoglobina en el enlace peptídico definido por las siguientes posiciones: Phe-33/Leu-34. Tanto la Plm ? como la Plm ??, han sido seleccionadas como "targets" primarios, para el desarrollo de inhibidores de estas enzimas con actividad antimaláricas 65.
Otra interesante diana para el estudio de antimaláricos se basa en que el parásito presenta un orgánulo típico del orden Apicomplexa que se conoce como el apicoplasto. Este organelo fue adquirido supuestamente mediante un proceso de endosimbiosis con un alga unicelular y ha perdido su capacidad fotosintética pero tiene una serie de funciones metabólicas esenciales como son la síntesis del grupo hemo, la síntesis de isoprenoides (ruta DOXP) 34, 86 y la síntesis de ácidos grasos. Adicionalmente el apicoplasto tiene un genoma circular residual que codifica una serie de proteínas y que presenta capacidad de replicación. Los antibióticos actúan inhibiendo estos procesos y por ello compuestos como las tetraciclinas y la rifampicina presentan actividad antimalárica. Asimismo algunos compuestos inhiben la síntesis de proteínas mitocondrial 34, 56.
Sin embargo, aunque existen varios ejemplos de aproximaciones al desarrollo de nuevos fármacos, hasta la fecha la mayoría se encuentran en la fase de identificación de cabezas de serie con actividad antimalárica o en período de optimización con el fin de generar compuestos con propiedades terapéuticas adecuadas. Solo algunos ejemplos están en fase de estudios preclínicos. Algunos de los ejemplos más significativos de compuestos en fase de desarrollo son:
1. Los inhibidores de proteasas
2. Inhibidores de la síntesis de ácidos grasos
3. Inhibidores de la ruta de biosíntesis de isoprenoides
4. Compuestos que interfieren con el transporte y el metabolismo de fosfolipidos
5. Inhibidores del metabolismo mitocondrial
6. Inhibidores del metabolismo de pirimidinas.
Inhibidores de proteasas
Dado que la parte proteica de la hemoglobina debe ser degradada a los aminoácidos correspondientes para ser utilizados como fuente para la síntesis de proteínas por parte del parásito, la inhibición de este proceso resulta letal.
Inhibidores de las Plasmepsinas ? y ??
Mecanismo de acción: El clivaje del enlace peptídico es a través de un intermediario tetraédrico enlazado a una forma protonada de uno de los ácidos aspárticos en el sitio activo de la proteasa aspártica. Antes del "clivaje" del enlace lábil, la protonación del sustrato ocurre sobre el nitrógeno, y entonces el zwiterión intermedio generado colapsa, y se empiezan a liberar los productos. Entre todos los intermediarios tetraédricos miméticos descubiertos, el hidroxietilamina es el más utilizado en el diseño de péptidos basados en el estado de transición 76.
Aplicaciones terapéuticas: Se utilizan especialmente para combatir cepas de P. falciparum.
Reacciones adversas: No se reportan. Inhibidores de la biosíntesis de ácidos grasos
En relación con la síntesis de ácidos grasos, es de destacar las peculiares características que reviste este proceso en bacterias y en cloroplastos dado que contienen un sistema denominado tipo II (FASII) en el que cada reacción en el proceso de biosíntesis está catalizada por una proteína independiente monofuncional al contrario de células de mamífero donde la síntesis está mediada por una proteína multifuncional conocida como la ácido graso sintetasa de tipo I 62. Inhibidores de enzimas de la ruta son el triclosan y la tiolactomicina, un metabolito secundario de hongos y están en desarrollo nuevos compuestos con potencial terapéutico 42.
Fármacos dirigidos a la ruta de biosíntesis de isoprenoides
La síntesis de isoprenoides constituye una ruta metabólica que ha recibido una considerable atención en Plasmodium por varios motivos. Por una parte es de subrayar las especiales características que presenta la síntesis del isopentenil pirofosfato, un intermediario de la ruta, que tiene lugar a través de un conjunto de reacciones que se conocen como la ruta DOXP (1- deoxi-D-xilulosa 5-fosfato) o ruta independiente de ácido mevalónico. Este proceso ocurre en el apicoplasto y se encuentra ausente en células de mamíferos que utilizan un conjunto de reacciones diferente 47.
En particular vale la pena destacar que P. falciparum, depende de la vía 2C-metil-D-eritrol 4-fosfato (MEP) para la síntesis de sus isoprenoides. Por lo tanto, este parásito es susceptible de ser controlado a través del empleo de compuestos químicos que inhiban de manera específica a cualquiera de la enzimas participantes en esta vía. De hecho, la fosmidomicina, un antibiótico natural producido por Streptomyces lavendulae, que inhibe de manera específica la actividad de la enzima DOXP reductoisomerasa, que controla el segundo paso de la vía MEP, ha demostrado ser un buen tratamiento en el control de la malaria incluso más efectivo que otros agentes como la cloroquinona. Diferentes esfuerzos en la búsqueda de compuestos derivados de la fosmidomicina con mayor poder inhibitorio, mayor absorción gastroinstetinal y menos efectos colaterales indeseables (la fosmidomicina causa ligera irritación de la mucosa intestinal en algunos pacientes) están actualmente en progreso además tras el tratamiento aparecen recrudescencias de la enfermedad 32.
En relación con esta ruta igualmente se ha descrito que inhibidores de otra enzima implicada en la síntesis de isoprenoides, la farnesil difosfato sintetasa, también tienen capacidad para inhibir el crecimiento de Plasmodium. Estos compuestos pertenecen al grupo de los bisfosfonatos y fueron desarrollado s originalmente para el tratamiento de la osteoporosis pero posteriormente han demostrado un enorme potencial antiprotozoario 9.
Inhibidores del metabolismo de fosfolípidos y la actividad mitocondrial
Otro proceso que tiene lugar durante las fases intraeritrocíticas del parásito es la síntesis activa de estructuras de membrana. Uno de los componentes principales de las membranas del parásito es el fosfolípido fosfatidilcolina cuya síntesis a su vez depende de la incorporación de colina exógena a partir de la sangre. Distintos análogos de la colina exhiben una potente actividad antimalárica y se asume que inhiben el transporte de colina que tiene lugar a través de un transportador específico localizado en la membrana del parásito 75. Varios de estos compuestos exhiben una potentísima actividad frente al parásito incluso en modelos animales y actualmente se encuentran en fase de optimización sus propiedades farmacológicas y biodisponibilidad 52. Algunos de estos análogos también parecen interferir con la formación de hemozoína.
Existen un conjunto de compuestos que interfieren con la actividad mitocondrial del parásito. Las fases intraeritrocíticas tienen un metabolismo mitocondrial activo estando presentes todas las enzimas implicadas en el ciclo de los ácido tricarboxílicos y determinados componentes de la cadena de transporte electrónico. Así la cadena respiratoria del parásito constituye un blanco de acción de fármacos siendo ejemplos de compuestos que actúan a este nivel la Atovaquona un fármaco que se une al sitio de oxidación del Coenzima Q en el citocromo B del complejo III. Este fármaco ha sido utilizado con éxito en la clínica en combinación con el Proguanilo 45. Asimismo, inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenada una enzima implicada en la síntesis de novo de pirimidinas mitocondrial 83 también tienen actividad antimalárica aunque el desarrollo de compuestos con propiedades farmacológicas adecuadas está por llegar. Finalmente hacer referencia a un conjunto de compuestos análogos del nucleósido uridina que se han caracterizado como inhibidores del enzima desoxiuridina trifosfato sintetasa y que han demostrado actividad antimalárica in vitro. Así se han descrito varios análogos trifenilmetano activos frente al parásito y se han determinado las bases moleculares de la interacción del inhibidor con el enzima blanco 66.
En definitiva, existen varias aproximaciones prometedoras al desarrollo de nuevos compuestos con potencial antimalárico. Algunos corresponden a nuevos derivados de antiguos compuestos de reconocida utilidad clínica y que presentan ventajas frente a sus predecesores, sobre todo en relación con el tratamiento de casos de resistencia. Por otra parte existen toda una serie de nuevas dianas potenciales que se han mencionado en la presente revisión y que desde el punto de vista de su papel en la viabilidad y su capacidad de inhibición constituyen nuevas alternativas al descubrimiento de antimaláricos. Algunos de los inhibidores en estudio corresponden a fármacos desarrollados para otros fines (antitumorales, antibacterianos) y que en una aproximación de lo que se conoce como química "piggy back" están aprovechando la información existente para desarrollar nuevos compuestos. Es de esperar que en un futuro próximo lleguen a ensayos clínicos algunas de estas iniciativas abriendo de esta manera nuevas perspectivas en el tratamiento de esta devastadora enfermedad.
Los genes en la resistencia a la malaria
Receptores de membrana en eritrocitos.
La invasión a las células sanguíneas es posible gracias a la presencia de un receptor específico localizado en la membrana del eritrocito. En el caso del P. vivax este receptor está relacionado con el antígeno del grupo sanguíneo Duffy (Fya ó Fyb). Como la mayoría de la población del África Occidental es negativa para el fenotipo Duffy, esta población es resistente a la infestación por el P. Vivax. El P. falciparum utiliza, en cambio, como su sitio de unión a las glicoforinas, una familia de las sialoglicoproteínas de membrana. Sólo hasta muy recientemente, como se tratará más adelante, se ha descubierto el sitio específico de esta interacción.
Tipo de Hemoglobina.
Como los plasmodios son huéspedes en los eritrocitos, los mecanismos seleccionados por los humanos están relacionados con la estructura de la hemoglobina, la proteína que transporta el hierro dentro de los eritrocitos. Una de las adaptaciones genéticas más frecuentes es una hemoglobina diferente, la hemoglobina S (la habitual se denomina hemoglobina A).
De tiempo atrás se conoce que los sujetos heterocigotos (portadores) de la mutación del gen responsable de la anemia de células falciformes y que por consiguiente tienen un alelo normal de la beta globina y el otro alelo alterado (Hemoglobina S), resisten mucho mejor la infestación por P. falciparum que los
Individuos homocigotos para los genes normales (Hemoglobina A ó Hemoglobina del Adulto). Cuando el individuo es homocigoto para los genes de la Hb S ocasiona grave patología, en la posición sexta de la β-globina en lugar de un ácido glutámico aparece una valina y este único cambio es el responsable de la alteración de la morfología del eritrocito, que adquiere forma de hoz, y de todas las demás alteraciones que con gran frecuencia conducen a la muerte. Dentro de los eritrocitos con hemoglobina S, el plasmodio crece con dificultad. En las zonas maláricas, los individuos que tienen una mezcla de las dos hemoglobinas S y A (heterocigotos) tienen ventaja frente a los individuos que poseen solamente hemoglobina normal A; sin embargo, los individuos portadores solamente de hemoglobina S (homocigotos) tendrán una enfermedad genética: la anemia falciforme, que puede ser mortal. El gen para la hemoglobina S es frecuente en África tropical y subtropical, en la costa de Arabia, y en la India y el sudeste de Asia.
Lo interesante del hallazgo es que los pacientes homocigotos para el gen de la hemoglobina S fallecen muy tempranamente en la infancia, antes de alcanzar la edad reproductiva, y por consiguiente, no pueden transmitir el gen recesivo a la siguiente generación. En estas condiciones, la heterocigocidad para la hemoglobina S confiere una ventaja selectiva en aquellas regiones infestadas por el P. falciparum.
Existen otras formas de hemoglobina, menos frecuentes que la hemoglobina S, que también son adaptaciones frente al plasmodio: la hemoglobina C (en África occidental), y la hemoglobina E, en la India y las islas de Indonesia. La hemoglobina C es una variante de la β-globina o polimorfismo que no ocasiona patología, que se reconoce sólo por la diferente movilidad electroforética de la proteína, y en el cual en esa misma sexta posición de la ?-globina, el ácido glutámico ha sido reemplazado por una lisina. El hallazgo sorprendente de Fairhurst y cols3 consiste en que mientras los eritrocitos normales, que tienen hemoglobina A, permiten la unión de los parásitos a las proteínas de adhesión conocidas por sus siglas en inglés como PfEMP-1 (Proteína 1 de membrana del eritrocito de unión de P. falciparum), con lo cual los glóbulos rojos se unen a las paredes de los vasos sanguíneos y no pueden ser destruidos por el bazo, los eritrocitos de individuos heterocigotos (AC) u homocigotos (CC) comprometen específicamente esta unión. De esta manera, tal como ocurre con el rasgo falciforme (AS) la variante de Hemoglobina C también confiere una ventaja selectiva en aquellas regiones donde la malaria es endémica.
Deficiencias enzimáticas.
Otra de las adaptaciones de humanos frente a la malaria se manifiesta como una deficiencia enzimática de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) cuyo gen está localizado en el cromosoma X (ligada al sexo femenino).
La falta de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), es una condición genética muy frecuente en las personas de zonas endémicas (Cerdeña, Grecia, Israel, India, África oriental y occidental y Congo). La más común es la forma africana de G6PD, la cual está asociada con una reducción de entre el 46-58% del riesgo de padecer malarias severas 70. Las personas que presentan deficiencia de la enzima G6PD, sus eritrocitos son muy susceptibles al daño oxidativo provocado por los EROs, debido a una disminución del poder reductor (disminución del glutatión reducido). Esta patología provoca entonces que los eritrocitos de estos pacientes mueran y no permiten que el parásito complete su ciclo de vida en ellos.
La deficiencia de G6PD, a su vez, está relacionada con el favismo, una "alergia" a las habas, muy común en Menorca, que provoca una fuerte anemia que antiguamente podía ser letal. Cuando no existe el factor selectivo de la malaria, tanto en lugares en que se ha prácticamente erradicado la enfermedad (como en la cuenca mediterránea) como en las poblaciones desplazadas (como la afroamericana), la frecuencia de estos genes disminuye.
El otro hallazgo espectacular proviene del trabajo de Stubbs y colaboradores 67 quienes empleando microarreglos y utilizando modelos "Knockouts", han identificado muy recientemente el gen PfRh4 como el responsable para la invasión de los esporozoítos a los eritrocitos. Este es un avance trascendental en el estudio de la malaria porque es el que permite al parásito evitar la respuesta inmune del huésped y superar los polimorfismos, algunos de los cuales han sido mencionados previamente, presentes en los glóbulos rojos de los pacientes. Por otra parte, este hallazgo abre una nueva posibilidad para el desarrollo de una vacuna que ahora sí parece tener muchas más aplicaciones preventivas 85
Vacuna contra la malaria
Actualmente, existe una gran variedad de vacunas sobre la mesa. Vacunas pre-eritociticas (vacunas que se dirigen a los parásitos antes de que llegue a la sangre), en particular, las vacunas basadas en la proteína circumsporozoite (CSP), forman el mayor grupo de investigación de la vacuna contra la malaria. Otras vacunas: las que tratan de inducir inmunidad a la sangre etapas de la infección, las que tratan de evitar las patologías más severas de la malaria mediante la prevención de la adhesión del parásito a las vénulas y la placenta, y la transmisión de bloqueo de las vacunas que detienen el desarrollo del parásito en el mosquito justo después de que el mosquito ha tomado un poco de sangre de una persona infectada. Es de esperar que la secuenciación del genoma de P. falciparum proporcionará objetivos para nuevos medicamentos o vacunas.
El primero en descubrir una vacuna sintética contra la malaria fue el doctor Manuel Elkin Patarroyo, de origen colombiano. Entre 1986 y 1988 la vacuna sintética (SPF66) fue creada y probada en una colonia de micos de la región amazónica, los Aotus trivirgatus, y en un grupo de jóvenes bachilleres voluntarios que prestaban su servicio militar. Sin embargo, allí comenzaron los problemas, pues los intereses económicos en juego entorpecieron la aplicación masiva de la vacuna. La vacuna se probó en más de 41.000 voluntarios en América Latina, donde a principios de 1994 fueron inoculados 45 voluntarios que demostraron que la vacuna induce una fuerte respuesta inmunitaria (entre un 40 y un 60% en los adultos, y hasta un 77% en los niños) contra la malaria, sin provocar efectos colaterales. Finalmente, luego de ser evaluada en Gambia, Tanzania y Tailandia, la vacuna demostró no tener la efectividad aspirada por el Dr. Patarroyo, por lo cual se detuvo el proceso de fabricación y vacunación con la SPF66. A partir de este momento los laboratorios del Dr. Patarroyo se han dedicado a estudiar la vacuna con el objetivo de tener un 99.9% de efectividad en todos los casos la SPF66 se convirtió en la vacuna más efectiva contra la malaria hasta hoy desarrollada.
El PEC fue la siguiente vacuna desarrollada que inicialmente parecía suficiente como para someterse a los ensayos. También se basa en la circumsporozoite proteínas, pero, además, tiene la recombinante (Asn-Ala-Pro15Asn-Val-Asp-Pro) 2-Leu-Arg (R32LR) proteína covalentemente a una toxina purificada Pseudomonas aeruginosa (A9). Sin embargo en una fase temprana de una falta total de protección de la inmunidad se demuestra en los inoculados. El grupo de estudio utilizado en Kenia tuvo un 82% de incidencia de la parasitemia, mientras que el grupo de control sólo había un 89% de incidencia. La vacuna se creó con la intención de provocar un aumento de linfocitos T en la respuesta de los que están expuestos y esta tampoco fue observada.
La vacuna, bautizada como 'RTS,S/AS02A' ha sido desarrollada por GlaxoSmithKline Biologicals, y cuenta con la colaboración financiera de la Fundación Bill Gates y el apoyo institucional del Ministerio de Sanidad de Mozambique. En la vacuna, una parte de CSP se ha fundido A la inmunogenicidad "S antígeno" de los virus de la hepatitis B; esta proteína recombinante se inyecta junto a la potente adyuvante AS02A. En octubre de 2004, la RTS, S/AS02A investigadores anunciaron los resultados de un ensayo de fase IIb, con indicación de la vacuna redujo Riesgo de infección en aproximadamente un 30% y la gravedad de la infección en más de un 50%. El estudio examinó más de 2 000 niños de Mozambique. Un más reciente ensayo de la RTS, S/AS02A, la vacuna se ha centrado en la seguridad y la eficacia de su gestión anterior en la infancia: En octubre de 2007, los investigadores anunciaron los resultados de una fase I / II b juicio realizado sobre 214 lactantes de Mozambique entre las edades de 10 y 18 meses en los que el pleno de tres dosis de la vacuna llevado a un 62% de reducción de la infección sin efectos secundarios graves salvo algo de dolor en el punto de inyección. Se demora adicional a la investigación de esta vacuna lanzamiento comercial hasta alrededor de 2011 85.
Resistencia de Plasmodium spp a las drogas
Un parásito es resistente cuando sobrevive a una concentración de la droga que previamente lo eliminaba. Aunque se ha demostrado resistencia a varias drogas, la más importante se refiere a la cloroquina, que se ha confirmado únicamente en P. falciparum. Se han hallado cepas resistentes en varios países de América, Asia y África. La resistencia a la cloroquina puede ser de varios grados.
1.R1: cuando al administrar la dosis usual, la parasitemia desaparece inicialmente, para luego reaparecer en un lapso de 28 días (recrudescencia).
2.R2: cuando con dicho tratamiento se consigue la reducción de la parasitemia, pero sin la total desaparición de las formas asexuadas del parásito.
3. R3: cuando no se consigue reducir la parasitemia o esta aumenta.
La resistencia se puede detectar por varios procedimientos:
1. Epidemiológicamente: se sospecha cuando en una comunidad en donde se suministra quimioprofilaxis con cloroquina, disminuyen los casos de P. vivax y aumentan los de P. falciparum.
2. Clínicamente: cuando se trata un paciente con dosis usuales o aun elevadas, y no se consigue su curación.
3. Haciendo pruebas in vitro con los parásitos circulantes del paciente con el empleo de distintas concentraciones de la droga. La prueba in vitro ha demostrado ser bastante sensible para medir la resistencia o susceptibilidad de P. falciparum a la cloroquina y a otras drogas 49.
Referencias bibliográficas
1. Abdalla SH. Hematopoiesis in human malaria. Blood Cells 1990; 16: 401-416.
2. Adebami OJ, Owa JA, Oyedeji GA, Oyelami OA, Omoniyi-Esan GO. Department of Paediatrics and Child Health, Ladoke Akintola . Associations between placental and cord blood malaria infection and fetal malnutrition in an area of malaria holoendemicity. Am J Trop Med Hyg 2007;77(2): 209-13.
3. Angus BJ, Chotivanich K, Udomsangpetch R, White NJ. In vivo removal of malaria parasites from red blood cells without their destruction in acute falciparum malaria. Blood 1997; 90: 2037-2040.
4. Ann D. C. Antimalarial Agents. In Therapeutics Agents, fith ed.; Discovery, B. s. M. C. a. D., Ed. Manfred E. Wolf. John Wiley & Sons, Inc: 1997; Vol. 5.
5. Bai, D. Traditional Chinese medicines and new drug development. Pure & Applied Chemistry 1993, 65, 1103-1112.
6. Baruch D. I., Pasloske B. L., Snigh H. B., Bi X., Ma X. C., Feldman M., Taraschi T. F., Howard R. J. Cell. 1995, 82, 77-87.
7. Beeson, P. B.; McDermott, W.; Wynngaarden, J. B. In Tratado de Medicina Interna de Cecil, Editorial Pueblo y Educación: Habana, Cuba, 1984; Vol. 1, pp 681-690.
8. Benito Llanes A, J. Roche Royo, J.M. Rubio Muñoz y P.L. Alonso Fernández. ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VII). Paludismo. Medicine 1998; 7(81): 3753-3759
9. Biagini GA, Pasini EM, Hughes R, De Koning HP, Vial HJ, O'Neill PM, et al. Characterization of the choline carrier of Plasmodium falciparum: a route for the selective delivery of novel antimalarial drugs. Blood 2004;104(10):3372-7.
10. Blair S, Londoño B. Malaria y laboratorio. Medicina y Laboratorio. 2000;9:211-20.
11. Bryson, H. M.; Goa, K. L. Drug Evaluation. 1992, 43, 236-258.
12. Bustos, M. D. G.; Gay, F.; Diquet, D.; Thomare, P.; Warot, D. Tropical Medical Parasitology 1992, 45, 83-86.
13. Butler, A. R.; Wu, Y. L. Chem. Soc. Rev. 1992, 21, 85-90.
14. Chang KH, Tam M, Stevenson MM. Inappropriately low reticulocytosis in severe malarial anemia correlates with suppression in the development of late erythroid precursors. Blood 2004; 103: 3727-3735.
15. Chou, A. C.; Chevli, R.; Fitch, C. D. Ferriprotoporphyrin IX fulfills the criteria for identification as the chloroquine receptor of malaria parasites. Biochemistry 1980, 19, 1543-1549.
16. Chou, A. C.; Fitch, C. D. Heme polymerase: Modulation by chloroquine treatment of a rodent malaria. Life Sciences 1992, 51, 2073-2078.
17. Chou, A. C.; Fitch, C. D. Control of Heme Polymerase by Chloroquine and Other Quinoline Derivatives. Biochemical and Biophysical Research Communications 1993, 195, 422-427.
18. Colwell, W. T.; Brown, V.; Christie, J.; Lange, J.; Reese, C.; Yamamoto, K.; Henry, D. W. Journal of Medicinal Chemistry 1972, 15.
19. Conyedo Carvajal, Luis Gastón: "Predicción de la actividad antimalárica empleando el método TOMOCOMD-CARDD". Tesis de Diploma para optar por el titulo de Licenciatura en Ciencias farmacéuticas. Universidad Central de las Villas. Santa Clara. VC. Cuba. Curso 2006-2007.
20. Deharo Eric, Philippe Gautret, Victoria Miiñoz, Michel Sauvain. Técnicas de laboratorio para la selección de sustancias antimaltlticas Primera edición: junio 2000 CYTED – IRD. ISBN 99905-0-050-9
21. Ekvall H. Malaria and anemia. Curr Opin Hematol 2003; 10: 108-114.
22. Ellis, D. S.; Li, Z. L.; Gu, H. M.; Peters, W.; Robinson, B. L.; Tovey, G.; Warhurst, D. C. The chemotherapy of rodent malaria, XXXIX. Ultrastructural changes following treatment with artemisinine of Plasmodium berghei infection in mice, with observations of the localization of [3H]-dihydroartemisinine in P. falciparum in vitro. Annals of tropical medicine and parasitology 1985, 79, 367-374.
23. Fernández García Ariana y col. Bases farmacológicas del tratamiento del paludismo y consideraciones generales para su control. RevistaCiencias.com. Publicado Wednesday 16 de February de 2005. Código ISPN de la Publicación: EEPLYPLUUKAOCVLISB
24. Fidock DA, Nomura T, Talley AK, Cooper RA, Dzekunov SM, Ferdig MT, et al. Mutations in the P. falciparum digestive vacuole transmembrane protein PfCRT and evidence for their role in chloroquine resistance. Mol Cell 2000;6(4):861-71.
25. Fitch, C. D. Antimalarial schizontocides: Ferriprotoporphyrin IX interaction hypothesis. Parasitology Today 1986, 2, 330-331.
26. Fitch C. D., Kanjananggulpan, P. J. Journal of Biological Chemistry 1987, 262.
27. Fletcher, K. A.; Barton, P. F.; Kelly, J. A. Studies on the mechanisms of oxidation in the erythrocyte by metabolites of primaquine. Biochemistry And Pharmacology 1988, 37, 2683-2690.
28. Foote, S. J.; Thompson, J. K.; Cowman, A. F.; Kemp, D. J. Amplification of the multidrug resistance gene in some chloroquine-resistant isolates of P. falciparum. Cell 1989, 57, 921-930.
29. Fraunholz MJ, Roos DS. PlasmoDB. exploring genomics and post-genomics data of the malaria parasite, Plasmodium falciparum. Redox Rep 2003;8(5):317-20.
30. Funk M, Schlagenhauf P, Tschopp A, Steffen R. MalaQuick versus ParaSight-F as a diagnostic aid in travellers' malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1999;93:268-72.
31. Gardner MJ, Hall N, Fung E, White O, Berriman M, Hyman RW, Carlton JM, et al. Genome sequence of the human malaria parasite Plasmodium falciparum. Nature 2002;419(6906):498-511.
32. Ghosh S, Chan JM, Lea CR, Meints GA, Lewis JC, Tovian ZS, et al. Effects of bisphosphonates on the growth of Entamoeba histolytica and Plasmodium species in vitro and in vivo. J Med Chem 2004;47(1):175-87.
33. Gilles HM. Diagnostics methods in malaria. En: GillesHM, Warrell DA, eds. Bruce-Chwatt's Essential Malariology (3.a ed). London: Edward Arnold, 1993; 78-95.
34. González Pacanowska Dolores. Nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la malaria. Enf Emerg 2005;7(1):40-43
35. Goodman Gilman, A. Fármacos Utilizados en las Enfermedades Causadas por Protozoos: Paludismo. In Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, 9 ed.; Tracy, J. W.; Leslie T. Webster, J., Eds. NcGraw-Hill Interamaricana de Editores, S.A.: España, 1998; Vol. 2, pp 1095-1122.
36. Gozal D., Hengy C., Fadat G. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991, 35, 373-376.
37. Grobusch M, Hanscheid T, Gobels K, Slevogt H, Zoller T, Rogler G, et al. Comparison of three antigen detection tests for diagnosis and follow-up of falciparum malaria in travellers returning to Berlin, Germany. Parasitol Res. 2003;89:354-7.
38. Haque, T. S.; Skillman, A. G.; Lee, C. E.; Habashita, H.; Gluzman, I. Y.; Ewing, T. J. A.; Goldberg, D. E.; Kuntz, I. D.; Ellman, J. A. Potent, Low-Molecualr-Weight Non-Peptide Inhibitors of Malarial Aspartyl Protease Plasmensin II. Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, 1428-1440.
39. Humar A, Ohrt C, Harringtom MA, Pillai D, Kain KC. Parasight®F test compared with the polymerase chain reaction and microscopy for the diagnosis of Plasmodium falciparum malaria in travelers. Am J Trop Med Hyg 1997; 56(1): 44-48.
40. Iqbal J, Sher A, Rab A. Plasmodium falciparum histidine-rich protein 2-based immunocapture diagnostic assay for malaria: cross-reactivity with rheumatoid factors. J Clin Microbiol. 2000;38:1184-6.
41. Iqbal J, Khalid N, Hira PR. Comparison of two commercial assays with expert microscopy for confirmation of symptomatically diagnosed malaria. J Clin Microbiol. 2002;40:4675-8.
42. Jomaa H, Wiesner J, Sanderbrand S, Altincicek B, Weidemeyer C, Hintz M, et al. Inhibitors of the nonmevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis as antimalarial drugs. Science 1999;285(5433):1573-6.
43. Karbwang, J.; Na-Banchang, A.; Thanavibul, A.; Ditta-in, M.; Harinasuta, T. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 1995, 89, 196-198.
44. Krogstad, D. J.; Gluzman, I. Y.; Herwaldt, P. H.; Schlesinger, P. H.; Wellems, T. E. Biochemistry And Pharmacology 1992, 43, 57-62.
45. Krungkrai J, Krungkrai SR, Phakanont K. Antimalarial activity of orotate analogs that inhibit dihydroorotase and dihydroorotate dehydrogenase. Biochem Pharmacol 1992;43(6):1295-301.
46. Leke RF, Djokam RR, Mbu R, Leke RJ, Fogako J, Megnekou R, et al. Detection of the Plasmodium falciparum antigen histidine-rich protein 2 in blood of pregnant women: implications for diagnosing placental malaria. J Clin Microbiol. 1999;37:2992-6.
47. León Patricia y Arturo Guevara-García. La síntesis de isoprenoides a través de la vía MEP; un nuevo blanco de manipulación para la salud y el beneficio humano
48. Llanos César, M.D.1, María Helena Flórez, M.D.1, Myriam Arévalo-Herrera, Ph.D.2, Sócrates Herrera, M.D.3 Mecanismos de generación de anemia en malaria Colombia Médica Vol. 35 Nº 4, 2004205.
49. LLop A H, Valdez-Dapena MV, Suazo JLS. Microbiologia y Parasitologia Medicas. Editorial Ciências medicas. Ciudad de la Habana 2001. Vol. 3.
50. Londoño B, Carmona J, Blair S. Comparación de los métodos Optimal® y gota gruesa para el diagnóstico de malaria en una zona endémica sin epidemia. Biomédica. 2002;22:466-75.
51. Looareesuwan S, White NJ, Benjasurat Y. Intravenous amodiaquine and oral amodiaquine/erythromycin in the treatment of cloroquine-resistant Falciparum-Malaria. Lancet 1985; II: 805-808.
52. Looareesuwan S, Chulay JD, Canfield CJ, Hutchinson DB. Malarone (atovaquone and proguanil hydrochloride): a review of its clinical development for treatment of malaria. Malarone Clinical Trials Study Group. Am J Trop Med Hyg 1999;60(4):533-41.
53. McGuire W, Knight JC, Hill AV, Allsopp CE, Greenwood BM, Kwiatkowski D. Severe malarial anemia and cerebral malaria are associated with different tumor necrosis factor promoter alleles. J Infect Dis 1999; 179: 287-290.
54. Mendoza N, Montoya R, García M, Padilla J, Bruzón L, Mendoza E, et al. Evaluación de campo de una prueba rápida para el diagnóstico de malaria. Biomédica. 2001;21:313-9.
55. Mockenhaupt FP, Ulmen U, von Gaertner C, Bedu-Addo G, Bienzle U. Diagnosis of placental malaria. J Clin Microbiol. 2002;40:306-8.
56. Nöteberg, D.; Hamelink, E.; Hultén, J.; Wahigren, M.; Vrang, L.; Samuelsson, B.; Hallberg, A. Design and Synthesis of Plasmepsin ? and Plasmepsin ?? Inhibitors with Activity in Plasmodium falciparum-Infected Cultured Human Erythrocytes. Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 734-746.
57. OPS. Diagnóstico de Malaria, Publicación científica n.o 512, 1988.
58. Pabón Adriana, Gonzalo Álvarez, Jorge Yánez, Carlos Céspedes, Yensa Rodríguez, Ángela Restrepo, Silvia Blair Evaluación de la prueba rápida inmunocromatográfica Binax NOW® ICT Pf/Pv para el diagnóstico del paludismo en un área endémica de Colombia. Biomédica vol.27 no. 2 Bogotá Apr. /June 2007. ISSN 0120-4157
59. PAHO. Situation of Malaria Programs in the Americas. PAHO Epidemiol Bull 2001; 22: 11.
60. Playford EG, Walker J. Evaluation of the ICT malaria Pf/Pv and the OptiMAL rapid diagnostic tests for malaria in febrile returned travellers. J Clin Microbiol. 2002;40:4166-71.
61. Price, R. N.; Noten, F.; Luxemburger, C.; Kham, A.; Brochman, A.; Chongsuphajaisiddhi, T.; White, N. J. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 1995, 89, 523-527.
62. Rao SP, Surolia A, Surolia N. Triclosan: a shot in the arm for antimalarial chemotherapy. Mol Cell Biochem 2003;253(1-2):55-63.
63. Rial Marta, Miguel Ángel Checa, Jordi Genovés, Ramón Carreras. Malaria y embarazo: fisiopatología y manejo Ginecología y Obstetricia Clínica 2009;10(3):157-164
64. Roca, R. G.; Smith, S. V.; Presilla, E. P.; Losada, J. G.; Pérez, H. P.; Rodríguez, B. S.; Llamos, N. S.; Valle, C. S. Temas de Medicina Interna. Editorial Pueblo y Educación: La Habana, Cuba, 1985; Vol. 3, p 440-445.
65. Rodriguez-Concepcion M. The MEP pathway: a new target for the development of herbicides, antibiotics and antimalarial drugs. Curr Pharm Des 2004;10(19): 2391- 400.
66. Ruwende, C.; Khoo, S. C.; Snow, R. W.; Yates, S. N. R.; Kwiatkowski, S.; Gupta, S.; Warn, P.; Allsopp, C. E. M.; Gilbert, S. C.; Peschu, N.; Newbold, C. I.; Greenwood, B. M.; Marsh, K.; Hill, A. V. S. Nature 1995, 376, 246-249.
67. Salamanca-Gómez Fabio. Genes y malaria. Gac Méd Méx Vol.141 No. 5, 2005
68. Slater, A. F. G.; Cerami, A. Nature 1992, 355, 167-169.
69. Snounou G. Detection and identification of the four malaria species infecting humans by PCR amplification. En: Clapp JP, ed. Species Diagnostics Protocols: PCR and other Nucleic Acid Methods. Totawa NJ: Humana Press Inc, Methods in Molecular Biology 1995; 50: 263-291.
70. Stubbs J, Simpson KM, Triglia T, Plouffe D, Tonkin CJ. Molecular mechanism for switching of Plasmodium falciparum invasion pathways into Human erythrocytes. Science 2005;309:1384-1387.
71. Sugioka, Y.; Suzuki, M. Biochemica et Biophysica Acta 1991, 1074, 19-24.
72. Sullivan DJ Jr, Gluzman IY, Goldberg DE. Plasmodium hemozoin formation mediated by histidine-rich proteins. Science. 1996;271:219-22.
73. ter Kuile, F. O.; Luxemburger, C.; White, N. J. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 1995, 89, 660-664.
74. Tjitra E, Suprianto S, Dyer M, Currie BJ, Anstey NM. Field evaluation of the ICT malaria P.f/P.v immunochromatographic test for detection of Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax in patients with a presumptive clinical diagnosis of malaria in eastern Indonesia. J Clin Microbiol. 1999;37:2412-7.
75. Vial HJ, Wein S, Farenc C, Kocken C, Nicolas O, Ancelin ML, et al. Prodrugs of bisthiazolium salts are orally potent antimalarials. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101(43):15458-63.
76. Waller RF, Ralph SA, Reed MB, Su V, Douglas JD, Minnikin DE, et al. A type II pathway for fatty acid biosynthesis presents drug targets in Plasmodium falciparum. Antimicrob Agents Chemother 2003;47(1): 297-301.
77. Warhurst, D. C. Parasitology Today 1988, 4, 211-213.
78. Warrel DA, Looareesuwan S, Phillips RE. Function of the blood-cerebrospinal fluid barrier in human cerebral malaria: rejection of the permeability hypothesis. Am J Trop Med and Hyg 1986; 35(5): 882-889.
79. Weatherall DJ, Miller LH, Baruch DI, et al. Malaria and the red cell. Hematology 2002; 35-57.
80. Wei, N.; Sadrzadeh, M. H. Biochemistry and Parasitology 1994, 48, 737-741.
81. Wellems TE. Plasmodium chloroquine resistance and the search for a replacement antimalarial drug. Science 2002;298(5591):124-6.
82. White NJ. Antimalarial drug resistance:the pace quickens. J Antimicrob Chemother 1992;30:571-85.
83. Whittingham JL, Leal I, Nguyen C, Kasinathan G, Bell E, Jones AF, et al. dUTPase as a platform for antimalarial drug design: structural basis for the selectivity of a new class of nucleoside inhibitors. Structure 2005;13(2):329-38.
84. WHO. What is malaria? Geneva: World Health Organization; 2001. p 1.
85. Wikipedia La Enciclopedia Libre.
86. Wilson RJ. Progress with parasite plastids. J Mol Biol 2002;319(2):257-74.
87. Yeo, A. E. T.; Edstein, M. D.; Shanks, G. D.; Rieckmann, K. H. Annals of Tropical Medicine and Parasitology 1994, 88, 587-594.
88. Zhang, F.; Gossner Jr, D. K.; Meshnik, S. R. HEMIN-CATALYZED DESCOMPOSITION OF ARTEMISININ (QUINGHAOSU). Biochemistry And Pharmacology 1992, 43, 1805-1809.
Autor:
Yanetsy Machado Tugores
Raymond Ariel López Pineda
Héctor Zoilo. Serrano Pérez
Alfredo Meneses Marcel
Departamento de Parasitología, Centro de Bioactivos Químicos, Universidad Central "Marta Abreu" de Las Villas. Santa Clara, Villa Clara. Cuba.
Yovani Marrero Ponce
Departamento. Diseño de fármacos Facultad de Ciencias Farmacéuticas. Universidad Central "Marta Abreu" de Las Villas. Santa Clara, Villa Clara. Cuba.
Datos de los autores:
Yanetsy Machado Tugores1, Raymond Ariel López Pineda2, Héctor Zoilo. Serrano Pérez3, Alfredo Meneses Marcel4, Yovani Marrero Ponce5.
1 MSc. Parasitología. Lic. En Ciencias Farmacéuticas. Dpto de Parasitología, Centro de Bioactivos Químicos.
2 MSc. Parasitología. Dr. Medicina Veterinaria. Dpto de Parasitología, Centro de Bioactivos Químicos.
3 MSc Medicina Preventiva. Dr. Medicina Veterinaria. Dpto de Parasitología, Centro de Bioactivos Químicos.
4 PhD Parasitología y Ciencias Farmacéuticas. Dr. Medicina Veterinaria. Dpto de Parasitología, Centro de Bioactivos Químicos.
5 PhD Ciencias Químicas. Lic. En Ciencias Farmacéuticas. Dpto. Diseño de fármacos Facultad de Ciencias Farmacéuticas. Universidad Central "Marta Abreu" de Las Villas. Santa Clara, Villa Clara. Cuba.
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