Desde hace tiempo se sospecha que los virus rábicos pueden diferir en su composición antigénica y se han obtenido evidencias al respecto mediante ensayos de protección cruzada, prueba de neutralización, estudios de cinética de neutralización y contrainmuno electroforesis (Díaz y Varela – Díaz, 1980). Con el advenimiento de los anticuerpos monoclonales se pudo comprobar la existencia de una gran variación antigénica entre los virus rábicos. En el análisis de varios virus fijos y virus calle se reveló una gran diversidad en la reactividad, con un panel de anticuerpos monoclonales dirigidos contra los antígenos glucoproteínicos (Wiktor et al., 1980). Estos nuevos conocimientos y técnicas permitieron la reciente confirmación del origen vaccinal de la rabia, debida a vacunas de virus vivo modificado, en perros, gatos y un zorro. En el análisis con un panel de ocho anticuerpos monoclonales de virus aislados de 14 animales – vacunados con virus modificado y virus muertos de rabia se comprobó la existencia de un patrón reactivo idéntico a los virus de la vacuna administrada (Whetstone et al. 1984). En varios países se realiza una intensa labor de investigación para correlacionar las diferencias antigénicas de los virus de vacunas con el virus presente en la población animal. Se trata de poder explicar las fallas de protección que ocurren a veces en personas vacunadas a tiempo y que han recibido todo el curso indicado para la profilaxis posexposición.
En uno de los últimos estudios realizados con un papel de 20 anticuerpos monoclonales dirigidos contra la nucleocápside, de 204 cepas de virus rábico de calle de Europa. Asia y Africa, se ha encontrado que las procedentes de Madagascar, Tailandia e Irán presentaban diferencias marcadas con las otras (Sureau et al., 1983).
1.1 VIRUS RELACIONADOS CON EL RABICO Desde 1975, se conocen cinco de estos virus, aislados en Africa al sur del Sahara: Virus murciélago Lagos (Lagos bat virus o LBV), aislado de tres especies de quirópteros frugívoros en Nigeria, República Centroafricana y Sudáfrica.
Virus Mokola (MOK), aislado de musarañas africanas (Crocida spp.), de 2 casos humanos y más recientemente de gatos y un perro (Foggin, 1983, en Nigeria, Camerún y Zimbabwe.
Virus Duvenhage (DUV), aislado del hombre en Sudáfrica.
Virus Kotonka (DOT), aislado de culicoides en Nigeria.
Virus Obodhiang (OBOD), aislado de mosquitos (Mansonia uniformis) en el Sudán.
Ninguno de estos virus afines al rábico parecen por ahora tener mucha importancia epidemiológica, si bien MOK y DUV han causado algunos caos de enfermedad humana y muerte. El aislamiento de virus MOK de gatos y de un perro en Zimbabwe (Foggin, 1983) debe ser tenido en cuenta por la posibilidad de su transmisión al hombre.
Un virus en apariencia idéntico a DUV fue aislado de 3 murciélagos de la región de Hamburgo – Bremen, Alemania Federal, y se sospecha que el agente fue introducido por barco desde Sudáfrica, pero tampoco se puede descartar que fuera nativo en la población de quirópteros en Europa (Organización Mundial de la Salud, 1983).
El virus KOT causa, según parece, una enfermedad en bovinos similar a la fiebre efímera bovina (Crick, 1981).
Estos virus pueden presentar cierto grado de reacción cruzada con el virus rábico, en las pruebas de inmonufluorescencia y fijación del complemento; por tanto, es posible cierta confusión en el diagnóstico de rabia. La introducción de estos virus de Africa en otros países complicaría el diagnóstico de la enfermedad y obligaría a preparar reactivos específicos para estos agentes. Asimismo, debe tomarse en cuenta que la vacuna antirrábica no confiere protección contra los virus relacionados.
En los estudios comparativos de patogenia realizados en hámsters con cepas de rabia clásica, Lagos y MOK se ha comprobado que los tres virus son similares en cuanto a su tropismo y al curso de la infección. En la experimentación también se ha demostrado que ratones, hámsters, perros y monos son susceptibles a la inoculación intracerebral de los virus africanos (Lagos y MOK), y los agentes pueden volver a aislarse del cerebro y glándulas salivales; en cambio, la inoculación de esos serotipos por otras vías raramente resulta en la muerte de los animales. Las cepas aisladas de mosquitos (OBOD) son patógenas solo para ratones lactantes inoculados intracerebralmente. En el ganado bovino, ovino, equino, como también en roedores e insectívoros del norte de Nigeria se encuentran con frecuencia anticuerpos neutralizantes para el virus KOT, aislado de culicoides.
2.0 Distribución geográfica
La rabia se presenta en todos los continentes con excepción de la mayor parte de Oceanía. En la actualidad, varios países están libres de la infección, entre ellos Uruguay, Barbados, Jamaica y varias otras islas del Caribe en las Américas; Japón en Asia; varios países escandinavos, Irlanda, Gran Bretaña, Países Bajos, Bulgaria, España y Portugal en Europa (Organización Mundial de la Salud, 1982). La rabia no tiene una distribución uniforme en los países infectados, ya que en muchos de ellos existen áreas libres, de baja y de alta endemicidad, y otras con brotes epizoodémicos.
2.1 ZOONOSIS: LA RABIA La rabia continúa siendo una de las zoonosis más importantes en el mundo, y representa un problema serio en muchos países. Se rata de una enfermedad infecciosa viral, aguda y de consecuencias fatales. Afecta principalmente el sistema nervioso central (SNC) y al final produce la muerte en su víctima.
El virus de la rabia se encuentra difundido en todo el planeta y ataca a los mamíferos domésticos y salvajes, incluyendo al hombre. El microorganismo se encuentra en la saliva y en las secreciones de los animales infectados y se inocula al hombre cuando éstos lo atacan y provocan en él alguna lesión por mordedura; además puede ser transfundido cuando un individuo que tiene alguna cortada en la piel (vía de entrada del virus) tiene contacto con las deyecciones y micciones de un animal infectado.
La rabia ha recibido algunos otros nombres tales como hidrofobia, derriengue o rabia paralítica; en bovinos: encefalitis bovina, lisa (locura). Los romanos usaron la palabra rabere (rabiar), de donde se derivó el término actual.
Las especies carnívoras de una gran cantidad de países son los reservorios naturales de la rabia, en donde se ha visto mayor incidencia, y son los principales transmisores de la enfermedad. Animales domésticos como perros y gatos principalmente, y animales silvestres como lobos, zorros, se cuentan como los causantes de la difusión del virus en muchos lugares del mundo.
Los quirópteros (vampiros, murciélagos) también constituyen en muchos lugares un serio peligro porque muerden al ganado, transmiten el virus de la rabia, lo cual ocasiona la muerte y, en consecuencia, provocan pérdidas a la ganadería.
En países en vías de desarrollo, la incidencia de la rabia ha ocasionado severos problemas a las autoridades de salud y, a pesar del esfuerzo que se hace por controlarla o erradicarla de las ciudades, no se ha podido lograr una acción efectiva para detener esta enfermedad en los animales y en el hombre.
Respecto a otras naciones desarrolladas, como Estados Unidos e Inglaterra, ha sucedido lo contrario. Los datos de la Organización Mundial de la Salud señalan la eliminación de la rabia urbana hasta en un 100%.
Sin embargo, a pesar de que la rabia urbana ha sido eliminada por completo en los Estados Unidos, la silvestre es todavía un problema serio ya que el mayor número de muertes por ésta en ese país las ocasionan animales salvajes. Es por esto que los recursos económicos destinados al control del este mal en ese país sólo se enfocan en las especies silvestres.
La rabia es una de las enfermedades más antiguas de la humanidad; su conocimiento se remonta aproximadamente 4 mil años A.C.
Esta enfermedad sólo se identificaba con las especies silvestres: zorros, lobos, mapaches, tejones. Al transcurrir los años, estos animales fueron difundiendo el virus por el mundo; más tarde llegó a las especies domésticas, y en consecuencia al hombre que convive con ellas.
El cambio total de comportamiento de una mascota fiel y benévola a un animal agresivo y fiero, ocasionó el terror en algunos pueblos, que consideraron este hecho como un "castigo divino", porque cuando un perro con este comportamiento atacaba a un individuo, la muerte llegaba en pocos días.
En las civilizaciones del mundo antiguo, como la egipcia, que se desarrollaron en las márgenes del Río Nilo, la rabia, "castigo de los dioses", ocasionó innumerables muertes. También en Asia Oriental y en las poblaciones que se asentaron en las orillas del Río Nilo, la rabia, "castigo de los dioses", ocasionó innumerables muertes. También en Asia Oriental y en las poblaciones que se asentaron en las orillas del Río Indo; en Italia la rabia se presentó frecuentemente, lo que aterrorizaba a la población de muchas aldeas.
Demócrito, filósofo griego, describió a la rabia como una enfermedad terrible que se presentaba en perros y otros animales domésticos. Hacia el año 550 a.C., Aristóteles, en sus escritos, habla acerca de la rabia y la forma de cómo se transmite, por mordedura de animales rabiosos.
En el continente americano, el problema comenzó cuando los conquistadores españoles e ingleses pisaron las costas del nuevo mundo, pues ellos trajeron animales infectados.
Sin embargo, algunos datos históricos señalan que la rabia ya existía en América, y que los vampiros, cuya presencia se detectó en zonas del nuevo continente, eran causa de transmisión del mal, según ralatos de las crónicas de los conquistadores, en 1514 y 1527, principalmente en tierras mexicanas.
Progresivamente la rabia se fue difundiendo a todo el continente y para fines de 1719 ya había cobrado las primeras víctimas humanas en Las Antillas, así como en la Isla de Barbados en 1741. También en islas de Las Antillas Menores colonizadas en ese año por los ingleses. En Perú, en 1803, se desató una violenta epidemia de rabia que causó la muerte a 42 personas en la ciudad de Ica, localizada al oeste de ese país.
Europa, durante el siglo pasado, sufrió algunas epizootías de rabia ocasionada por zorros en 1803 y hasta finales de 1830, siendo éstos los últimos difusores del virus en el sur de Alemania y Suiza. El incremento de la población de perros a consecuencia de la expansión de las ciudades ocasionó la propagación en la población canina en los siglos XVII y XVIII.
La naturaleza infecciosa de la rabia se fue estudiando y conociendo mejor, y ya en 1804 el investigador alemán G. Zinke, en sus extensas investigaciones con el virus de la rabia, demostró que ésta se podía transmitir a perros sanos por inoculación de saliva de animales rabiosos.
Otro de los grandes hombres que contribuyó a la investigación de la rabia fue el químico francés Louis Pasteur en la década de los ochentas del siglo pasado, quien sugirió que el agente etiológico de la rabia no era una bacteria, sino un virus.
En aquel entonces, un veterinario llevó al laboratorio de Pasteur dos perros con hidrofobia, en donde el químico aceptó investigar la causa y la forma de transmisión de la rabia.
En base a un experimento de su colega. Emile Roux, que consistía en averiguar el tiempo que el virus de la rabia podría sobrevivir a la temperatura del cuerpo humano, 37 grados centígrados, Pasteur emprendió valiosas investigaciones.
El realizó varias prueba, las cuales efectuó en base a sus amplios conocimientos sobre las propiedades de los agentes infecciosos y a su gran experiencia, para demostrar que a través de pases repetidos del virus de la rabia en animales distintos, de la procedencia original (huésped natural) podría mostrar la patogenicidad real del virus.
Demostró a su vez que el virus de la rabia no se encontraba sólo en la saliva de los animales enfermos sino también en el sistema nervioso central, y partir de este descubrimiento extrajo microbios de animales rabiosos, los cultivó, y posteriormente los inoculó en perros y conejos, preparando así una vacuna que protegería a los animales de la infección con virus activo.
Noventa pases seriados que se efectuaron en cerebros de conejos dieron lugar a un virus atenuado llamado virus fijo, a diferencia del virus de la calle (sacado a partir de los animales rabiosos), lo que sirvió para la inmunización.
En 1885, una madre angustiada presentó a Pasteur a su hijo de 9 años, llamado Joseph Meister, quien había sido agredido por un perro rabioso. Debido a lo poco que se conocía acerca de la rabia y la incertidumbre de aplicar algún remedio que evitara una muerte segura a consecuencia de la rabia, Pasteur aplica una vacuna al niño Meister y, pocos días después, se presenta ante la Academia Francesa de las Ciencias mostrando el éxito de su vacuna.
Pasteur se enfrentó a diferentes problemas. En 1896 fue acusado de ocasionar la muerte a un niño de 10 años, quien recibió una vacuna antirrábica. Fue absuelto de toda culpa. Si hubiera sido condenado, la ciencia hubiera tenido un gran retroceso.
En las investigaciones realizadas por Pasteur con el virus de la rabia, mediante el pases seriado de éste a cerebros de animales, se conoció el período de incubación del mismo, perdiendo la capacidad de fijación al aplicarle subcutáneamente dicho virus vacinal, lo que en la actualidad ha seguido siendo la cepa madre de todas las vacunas antirrábicas.
En 1903, Negri describió cuerpos de inclusión con caracteres tintoriales específicos en el citoplasma de las neuronas de perros, gatos y conejos experimentalmente infectados con el virus de la rabia. Los hallazgos de Negri fueron el diagnóstico en encefalitis aguda y cuerpos de Negri e identificación inmunológica del contenido de las inclusiones como ribonucleoproteínas del virus de la rabia.
Países como la India, Filipinas, Tailandia, Pakistán, Indonesia, y Vietnam, presentaron hacia fines del siglo XIX fuertes brotes de rabia en perros que la transmitían a la población.
En 1905 se descubrió en Perú que el coyote es otro animal que puede transmitir la rabia. Se informa que en 1910, en México, por primera vez se presentaron casos de rabia en bovinos transmitida por murciélagos y otros animales silvestres.
De 1911 a 1918, se registraron fuertes epiezootías de rabia transmitida por la modedura de murciélagos en el Brasil; de igual manera Paraguay, Argentina, Honduras, Isla Trinidad, Guatemala, Bolivia, Colombia, Panamá y México presentaron numerosos casos de rabia pro mordeduras de murciélagos a mediados de la década de los veintes.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO: En muchas partes del mundo se sigue diagnosticando la rabia en animales y seres humanos sobre la base de los signos y síntomas clínicos.
Sin embargo, el diagnóstico clínico de la rabia en los animales es a veces difícil, y pueden darse casos en que los perros rabiosos son considerados no infectados, lo cual puede ser un peligro para el ser humano. Además, a veces las personas mordidas por animales con otras enfermedades o trastornos (como el moquillo canino) son vacunadas contra la rabia innecesariamente. El diagnóstico clínico de la rabia en los seres humanos puede también ser difícil, puesto que los pacientes pueden presentar síndromes paralíticos o parecidos al síndrome de Guillain – Barré. Si se presentan espasmos como respuesta a estímulos táctiles, auditivos, visuales u olfatorios (aerofobia, hidrofobia, por ejemplo) alternados con períodos de lucidez, agitación, confusión, y signos de disfunción autonómica, entonces se encuentra involucrado el cerebro. Estos espasmos ocurren en algún momento en todos los pacientes que padecen rabia y en quienes la excitación es prominente, en tanto que los espasmos inspiratorios espontáneos ocurren continuamente hasta la muerte; su presencia a menudo facilita el diagnóstico clínico. La excitación es menos evidente en la rabia paralítica, y los espasmos fóbicos aparecen en sólo el 50% de esos pacientes. Durante las etapas tempranas de la rabia paralítica, entre los signos más notables se incluyen el miodema en los sitios de percusión, generalmente en la región del pecho, músculo deltoide y muslo, y la piloerección.
Ocasionalmente los efectos secundarios que siguen a la inoculación con vacunas antirrábicas preparadas a partir de cerebro de ratón adulto o lactante pueden diagnosticarse equivocadamente como rabia, y en esos casos puede ser útil una prueba para determinar la existencia de anticuerpos a la proteína básica de mielina para identificar a tales pacientes. Se debe tener especial cuidado antes de diagnosticar rabia sobre la base de síntomas clínicos.
Debido a que se han encontrado casos importados de rabia en seres humanos y en animales en países exentos de la rabia (o en zonas libres de rabia en países infectados), el Comité puso de relieve que la rabia debe ser incluida en el diagnóstico diferencial de todas las personas que presentan signos de afectación neurológica.
4.1.- DIAGNOSTICO LABORATORIAL DIAGNÓTICO POSTMORTEM DE LA RABIA EN ANIMALES Y EN SERES HUMANOS DETECCIÓN DE ANTÍGENOS La técnica de anticuerpos fluorescentes (FA) constituye un método rápido y sensible de diagnosticar la infección rábica en animales y en seres humanos. La prueba se basa en el examen microscópico, bajo luz ultravioleta, de impresiones, frotis o secciones congeladas de tejido luego del tratamiento con suero o globulina antirrábicos conjugados con isotiocianato de fluoresceína.
Para aumentar la sensibilidad de la prueba se recomienda emplear impresiones bilaterales (o frotis) de muestras de tejido del hipocampo (cuernos de Ammón) y del tallo encefálico; algunos laboratorios también tiñen muestras de cerebelo.
Para el diagnóstico de la rabia se ha elaborado un ensayo de inmunosorción ligada a enzimas (ELISA) llamado inmunodiagnóstico enzimático rápido de la rabia (RREID), basado en la detección del antígeno de nucleocápsida del virus rábico en el tejido cefálico. Debido a que el antígeno puede detectarse a simple vista, la prueba puede efectuarse en el terreno (con la ayuda de un estuche especial).
EL RREID es una técnica rápida que puede ser muy útil en las encuestas epidemiológicas. La prueba puede emplearse para examinar muestras de tejidos parcialmente descompuestos con el fin de determinar si existe infección rábica, pero no puede usarse con muestras que han sido fijadas en formol. Además, se debe hacer notar que la prueba FA puede dar resultados positivos cuando la de RREID resultó negativa.
4.2.- AISLAMIENTO DEL VIRUS IN VITRO El aislamiento del virus puede ser necesario para confirmar los resultados de las pruebas de detección de antígenos y para caracterizar mejor el virus aislado.
Las células de neuroblastoma murino (NA C1300) son más susceptibles a la infección del virus de campo que cualquiera otras líneas celulares ensayadas. El aislamiento del virus en cultivos celulares (con células de neuroblastoma) es tan eficaz como la inoculación del ratón para demostrar la existencia de pequeñas cantidades de virus rábico. Además, reduce el tiempo necesario para el diagnóstico de 10-15 días a 2 días , elimina la necesidad de contar con animales experimentales, y es considerablemente menos costoso. No obstante, esta técnica no puede efectuarse en cualquier laboratorio, y la inoculación intracefálica del ratón sigue siendo una prueba útil en el diagnóstico laboratorial de la rabia. El ratón recién destetado o que el adulto, y debe usarse siempre que sea posible. El período de observación puede acortarse mediante el examen por FA del cerebro de ratones inoculados que fueron sacrificados 3-4 días (o más) después de la inoculación.
4.3.-IDENTIFICACIÓN DEL VIRUS EMPLEANDO ANTICUERPOS MONOCLONALES: CONSIDERACIONES EPIDEMIOLÓGICAS: Hasta la fecha, varios cientos de lyssavirus aislados de seres humanos, de animales domésticos, y de animales salvajes del Africa, de las Américas, del Asia y de Europa Occidental han sido comparados empleando anticuerpos monoclonales. Esos estudios demuestran que el virus de la rabia puede distinguirse de otros Lyssavirus, y que los virus rábicos aislados de cierta zona geográfica o especie tienen patrones singulares de reactividad, tanto en los componentes de nucleoclapsidia como de glucoproteína del virión. En ecosistema relativamente sencillos, algunos huéspedes carnívoros importantes (cánidos salvajes, por ejemplo) hacen de reservorios primarios de la rabia. En el Canadá y los EUA, los virus rábicos del terreno se mantienen en "compartimientos" en regiones geográficas específicas en especies tales como el zorro, el mapache y el murciélago; la transferencia de la enfermedad a otras especies es relativamente poco importante para el mantenimiento de la infección. Son notables las diferencias existentes entre los virus aislados de murciélagos de los aislados de carnívoros terrestres, lo cual confirma los hallazgos epidemiológicos anteriores.
4.4.- DETECCIÓN MEDIANTE TÉCNICAS MOLECULARES En la actualidad no se recomienda el empleo de ensayos moleculares y de la reacción de polimerasa en cadena en el diagnóstico habitual de la rabia.
4.5.- DIAGNÓSTICO INTRA VITAM DE LA RABIA EN SERES HUMANOS La elección de las técnicas de diagnóstico intra vitam varía considerablemente según la etapa de la enfermedad; la detección de antígenos por lo general es sensible durante los primeros días, mientras que los anticuerpos neutralizantes de virus en el líquido cefalorraquídeo y suero usualmente tienden a aparecer después de los 7-10 días de contraída la enfermedad.
El antígeno vírico puede detectarse mediante la técnica FA en impresiones corneales o bipsias de piel de pacientes con rabia; sin embargo, las muestras positivas por FA son más comunes durante las etapas finales de la enfermedad. La piel para la biopsia por lo general se toma de la zona de la nuca, con folículos de pelos que contengan nervios periféricos. Las impresiones corneales (nunca raspaduras) se obtienen de pacientes encefalíticos, tocando ligeramente la parte central de la cornea con un portaobjetos de microscopio.
La calidad de las muestras tanto de las impresiones corneales como de las biopsias de piel es fundamental; deben refrigerarse inmediatamente después de la recolección y hasta el momento en que se lleve a cabo la prueba.
No obstante, la sensibilidad de la técnica AF para el diagnóstico intra vitam es limitada, a saber:
Se ha demostrado la existencia del antígeno de la rabia en impresiones corneales obtenidas de pacientes y de animales infectados natural y experimentalmente. Sin embargo, mientras que un resultado positivo indica que hay rabia, uno negativo no necesariamente elimina la posibilidad de que haya infección.
Aunque el antígeno de la rabia puede detectarse en biopsia de piel cuando aparecen los primeros signos clínicos, la proporción de los resultados positivos tiende a aumentar a medida que avanza la enfermedad. En las biopsias de piel de la nuca, sólo algunos pacientes muestran signos positivos, especialmente durante la fase temprana de la enfermedad clínica. No obstante, la sensibilidad general de la prueba AF es más elevada en las biopsias de piel que en las impresiones corneales.
El virus de la rabia puede aislarse en cultivos celulares y de cieros tejidos y líquidos, especialmente la saliva y el líquido cefalorraquídeo.
Las muestras de saliva deben mantenerse congeladas luego de su recolección; el contenido de la escobilla debe expresarse en el medio de recolección; la escobilla debe ser retirada, y la muestra debe enviarse congelada para su ulterior examen. El material de biopsia y el líquido cefalorraquídeo deben congelarse después de su retiro. Al medio de recolección no se le deben agregar agentes conservadores en ningún caso.
En algunas raras ocasiones, será necesario examinar las biopsias de encéfalo para detectar la presencia de antígenos o virus de la rabia; de ser posible, en la búsqueda del antígeno se debe emplear la técnica AF. Sin embargo, aun en las etapas avanzadas de la enfermedad, la biopsia, la saliva o el líquido cefalorraquídeo pueden estar libre de virus.
4.6.- TITULACIÓN DE ANTICUERPOS Los anticuerpos neutralizantes en el suero o en el líquido cefalorraquídeo de pacientes no vacunados pueden medirse por la prueba de neutralización en suero de ratón (mouse serum neutrlaization test-MNT) o por la prueba rápida de inhibición focal de la fluorescencia (rapid fluorescent focus inhibition test-RFFIT). El Comité recomendó que, de ser posible, la prueba MNT fuese reemplazada por la de RFFIT, debido a que esta última es más rápida y tan sensible como la primera.
Un ensayo de inmunosorción ligada a enzimático (ELISA) empleando glucoproteína antirrábica purificada ha sido utilizado para determinar los niveles de anticuerpos neutralizantes de virus en el suero de varias especies, incluyendo el ser humano. El ensayo puede efectuarse en el terreno (con la ayuda de un estuche especial) y proporciona resultados en unas pocas horas. Además, parece ser bastante reproducible, aunque es limitada su sensibilidad. La medición puede abarcar diversos anticuerpos, aparte de los anticuerpos neutralizantes de virus.
CONSIDERACIONES GENERALES Se ha logrado un progreso considerable en la producción y empleo de las vacunas antirrábicas en el último decenio. Sin embargo, la disponibilidad de vacunas antirrábicas de un nivel elevado de inmunogenicidad e inocuidad sigue siendo un objetivo no alcanzado aún en muchas regiones del mundo. Las vacuna preparadas en cultivos celulares deben reemplazar a las derivadas de tejido cerebral lo antes posible.
Es necesario que se imponga un estricto control de la calidad de las vacunas ("control durante el proceso"), y las autoridades nacionales de los respectivos países deben efectuar pruebas rigurosas de la inocuidad y actividad de los productos acabados. Cuando sea apropiado, se deben llevar a cabo pruebas serológicas en una muestra representativa de animales y de personas vacunadas, a fin de evaluar la inmunogenicidad de la vacuna en el terreno. Todos los casos de rabia que ocurran en sujetos vacunados deben ser sometidos a una investigación exhaustiva: además de la ineficacia de la vacuna por no poseer la actividad requerida, deben ser consideradas como posibles causas de muerte las variantes de los virus rábicos y los virus relacionados con la rabia.
Existe una necesidad urgente de reducir el costo de las vacunas derivadas de cultivo celular, tanto para uso veterinario como para uso médico. En los países en que la producción de vacunas mediante cultivo celular está en sus inicios, puede lograrse un ahorro considerable si se producen conjuntamente vacunas para uso veterinario y para uso médico. Con respecto a las vacunas para uso en animales, se necesitan vacunas para inmunizar a diversas especies de animales silvestres y perros.
Es necesario que las cepas víricas empleadas en la producción de vacunas antirrábicas sean cuidadosamente seleccionadas, y se deben efectuar controles periódicos para verificar la identidad antigénica de dichas cepas, como también la identidad y pureza de las líneas celulares utilizadas. Debe haberse comprobado que las cepas empleadas en la producción de las vacunas ofrecen protección contra la infecciones por los virus locales del terreno. Es importante que los Centros Colaboradores de la OMS sirvan como fuentes de provisión de vacunas de siembra, como laboratorios de referencia y para el examen de las cepas, y como medios de adiestramiento de personal en las técnicas de lucha antirrábica.
En la producción de vacunas antirrábicas inactivadas se emplean diversas cepas rábicas fijas, a saber:
Cepa Pasteur de París de virus rábico fijo de conejo; adaptada también a las células Vero.
Cepa Pasteur PV-12 de virus rábico fijo de conejo; también adaptada a las células BHK-21.
Cepa Pitman-Moore (PM) (ATCC VR-320) de virus rábico fijo, adaptada a células humanas diploides, primarias de riñón de perro, Vero, y Nil-2.
Cepa de encéfalo de ratón CVS-27 (Challenge Virus Standard) (ATCC VR-321) de virus rábico fijo; también adaptada a células BHK-21.
Cepa Kissling CVS-11 (ATCC VR-959), adaptada a las células BHK-21.
Virus rábico adaptado al embrión de pollo LEP (40-50 pases) (ATCC VR-138) Flury; adaptado también a células primarias de embrión de pollo y BHK-21 Virus rábico adaptado al embrión de pollo HEP (227-230 pases) (ATCC VR-139) Flury; adaptado también a células primarias de embrión de pollo.
Virus rábico adaptado al embrión de pollo (100 pases) Kelev.
Cepa ERA (Evelyn Rokitniki Abelseth) (ATCC VR-332) de virus SAD, adaptada a células de riñón de cerdo; adaptadas también a células BHK-21.
Virus SAD (Street – Alabama – Duffering), adaptado a células BHK-21.
Cepa Vnukovo-32 de virus SAD, adaptada a células primarias de riñón de hámster.
Cepa Beijing de virus fijo de la rabia, adaptada a células primarias de riñón de hámster.
5.1.- VACUNAS PARA SERES HUMANOS NOVEDADES EN LA PRODUCCIÓN DE VACUNAS DE TEJIDO CEREBRAL La técnica fuenzalida – Palacios para la preparación de vacuna de encéfalo de ratón lactante ha sido modificada con la intención de reducir aún más el nivel de sustancias encefalitogénicas en el producto acabado. Hoy en día se preparan vacunas empleando ratones de no más de un día de vida en el momento de la inoculación. Aún se sigue recomendando la centrifugación de la suspensión de encéfalo a 17 000 g durante 10 minutos.
5.2.- VACUNA PURIFICADA DE EMBRIÓN DE PATO El virus fijo se cultiva en huevos de pato que están embrionando y se inactiva con B-propiolactona. La vacuna purificada ofrece la misma inmunogenicidad e inocuidad que las vacunas modernas preparadas en cultivos celulares.
5.3.- VACUNAS DE CULTIVO CELULAR En la actualidad existe una amplia disponibilidad de vacunas preparadas en cultivos celulares, en las cuales se combinan la inocuidad y un alto grado de inmunogenicidad. Se emplean diversos tipos de cultivos celulares en la producción de vacunas antirrábicas de uso médico:
Células primarias (riñón de hámster, riñón de perro, o fibroblastos de embrión de pollo.
Líneas celulares diploides (humanas o de mono rhesus.
Líneas celulares continuas (células Vero).
Los adelantos en la biotecnología, tales como el cultivo de líneas celulares continuas sobre microtransportadores en fermentadores, han hecho posible la producción de vacunas antirrábicas en escala industrial y a costos reducidos.
En la actualidad para la producción de vacunas antirrábicas para uso en animales se emplean líneas celulares continuas (tal como las células de riñón de hámster lactante (línea 21). Debido a que la producción de virus de la rabia es de alto rendimiento, no es necesaria la concentración del virus. Estas líneas celulares podrían ser aceptables en el futuro para la producción de vacunas antirrábicas de uso médico, siempre que cumplan con las normas publicadas por la OMS con respecto a las vacunas de uso médico preparadas en líneas celulares continuas (16).
5.4.- REQUISITOS DE POTENCIA El Comité destacó la importancia de verificar la actividad de cada lote de vacuna antes de autorizarse su empleo. Las modernas vacunas antirrábicas de uso médico, sumamente purificadas, deben tener una actividad mínima, media por la prueba NIH, de 2,5 UI por dosis (16, 17). La actividad mínima de la vacuna de encéfalo de ratón lactante para uso humano debe ser de 1,3 UI por dosis (1), sea cual fuere el número de dosis requeridas para el tratamiento postexposición. El Comité recomendó asimismo que el Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos considere modificar las normas relacionadas con la vacuna antirrábica para la inoculación humana, en el sentido de que las autoridades nacionales de control puedan autorizar el empleo de vacunas cuya actividad sea inferior al mínimo recomendado, siempre que se haya comprobado que dichas vacunas provoquen en las personas un nivel apropiado de anticuerpos neutralizantes de virus.
5.5.- VACUNAS PARA ANIMALES VACUNAS DE TEJIDO NERVIOSO Las vacunas de tejido nervioso inactivadas pueden producirse a partir de encéfalos de ovejas o ratones recién nacidos. Se ha demostrado que estas vacunas son eficaces en los programas de inmunización en masa de perros en Africa del Norte (las de encéfalo de oveja), y en América Latina y el Caribe (las de encéfalo de ratón lactante).
5.6.- VACUNAS DE CULTIVO CELULAR VACUNAS PARA USO PARENTERAL Selección del tipo de vacuna. Las vacunas de virus vivo modificado (MLV) y las vacunas inactivadas pueden producirse en cultivos celulares, empleando células primarias o líneas celulares continuas. Los sistemas de células /virus de siembra varían considerablemente de un fabricante a otro. Es de esperar que aumente el uso de vacunas inactivadas para la inmunización de los animales, como resultado de los recientes adelantos logrados en las técnicas de producción de vacunas.
La duración de la inmunidad y de la inocuidad es especialmente importante cuando se selecciona la vacuna para su empleo en una campaña de vacunación en masa. Se recomienda el uso de vacunas que provean una inmunidad estable y duradera, ya que es el método más eficaz de lucha contra la rabia y su eliminación en los animales. Sea cual fuere la vacuna utilizada, debe administrarse adecuadamente para proveer la protección deseada.
Vacunas combinadas. No cabe duda que el uso de vacunas combinadas ha de dar como resultado una gama más amplia de estrategias inmunoprofilácticas contra diversos patógenos microbianos, y ya ha logrado simplificar el calendario de vacunación. No se han recibido notificaciones que indiquen la existencia de una inhibición competitiva de la respuesta inmune para las vacunas combinadas, pero cada producto nuevo debe investigarse en lo que respecta a su actividad inmunogénica en general. Debe prestarse atención a todos los componentes de la vacuna, incluso al antígeno de la rabia.
Las vacunas combinadas ya se están empleando en la actualidad para la inmunización de perros y gatos. Varios antígenos diferentes se incorporan a la vacuna antirrábica canina, tales como el del moquillo canino, la hepatitis canina, la leptospirosis, y el parvovirus canino. Las vacunas combinadas para gatos pueden incluir otros antígenos, tales como el del virus de la panleukopenia felina, el calicivirus felino, y los parvovirus felinos. Se dispone asimismo de una vacuna combinada antirrábica y antiaftosa para su empleo en bovinos, ovejas y cabras.
5.7.- VACUNAS PARA ADMINISTRACIÓN ORAL Vacunas de virus vivo modificadas. En los últimos 20 años se han propuesto varios tipos de vacunas de virus vivo modificadas para la inmunización oral de animales; sin embargo, se ha comprobado que sólo cinco son adecuadas para ser utilizadas en el terreno para la vacunación de zorros (en el Canadá y en Europa) y caninos (en Finlandia). Todas estas vacunas son derivas del virus SAD original.
A continuación se indica el origen de estos virus.
Vacunas recombinantes. Se ha elaborado un virus de vaccinia recombinante que expresa el gen glucoproteínico del virus rábico (VRG) mediante la inserción del CADN de la glucoproteína de la cepa ERA en el gen de kinasa de timidina del virus de vaccinia (cepa Copenhague).
Cuando se la administra pro vía oral (por instilación directa en la boca o en el cebo) a zorros o mapaches jóvenes y adultos, una dosis de 108 TCID50 (dosis infectiva media de cultivo tisular) de VRG provoca títulos elevados de anticuerpos neutralizantes de virus y confiere protección contra una prueba de desafío.
5.8.- REQUISITOS DE POTENCIA El Comité recomendó que no se autorice el uso de vacunas inactivadas de uso veterinario con una potencia de menos de 1,0 IU por dosis, medida por la prueba NIH, a menos que se haya demostrado, mediante un experimento adecuado, que la inmunidad que confieren esas vacunas dura un año, como mínimo, en las especies en las cuales ha de ser empleada la vacuna.
La actividad de las vacunas vivas y de las inactivadas debe ser verificada periódicamente después de su distribución. La vacuna inactivada, aun en su forma líquida, y la vacuna de virus vivo modificada y liofilizada son relativamente estables si las condiciones de almacenamiento son apropiadas. Se recomienda que para verificar esto último, las muestras provenientes del terreno cuya fecha de vencimiento esté próxima sean sometidas a prueba, empleando métodos aplicados a los productos recién fabricados.
Si bien en general no se han establecido las normas mínimas de actividad para las vacunas orales para la inmunización de animales salvajes, se conocen las dosis medias eficaces (ED50) de diversas vacunas de virus vivo modificadas y de vacunas recombinantes.
Para comprobar la eficacia de las vacunas propuestas para la inmunización por vía oral, debe mantenerse en cautiverio un número suficiente de animales de la especie destinataria, para vacunarlos y luego someterlos a prueba con el virus. La actividad de las vacunas debe ser normalizada a niveles cuantificables (unidades formadoras de placas/ml, TCID50/ml, por ejemplo). Una vez demostrada la eficacia de la vacuna en la especie destinataria bajo condiciones de laboratorio, entonces la vacuna debe administrarse en un cebo idéntico al que se ha de emplear en los ensayos en el terreno. Las diluciones seriales de la vacuna de prueba determinarán el ED50. Seguidamente, los animales deben mantenerse en expectativa por un mínimo de 6-12 meses antes de ser sometidos a prueba con una cepa del terreno administrada por vía intramuscular; el intervalo entre la administración de la vacuna y la prueba depende de la rapidez de renovación de la especie destinataria. La evaluación de la actividad no debe basarse exclusivamente en la capacidad de la vacuna de inducir anticuerpos neutralizantes de virus en la especie destinataria; es necesario también efectuar pruebas de estabilidad para demostrar que la actividad de la vacuna permanente estable en las condiciones reinantes en el terreno.
5.9.-INOCUIDAD VACUNA PARA USO PARENTERAL Las normas de actividad cuentan con la aprobación del Comité de Expertos en Patrones Biológicos (16, 17).
Las autoridades nacionales de reglamentación han establecido varios tipos de pruebas de inocuidad para las vacunas antirrábicas inactivadas. Estas pruebas están descritas en La rabia.
En vista del peligro de que se produzcan reacciones encefalitogénicas, debe pensarse en suprimir las vacunas de tejido nervioso.
En el ser humano no debe emplearse nunca una vacuna que contenga virus vivo; la ausencia de virus vivos debe confirmarse mediante las pruebas más sensibles existentes.
La vacuna acabada no debe contener niveles detectables de B-propiolactona ni de ningún otro agente inactivante, excepto en el caso de la vacuna Semple, en la cual puede permitirse que el producto acabado contenga fenol. A las vacunas antirrábicas de uso médico no se les debe agregar ningún antibiótico.
El Comité recomendó que la prueba de inocuidad abarque no sólo el material de virus de siembra, sino también los cultivos celulares y otros ingredientes biológicos empleados en la producción de la vacuna. El Comité recomendó que las nuevas vacunas antirrábicas para animales sean puestas a prueba en la especie para la cual se han de utilizar. El número de animales disponibles para este tipo de prueba por lo general es insuficiente para demostrar las reacciones inusuales entre virus y huésped, y cualquier problema relacionado con la vacuna durante su empleo en el terreno debe ser notificado a las autoridades nacionales e internacionales correspondientes, y debe investigarse rigurosamente.
6.0.- Vacunas para inmunizacion oral de animales salvajes y domésticos
VACUNAS DE VIRUS VIVO MODIFICADAS Estudios laboratoriales. Cuatro vacunas relacionadas con SAD (ERA, SAD – BERN, SAD-B-19 y Vnukovo-32) son patogénicas para los ratones adultos (por las vías intracerebral, intramuscular, y oral), y para muchas otras especies de roedores. No parecen ser patogénicas para los carnívoros de Norte – América y Europa, y para otros grandes mamíferos cuando son administradas por vía oral, excepto en el caso de la mofeta.
La vacuna SAG es un mutante de supresión de la SAD elaborada empleando anticuerpos monoclonales seleccionados. La vacuna SAG no es patogénica para los ratones adultos ni para ningún otro roedor silvestre, sometidos a prueba por las vías oral, intramuscular o intracerebral; sin embargo, es patogénica para ratones lactantes cuando se la administra por las vías intracerebral y oral.
Estudios sobre el terreno. La vacuna SAD – Bern ha sido empleada en cápsulas plásticas engrapadas a cebos de cabezas de pollo. Entre octubre de 1978 y octubre de 1990 se distribuyeron 1300 000 cebos de ese tipo de Suiza. A través de una vigilancia continua se logró detectar tres casos de rabia inducida por la vacuna. No se registraron otras muertes relacionadas con la vacuna en más de 900 animales examinados.
La vacuna SAD-B19 se ha usado ampliamente en el terreno. En efecto, entre 1983 y 1990 se distribuyeron más de 20 millones de cebos que contenían este virus en Europa (incluyendo Alemania, Bélgica, Francia, Italia, y Luxemburgo) sin que se hayan notificado muertes entre las especies no destinatarias.
Entre 1989 y 1990 se emplearon 250 000 dosis de virus SAG 1 en cebos distribuidos en Francia y Suiza. No se registró ningún caso de rabia inducida por la vacuna en esos países.
Entre 1990 y 1991 fueron distribuidos en el Canadá unos 800 000 cebos que contenían vacuna para la inmunización oral de zorros.
Además, se están efectuando ensayos sobre el terreno en la ex Unión Soviética, donde se han distribuido decenas de miles de cebos que contienen la cepa Vnokovo-32.
Evaluación de la inocuidad en especies destinatarias y no destinatarias. La cepa de vacuna propuesta debe ser caracterizada de conformidad con procedimientos recomendados para las vacunas antirrábicas para uso veterinario (17).
La vacuna escogida no debe producir enfermedad alguna en 10 animales jóvenes (de 3-6 meses de edad) pertenecientes a la especie destinataria cuando es administrada oralmente en una dosis 10 veces mayor que la recomendada para uso en el terreno.
Debe considerarse también la posibilidad de que haya excreción de virus vacunal en la saliva de los animales descritos anteriormente. Después de la inmunización, deben tomarse muestras con escobilla diariamente. Después de 3-4 días ya no debe estar presente ningún virus. Cualquier virus que se recolecte debe ser caracterizado empleando anticuerpos monoclonales.
Además, siempre que sea posible, a un mínimo de 10 y si es posible a 50 de las especies de roedores más comunes en la localidad se les debe administrar la dosis de vacuna empleada en el terreno (es decir, la dosis contenida en el cebo), por vía oral o intramuscular, para lo cual podría ser necesario utilizar diferentes concentraciones y volúmenes de virus, dependiendo del peso y tamaño. No más del 10% de los animales así vacunados deben mostrar signos de rabia ni fallecer a causa de la enfermedad.
A todas las especies de animales silvestres o domésticos de la localidad que puedan recibir los cebos también se les debe administrar por vía oral la dosis de vacuna empleada en el terreno en un volumen ajustado al peso corporal (12).
Todo virus rábico aislado de animales de las zonas de vacunación debe ser examinado empleando anticuerpos monoclonales, a fin de verificar si existen casos de rabia inducidos por la vacuna.
6.1.- VACUNAS ORALES RECOMBINANTES El desarrollo de la técnica de ADN recombinante ha dado inicio a una nueva era en la lucha contra la rabia. Las vacunas recombinantes no pueden poseer patogenicidad residual alguna por el hecho de que contienen solamente productos de un solo gen no virulento.
La mayoría de las normas de inocuidad que rigen las vacunas de virus vivos son también aplicables a las vacunas recombinantes.
El virus recombinante que expresa el gen glucoproteínico del virus de la rabia (VRG) comparte numerosas propiedades básicas con el virus de vaccinia parenteral, pero difiere en otras características que hacen que el virus vector sea más inocuo. La supresión del gen de kinasa de timidina disminuye en gran medida la patogenicidad de la vacuna para ratones cuando se la administra por las vías intracerebral o peritoneal. Además, no se ha observado ninguna propagación vírica a partir de los sitios conocidos de duplicación de virus y la vacunación por vía oral de docenas de especies animales, incluyendo a los animales silvestres, no ha revelado ninguna patogenicidad residual.
Mediante estudios efectuados en los últimos ocho años se ha podido comprobar que la vacuna VRG no es patogénica en más de 10 especies aviarias y en más de 35 especies mamíferas, incluyendo la mayoría de los huéspedes reservorios de la rabia. Sea cual fuere la dosis vacunal o la vía de administración, los animales vacunados han permanecido clínicamente normales, sin que presenten lesiones muy evidentes ni histopatológicas. Luego de su administración oral, la vacuna VRG se elimina con relativa rapidez (dentro de las 48 horas, por ejemplo). No se han notado efectos secundarios abortivos, teratogénicos u oncogénicos. Se han llevado a cabo ensayos de gran envergadura con la vacuna VRG en el terreno en Bélgica y Francia con zorros, y con mapaches en los EUA, y hasta la fecha no se han recibido notificaciones de efectos adversos. Entre 1988 y 1990, más de un millón de dosis de vacuna VRG contenidas en cebos fueron distribuidas en Bélgica y Francia para la vacunación de zorros. Otras vacunas recombinantes propuestas (que emplean como vector el poxvirus de mapache o el adenovirus humano o animal) deben someterse a pruebas completas de inocuidad antes de iniciar ensayos en el terreno.
En todos los casos, es preciso que las vacunas antirrábicas genéticasmente manipuladas cumplan con todas las recomendaciones nacionales e internacionales relativas a la bioseguridad.
6.2.- MATERIALES DE REFERENCIA Y CEPAS DE VIRUS PREPARACIÓN INTERNACIONAL DE REFERENCIA DE LA VACUNA ANTIRRABICA: Hasta 1978, las vacunas antirrábicas se calibran con la 2ª preparación internacional de referencia (18), una suspensión de cerebro infectada, liofilizada, e inactivada por radiación ultravioleta que, reconstituida con 8 ml de agua destilada, corresponde a una suspensión de cerebro al 10%. Se consideró que una parte alícuota de 1 ml de esta preparación reconstituida representaba una dosis humana inmunizante y tenía un valor antigénico de 1.
En 1978 empezaron a emplearse Unidades Internacionales (UI) para la vacuna antirrábica (19), cuando el Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos estableció la 3ª preparación internacional de referencia de la vacuna antirrábica. La actividad asignada al contenido de cada ampolla era de 10UI. La relación entre la 3ª y la 2ª preparación internacional de referencia es la siguiente: 1 ml de la 3ª preparación internacional de referencia reconstituida (utilizando 10 ml de diluyente por ampolla) tiene la misma actividad que 1 ml de la 2ª preparación internacional de referencia reconstituida (utilizando 8 ml de agua destilada por ampolla).
El Patrón Internacional para la Vacuna Antirrábica es la 4ª preparación de referencia. Fue preparado en cultivos de células diploides humanas y fue establecido en 1983 con una actividad definida de 7,8 UI por ampolla (20).
Como se están agotando las existencias de ese Patrón Internaciona para la Vacuna Antirrábica, se está considerando reemplazarlo por otro, preparado en células Vero.
Se insta a los laboratorios nacionales a que preparen sus propias vacunas antirrábicas nacionales de referencia, que se calibrarán contra el Patrón Internacional. la preparación nacional de referencia debe distribuirse a los laboratorios del país que habitualmente produzcan la vacuna. Cuando no se pueda establecer una vacuna nacional de referencia, se facilitarán cantidades suficientes del Patrón Internacional a los países que deseen comprobar las actividades relativas de un lote de producción de vacuna, a fin de utilizar dicho Patrón como referencia internacional.
6.3.- PATRÓN INTERNACIONAL DE SUERO ANTIRRÁBICO El primer patrón internacional de inmunoglobulina antirrábica fue establecido en 1984, con una actividad de 59 UI por ampolla (22). Ya está preparando su reemplazo debido a que se espera que las existencias se agoten en unos 4-5 años.
Cabe hacer notar que, mientras algunos laboratorios han tenido problemas con la prueba de neutralización vírica en ratones (MNT), se han notificado menos dificultades con la prueba rápida de inhibición focal de la fluorescencia (RFFIT) en cultivos celulares.
Los laboratorios nacionales de control han de preparar sueros de actividad especificada en UI por ml, que se utilizarán habitualmente para las pruebas de neutralización in vitro e in vivo. Se sugiere que la actividad de la inmunoglobulina antirrábica de referencia sea determinada mediante estudios comparados que se realicen en el centro nacional de referencia y al menos en uno de los Centros Colaboradores de la OMS especializados en rabia.
6.4.- REACTIVOS DE REFERENCIA PARA EL DIAGNÓSTICO En varios Centros Colaboradores de la OMS se han preparado anticuerpos monoclonales contra los diversos determinantes antigénicos de la nucleocapsidia y glucoproteína del virus rábico. Estos anticuerpos pueden distinguir entre los diferente tipos y subtipos de virus. En particular, pueden emplearse para identificar las cepas silvestres de virus rábicos que se originan en diferentes lugares geográficos y especies reservorios, como también cepas fijas utilizadas en la producción de vacuna. Para la realización de proyectos especiales de investigación, pueden obtenerse de los Centros Colaboradores de la OMS paneles limitados de anticuerpos monoclonales y reactivos de referencia, o bien las cepas que se desea caracterizar pueden enviarse a uno de esos Centros para su identificación.
6.5.- CEPAS DE VIRUS DE SIEMBRA A intervalos regulares deben emplearse anticuerpos monoclonales y la clasificación de genomas para controlar la identidad de las cepas de virus mantenidas en los laboratorios individuales y utilizadas para la producción de vacuna.
6.6.- PROCEDIMIENTOS PARA AUTORIZAR LA CONSIDERACION Y EMPLEO DE VACUNAS DE CULTIVO TISULAR INACTIVADAS CONSIDERACIONES GENERALES :
El Comité destacó nuevamente la importancia de determinar la actividad de cada lote de producción de vacuna antes de autorizar su circulación y uso. Además, siempre que sea apropiado, el control de calidad del producto acabado debe estar también en manos de laboratorios independientes, los cuales deben realizar el control de conformidad con procedimientos reconocidos.
Se debe alentar asimismo el establecimiento de laboratorios regionales de control de la calidad. Aquellos países que no disponene de las instalaciones apropiadas para someter a prueba cada lote de vacuna, individualmente deben solicitar ayuda a un Centro Colaborador de la OMS.
Se han detallado las normas internacionales para controlar la actividad de las vacunas antirrábicas de uso médico y veterinario, incluyendo los procedimientos actuales que deben aplicarse para que se autorice la circulación de lotes de vacunas antirrábicas (5, 16, 17).
6.7.- PRUEBAS PARA AUTORIZAR LA CIRCULACIÓN DE VACUNAS VACUNAS PARA USO HUMANO Las vacunas para uso humano deben satisfacer las normas mínima de actividad descritas en la sección 4.2.4 del Anexo 1. Además debe estudiarse la inducción de anticuerpos neutralizantes en las personas no expuestas. Después de la inmunización con la vacuna empleando una pauta de inmunización reconocida, el nivel de inducción y de persistencia de los anticuerpos neutralizantes no debe ser inferior al observado después de la inmunización con una vacuna de eficacia comprobada. Una vez que los resultados hayan sido cuidadosamente analizados, es preciso llevar a cabo ensayos de eficacia en personas expuestas.
La inducción de los anticuerpos neutralizantes debe determinarse empleando la prueba de neutralización en ratones (MNT) o la prueba rápida de inhibición focal de la fluorescnecia (RFFIT); los títulos de anticuerpos deben ser medidos, utilizando la misma cepa de virus de prueba, en sueros de personas vacunadas que recibieron ya sea la vacuna de eficacia comprobada o bien la vacuna objeto de la prueba. El virus de prueba debe ser de uso común.
6.8.- VACUNAS PARA USO VETERINARIO Las vacunas para uso veterinario deben satisfacer las normas mínimas de actividad. Además, debe llevarse a cabo una prueba de eficacia; después de la inmunización, una proporción aceptable (usualmente el 80%) de los animales vacunados debe estar protegida contra un virus rábico de prueba proveniente del terreno, que cause la muerte de al menos el 80% de los testigos; asimismo, debe demostrarse que existe protección al final del período de validez indicado por el fabricante. El número mínimo de animales a ser empleados en cada grupo (vacunados y no vacunados).
debe ser determinado por las autoridades nacionales de inspección, pero en ningún caso ha de ser menor de 10 para perros y gatos y de 5 para animales más grandes. Además, antes de la prueba deben determinarse los niveles de anticuerpos neutralizantes.
6.9.- PRUEBAS PARA EL CONTROL "DURANTE EL PROCESO" Puede usarse la prueba NIH para el control durante el proceso. sin embargo, a partir de 1984 se han elaborado y se han empleado para el control del proceso de producción pruebas in vitro para la determinación del contenido antigénico de la vacuna antirrábica. Estas pruebas son mucho más sencillas que la prueba NIH y con ellas se evita el uso de animales de laboratorio. Ejemplos de esas pruebas son la prueba de fijación de anticuerpos (antibody – binding test -ABT), la de ensayo de inmunosorción ligada a enzimas (ELISA) y la prueba de inmunodifusión radial individual (single radial imnunodiffusion test-SRD); todas estas pruebas son potencialmente adecuadas para determinar el contenido antigénico de las vacunas que no contienen coadyuvantes. Mediante la prueba ELISA se puede determinar tanto el contenido de glucoproteína como el de proteína de nucleocapsidia.
7.0.- Prueba de actividad para la autorizacion de un lote
La actividad de las vacunas debe determinarse por la prueba NIH y expresarse en UI por dosis. El anexo 1 provee orientación para el uso de las pruebas de cuantificación antigénica y para la autorización de empleo de las vacunas antirrábicas para uso médico y veterinario.
7.1.- PREVENCIÓN DE LA RABIA EN EL SER HUMANO CONSIDERACIONES GENERALES :
En vista del índice de mortabilidad extremadamente elevado con respecto a la rabia en el hombre, es sumamente importante prevenir la infección rábica después de la exposición. Se han logrado importantes progresos en la inocuidad y actividad de las vacunas antirrábicas. Como lo hiciera en su informe de 1983 (1), el Comité reiteró su apoyo a la tendencia de limitar o abandonar por completo, siempre que esto sea económica y técnicamente posible, la producción de vacunas de tejido cerebral que sean encefalitogénicas, y recomendó urgentemente la producción y empleo de vacunas antirrábicas de cultivo celular inactivadas, tanto en los países en desarrollo como en los desarrollados. Después de la exposición, virtualmente puede asegurarse la prevención de la infección mediante el tratamiento inmediato de la herida, y la profilaxis postinfección con uno de los regímenes recomendados de inmunoglublina antirrábica (RIG) y con vacunas de cultivo celular. Si no se dispone de vacuna antirrábica producida en cultivo celular, puede administrarse vacuna de tejido cerebral (de ser posible vacuna de cerebro de ratón lactante) que posea la actividad adecuada. Debido a que no existen aún vacunas de bajo costo para la inmunización en masa antes de la exposición, debe considerarse la inmunización preexposición individual para todas las personas en alto riesgo de exposición.
7.2.- INMUNIZACIÓN ANTES DE LA EXPOSICIÓN Para la inmunización de seres humanos antes de la exposición es preferible emplear vacunas derivadas de cultivo celular, debido a que son más inocuas y más eficaces que las vacunas de tejido nervioso.
Es preciso que se ofrezca inmunización a las personas de alto riesgo de exposición, tales como el personal de laboratorio que trabaja con el virus de la rabia, veterinarios, personas que manipulan animales, y funcionarios encargados de la fauna silvestre, y otras personas que viven en zonas donde la rabia es endémica o viajan a dichas zonas.
De ser posible, dicha inmunización debe consistir en la aplicación de 3 dosis intramusculares completas de vacuna antirrábica de una actividad mínima de 2.5 UI por dosis, administradas en los días 0,7 y 28. (No importa que haya unos pocos días de variación) Siempre que sea posible, debe verificarse la presencia de anticuerpos neutralizantes de virus en personas vacunadas, empleando suero colectado 1-3 semanas después de la última dosis. Cuando se trate de adultos, la vacuna debe administrarse en la zona deltoide del brazo. Para niños pequeños, también es aceptable la zona anterolateral del muslo. Nunca deben aplicarse las inyecciones de vacuna en la zona de los glúteos, ya que esto da como resultado títulos más bajos de anticuerpos neutralizantes.
Se ha demostrado que las vacunas antirrábicas de cultivo tisular o de embrión de pato purificado inducen títulos de anticuerpos adecuados cuando se administran cuidadosamente por vía intradérmica en volumen de 0,1 ml en los días 0,7 y 28. Una vez reconstituida la vacuna, todo el volumen debe ser utilizado lo más pronto posible. Deben emplearse jeringas y agujas separadas para cada dosis. La aplicación intradérmica de vacuna es de especial interés para las zonas donde las limitaciones económicas inciden en la disponibilidad de la vacuna. Sin embargo, la inmunización antes de la exposición con vacuna de células diploides humanas (HDC) por vía intradérmica, debido a que se ha demostrado que los títulos de anticuerpos neutralizantes de virus son más bajos en pacientes que están recibiendo fosfato de cloroquina. Cuando esto no es posible, la vacuna HDC debe administrarse por vía intramuscular.
Se recomienda la aplicación periódica de inyecciones de refuerzo a las personas expuestas al riesgo de la rabia en forma continua. Se recomienda la observación de las siguientes pautas en la administración de inyecciones de refuerzo:
Todas las personas que trabajan con virus rábicos vivos en un laboratorio de diagnóstico, investigación o producción deben someterse a prueba serológica para determinar la existencia de anticuerpos neutralizantes del virus rábico cada seis meses, y deben recibir inmunización de refuerzo cuando el título baja de 0,5 UI/ml. Las autoridades responsables deben asegurarse de que todo el personal esté debidamente inmunizado.
Todas las otras personas expuestas a riesgos continuo a la rabia deben someterse a prueba serológica en busca de anticuerpos neutralizantes del virus rábico cada año; deben recibir inmunización de refuerzo cuando el título baja de 0,5 UI/ml.
Un certificado de vacunación preexposición debe ser elaborado y entregado a la persona vacunada, con indicación del tipo de vacuna empleada, el fabricante, el número de lote, el título de anticuerpos (si se ha hecho esta prueba), y cualesquiera reacciones alérgicas que haya tenido el vacunado.
7.3.- TRATAMIENTO DESPUÉS DE LA EXPOSICIÓN CONSIDERACIONES GENERALES Una combinación de tratamiento local de la herida, inmunización pasiva con inmunoglobulinas antirrábicas (RIG), y vacunación es lo recomendado para todos los casos graves de exposición a la rabia (categoría III). La inmediata y completa limpieza de la herida, y la administración de inmunoglobulinas purificadas de origen humano o equino (ERIG o HRIG), además de la vacuna antirrábica, inmediatamente después de la exposición, virtualmente garantizan una completa protección, y el riesgo de que se presenten complicaciones en el tratamiento postexposición es mucho menor que cuando se emplean vacunas de tejido cerebral. El embarazo y la infancia no son contraindicaciones para la vacunación antirrábica postexposición. Puesto que se han registrado períodos prolongados de incubación, las personas que se presentan para evaluación y tratamiento aun meses después de haber sido mordidas, deben someterse al mismo tratamiento que se hace cuando el contacto ha sido reciente.
Los factores que deben tenerse en cuenta para decidir si ha de iniciarse o no el tratamiento postexposición son los siguientes:
La naturaleza del contacto.
La presencia de rabia en la zona donde tuvo lugar el contacto o de donde proviene el animal involucrado.
La especie del animal involucrado.
La vacunación y estado clínico del animal involucrado, el tipo de vacuna empleada y la disponibilidad del animal para su observación.
Los resultados de las pruebas de laboratorio del animal sospechoso, si se dispone de él.
Cuando un perro o gato aparentemente sano muerde a una persona, puede o no justificarse la iniciación del tratamiento, dependiendo del riesgo que se perciba. Ahora bien, si el animal involucrado es un vector rábico reconocido en la zona donde ocurrió el contacto, no debe esperarse nunca hasta tener los resultados de diagnóstico laboratorial antes de iniciar el tratamiento.
Si se sospecha que el animal tiene rabia, es preciso sacrificar inmediatamente al animal y efectuar un examen del cerebro del mismo. Después de cualquier exposición debe llevarse a cabo lo más pronto posible el tratamiento de la herida y la terapia con suero y vacuna. Si es probable que la especie involucrada no esté infectada de rabia, el tratamiento puede esperar hasta que se tengan los resultados de las pruebas laboratoriales, siempre que pueda hacerse un diagnóstico dentro de las 48 horas. El informe de un laboratorio confiable que indique un resultado negativo, generalmente justifica que se detenga el tratamiento.
Si el animal es un perro o un gato, debe ser puesto en observación, de ser posible bajo la supervisión de un veterinario, durante 10 días. Si el perro o el gato permanecen sanos durante ese lapso, entonces se puede suspender el tratamiento. El Comité sugirió, sin embargo, que las personas que hayan tenido contacto con animales que no sean perros o gatos y que haya sospecha de que sean rabiosos, deben recibir el tratamiento postexposición completo, a menos que el animal pueda ser sacrificado y examinado inmediatamente en un laboratorio de confianza.
7.4.- TRATAMIENTO LOCAL DE LAS HERIDAS El Comité hizo hincapié en la importancia de administrar inmediatamente el tratamiento local en caso de cualquier mordedura o arañazo que pueda haber contaminado a la víctima con el virus de la rabia, aunque ésta solicite tratamiento después de mucho tiempo de ocurrido el percance.
Los procedimientos de primeros auxilios que se recomiendan son el lavado inmediato y a chorro con agua jabonosa, con un detergente u otras sustancias de reconocido efecto letal sobre el virus rábico. Las personas que viven en zonas infectadas de rabia deben recibir instrucciones sencillas sobre el tratamiento local de una herida, y se les debe advertir acerca del uso de procedimientos que puedan contaminar la herida aún más si es posible debe evitarse la sutura de la herida; sin embargo, si la sutura es necesaria, debe infiltrarse inmunoglobulina antirrábica alrededor de la herida. Cuando esté indicado, la herida puede someterse a otros tratamientos, tal como administrar antibióticos y efectuar procedimientos antitetánicos.
7.5.- ADMINISTRACIÓN DE INMUNOGLOBULINA ANTIRRÁBICA La inmunoglobulina antirrábica (RIG) debe administrarse en todas las exposiciones de la categoría III, sin tener en cuenta el intervalo entre la exposición y el inicio del tratamiento. Pueden emplearse dos tipos de preparaciones de anticuerpos antirrábicos: inmunoglobulina antirrábica humana (HRIG) e inmunoglobulina antirrábica equina (ERIG). Antes de la administración de ERIG debe efectuarse una prueba térmica. La mayor cantidad posible de la dosis recomendada (20 UI/kg de peso corporal de HRIG o 40 UI/kg de peso corporal de ERIG) debe infiltrarse alrededor de la herida, si esto es anatómicamente posible. Lo restante debe administrarse por vía intramuscular (en la región glútea) en una dosis única, seguida por una vacunación completa.
En algunos países puede conseguirse inmunoglobulina de origen humano (HRIG); sin embargo, es cara y sólo se dispone de cantidades limitadas.
La inmunoglobulina de origen equino (ERIG) se puede conseguir en muchos países y es considerablemente menos costosa que la HRIG. La mayor parte de las preparaciones de ERIG que se utilizan actualmente es altamente purificada y bastante inocua; sin embargo, en todos los casos debe efectuarse una prueba dérmica antes de su uso.
7.6.- LA ENFERMEDAD DEL HOMBRE: El período de incubación dura de 2 a 8 semanas, pero puede variar desde 10 días hasta 8 meses o más. De 500 casos estudiados, entre 4 y 10% habían tenido períodos de incubación que se extendieron por seis meses o más. La mayor o menor duración de la incubación puede depender de la dosis de virus inyectado por la mordedura, del lugar de la misma y de la gravedad de la laceración. El período de incubación es más largo cuando la herida está más alejada del sistema nervioso central.
La enfermedad comienza con una sensación de angustia, cefalalgia, pequeña elevación de la temperatura corporal, malestar y alteraciones sensoriales imprecisas, a menudo relacionadas con el lugar de la mordedura. El paciente suele sentir dolor e irritación en la región de la herida. En la fase siguiente de excitación, hay hiperestesia y una extrema sensibilidad a la luz y al sonido, dilatación de las pupilas y aun aumento de la salivación. A medida que la enfermedad progresa, hay espasmos en los músculos de deglución y la bebida rechazada violentamente por contracciones musculares. Esta disfunción de la deglución se observa en la mayoría de los enfermos, muchos de los cuales experimentan contracciones espasmódicas laringofaríngeas a la simple vista de un líquido y se abstienen de deglutir su propia saliva (hidrofobia). También pueden observarse espasmos de los músculos respiratorios y convulsiones generalizadas. La fase de excitación puede ser predominante hasta la muerte o sustituida por una fase de parálisis generalizada. En algunos casos, la fase de excitación es muy corta, y en casi todo el curso predomina la sintomatología paralítica. La enfermedad dura de 2 a 6 días, aunque a veces este lapso es mayor, y de modo casi invariable termina con la muerte.
7.7.- LA ENFERMEDAD EN LOS ANIMALES: Se distinguen dos formas, la rabia furiosa y la paralítica o muda, según la sintomatología nerviosa predominante.
Perros: El período de incubación dura de 10 días a 2 meses o más. En la fase prodrómica, los perros manifiestan un cambio de conducta, se esconden en rincones oscuros o muestran una agitación inusitada y dan vueltas intranquilos. La excitabilidad refleja en la exaltada, y el animal se sobresalta al menor estímulo. Se nota anorexia, irritación en la región de la mordedura, estimulación de las vías genitourinarias y un ligero aumento de la temperatura corporal. Después de 1 a 3 días, se acentúan en forma notoria los síntomas de excitación y agitación.. El perro se vuelve peligrosamente agresivo, con tendencia a morder objetos, animales y al hombre, incluso a su propio dueño; muchas veces se muerde a sí mismo infligiéndose graves heridas. La salivación es abundante, ya que el animal no deglute la saliva debido a la parálisis de los músculos de deglución, y hay una alteración del ladrido por la parálisis parcial de las cuerdas vocales, con un aullido ronco y prolongado. Los perros rabiosos tienen propensión a abandonar sus casas y recorrer grandes distancias, a la vez que atacan con furia a sus congéneres u otros animales. En la fase terminal de la enfermedad, con frecuencia se puede observar convulsiones generalizadas; luego, incoordinación muscular y parálisis de los músculos del tronco y de las extremidades.
La forma muda se caracteriza por el predominio de síntomas paralíticos, en tanto que la fase de excitación es muy corta o a veces está ausente. La parálisis comienza por los músculos de la cabeza y cuello; el animal tiene dificultades en la deglución y, a menudo por sospecha de que el perro se haya atragantado con un hueso, el dueño trata de socorrerlo, exponiéndose de esa manera a la infección. Luego sobreviene parálisis de las extremidades, parálisis general y muerte. El curso de la enfermedad dura de 1 a 11 días En Africa occidental ocurre una forma particular de rabia en perros, denominada "oulou fato", que se caracteriza por la modalidad muda de la enfermedad, con corpúsculos de inclusión diferentes a los de Negri, período de incubación corto, diarrea y parálisis progresiva, sin fase furiosa. Se considera que el "oulou fato" es un virus rábico atenuado (Beran, 1981).
Gatos: La mayor parte de las veces la enfermedad es del tipo furioso, con sintomatología similar a la de los perros. En 2 a 4 días de haberse presentado los síntomas de excitación, sobreviene la parálisis del tercio posterior.
Bovinos: En la rabia transmitida por vampiros, el período de incubación es largo, con fluctuaciones entre 25 días y más de 150. Los síntomas predominantes son del tipo paralítico; por ello, se denomina a la enfermedad como rabia bovina paresiante o paralítica. Los animales afectados se alejan del grupo; algunos presentan las pupilas dilatadas y el pelo erizado, otros somnolencia y depresión. Se pueden observar movimientos anormales de las extremidades posteriores, lagrimeo y catarro nasal. Los accesos de furia son raros, pero se pueden notar temblores musculares, inquietud, priapismo e hipersensibilidad en el lugar de la mordedura del vampiro, de modo que los animales se rascan hasta provocarse ulceraciones. Al avanzar la enfermedad, se observan incoordinación muscular y contracciones tonicoclónicas de grupos musculares del cuello, tronco y extremidades. Los animales tienen dificultad en la deglución y dejan de rumiar. Por último, caen y no se levantan más hasta la muerte. La emaciación es notable, el morro se cubre de una baba amarrillenta y espumosa, y el estreñimiento es pronunciado. Los signos paralíticos suelen presentarse entre el segundo y tercer días después de iniciados los síntomas. La duración de la enfermedad abarca de 2 a 5 días, pero en ocasiones se extiende a 8 – 10 días. Sobre la base de la sintomatología no se puede diferenciar la rabia bobina originada por mordedura de vampiros de la causada por perros, en especial si la ocurrencia es esporádica. Los datos episzootiológicos, tales como la presencia de murciélagos hematófagos, el hallazgo de mordeduras que ocasionan estos quirópteros, la ocurrencia de multiples casos, la preponderancia de manifestaciones paralíticas y sobre todo la ausencia de rabia canina en la región, inducen a la sospecha de rabia transmitida por vampiros. Es de esperar que mediante la técnica de anticuerpos monoclonales se puedan hallar diferencias antigénicas, que permitan distinguir los virus transmitidos por los vampiros de los de los perros.
Otros Animales Domésticos: La sintomatología de la rabia es équidos, ovinos y caprinos no es muy diferente de la de los bovinos. Después de un período de excitación con duración e intensidad variables, se presentan fenómenos paralítifcos que dificultan la deglución y luego provocan incoordinación de las extremidades. Se produce un alteración del gusto y muchos animales ingieren objetos indigeribles. En todo los casos hay una alteración de la conducta. En porcinos la enfermedad se inicia con fenómenos de excitación muy violenta y la sintomatología es, en general, similar a la de los perros. La rabia en ovinos, caprinos y porcinos no es frecuente.
Aves: La rabia adquirida naturalmente es excepcional en esta especie.
Animales Silvestres: La rabia ocurre naturalmente en muchas especies de cánidos y de otros mamíferos. Sobre la base de datos experimentales y algunos epidemiológicos, se considera a zorros, coyotes, chacales y lobos como los m{as susceptibles. Las mofetas, mapaches, murciélagos y mangostas presentan un grado menor de susceptibilidad. Las zarigüeyas son poco susceptibles. En ensayos experimentales se ha demostrado que para infectar mofetas se necesita una dosis por lo menos 100 veces mayor de virus que para los zorros. El período de incubación es variable y raramente menor de 10 días o mayor de seis meses. La sintomatología clínica en zorros, mofetas y mapaches infectados de modo experimental es similar a la de los perros; la mayoría de los animales manifiesta rabia del tipo furioso; algunos , sin embargo presentan rabia muda. La duración de la enfermedad es de 2 a 4 días en zorros y de 4 a 9 días en mofetas. En los murciélagos, tanto hematófagos como no hematófagos, se observa rabia furiosa y a veces muda.
7.8.- PATOGENIA: El virus rábico, al ser inoculado por vías subcutánea o intramuscular, como sucede naturalmente por una mordedura, se propaga del lugar de inoculación al sistema nervioso central por el axoplasma de los nervios periféricos. La neurectomía de los nervios regionales, con anterioridad a la inoculación con un virus fijo, previene el desarrollo de la enfermedad en un animal de laboratorio. Tiene gran importancia la comprobación experimental de que el virus permanece un tiempo mas o menos largo sin propagarse en el lugar de la inoculación. En la mayoría de ratones inoculados en la almohadilla plantar con virus calle, se pudo prevenir la rabia mediante la amputación de la pata inoculada hasta 18 días después de la exposición experimental. Se comprobó que en el período anterior a la invasión neural el virus se multiplicaba en los miocitos del lugar de la inoculación. El lapso de tiempo que media entre la inoculación del virus y la invasión neural es quizás el único período en el que el "tratamiento vacunal profilático posterior a la exposición puede dar resultados satisfactorios.
Una vez que se produce la infección del sistema nervioso central, el virus se difunde en forma centrífuga a las glándulas salivales y otros órganos y tejidos por medio de los nervios periféricos, de la misma manera en que se produce la progresión centrípeta.
En las glándulas salivales se han comprobado títulos víricos más altos que en el cerebro y también se han hallado título altos en los pulmones; esto indicaría que el agente puede multiplicarse fuera del sistema nervioso central. Se ha aislado o detectado virus en diferentes órganos y tejidos, tales como las glándulas suprarrenales, grasa parda (glándula interescapular) de los murciélagos, riñones, vejiga ovarios, testículos, glándulas sebáceas, células germinativas de los bulbos pilosos, córnea, papilas de la lengua, pared intestinal y otros. Sin embargo, conviene tener en cuenta que la distribución del virus no es uniforme y la frecuencia de la infección de diferentes órganos es variable. Es importante señalar que siempre que se aísla el virus del as glándulas salivales, se le encontrará asimismo en el sistema nervioso central.
La aparición del virus rábico en la saliva resulta de especial interés en la epidemiología, ya que la mordedura es el principal modo de transmitir la infección. En la mayoría de los casos, la eliminación por la saliva se inicia con el comienzo de la enfermedad, pero en animales de muchas especies se ha comprobado la aparición del agente antes de que se manifestaran síntomas clínicos. En perros se pudo detectar el virus de 1 a 3 días antes de manifestarse la enfermedad y en algunos casos, con 14 días de anterioridad. En un reciente estudio con perros experimentalmente expuestos a virus calle, 4 de 9 perros que contrajeron rabia con el virus de origen etíope lo excretaron hasta 13 días antes de manifestaciones clínicas y 8 de 16 perros rabiosos inoculados con un virus de origen mexicano, hasta siete días antes. Se concluyó que el tiempo de aparición del virus en la saliva depende no solo de la dosis, sino de la cepa del virus. Dado que el virus puede excretarse por más de 10 días y este es el lapso recomendado para la observación de perros mordedores, sería conveniente extender dicho período. En los gatos se pudo comprobar la eliminación del virus por la saliva de 1 a 3 días antes de las manifestaciones clínicamente sano por un período indeterminado, lo mismo que en murciélagos vampiros y en murciélagos no hematófagos.
En varias ocasiones se pudo comprobar una viremia temprana, fugaz, y de bajo título, pero no se ha podido demostrar de modo fehaciente que haya una diseminación hematógena del virus y que la misma desempeñe alguna función en la patogenia de la rabia.
7.9.- FUENTE DE INFECCION Y MODO DE TRANSMISIÓN: Los huéspedes animales que mantienen el virus rábico en la naturaleza son los carnívoros y los quirópteros. Los herbívoros y otros animales no mordedores, los roedores y los lagomorfos no desempeñan ningún papel en la epidemiología.
El perro es el principal vector de la rabia urbana. La infección se transmite de un perro a otro y del perro al hombre y a animales domésticos, por mordeduras. A pesar del desenlace mortal de la enfermedad, la rabia en las ciudades y poblados se mantiene por una importante proporción de perros susceptibles. La gran densidad de perros y su alta tasa de reproducción anual son factores importantes en las epizootias de rabia canina en América Latina y en diversas regiones. Otros factores importante en el mantenimiento del virus es el largo período de incubación de incubación de la enfermedad en algunos perros. En varias ocasiones se ha demostrado que el virus aparece en la saliva algunos días (2 ó 3 y a veces 13 días) antes del comienzo de la enfermedad y la eliminación del agente por esta vía puede continuar hasta la muerte del animal. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que no todos los perros rabiosos eliminan el virus por la saliva y, en consecuencia, algunas mordeduras no son infectantes. Se estima que cerca de un 60 a 75% de los perros rabiosos eliminan virus por la saliva y su cantidad varía desde apenas vestigios hasta títulos muy altos. Como es obvio, el riesgo de la transmisión del virus al hombre por mordedura o abrasión es mayor cuando la dosis es más alta. Asimismo, el riesgo de contraer la infección aumenta cuando la mordedura se produce en la cara, cuello o manos y disminuye cuando es en el tronco o extremidades inferiores. Muchas heridas menores, por mordedura o rasguño, no contienen suficiente cantidad de virus como para provocar la enfermedad, sobre todo si se ha inferido la lesión a través de la ropa. Antes del establecimiento de los esquemas de profilaxis posexposición, se estimaba que solo se enfermaba un 20% de las personas mordidas por perros rabiosos.
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