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Perspectivas de las vacunas contra el Cólera

    Perspectivas de las vacunas contra el Cólera*

     

    RESUMEN

    En este artículo se presentan las perspectivas de las vacunas contra el cólera con énfasis en su posible utilización en los países latinoamericanos. Se describen las características microbiológicas del agente, su autenticidad, los aspectos relevantes sobre serología tradicional y su respuesta inmune protectora, y se presentan datos epidemiológicos hasta diciembre de 1991. Posteriormente, se mencionan las inidicaciones de la vacuna parenteral y se analizan los resultados de las vacunas para el cólera en el ámbito latinoamericano.

    Palabras clave: cólera, vacunas, Latinoamérica

    Valdespino-Gómez JL.

    Isibasi-Araujo A.

    Hinojosa-Ahumada MA.

    Giono-Cerezo S.

    Perspectivas de las vacunas contra el cólera.

    Salud Pública Mex 1993; 35: 3-19.

     

    ABSTRACT

    Perspectives of cholera vaccines with emphasis in their possible usage in Latin American countries are discussed. Microbiology, antigenicity, relevant aspects of traditional serology, protective immune responses and epidemiological data up to December, 1991, are presented. Indications of parenteral vaccines are discussed. Finally, perspectives of usage of cholera vaccines in Latin America are analyzed.

    Key words: cholera, vaccines, Latin America

    Valdespino-Gómez JL.

    Isibasi-Araujo A.

    Hinojosa-Ahumada MA.

    Gionoi-Cerezo S.

    Perspectives of cholera vaccines.

    Salud Publica Mex 1993; 35: 3-19.

     

    El cólera es una enfermedad aguda e infecciosa que fue descrita antes de la época de Hipócrates en el siglo V a., de C. (1) Se describieron varias epidemias de esta enfermedad en Asia entre los siglos XV y XVIII. A mediados del siglo XIX John Snow, en Inglaterra, fue el primero en describir las medidas de prevención de la enfermedad a raíz de una epidemia ocurrida en Londres. (2) En 1833 Roberto Koch realizó el descubrimiento del agente causal, Vibrio cholerae, un bacilo curvo de gran movilidad. (3) Durante los siglos XIX y XX han ocurrido siete pandemias de cólera (1) de las cuales la segunda, tercera, cuarta y séptima afectaron el Continente Americano; (1,4) en la actualidad ocurre la transmisión de la séptima pandemia. El cólera es una de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en algunos países de Asia y Africa, y desde 1991 también en Latinoamérica. (4-9)

    Esta enfermedad aguda es consecuencia de la infección intestinal causada por Vibrio cholerae 01, bacteria exclusiva de los humanos, que puede ser grave y que se caracteriza por la aparición brusca de diarrea acuosa y muy abundante, vómitos, deshidratación rápida, acidosis metabólica y choque hipovolémico; en casos graves no tratados es letal, con cifras que pueden llegar a exceder el 50 por ciento, pero que se reducen a menos del 1 por ciento si se aplica el tratamiento adecuado. (10,11)

     

    ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS

    El género Vibrio incluye a bacilos Gram-negativos que miden de 0.5 a 0.8 ‘m de diámetro por 1.4 a 2.6 ‘m de largo; hay formas involucionadas que usualmente se presentan en cultivos viejos (en fase estacionaria) o bajo condiciones adversas de cultivo. No forman endoesporas, ni microquistes; en medio líquido son móviles por flagelos polares. Son anaerobios facultativos, poseen ambos metabolismos, respiratorio y fermentativo. No fijan ni desnitrifican el nitrógeno, todos son quimiorganotrofos, muchos son capaces de crecer en un medio mineral con D-glucosa y cloruro de amonio y sólo unas cuantas cepas necesitan factores orgánicos de crecimiento. Los iones sodio estimulan el crecimiento en todas las especies y son un requerimiento para la mayoría; la mínima concentración necesaria es del orden de 5-700mM, por lo que muchas especies crecen bien en medios que contengan agua de mar. (12-14)

    Se encuentran en hábitats acuáticos con variedad de salinidad y son comunes en ambientes marinos; algunas especies se hallan en la superficie del agua y en la biota marina (desde organismos planctócnicos microscópicos, hasta crustáceos y peces).

    También se pueden encontrar en agua dulce, en donde sobreviven unas horas o hasta algunas semanas si se encuentra contaminada con materia orgánica y tiene pH entre 6 y 9.

    Son susceptibles a la desecación, la ebullición, el cloro, otros desinfectantes y a antibióticos como las tetraciclinas. (12-14) La nomenclatura del género Vibrio ha sufrido cambios importantes. Los taxónomos han llevado a cabo estudios para clarificarla y han propuesto que la especie causante del cólera se denomine V. cholerae; las cepas puras que reaccionan con el antisuero contra el antígeno somático del grupo 01 son denominadas V. cholerae 01. Además, existen alrededor de otros 72 serovares y las cepas que pertenecen a ellos y que no reaccionan con antisueros para el grupo 01, son llamadas V. cholerae no-01. Del mismo modo, es más adecuado colocar a las bacterias bioquímicamente similares a Vibrio causante del cólera, que anteriormente eran llamados nags o ncvs (no aglutinantes o no coléricos, respectivamente) en el grupo V. cholerae no-01. (13,14)

    El antígeno O, somático, es un polisacárido típico de las bacterias Gram-negativas, que es un componente de la membrana externa de la célula. Las porciones lipídicas tienen actividad endotóxica y la especificidad antigénica depende de los polisacáridos. El antígeno O es importante para su diagnóstico, a diferencia del antígeno H (flagelar) que es compartido con muchos vibrios no patógenos; debido a que algunas cepas de V. cholerae que pertenecen a otros serovares también causan diarrea parecida al cólera, se debe identificar la presencia del polisacárido 01 de V. cholerae para tener el diagnóstico del cólera. (13,14)

    V. cholerae 01 incluye dos biotipos, el clásico y la variante El Tor. Los dos biotipos comprenden tres serotipos asociados al antígeno O: el Ogawa y el Inaba que son los principales y el Hikojima, que es raro. Estas especificidades se deben a la presencia de tres antígenos, llamados A, B y C; los tres serotipos tienen el antígeno A, el serotipo Ogawa además cuenta con el B, el Inaba tiene al C y el Hikojima incluye tanto al B como al C. El serotipo Hikojima es poco estable y sufre interconversiones, transformándose a menudo en uno u otro de los otros dos serotipos. (13-16)

    V. cholerae 01 tiene en su superficie una serie de estructuras que participan en la colonización de las células intestinales. Entre éstas están los lipopolisacáridos (antígenos 0), ya mencionados, los pili y varias hemaglutininas.

    Se conocen dos tipos de pili (o fimbrias), el Tcp (del inglés toxin coregulated pilus) y el Acf (del inglés accesory colonization factor). Son estructuras poliméricas formadas por varios tipos de proteínas, que se sugiere participan como factores accesorios en la colonización. (17,18)

    Las hemaglutininas de V. cholerae son similares a las de E. coli enterotoxigénica y juegan un papel importante en los mecanismos de colonización. Difieren en cuanto a la especificidad de eritrocitos que aglutinan, a la fase de crecimiento en que se expresan, su inhibición por azúcares libres y los requerimientos de cationes divalentes. La hemaglutinina principal del biotipo El Tor aglutina eritrocitos de pollo y es sensible a la D-manosa y la D- fructosa. El biotipo clásico contiene una hemaglutinina sensible a la L-fucosa. Se ha clonado una hemaglutinina llamada infrha (del inglés mannose-fucosa resistant cell associated hemagglutinin, hemaglutinina asociada a la célula, resistente a la manosa y fucosa) que parece formar parte de la estructura de los pili y estar ubicada en sus extremos. (17-19)

    Las cepas de V. cholerae 01 producen la toxina colérica, cuya acción sobre la mucosa del intestino delgado es la responsable de la diarrea característica de la enfermedad. La toxina colérica es una proteína oligomérica (84 kDa) compuesta de una subunidad A1 (21 kDa), una A2 (7 kDa) y cinco subunidades B (10 kDa). Las subunidades B son las que se fijan al gangliósido GM1 ubicado en la membrana celular del epitelio del intestino delgado, que actúa como receptor de la toxina. La subunidad A1 penetra a la célula y activa al complejo enzimático adenilatociclasa, lo cual incrementa los niveles intracelulares de AMPC y la hipersecreción de sales y agua (figura 1). (20-23) Esto provoca diarrea secretoria con respecto al plasma, es decir, con concentraciones de iones Cl- y Na+ ligeramente inferiores a las del plasma; la concentración de bicarbonato es aproximadamente del doble y la de iones K+ es tres a cinco veces mayor que la plasmática. Los tres serotipos de V. cholerae producen esta toxina colérica y por ello el cuadro clínico que provocan es similar, aunque el biotipo clásico se asocia a un porcentaje mayor de cuadros graves. (23)

    Algunos vibrios producen otras toxinas: una toxina semejante a la Shiga (Shiga-like toxin), una toxina semejante a la termoestable (toxina st) de E. coli y varias hemolisinas. (24) Se han descrito vibrios con capacidad invasiva como es el caso de V. vulnificus.

    De enorme valor para el estudio epidemiológico de V. cholerae es su fagotipificación; el sistema que se emplea fue propuesto por Basu y Mukerjee (1978), y consta de cinco grupos de fagos. (25) El fago O 149 (perteneciente a fago IV clásico) está relacionado con la cepa Ogawa 154 biotipo clásico, es resistente a tris y edta e inhibe la síntesis de dna. Este mismo fago lisa todas las cepas de V. cholerae clásico, en cambio las cepas de V. cholerae El Tor son resistentes. El contenido de lipopolisacárido de la superficie celular es semejante para ambos biotipos, pero en las cepas El Tor hay menos hexosamina y carecen de galactosamina, de manera que se altera el receptor para el fago O 149 y por ello esas cepas son resistentes. (25)

    V. cholerae clásico nih 41 tiene los fagos V. cholerae A1 y V. cholerae A2 que lisan a las cepas El Tor y de donde se han obtenido sondas para hacer pruebas de hibridación de dna; V. cholerae A1 y V. cholerae A2 están íntimamente relacionados con el fago kappa V. cholerae.

    Los genotipos de V. cholerae 01 circulantes descritos en la actualidad (26) forman tres grupos que tienen patrones diferentes para enzimas de restricción y éstos son:

    1) Cepa El Tor del Golfo de México

    2) Cepa australiana

    3) Cepa de la pandemia americana (El Tor)

    Con ribotipos del 1 al 16 se encontró que las cepas de México corresponden al ribotipo 14; otra cepa mexicana aislada en 1983 fue del ribotipo 12, la de Perú de 1987 se identificó como del ribotipo 11 y la actual de 1991 es del 5. Estas técnicas dan patrones numerados arbitrariamente y debe profundizarse el empleo de sondas y técnicas de ribotipificación para la diferenciación de clonas como marcadores epidemiológicos. (26,27)

     

    ANTIGENISIDAD DE VIBRIO CHOLERAE 01

    La respuesta protectora contra V. cholerae 01 incluye: a) lipopolisacáridos, b) hemaglutininas y pili, c) proteínas de la membrana externa y d) toxina colérica.

    Los lipopolisacáridos ya fueron mencionados con respecto a la adherencia a las células intestinales. Hay amplia evidencia en humanos y en modelos animales sobre su inmunogenicidad y la estrecha correlación entre los anticuerpos anti-lipopolisacárido y la protección. (22,28,29)

    Los pili y las hemaglutininas intervienen también en la adherencia bacteriana y son antígenos inductores de respuestas protectoras. Las cepas con hemaglutininas son virulentas en modelos animales, en tanto que las cepas mutantes deficientes en estas estructuras se asocian a cuadros leves y pueden ser candidatos para el desarrollo de cepas de vacunas atenuadas como es la SB001. (30,31)

    Las proteínas de la membrana externa son inmunogénicas, sin embargo su posible papel protector no ha sido lo suficientemente estudiado. Se ha descrito la Omp V (inglés, outer membrane protein Vibrio) que estimula la producción de anticuerpos que pueden ser detectados mediante inmunoelectrotransferencia. (30-32)

    La toxina colérica es importantísima en la patogénesis de la enfermedad y la presencia de anticuerpos específicos antitoxina es de gran utilidad en el diagnóstico serológico; sin embargo, recientemente se ha cuestionado su importancia real en originar la respuesta protectora más importante en el cólera. (33)

     

    SEROLOGÍA TRADICIONAL

    La infección por Vibrio cholerae 01 origina la formación de varios tipos de anticuerpos que se pueden detectar en el suero del paciente.

    Algunos de estos anticuerpos se forman contra los antígenos somáticos de la bacteria y se pueden medir por varios métodos, desde el tradicional de aglutinación recomendado por Achard en 1897, hasta los inmunoenzimáticos más recientes como el elisa que utiliza como antígeno al lipopolisacárido preparado con la cepa 35A3 de V. cholerae Inaba y purificado por el método de extracción con fenol y agua. De especial interés es el método que permite demostrar el efecto vibriocida de los anticuerpos (con la contribución del sistema del complemento), ya que correlacionan muy bien con la presencia de una infección sintomática y también con el estado de resistencia. (34)

    La adhesión de V. cholerae 01 al tubo intestinal favorece la elaboración de la toxina colérica, que da lugar a la formación de anticuerpos en personas convalecientes de la enfermedad o en infectados asintomáticos. Para conocer estos niveles de antitoxina en el suero existen varios métodos; Sack y Huda realizaron estudios para determinar la utilidad de la prueba de Elisa en la detección de antitoxina en suero. En uno de sus experimentos hicieron pruebas cruzadas tanto de la toxina de V. cholerae (ct) con antisueros homólogos y con antisueros anti-LT de E. coli, así como los casos contrarios. (35)

     

    INMUNIDAD

    Los mecanismos de protección en el cólera no están claramente estudiados; las hipótesis postulan que se realiza mediante anticuerpos que bloquean adhesinas, las cuales serían básicas para la colonización de las células intestinales o mediante la inhibición de la movilidad al adherirse al flagelo polar de la bacteria. (36-38)

    Varias investigaciones realizadas por autores como Glass y Clements (39-40) han dado a conocer con detalle la cinética y duración de la respuesta de anticuerpos en el suero del paciente con cólera. Tanto en estudios hechos en voluntarios humanos como en infecciones naturales, los casos de enfermedad correlacionan mejor con los títulos de anticuerpos vibriocidas que con los de antitoxina. Sin embargo, los títulos elevados de antitoxina son un indicador sensible de infección reciente. Para la interpretación es conveniente recordar que los niveles de antitoxina disminuyen rápidamente en los casos tratados con antibióticos, y que esto no ocurre con los anticuerpos vibriocidas.

    En la costa del Golfo de Texas (41) se informó que el 14 por ciento de 559 voluntarios sanos tenían niveles significativos de anticuerpos vibriocidas (V. cholerae 01 Inaba) y el 6.8 por ciento de antitoxina contra Vibrio cholerae. Para tratar de explicar estos niveles de anticuerpos antitoxina debemos recordar que las toxinas LT de E. coli y la CT de V. cholerae son muy semejantes. Waschmuth en 1977 demostró títulos significativos de antitoxina LT de E. coli en individuos de una zona endémica; sin embargo también observó que los títulos de anticuerpos anti L-T de E. coli no se elevan consistentemente durante infecciones por ese mismo organismo.

    En ocasiones los niveles de anticuerpos vibriocidas son más elevados en individuos expuestos al agua de mar, como pescadores o manejadores de pescados y mariscos, y el nivel de antitoxina en suero es mayor en individuos que consumen mariscos crudos con frecuencia.

    Debido a que los vibrios no invaden el epitelio intestinal y la toxina actúa localmente, los estudios recientes sobre la respuesta inmunológica se han enfocado a medir anticuerpos en el lumen intestinal, la membrana mucosa y la superficie intestinal, en lugar de hacerlo a nivel sistémico. La inmunidad a infecciones entéricas en animales está íntimamente relacionada con la presencia de IgA en la luz intestinal, que mantienen fuera de la superficie a los organismos patógenos y sus toxinas. (42,43) Otros mecanismos no identificados deben estar relacionados, pero la respuesta inmune local es sin duda de vital importancia en el humano. En algunas investigaciones se ha encontrado durante el cuadro agudo un marcado aumento local en la IgA antitoxina y antilipopolisacárido y un regreso rápido a los niveles basales, de manera que su determinación no es útil con fines diagnósticos.

     

    EPIDEMIOLOGIA

    El reservorio natural de V. cholerae es el hombre, aunque las observaciones recientes en Estados Unidos y Australia sugieren la presencia de reservorios ambientales. No se ha encontrado ninguna especie infectada en forma natural, por lo que se emplea el conejo para la prueba de asaligoda y el ratón lactante por inoculación intragástrica, ya que son susceptibles a infecciones experimentales. El cólera se mantiene siguiendo un ciclo de transmisión hombre-medio ambiente-hombre. Se desconoce la forma en que sobrevive el microorganismo durante los periodos inter-epidémicos, aunque es probable que los organismos marinos jueguen un papel importante. Muchos pacientes eliminan vibrios por unos días cuando han recibido tratamiento con antibióticos, y sin el tratamiento la duración de su excreción es de una a dos semanas. (12-44)

    La dosis mínima infecciosa es de 100 millones de bacterias, aunque puede variar y la susceptibilidad depende del hospedero. Durante los brotes el mecanismo de transmisión más frecuente es la ingestión de agua contaminada con vómitos o heces de pacientes, así como de alimentos contaminados al haber estado en contacto con agua, manos y moscas portadores de V. cholerae. Tanto V. cholerae clásico como el biotipo El Tor pueden persistir en el agua por largo tiempo; así, la ingestión de alimentos crudos o mal cocidos procedentes de aguas ocasiona brotes o epidemias. (12-44)

    En Bangladesh, Glass y su grupo (40-42) han realizado estudios muy detallados para conocer la epidemiología del cólera en el área rural, donde por ser endémico presenta un comportamiento diferente al descrito para las áreas no endémicas. El cólera no es frecuente en lactantes, pero sí en niños de 2 a 9 años y es más común en mujeres que en hombres. La hospitalización ocurre con menos frecuencia de lo esperado, lo cual sugiere que se genera cierta inmunidad sobre todo a la enfermedad grave. Para determinar los factores predisponentes a la colonización por V. cholerae y a la enfermedad clínica, se detectaron los niveles de anticuerpos antitoxina, los vibriocidas y los anti- lipopolisacáridos en el suero y la leche materna; se consideró también el grupo sanguíneo y el estado nutricional.

    Los resultados de estas investigaciones son por demás interesantes. Los títulos elevados de anticuerpos vibriocidas en suero se asociaron a disminución en las tasas de colonización, pero no los de antitoxina; los niveles de antitoxina y anti-LPS en la leche materna se asociaron a protección contra la enfermedad, pero no contra la colonización en lactantes; los grupos sanguíneos resultaron involucrados en la predisposición al cólera, y el estado de nutrición pareció no tener ninguna participación en la evolución de la enfermedad.

    Mediante estudios epidemiológicos se ha mostrado una correlación inversa entre los casos de cólera y la presencia de anticuerpos vibriocidas en la población, así como incremento de estos anticuerpos con la edad de los individuos que viven en las zonas endémicas. Se considera que los anticuerpos vibriocidas en una población reflejan protección en contra de la enfermedad, lo cual no implica que sean los únicos que confieran dicha protección y mucho menos que un mayor título corresponda a una mayor protección.

    El mecanismo de protección inmunológica propuesto para las vacunas preparadas con bacterias completas inactivadas administradas por vía parenteral, es la generación de anticuerpos anti-LPS de la clase IgM con actividad vibriocida, puesto que no inducen anticuerpos antitoxina. Por otra parte, la ausencia de síntomas sistémicos e inflamación intestinal en la infección por V. cholerae, permite pensar que ésta es provocada fundamentalmente por la acción intraluminal de la toxina colérica en el yeyuno, por lo que algunos investigadores consideran que la vacuna anticolérica ideal debe ser del tipo que permita la inducción de inmunidad intestinal. (22,45-47)

    Como ya se ha mencionado, el cólera originó epidemias en América durante el siglo XIX y la trasmisión desapareció durante cien años. (1) En el presente siglo, el cólera en Estados Unidos se registró por primera vez en 1973 en la costa texana del Golfo de México; en 1978 hubo ocho casos en Lousiana; en 1981, 16 casos en Texas y en 1983 se encontró un caso en una turista estadounidense que visitó Cancún, México. Entre 1973 y 1990 se han confirmado 57 casos autóctonos de cólera en Estados Unidos. (48-50) Antes de 1991 existen sólo dos antecedentes de la presencia del agente del cólera en Sudamérica: en octubre de 1978 se informó el asilamiento de Vibrio cholerae 01 en el drenaje de Río de Janeiro, aunque no se observaron infecciones en seres humanos; (44) en 1988 se publicó la ocurrencia de dos casos de diarrea en turistas estadounidenses que visitaron Perú, a los que se les aisló V. cholerae 01 no toxigénico. (51)

     

    SITUACION EPIDEMIOLOGICA DEL COLERA EN 1991

    Situación mundial del cólera

    Durante el repunte del cólera ocurrido desde 1991 se registraron 519 233 casos en cuatro diferentes continentes, distribuidos en 52 países, con tasa a nivel mundial de 100 casos por millón de habitantes. En este periodo ocurrieron 16 793 defunciones asociadas a cólera; la proporción de casos letales fue de 3.2 por ciento de los casos. (52)

    Este año será recordado como el año que el cólera reingresó al Nuevo Mundo y el Continente Americano fue sin duda el más afectado durante 1991, ya que acumuló 70.5 por ciento del total de casos notificados para ese año. En América, durante 1991, ocurrió un total de 366 282 casos en 14 países a los se asociaron 3 896 defunciones; la tasa continental fue de 521 casos de cólera por cada millón de habitantes y la letalidad del 1.0 por ciento. En Perú se concentraron el 82.3 por ciento de los casos, en Ecuador el 12.0 por ciento, en Colombia el 3.0 por ciento y el 2.7 por ciento restante se distribuyó en los otros 11 países; los más afectados en términos de tasas por millón de habitantes fueron Perú (14 173), Ecuador (4 324), Panamá (507), Guatemala (407) y Colombia (371). De acuerdo con la proporción de defunciones ocurridas, la lista la encabeza Bolivia, en donde fallecieron el 6.8 por ciento de los pacientes y le siguen Chile con 4.8 por ciento, El Salvador con 3.7 por ciento y Panamá con 2.5 por ciento (cuadro I).

    Africa concentró 27.3 por ciento de los enfermos en el mundo durante 1991, donde ocurrieron 140 072 casos en 19 países, a los que se asociaron 12 618 defunciones. En este continente la tasa es de 527 casos por cada millón de habitantes. La proporción de letalidad es la más alta del mundo pues el 9.0 por ciento de los casos llegan a ser fatales. En un análisis interno, las proporciones de casos se distribuyeron como sigue: en Nigeria el 39.5 por ciento, en Zambia el 12.8 por ciento, en Chad el 9.6 por ciento, en Ghana el 8.9 por ciento, en Malawi el 5.7 por ciento, en Angola 5.6 por ciento y el 17.9 por ciento restante se distribuyó en 13 países. En términos de tasa por millón de habitantes, Chad presentó la tasa mayor con 2 482 casos, siguió Benín con 1 089 y Malawi con 1 043. Los países más afectados por la proporción de defunciones fueron Liberia y Malawi, en donde hasta el 30.3 por ciento de los casos han sido fatales; en Costa de Marfil la letalidad alcanza el 27.5 por ciento, en Uganda 25.6 por ciento, en Camerún 20.5 por ciento, en Burkina Faso 14.9 por ciento, en Nigeria 13.1 por ciento y en Niger 11.3 por ciento. (52)

    El Continente Asiático notificó 2.4 por ciento de casos ocurridos durante 1991, con un total de 12 568 sujetos enfermos de cólera en 13 países, a los que se asociaron 270 defunciones. La tasa es de cuatro casos por millón de habitantes y la proporción de letalidad indica que 2.1 por ciento ellos llegaron a fallecer. Indonesia fue el país que acumuló 49.3 por ciento de los enfermos de cólera registrados, India 26.6 por ciento, Iraq 6.9 por ciento y Nepal 3.7 por ciento, el 13.5 por ciento restante se distribuyó en nueve países. En términos de tasa por millón de habitantes, los países más afectados fueron Bután con 291 casos, Cambodia con 98, Iraq con 49 y Nepal con 26.

    Los países con mayor número de defunciones fueron Cambodia (12.6% casos letales), Bután (4.5%), Sri Lanka (2.9%) y la India (2.5%). (52)

    Europa notificó menos del 1 por ciento de los casos de cólera en el mundo, con 311 pacientes a los que se asociaron nueve defunciones. El 72.7 por ciento de los casos ha ocurrido en Rumania, 24.1 por ciento en Ucrania y el 3.2 por ciento restante se distribuyó en tres países. En términos de tasa por millón de habitantes, Rumania ha presentado una tasa de 11 casos por millón de habitantes y Ucrania de 7.4. La mortalidad en este continente fue la más baja del mundo ya que sólo el 0.3 por ciento de los casos fueron letales. (52)

    Situación del cólera en México

    El 17 de junio de 1991 se recibió en el Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos (indre) una muestra de materia fecal proveniente de un paciente con diarrea, de sexo masculino, de 68 años, residente de San Miguel Totolmaloya, municipio de Sultepec, en el Estado de México. La muestra resultó positiva para Vibrio cholerae 01, serotipo Inaba, biotipo El Tor. Con este caso se inició la epidemia del cólera en México y hasta diciembre de 1991 se habían presentado 2 381 casos con una tasa nacional de 36.1 casos por millón de habitantes (cuadro II).

    El crecimiento de los casos durante los meses inciales presentó un incremento quincenal promedio de 43.9 por ciento. Durante los meses de octubre a diciembre el ritmo de crecimiento disminuyó a casi la mitad (25.0%) con respecto al periodo anterior. La epidemia en México ha tenido una presentación a través de brotes sucesivos. Hasta el 31 de diciembre se había extendido a 16 entidades federativas y la mayor proporción de casos se había presentado en la región central del altiplano. La tasa más alta se presentó en Tabasco, Hidalgo, Yucatán, Chiapas y Puebla. La tasa de letalidad fue del 1 por ciento. (9)

    Si bien la mayor proporción de casos se ha presentado en adultos jóvenes del sexo masculino (32.1% del total de casos en hombres), en términos de tasas el grupo más afectado es el de mayores de 65 años. En las mujeres ocurre una situación similar. La mayoría de los casos se ha presentado en mujeres entre 25 y 44 años (31.9%), y la tasa más elevada en mayores de 65 años (figura 2). Esta distribución es diferente a la de otro tipo de diarrea en que la mayor proporción de casos se presenta en menores de cinco años. Se observa una tasa más elevada de presentación de sintomatología clínica en sujetos de edades mayores en quienes la hipoacidez gástrica puede favorecer que una concentración más elevada de bacterias alcance el intestino delgado. (9)

    Por otro lado, la distribución en adultos más que en niños probablemente se asocia con una mayor probabilidad de exposición determinada por hábitos ocupacionales y alimentarios. (9)

     

    VACUNAS CONTRA EL COLERA

    Desde hace más de un siglo, en 1884, el médico español Jaime Ferran y Clúa produjo una vacuna atenuada contra el cólera que fue probada en cerca de 30 000 individuos con resultados muy malos; desde entonces se ha estado tratando de obtener una vacuna eficaz. En 1892 Haffkine obtuvo otra vacuna atenuada con resultados un poco mejores que los de Ferrán, pero no fue sino hasta 1896 que Kolle introdujo la vacuna preparada con bacterias inactivadas por calor. Otro intento fallido fue la "tetravacuna" de Castellani constituida por Salmonella typhi, S. paratyphi A, S. paratyphi B y V. cholerae. Durante la Primera Guerra Mundial, se inició la vacunación masiva de las tropas con una vacuna de células muertas de V. cholerae, a pesar de la incertidumbre que había desde entonces en cuanto a su eficacia. (3)

    La vacuna contra el cólera que se encuentra actualmente disponible en forma comercial está compuesta de bacterias enteras muertas y es administrada por vía parenteral. Confiere una protección moderada y de duración breve, no previene la infección asintomática y sólo se ha sometido a prueba bajo condiciones endémicas, donde también se encuentra inmunidad adquirida naturalmente. Desde 1973, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha señalado que la vacuna es ineficaz para prevenir la propagación del cólera y ha recomendado que los países no la exijan como condición para permitir la entrada de las personas que llegan a un área endémica. También se ha desalentado su uso para prevenir la enfermedad durante una epidemia porque la eficacia de la vacuna es baja, deben administrarse dos dosis y la protección se desarrolla sólo después de varias semanas. Además, la vacunación colectiva requiere recursos que podrían destinarse a actividades de salud pública esenciales para controlar la epidemia e identificar las formas de transmisión. Por último, la vacunación puede dar a la población un sentimiento equivocado de seguridad que podría llevar a que disminuyéron los esfuerzos por aplicar medidas preventivas. (11-54)

     

    VACUNA ACTUALMENTE EN USO

    Antecedentes

    Como fue mencionado, desde principios del siglo se ha empleado una vacuna parenteral elaborada con una cepa de V. cholerae 01, inactivada con calor, la cual únicamente induce 50 por ciento de protección en jóvenes y adultos, durante un periodo de aproximadamente seis meses.

    El empleo de adyuvantes no ha tenido influencia en su eficiencia, sino por el contrario incrementa las reacciones colaterales. (11)

    En 1963 se iniciaron estudios de campo en Pakistán y Filipinas con variantes de la vacuna parenteral a base de células completas de V. cholerae 01 inactivadas por calor o formalina. Estos estudios tuvieron como propósito determinar si la vacuna realmente protegía en contra de la enfermedad, su grado de eficacia, la duración de la protección, las dosis necesarias, los grupos etáreos protegidos y la existencia o no de protección contra biotipos y serotipos de V. cholerae 01. (55-60)

    Los estudios de campo completos de la vacuna anticolérica parenteral permitieron obtener las siguientes conclusiones:

    1. La protección conferida es del 30 al 60 por ciento y perdura de tres a seis meses en individuos de 15 años.

    2. No confiere protección contra infecciones asintomáticas.

    3. Las vacunas monovalentes producidas con el serotipo Inaba protegen contra las infecciones por el serotipo Ogawa.

    Características

    La vacuna contra el cólera disponible en México es producida por el Instituto Suizo de Seroterapia y Vacunación Berna. Cada dosis de 0.5 ml contiene 800 millones de V. cholerae inactivados con fenol. Este biológico contiene los serotipos Inaba y Ogawa del biotipo El Tor (otras vacunas se preparan con el biotipo clásico) y 0.4 por ciento de fenol como conservador. La vacuna se administra en dosis de 0.5 ml por vía intradérmica.

    Indicaciones

    El uso de esta vacuna está restringido a quienes viajan a países que exigen este requisito, aunque la oms no la recomienda. La mayoría de los que lo exigen indican que se haya aplicado una dosis entre seis días a seis meses antes del ingreso a tales países; sin embargo, otros requieren evidencia de un esquema de dos dosis aplicadas con una diferencia entre una semana y un mes, o con refuerzos cada seis meses. La vacunación debe registrarse en el Certificado Internacional de Vacunación, para que pueda ser admitida por las autoridades de Sanidad Internacional. (11-54)

    Reacciones adversas

    La vacunación origina frecuentemente reacciones locales; después de 48 horas de su aplicación, se puede presentar dolor, eritema e induración en el sitio de aplicación.

    Son extremadamente raras las reacciones adversas graves, incluyendo las manifestaciones neurológicas. No existen contraindicaciones para su aplicación, incluyendo el embarazo, a excepción del antecedente de reacciones adversas severas con una aplicación previa del mismo producto. (54)

    No se recomienda la aplicación simultánea de vacuna contra el cólera y contra fiebre amarilla (que es requerida para viajeros internacionales que visitan ciertos países), debido al informe de una respuesta inmunológica baja. Se recomienda realizar la aplicación de los dos biológicos con un intervalo de por lo menos tres semanas. (54)

     

    VACUNAS EN EXPERIMENTACION

    Las perspectivas para el desarrollo de una vacuna eficaz contra el cólera se basan en el hecho de que más del 90 por ciento de los sujetos infectados en forma natural quedan protegidos para una segunda reinfección. Debido a que no existe invasión de la bacteria a los tejidos, ni inflamación intestinal, se sabe que la respuesta inmunológica de la mucosa intestinal es el mecanismo más importante para la protección.

    El avance del desarrollo de las vacunas del cólera se ha podido efectuar gracias a un mejor conocimiento de los mecanismos de patogenicidad y antigenicidad del agente etiológico, aunque persisten incógnitas importantes. El desarrollo de la tecnología de ingeniería genética ha permitido atenuar bacterias mediante su manipulación genética o producir proteínas in vitro como la subunidad B de la toxina. Al mismo tiempo, el desarrollo de otras vacunas como las de polisacáridos conjugados ha permitido contar con candidatos de nuevas vacunas contra el cólera, utilizando modelos semejantes.

    La vacuna ideal contra el cólera debería ser tan eficaz como la infección natural (>90%), sin riesgo de causar enfermedad infecciosa, de fácil administración, de bajo costo, de una sola dosis, inocua, que proteja contra la infección y obviamente contra la enfermedad grave, con protección de larga duración y probablemente de administración oral. Lamentablemente, entre la vacuna ideal y las vacunas disponibles existen diferencias que serán objeto de los siguientes párrafos.

    Las nuevas vacunas contra el cólera tienen diversos grados de desarrollo y se pueden dividir en los siguientes grupos: a) vacunas de bacterias completas inactivadas, de administración oral con y sin subunidad B de la toxina; b) vacunas de bacterias vivas (V. cholerae) de administración oral; c) vacunas de bacterias atenuadas (Salmonella) como organismo acarreador multivalente de antígenos, y d) vacunas de lipopolisacáridos de V. cholerae 01 destoxificados y conjugados a una proteína acarreadora. En la actualidad, el primer grupo de vacunas está siendo objeto de estudios fase III en humanos, para el segundo y tercer grupo se realizan las fases I y II en humanos y las del cuarto todavía se trabajan en modelos animales (cuadro III).

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    CUADRO III

    Vacunas contra cólera en experimentación

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    Tipo de vacunaNivel de evaluación (1991)

    Bacterias completas inac- Ensayos de campo, fase II

    tivadas de administraciónIII

    oral, con subunidad B

    Bacterias Atenuadas de ad- Ensayo clínico, fase I-II

    administración oral

    Otras bacterias acarreadas Ensayos clínicos, fase I de antígenos multivalentes Ensayo en animales de Vidrio cholerae

    Lipopolisacáridos conjungados

    Ensayos en animales

    Ensayos en animales

    Otras Ensayos clínicos, fase I

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    Vacunas de bacterias enteras inactivadas de administración oral con y sin subunidad B

    Esta vacuna es producida por el Instituto Mérieux de Francia y el Laboratorio Nacional Bacteriológico de Suecia. Consiste en V. cholerae 01, muerto por calor o formalina, de ambos serotipos (Inaba, Ogawa) y biotipos (clásico, El Tor). En total contiene 1011 bacterias/dosis y la preparación que incluye a la subunidad B de la toxina colérica ("toxoide") tiene 1 mg de esa proteína (cuadro IV)

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    CUADRO IV

    Vacunas de administración oral compuestas de bacterias completas inactivadas u con subunidad B

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    ComponenteCantidad (por dosis)

     

    V. Cholerae 01 Inaba, biotipo 2.5×10^10 bacterias

    clásico (cepa Cairo 50),

    muertas por calor

     

    V. Cholerae 01 Ogawa, biotipo

    clásico (cepa Cairo 50), mu-2.5×10^10 bacterias

    ertas por calor

     

    V. cholarae 01 Inaba, biotipo

    El Tor (cepa Phil 6973), muertas

    con formalina 2.5×10^10 bacterias

     

    V. cholerae 01 Ogawa, biotipo

    clásico (cepa Cairo 50) 2.5×10^10 bactericas

     

    Bacterias completas inactivadas de administración oral 1×10^11 bacterias

     

    Subunidad B de la toxina

    colérica 1 mg

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    El desarrollo inicial de este tipo de vacuna fue publicado en 1977 por Holmgren y colaboradores; (61,62) los estudios en modelos animales se realizaron a principios de los años ochenta (63,64) y los trabajos en voluntarios se iniciaron en 1983 y se publicaron en 1984 por varios autores. (65-72)

    La investigación de campo más importante se llevó a cabo en Bangladesh a partir de 1985; en ella que se vacunaron con tres dosis a 63 498 sujetos y a otros 20 502 con una o dos dosis. El trabajo consistió en un ensayo de campo aleatorizado, doble ciego, en la que uno de los grupos recibió placebo. El grupo experimental fue dividido en tres subgrupos: uno recibió la vacuna de bacterias completas inactivadas junto con la subunidad B, otro la misma vacuna sin la subunidad B y el tercero sólo recibió placebo. El grupo blanco de la inmunización fueron niños de 2 a 15 años de edad y mujeres mayores de 15 años. Los estudios de tipo básico, clínico y epidemiológico de esta vacuna han originado más de 20 artículos en revistas científicas. (73-82)

    Los resultados del estudio de campo han permitido formular las siguientes conclusiones:

    1. Las vacunas fueron seguras y las reacciones adversas fueron reducidas.

    2. Durante los primeros seis meses posteriores a la vacunación, la vacuna con subunidad B brindó protección de 85 por ciento en todas las edades, mientras que el grupo que recibió la vacuna de bacterias muertas completas, sin subunidad B, tuvo eficacia del 58 por ciento.

    3. El 67 por ciento del grupo que recibió la vacuna con subunidad B también resultó protegido durante los primeros tres meses contra la diarrea causada por E. coli enterotoxigénica.

    4. Durante el segundo semestre, los dos grupos vacunados (con o sin subunidad B) mostraron comportamiento semejante.

    5. Los niños preescolares (2-5 años de edad) tuvieron protección de 23 al 26 por ciento en comparación con los adultos y niños mayores, en quienes fue del 63 al 68 por ciento.

    6. La vacuna fue menos eficaz en sujetos con grupo sanguíneo "O".

    7. La protección contra el cólera clínico causado por V. cholerae 01 biotipo El Tor (el mismo biotipo del encontrado en América Latina y principal responsable de la séptima pandemia) fue una tercera parte menor a la otorgada contra el cuadro clínico por V. cholerae 01 biotipo clásico.

    8. La vacunación en las madres no modificó los títulos de anticuerpos contra V. cholerae medidos en leche.

    9. La protección inducida con dos dosis resultó semejante al esquema de tres dosis.

    10 . Los niveles de anticuerpos vibriocidas y antitoxinas no son buenos marcadores para predecir la eficacia vacunal en estudios de seguimiento.

    Una de las limitaciones de esta vacuna era el costo de la producción de la subunidad B; sin embargo, en 1989 Sánchez y Holmgren (83) publicaron sus resultados de la producción de la subunidad B por ingeniería genética, con los cuales se ha producido una vacuna que incluye a la subunidad B recombinante. Esta vacuna está ahora en fase de evaluación de campo.

    En el momento actual están en proceso estudios de campo de la vacuna oral de bacterias enteras inactivas con subunidad B en diversos países, incluyendo varios latinoamericanos como Perú, Colombia y Brasil.

    Vacunas de bacterias atenuadas

    El uso de cepas atenuadas de V. cholerae 01 como vacunas de uso oral ha sido uno de los resultados del desarrollo tecnológico de los últimos 10 años. Mediante técnicas de DNA recombinante fue posible atenuar V. cholerae 01 patogénico por clonación de los genes que codifican la virulencia y crear mutantes estables. (24)

    La clonación del gene ctx que codifica para la enterotoxina fue usado por Kaper y Mekalanos (20,84) para preparar, a partir de una cepa que en forma natural no produce la toxina semejante a la Shiga (Shiga-like toxin), una cepa atenuada por la supresión del gene que codifica la subunidad A de la toxina, lo cual dio lugar a la cepa CVD101 y a partir de ésta obtuvieron la CDV 103 HgR, que tiene insertada un marcador de resistencia al mercurio. (85) Al administrarse en voluntarios, la vacuna ofreció un riesgo muy pequeño de ocasionar diarrea leve de corta duración; sin embargo, la mayoría de las personas no han presentado síntomas después de la vacunación. La vacuna no se ha evaluado en ensayos de campo, pero los estudios clínicos realizados en voluntarios (33) han demostrado que:

    1. En voluntarios de los Estados Unidos el uso de una sola dosis (5×10[8] UFC) resultó más inmunógena y protectora que tres dosis de la vacuna de células completas muertas y con subunidad B.

    * 92 por ciento presentó seroconversión para anticuerpos vibriocidas (cuatro títulos)

    * la protección conferida ante la exposición al V. cholerae El Tor fue del 63 al 64 por ciento.

    * en conjunto, la protección contra la diarrea grave por V. cholerae (1 litro o más de heces) fue del 83 por ciento.

    2. En voluntarios tailandeses e indonesios los ensayos de la fase I demostraron que:

    * la seroconversión fue mejor entre estudiantes universitarios (63 a 92 por ciento) que en los soldados (20 a 39 por ciento)

    * en los niños indonesios de 5 a 9 años de edad la seroconversión sólo fue del 16 por ciento luego de una dosis de 5×10[8] UFC, pero aumento a 79-86 por ciento luego de recibir dosis de 5×10[9] a 1×10[10] UFC.

    Vacunas de bacterias vivas acarreadoras de antígenos multivalentes

    A partir de 1975 Germanier (86) obtuvo una mutante de Salmonella typhi, cepa Ty21a, mediante mutagénesis química y aunque se utiliza como vacuna oral, hasta la fecha no se han dilucidado suficientemente las bases moleculares de la pérdida de su virulencia. Con esta mutante se ha propuesto la elaboración de vacunas multivalentes mediante la inserción de genes de antígenos de otros agentes patogénicos intestinales (virus y bacterias), incluyendo V. cholerae 01, con objeto de inducir respuestas inmunológicas en el intestino. (30-87)

    Los genes rfb (que expresan el antígeno O) de V. cholerae 01 han sido clonados y expresados por Ward y Manning (16,88) en E. coli K12 y en S. typhi Ty21a; sin embargo los recombinantes no indujeron respuesta inmunológica. Forrest construyó una cepa, la EX645, que al ser aplicada en ensayos clínicos en voluntarios produjo una buena respuesta de IgA contra antígenos O de V. cholerae y antitifoidea (cepa Ty21a). (89) La subunidad mayor de la toxina que corregula el pilus (TcpA) ha sido expresada en S. typhimurium por Taylor y se han iniciado estudios en modelos animales para evaluar su posible utilización como vacuna. (90,92)

    Los resultados con este tipo de vacunas es prometedor y lo ideal será tener una bacteria acarreadora de múltiples antígenos que pueda ser utilizada como vacuna oral única contra varios virus y bacterias patógenos, incluyendo el agente del cólera. (87)

    Vacunas de lipopolisacáridos

    A partir del desarrollo de vacunas elaboradas con polisacáridos bacterianos (93) y en particular por los resultados exitosos con las vacunas con polisacáridos de H. influenzae serotipo b conjugados a proteínas, se están realizando estudios para obtener una vacuna contra el cólera constituida por sus lipopolisacáridos. Los resultados de su ensayo en modelos animales están en proceso y todavía no se han publicado (Robins, comunicación personal, 1992).

     

    CONSIDERACIONES FINALES

    En la actualidad no se justifica el uso de vacunas para el control epidemiológico del cólera debido a que las preparaciones disponibles no resultan eficaces y, aunque se han logrado progresos muy importantes en la elaboración de nuevos tipos de vacunas, persisten diversas incógnitas que serán presentadas a continuación.

    Respuesta inmunológica protectora

    Se sabe que los mecanismos de daño de V. cholerae están relacionados principalmente (aunque no exclusivamente) con la toxina colérica; sin embargo, los factores que intervienen en la colonización del intestino son polisacáridos, proteínas de la membrana externa y pili. Existen controversias respecto a la especificidad de los anticuerpos protectores contra Vibrio cholerae 01 así, el grupo que ha desarrollado la vacuna con subunidad B de la toxina considera que los anticuerpos contra esa fracción son los más importantes, en tanto que otros autores han señalado ese papel a la Tcp (toxina que corregula el pili) y otros más consideran que los anticuerpos contra lipopolisacáridos son los más importantes.

    Es probable que los diversos antígenos tengan en realidad un papel importante, pero en momentos diferentes de la infección. Los anticuerpos contra lps y Tcp son los importantes para bloquear los mecanismos de colonización, mientras que los anticuerpos contra la subunidad B son necesarios para evitar la acción de la toxina sobre las células intestinales.

    Marcadores serológicos de protección

    En la evaluación de las vacunas del cólera, el marcador serológico de protección ideal debería poderse medir fácilmente, en forma estandarizada y predecir la persistencia de anticuerpos.

    Aunque los anticuerpos de mucosa intestinal son los más importantes, para fines operativos se requiere un marcador de anticuerpos séricos para la evaluación de vacunas. Los niveles de anticuerpos vibriocidas han sido el mejor indicador de protección y permiten medir seroconversión protectora; sin embargo los valores de estos anticuerpos en el seguimiento de vacunados no han podido predecir la eficacia de la vacuna. (80)

    Tipos de vacunas en experimentación contra el cólera

    Dependiendo del tipo de vacuna, son diferentes los propósitos y la utilización de cada una de ellas.

    La evaluación de la eficacia de la vacuna de bacterias completas muertas acompañadas de la subunidad B, se ha realizado con el propósito de disminuir la aparición de casos de cólera grave. (78)

    Por tal motivo, la población blanco de esta vacuna está circunscrita a las áreas con alto grado de epidemias. En cambio, el desarrollo de vacunas contra polisacáridos conjugados de V. cholerae 01 tendrá como objetivo prevenir la colonización y por tanto la infección. Este tipo de vacunas podría utilizarse en áreas con riesgo de infección por V. cholerae 01.

    Biotipos de vacunas experimentales

    La eficacia de la vacuna de bacterias muertas acompañada con subunidad B, resultó ser inferior para el biotipo El Tor en comparación de la alcanzada para el clásico, (82) a pesar de que esa vacuna incluyó el 25 por ciento de V. cholerae del biotipo el Tor; es probable que la diferencia dependa de los factores de colonización de la bacteria y no de su toxigenicidad. El uso de esta vacuna en la mayoría de los países con transmisión de cólera (incluyendo a los países latinoamericanos de la séptima pandemia) deberá ser evaluada cuidadosamente debido a que en ellos solamente circula el biotipo El Tor.

    Por tal motivo, en la formulación de nuevas vacunas se deberán considerar áreas en riesgo de transmisión de la séptima pandemia.

    Eficacia en primoinfectados en comparación con reinfectados

    Uno de los factores más importantes para el uso de vacunas de cólera es definir la población blanco, la cual depende de la situación epidemiológica del área y del tipo de vacuna que se vaya a emplear.

    En las áreas endémicas de cólera puede ser elevado el porcentaje de la población con infecciones previas por V. cholerae 01, por lo que la vacuna induciría en la mayoría una respuesta inmunológica de tipo secundario. En cambio, en poblaciones sin infección previa por V. cholerae 01, la respuesta es más pobre y probablemente requeriría de un esquema con mayor número de dosis.

    Por otro lado, en áreas endémicas los grupos de mayor riesgo de cólera severo son los niños y las mujeres en edad fértil; en cambio, en áreas con brotes en primoinfectados el grupo de edad con las tasas más elevadas de cólera clínico es el de los mayores de 65 años. (40,42,80)

    Factores genéticos de la población por vacunar

    Se han identificado factores genéticos de las poblaciones que pueden condicionar la respuesta inmunológica a las vacunas experimentales del cólera. Uno de esos factores es el grupo sanguíneo O y se sabe que en los sujetos con ese grupo la respuesta ha sido proporcionalmente más baja. (94) Cabe enfatizar que este grupo sanguíneo es el más frecuente en los habitantes de América Latina.

     

    RECOMENDACIONES DE UN GRUPO TECNICO DE LA OPS/OMS

    En 1991 un grupo de expertos convocados por la Organización Panamericana de la Salud, formuló las siguientes consideraciones: (33)

    1. Se ratificó la recomendación de la oms referente al uso de la vacuna parenteral contra el cólera; específicamente se trata de no emplearla para el control de esa enfermedad.

    2. No se deben utilizar las vacunas que están en experimentación en programas de salud pública en América Latina. Se requiere más información sobre su eficacia y efectividad antes de que se les pueda recomendar.

    3. Deben realizarse estudios de fase II para definir la dosis con mayor capacidad inmunógena de la vacuna CVD103 HgR en niños y adultos. Si se obtienen resultados aceptables, deben llevarse a cabo ensayos de eficacia en áreas epidémicas y ensayos de eficacia o de efectividad en un área endémica.

    4. Los estudios de la fase II de la vacuna oral de bacterias muertas acompañada de la subunidad B (subunidad B recombinante) deberán llevarse a cabo en adultos y niños. Si se logran resultados aceptables, debe realizarse un ensayo de eficacia o de efectividad en áreas epidémicas.

    Los ensayos con todas las vacunas en experimentación deben estar dirigidos a determinar el grado de protección conferida en adultos y en niños; definir la protección en las personas expuestas anteriormente a V. cholerae y en las nunca expuestas; definir la duración de la protección y evaluar la protección contra la infección asintomática.

    Finalmente, se debe considerar que en la actualidad (principios de 1992) el control del cólera se basa en la mejoría de las condiciones de saneamiento ambiental, higiene de los alimentos, fomento para la salud, control de brotes y vigilancia epidemiológica. El desarrollo de las vacunas descritas en este artículo o de otras nuevas vacunas permitirá en el futuro su uso en los países con transmisión de cólera.

    ————————————————————-

    Solicitud de sobretiros: Dr. José Luis Valdespino G., Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos, Carpio 470, colonia Santo Tomás, 11340 México, D.F.

    * Una versión ampliada de este artículo aparece en el libro Vacunas, Ciencia y Salud. México, D.F.: Secretaría de Salud, 1992.

    Fecha de recibido: 21 de mayo de 1992

    Fechas de aprobado: 1 de septiembre de 1992

    -1 Instituto Nacional de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos, Secretaría de Salud, México.

    -2 División de Inmunoquímica, Instituto Mexicano del Seguro Social.

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    SALUD PÚBLICA DE MÉXICO

    ENERO – FEBRERO DE 1993, VOL. 35, N° 1

     

     

    Autor:

    José Luis Valdespino-Gómez, M.C., M. en C.-1

    Armando Isibasi-Araujo, M.C., Dr. en C.-2

    Marina A. Hinojosa-Ahumada, Dr. en C.-1

    Silvia Giono-Cerezo, Dr. en C.-1