Las enfermedades del sistema nervioso (página 3)

El Parkinson no tratado es incapacitante y lleva a una muerte prematura. Los pacientes tratados mejoran claramente de los síntomas, la variabilidad de respuesta a los tratamientos es diversa y por ello el pronóstico de cada caso dependerá de la tolerancia a los tratamientos y su eficacia en cada caso.

LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO

El linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) se define como un linfoma limitado al axis craneoespinal sin enfermedad sistémica. Se ha visto una mayor incidencia de esta enfermedad entre pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y entre otras personas afectadas del sistema inmunológico. La tendencia de la incidencia va acompañada por un aumento en la mortalidad en ambos grupos. La historia natural de este trastorno difiere entre los pacientes con SIDA y los que no tienen SIDA. La topografía axial computarizada (TAC) puede mostrar realce en círculo en la mitad de los pacientes con SIDA mientras que los pacientes sin SIDA casi siempre muestran realce homogéneo solamente. [1] A ambos grupos les va igualmente mal sin terapia, (1-3 meses de supervivencia media), pero la supervivencia general de los pacientes tratados es mucho mejor en los que no tienen SIDA (18.9 meses) que en los que tienen SIDA (2.6 meses). [1]

El estado funcional no ambulatorio y la edad mayor de 60 años son considerados como indicadores importantes de pronostico precario. Además, la presencia de disfunciones neurológicas múltiples, niveles elevados de proteína del líquido cefalorraquídeo y la localización no hemisférica del tumor han sido asociados con un pronóstico peor. [2] Cuando el tumor progresa se limita al SNC y/o al ojo. La enfermedad sistémica oculta puede ser excluida por medio de clasificación con biopsia de la medula ósea y topografías axiales computarizadas (TAC) del tórax, abdomen y pelvis. [3]

Los pacientes con linfoma primario del SNC asociado con el SIDA generalmente presentan infecciones del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con recuentos de CD4+ de menos de 50 células por mililitro. [16] Consecuentemente, la mayoría de los pacientes mueren de infecciones oportunistas sin relación con la terapia para el linfoma. Los grupos que se benefician más de la radioterapia (con o sin quimioterapia antecedente) son los pacientes VIH-seropositivos sin infecciones oportunistas previas o tumores para los cuales el linfoma del SNC es la enfermedad que define el SIDA y aquellos pacientes con un buen estado de funcionamiento y síntomas atribuibles solamente al linfoma del SNC. [1,17] El tratamiento de estos pacientes requiere consideración especial.

PARKINSON COMO PROBLEMA SOCIAL

LOS PROBLEMAS PSICOLÓGICOS DEL PARKINSON

     Los parkinsonianos no sólo padecen los trastornos neurológicos motores propios del déficit de dopamina en los Ganglios Basales (temblor, rigidez muscular, bradicinesia, alteraciones del equilibrio y reflejos). Asimismo se detectan en repetidas investigaciones la existencia de múltiples trastornos psicológicos, que pueden ser más deteriorantes para la calidad de vida del afectado y de su familia, que los propiamente motores.A continuación reseñamos en las TABLAS 1 y 2, una síntesis de aquellos trastornos psicopatológicos que encontramos en el trabajo anteriormente citado del año 2002, usando como instrumento diagnóstico la Entrevista Estructurada SCID-I VC de la DSM IV:

TABLA 1- Comorbilidad: Porcentaje de pacientes que obtuvieron diagnóstico positivo en ninguna, una, dos, tres o cuatro categorías diagnósticas.

TABLA 2- Prevalencia puntual: porcentaje de pacientes que obtuvieron un diagnóstico

clínico positivo.

EL PARKINSON NO ES UNA ENFERMEDAD MODERNA

     Ni mucho menos. Ya hay descripciones muy antiguas, incluso en el Rig-Veda y la Biblia, que parecen responder a parkinsonianos con EP.

      Científicamente fue descrita magistralmente por primera vez por el doctor inglés James Parkinson en 1817. Exactamente describe los mismos signos que observamos hoy día. El Dr. Parkinson llamó a esta enfermedad "parálisis agitante", recalcando los dos síntomas principales como trastorno del movimiento: la rigidez (parálisis) y el temblor (agitación). Recomendamos vivamente la lectura del libro original de J. Parkinson.

LOS PARKINSONIANOS NO SÓLO SON ANCIANOS

     La EP puede afectar a personas de cualquier edad. Sin embargo, sí es cierto que hay un mayor número de afectados cuanto más anciana es la población, sobre todo a partir de los 65 años. En la Comunidad de Madrid, el 77% de los parkinsonianos pertenecen a la tercera edad.

      Los afectados de Parkinson de Inicio Temprano (EPIT), o sea aquellos cuya edad es inferior a los 50 años, representan el 20% del total de EP. Incluso existe una forma juvenil de la enfermedad (menores de 25 años) que casi llega a incluir el 5% de los afectados por Parkinson.

      Es un mito erróneo creer que la EP es exclusivamente una "enfermedad de viejos". Y esta falsedad hace sufrir mucho a los afectados más jóvenes, porque sienten intensa vergüenza social, y rechazan en alto grado el hecho de padecer un trastorno que no entienden bien como les puede pasar si no son tan mayores.

QUIENES SON LOS PARKINSONIANOS COMO GRUPO SOCIAL

     Respecto al sexo, en España casi afecta por igual a varones que a mujeres, aunque éstas muestran ser ligeramente menos propensas a padecer Parkinson: 55% varones y 45% hembras. Algún estudio relacionado con este tema indica que los estrógenos femeninos protegerían a las células de la mujer de la degeneración y muerte. Este fenómeno también se detecta en la enfermedad de Alzheimer y en los infartos de miocardio.

      Las estadísticas reflejan que el Parkinson es un poco más frecuente en pueblos que en ciudades. Quizás ello se debe a que los habitantes rurales están más expuestos a neurotóxicos ambientales (plaguicidas, fertilizantes), o porque la tendencia endogámica rural (casarse los habitantes de un mismo pueblo entre sí antes que con gente de fuera) refuerza las taras genéticas y aumenta la probabilidad de padecer Parkinson.

     Como curiosidad la EP aparece menos frecuentemente en grandes fumadores que en no-fumadores. Existe hoy día una cierta polémica sobre las razones de éste dato: unos investigadores aducen que la nicotina es neuroprotector por aumento de los factores tróficos, otros científicos que por ser antioxidante… En cualquier caso, el alto riesgo de padecer cáncer de laringe o de pulmón hace inviable recomendar a la población general que fume mucho para protegerse de un Parkinson futuro.

EL PARKINSON NO ES RACISTA

     La enfermedad de Parkinson se ha encontrado en todas las razas y continentes. Parece algo más frecuente en blancos que en asiáticos o que en subsaharianos. Pero puede ser que este hecho responde, sencillamente, a una mayor sensibilidad de diagnóstico temprano en Euro-América que en otras partes del mundo, razón por lo que se detecta más fácilmente la enfermedad. Además la mayor esperanza de vida de los europeos (la población envejece) favorece un mayor número de pacientes que llegan a desarrollar Parkinson ligado a la tercera edad.

LOS PARKINSONIANOS EN CIFRAS

     Aunque varían un poco las cifras según autores, podríamos afirmar que en general afecta al 0"25% de toda la población, y al 1"7% de la tercera edad.

      En España cerca de 90.000 personas están diagnosticadas de enfermedad de Parkinson. Sin embargo, se estima que la cifra real puede rondar los 110.000 afectados, ya que un cierto número de personas, por ejemplo en residencias o con síntomas leves, se encuentra aún sin recibir un diagnóstico preciso y formal por parte de un neurólogo.

      El número de pacientes de Parkinson que pertenecen a una asociación es bajo: en toda España no supera los 5.000 socios, menos del 5%. Este dato no es raro en España, donde el asociacionismo de los pacientes de cualquier enfermedad no suele superar mucho el 3%.

      En Madrid se tendría unos 10.000 afectados, de los cuales no llega a 900 los socios integrados en la Asociación Parkinson Madrid, lo cual representa un 8% de la población parkinsoniana madrileña.

Y YA POR ÚLTIMO, UN POCO DE CIENCIA: ¿CÓMO SE LLEGA A SER PARKINSONIANO?

     Esta última cuestión remite a la polémica pregunta: ¿la causa de la EP es por un factor tóxico externo ambiental, o es por un factor genético interno?.

      En realidad las causas de la EP son múltiples, con frecuencia concurrentes, y aún no bien conocidas: genéticas, apoptosis, oxidación neuronal, ingestas de tóxicos externos, infecciosas, traumáticas, cerebrovasculares, farmacológicas, altas concentraciones cerebrales de hierro (siderosis), etc.En algunos estudios se ha detectado que la EP es más frecuente entre bebedores de pozos que de agua de río. Una posible explicación a este hecho radicaría en que el agua de pozos concentra metales y substancias solubles tóxicas para el cerebro.

      En afinidad con el argumento anterior, el Parkinson resulta ser algo más frecuente en profesiones que trabajan directamente con elementos potencialmente tóxicos (manganeso, cobre, CO, metanol, pesticidas, herbicidas, otros organofosforados). Por ejemplo en los USA el Parkinson está reconocido como enfermedad profesional entre los bomberos debido a la frecuente inhalación de humos y vapores tóxicos de incendios.

      Asimismo se han encontrado síndromes parkinsonianos en toxicómanos. Son ya clásicos los estudios hace 15 años sobre drogadictos que se habían inyectado una substancia de fabricación casera, llamada meperidina (MPTP) que afecta a los ganglios basales del cerebro provocando intensa rigidez y temblores. Más tarde se comprobó en laboratorios que la MPTP producía también los síntomas del Parkinson inyectado a monos.

      Sin embargo no se debe subestimar la contribución de los factores genéticos. Ya se han identificado nueve genes (conocidos como Park1 a Park9) que son relevantes como agentes causales, sobre todo, en las formas familiares y más tempranas del Parkinson. Pero en general se acepta que los genes condicionan una "vulnerabilidad neurológica" dopaminérgica que predispone a un individuo a padecer Parkinson si concurren algunas otros elementos, pero que no llegan a provocar directa e irremediablemente la EP. Por ello es una enfermedad esporádica, es decir que se da por casos aislados dentro de una familia.

TEORIA

La enfermedad de Parkinson (EP), también denominada Parkinsonismo idiopático o parálisis agitante,1 es un trastorno neurodegenerativo crónico que conduce con el tiempo a una incapacidad progresiva, producido a consecuencia de la destrucción, por causas que todavía se desconocen, de las neuronas pigmentadas de la sustancia negra.2 3 Frecuentemente clasificada como un trastorno del movimiento, la enfermedad de Parkinson también desencadena alteraciones en la función cognitiva, en la expresión de las emociones y en la función autónoma.4

Esta enfermedad representa el segundo trastorno neurodegenerativo por su frecuencia, situándose únicamente por detrás de la enfermedad de Alzheimer.2 Está extendida por todo el mundo y afecta tanto al sexo masculino como al femenino, siendo frecuente que aparezca a partir del sexto decenio de vida. Sin embargo, además de esta variedad tardía, existe otra versión precoz que se manifiesta en edades inferiores a los cuarenta años.1 2

En la actualidad, el diagnóstico está basado en la clínica, puesto que no se ha identificado ningún marcador biológico de esta enfermedad. Por ello, el diagnóstico de la misma se apoya en la detección de la característica tríada rigidez-temblor-akinesia y en la ausencia de síntomas atípicos, aunque también tiene importancia la exclusión de otros posibles trastornos por medio de técnicas de imagen cerebral o de analíticas sanguíneas. En el año 1997, la Organización estableció que el 11 de abril se celebraría el Día mundial del Parkinson, con el objetivo de acrecentar la concienciación de las necesidades de las personas aquejadas de esta dolencia. Fue esta la fecha escogida al coincidir con el nacimiento de James Parkinson, el médico británico que describió por primera vez la «parálisis agitante», término que él mismo acuñó.5

La enfermedad fue descrita y documentada en 1817 (Essay on the Shaking Palsy) por el médico británico Dr. James Parkinson; los cambios bioquímicos asociados fueron identificados en los años 1960.

A principios de 2011, los investigadores identificaron un defecto cerebral fundamental que es el distintivo de la enfermedad: las pérdidas de células cerebrales que producen un neurotransmisor -la dopamina- fundamental, entre otros, en los circuitos cerebrales implicados en el control del movimiento. Este descubrimiento llevó a los científicos a encontrar el primer tratamiento eficaz de la enfermedad de Parkinson y sugirió formas de elaborar terapias nuevas y aún más eficaces. Es el ejemplo más común de una serie de trastornos neurodegenerativos caracterizados por la acumulación en las neuronas pre sinápticas de la proteína a-sinucleina. Casi todas las formas de parkinsonismo son el resultado de la reducción de la transmisión dopaminérgica en las neuronas de los ganglios basales, parte de las vías dopaminérgicas del cerebro.6

Epidemiología

El consumo de agua proveniente de pozos, puede ser una de las razones por las que existe una mayor prevalencia de EP en el ámbito rural.7

Globalmente, la incidencia anual de EP es de dieciocho nuevos casos por cada cien mil habitantes, pero la alta esperanza de vida que suelen presentar los pacientes hace que la prevalencia de la enfermedad en la población sea cuantitativamente mayor que la incidencia, registrándose unos ciento sesenta y cuatro casos por cada cien mil habitantes. Según los estudios auspiciados por el grupo de estudio del Euro párkinson, la prevalencia de EP en el continente europeo es de 1,43% en las personas que superan los sesenta años de edad, aunque se han hecho estimaciones en estados como España o Reino Unido, que exponen que cerca de ciento veinte mil habitantes se ven afectados por esta enfermedad en sendos países. En América del Norte la cifra se dispara hasta el millón de pacientes aquejados de EP, estando afectada un 1% de la población que supera los 65 años.

En edades tempranas, concretamente antes de los cuarenta años, la EP es excepcional y su prevalencia es menor del 1/100000. La incidencia de esta enfermedad empieza a aumentar a partir de los cincuenta años y no se estabiliza hasta los ochenta, si bien este hecho puede ser resultado de un sesgo de selección.

Es una enfermedad presente en todas las regiones del mundo y en todos los grupos étnicos, aunque su prevalencia en la raza caucásica (fluctúa entre los ochenta y cuatro y los doscientos setenta casos por cada cien mil habitantes) es más importante que entre las personas de raza negra y en los orientales, donde parece ser que se registran muchos menos casos. A nivel mundial, se ha sugerido la existencia de un patrón de prevalencia que decrece de norte a sur. Por otra banda, varios estudios han puesto al descubierto una prevalencia acentuada de EP en el medio rural, especialmente entre los varones. Esto podría ser debido a que la vida en el campo podría incluir diferentes exposiciones medioambientales, como algunas sustancias identificadas en el agua de los pozos o a los pesticidas e insecticidas.7

Evolución de la mortalidad

Los estudios sobre la mortalidad en la EP se encuentran limitados por la escasez de precisión de los certificados de defunción, así como por la confusión diagnóstica entre el parkinsonismo idiopático y otros tipos de trastornos neurodegenerativos. Con todo ello, puede establecerse que las tasas de mortalidad por EP son bajas para cualquier estrato de edad y que la edad de la muerte de los pacientes ha ido desplazándose hasta edades más avanzadas, por un progresivo aumento de la esperanza de vida. Además, todo parece indicar que el tratamiento con levo dopa reduce el riesgo de muerte de los pacientes, especialmente durante los primeros años de la enfermedad. De hecho, y en efecto la mortalidad estandarizada de la EP se situaba en 2,9 antes de haberse producido la introducción de la levo dopa, pues tras la aparición del fármaco la cifra experimentó un colosal descenso que la dejó en 1,3, proporcionándole a los pacientes una esperanza de vida que rozaba la normalidad. Sin embargo, una revisión sistemática del efecto de levo dopa en el cambio de la esperanza de vida demostró que la mejora que se había producido a consecuencia del tratamiento farmacológico era menor, con una estimación de la mortalidad estandarizada de 2,1.Nota 1

Cuando se sobreviene la muerte en los pacientes aquejados de EP, esta suele ser debida a una infección intercurrente, generalmente torácica, o a un traumatismo producido en alguna de las caídas ocasionadas por la inestabilidad postural. Cabe destacar, que los pacientes con EP tienen una menor probabilidad de fallecer a consecuencia de cáncer o de enfermedades cardiovasculares que la población general.

Características clínicas

El diagnóstico puede realizarse en aquellos individuos que presenten al menos 2 de 4 signos cardinales:

• Temblor en reposo.

• Hipertonía Muscular (rigidez muscular).

• Bradicinesia (lentitud de los movimientos voluntarios).

• Pérdida de reflejos posturales.

El temblor en reposo está presente en ~85 % de los casos de EP. La ausencia de expresión facial, disminución del parpadeo y del movimiento de los brazos al caminar completan el cuadro clínico.

Manifestaciones motoras

• Bradicinesia.

• Alteración de la motricidad fina.

• Micrografía (Estado en que la letra en manuscrita del paciente cada vez se hace más pequeña e ilegible).

• Hipofonía.

• Sialorrea. (Producción excesiva de saliva)

• Temblor en reposo de 4 a 6 Hz.

• Rigidez muscular.

• Signo de la Rueda dentada o Fenómeno de la Rueda dentada

• Alteración de la postura.

• Inestabilidad postural.

No todos los síntomas aparecen en todos los pacientes y la evolución y progresión de la enfermedad es muy variable según los casos.

El tipo de temblor que aparece en pacientes con enfermedad de Parkinson consiste en una especie de agitación que aparece cuando el paciente está en reposo pero que disminuye cuando el paciente está realizando alguna actividad o durante el sueño. La enfermedad puede aparecer con una ligera contracción en la cual el temblor suele afectar al brazo, la mano o los dedos conocido como «movimiento de hacer píldoras» o «movimiento de contar monedas» que se caracteriza por un movimiento de desplazamiento hacia adelante y atrás de los dedos pulgar e índice. Los síntomas de temblor afectan inicialmente un sólo lado del cuerpo.

La pérdida del equilibrio puede hacer que el paciente se caiga y producir lesiones. Esta dificultad y la pérdida de la capacidad de mantener la postura se ven afectadas principalmente en la marcha, al girar y al permanecer de pie. También al intentar levantarse o al inclinarse adelante. Es por eso que se recomienda usar un andador o un bastón.

La bradicinesia o lentitud en los movimientos hace que el paciente tenga que esforzar el doble para realizar sus tareas cotidianas porque se ven afectados, sobre todo, los movimientos de precisión como abrocharse los botones o escribir. Cuando la enfermedad avanza puede tener dificultades para levantarse de la silla, darse vuelta en la cama y tiene que caminar lentamente. Suele aparecer una "congelación» durante un breve período de tiempo cuando está caminando.

Como se trata de un trastorno progresivo los síntomas empeoran gradualmente con el tiempo. En general los síntomas se ven agravados por el estrés y las situaciones emocionales que causan ansiedad. la parte psicológica es muy importante. Los síntomas suelen mejorar con el descanso, el sueño y se utilizan técnica de relajación o cualquier estrategia para controlar el estrés y la ansiedad.

Características no motoras

• Depresión y ansiedad.

• Alteraciones cognitivas.

• Trastornos del sueño.

• Alteraciones sensoriales y dolor.

• Anosmia. (Pérdida o disminución del sentido del olfato)

• Trastornos de la función autonómica.

A veces los pacientes refieren dolor en las piernas por calambres, frío, ardor o sensación de entumecimiento y dolor de cabeza (cefalea) o dolor de cintura (lumbar).

Las dificultades para dormir se deben a la ansiedad, el dolor o la rigidez muscular. Es fundamental que el paciente duerma bien y realice un buen descanso porque el sueño reparador mejora los síntomas parkinsonianos. El cansancio es un estado de agotamiento físico y mental muy común en pacientes parkinsonianos. Puede ser consecuencia de los medicamentos, de la depresión o del esfuerzo extra necesario para realizar las tareas cotidianas y enfrentar los síntomas de la enfermedad. Esto puede ser mejorado con la medicación adecuada si se identifica cual es la causa que lo provoca.

La depresión puede ser causada por la enfermedad o por una reacción a la misma. Algunos pacientes se deprimen cuando les dan el diagnóstico. Los signos de depresión incluyen alteraciones del sueño, de la memoria, del apetito, del interés en la vida social o sexual, pérdida de energía o motivación para ciertas cosas y un concepto negativo de sí mismo. Al paciente le cuesta aceptar su estado y se enoja por sus limitaciones.

La ansiedad aparece ante cualquier situación estresante, por no poder realizar las tareas cotidianas como el paciente estaba acostumbrado o por tener que hablar en público. La ansiedad puede llegar incluso a provocar mayor inestabilidad, dificultad para respirar y sudoración excesiva. Para evitar que esto suceda son de gran ayuda las técnicas de relajación.

Entre las alteraciones cognitivas suelen aparecer dificultades en la concentración, la memoria, el pensamiento enlentecido, la capacidad para planificar tareas complejas o para realizar varias tareas a la vez.

La contención emocional de las personas que rodean al paciente es fundamental y un componente clave en la atención del parkinsoniano pues le proporciona numerosos beneficios.

La confusión y las alucinaciones que pueden aparecer son efectos secundarios de la medicación parkinsoniana y no de la enfermedad misma.

Efectos secundarios

La disfunción autonómica se acompaña de diversas manifestaciones: hipotensión ortostática, estreñimiento, urgencia miccional, sudoración excesiva, seborrea. La hipotensión ortostática puede ser ocasionada tanto por la denervación simpática del corazón como por efecto colateral de la terapia dopaminomimética.

La depresión afecta a aproximadamente el 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson y puede presentarse en cualquier momento de evolución de la enfermedad, sin embargo se debe tener en cuenta que puede ser agravada por la administración de agentes anti parkinsonianos y psicotrópicos; otras causas de depresión refractaria a tratamiento incluyen: hipotiroidismo, hipogonadismo, déficit de vitamina.

Los síntomas psicóticos (más que una genuina psicosis se trata de la semiología de una demencia) afectan a 6 – 45% de los pacientes, en etapas tempranas incluyen alucinaciones visuales, aunque la depresión y la demencia son los principales desencadenantes de la psicosis, también lo es la administración de agentes dopaminérgicos, anticolinérgicos, amantadina, selegilina.

Etiología

Se desconoce la causa de dicha enfermedad. Han surgido múltiples hipótesis patogénicas. Entre las mejor fundamentadas se encuentran las que implican un factor tóxico, hasta ahora desconocido, y factores genéticos.

Independientemente de cual sea la causa última, se conocen diversos procesos probablemente implicados en la producción del daño neuronal. Entre ellos la formación de radicales libres. Estos son compuestos inestables debido a que carecen de un electrón. En un intento por reemplazar el electrón que falta, los radicales libres reaccionan con las moléculas circundantes (especialmente metales tales como el hierro), en un proceso llamado oxidación. Se considera que la oxidación ocasiona daño a los tejidos, incluidas las neuronas. Normalmente, los antioxidantes, productos químicos que protegen a las células de este daño, mantienen bajo control el daño producido por los radicales libres. Las pruebas de que los mecanismos oxidativos pueden ocasionar o contribuir a la enfermedad de Parkinson incluyen el hallazgo de que los pacientes con la enfermedad tienen niveles elevados de hierro en el cerebro, en especial en la materia gris, y niveles decrecientes de ferritina, que sirve como mecanismo protector rodeando o formando un círculo alrededor del hierro y aislándolo.

Otros científicos han sugerido que la enfermedad de Parkinson puede ocurrir cuando una toxina externa o interna destruye selectivamente las neuronas dopaminérgicas. Un factor de riesgo ambiental tal como la exposición a pesticidas, o una toxina en el suministro de alimentos, es un ejemplo de la clase de desencadenante externo que pudiera, hipotéticamente, ocasionar la enfermedad de Parkinson. La teoría tiene entre sus apoyos el hecho de que algunas toxinas, tales como 1-metil-4-fenil-1,2,3,6, -tetrahidropiridina (MPTP) inducen síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson así como lesiones en las neuronas de la materia gris en los seres humanos y en animal. Sin embargo, hasta la fecha, ninguna investigación ha proporcionado prueba definitiva de que una toxina sea la causa de la enfermedad.

Una teoría relativamente nueva explora el papel de los factores genéticos en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson. De un 15 a un 25 por ciento de los pacientes de Parkinson tienen un familiar cercano que ha experimentado síntomas de Parkinson. Después de que los estudios en animales demostraran que MPTP interfiere con el funcionamiento de las mitocondrias dentro de las células nerviosas, los investigadores se interesaron en la posibilidad de que el deterioro en el ADN de las mitocondrias puede ser la causa de la enfermedad de Parkinson. Las mitocondrias son orgánulos esenciales que se encuentran en todas las células animales que convierten la energía de los alimentos en combustible para las células.

Por último, otra teoría propone que la enfermedad de Parkinson ocurre cuando, por causas desconocidas, el desgaste de las neuronas productoras de dopamina normal, relacionado con la edad, se acelera en ciertas personas. Esta teoría se sustenta en el conocimiento de que la pérdida de mecanismos protectores anti oxidativos está asociada con la enfermedad de Parkinson y el envejecimiento.

Muchos investigadores creen que una combinación de estos cuatro mecanismos – daño oxidativo, toxinas ambientales, predisposición genética y envejecimiento acelerado – finalmente se identificarán como causas de esta enfermedad.

Una lista de referencia de los genes y los factores de riesgo, junto con un análisis Kegg vías de candidatos gen de susceptibilidad está disponible en esta base de datos Varias de las vías genéticas pueden estar directamente relacionados con los factores de riesgo ambientales, por ejemplo, el metabolismo de la toxina p450 vías, la entrada de patógenos o inmune vías, lo que sugiere que pueden actuar en sinergia o condición efectos de cada uno. (con traducción)

Diagnóstico

El diagnóstico de EP, que es generalmente clínico, puede llegar a revestir una gran complejidad. Esta dificultad en la diagnosis es corriente que aparezca en los primeros estadios de la enfermedad, cuando los síntomas que el paciente presenta pueden ser atribuidos a otros trastornos. Consecuencia directa de este hecho es la elaboración de diagnósticos erróneos.

Es importante dentro de la semiología de la enfermedad de Parkinson, realizar un exhaustivo interrogatorio para averiguar otras posibles causas que diferencien a la enfermedad de Parkinson con otros posibles síndromes extra piramidales, ya que de inicio no existe una diferencia clara en el diagnostico por las características clínicas que son compartidas por otros trastornos del movimiento.

No existe ninguna prueba de laboratorio o estudio radiológico que permita diagnosticar la enfermedad, aunque algunas empresas de diagnósticos genéticos sí que ofrecen test para la secuenciación de los genes SPARK1, SPARK2 y SPARK4 altamente relacionados con la enfermedad, aunque la detección de mutaciones en estos genes no determina terminantemente el futuro desarrollo de la enfermedad en el individuo. Este tipo de pruebas están dirigidas a familias con alta incidencia de la enfermedad de Parkinson y que los enfermos en su gran mayoría presentaran alguna mutación concreta en alguno de estos genes SPARK. En estos casos se podría secuenciar en alguno de sus descendientes el gen en el cual se presenta la mutación familiar, aunque aun así, la existencia o no de la mutación no asegura la presencia de la enfermedad. Con todo esto ni siquiera es recomendable realizar este tipo de secuenciaciones si no se ha presentado previamente ningún síntoma de la enfermedad, al ser una enfermedad grave y actualmente sin cura, los pacientes rara vez prefieren no saber su futuro con respecto al Parkinson.

También es frecuente que se realicen analíticas sanguíneas con el objetivo de descartar otros posibles trastornos, como el hipotiroidismo (al igual que EP, conlleva una ralentización en los movimientos), una disfunción hepática o patologías autoinmunes. Por otra parte, las técnicas de imagen cerebral, como son la resonancia magnética, la tomografía por emisión de positrones o la tomografía por emisión de fotón único, son eficaces a la hora de excluir otras dolencias que desencadenen síntomas parecidos a los de EP, como un accidente cerebrovascular o un tumor cerebral.

Resulta habitual que los facultativos formulen preguntas al paciente con las que pretenden dilucidar si este consumió alguna clase de estupefaciente o si estuvo expuesto a virus o toxinas medioambientales, para así determinar si un factor específico pudo haber sido la causa de un parkinsonismo. Es objeto de observación la actividad muscular del paciente durante un periodo de tiempo, pues con el avance de la enfermedad los trastornos motores específicos se vuelven más evidentes.

Un indicativo diagnostico suele ser la prueba terapéutica, que consiste en la aplicación de terapia farmacológica con Levo dopa (que es considerado el fármaco de elección en el tratamiento de enfermedad de Parkinson) por al menos 30 días observando de cerca la evolución del paciente. Se considera prueba Positiva si responde radicalmente al tratamiento con Levo dopa y se considera negativa si no existe respuesta en absoluto.

La prueba terapéutica con Levo dopa suele ser confirmatoria si se sospecha la enfermedad; sin embargo si la prueba resulta negativa el medico tendrá que seguir investigando otras probables causas del trastorno o realizar estudios de mayor profundidad como los marcadores genéticos[1].

POSIBLES SOLUCIONES

El tratamiento de la enfermedad de Parkinson consiste en mejorar, o al menos mantener o prolongar la funcionalidad del enfermo durante el mayor tiempo posible. En la actualidad, el tratamiento puede ser de tres tipos (aunque son viables combinaciones): farmacológico, quirúrgico y rehabilitador.

Tratamiento farmacológico

Fórmula desarrollada de la dopamina.

Muchos de los síntomas característicos de la enfermedad de Parkinson son debidos a una deficiencia de dopamina en el cerebro, pero el suministro de este neurotransmisor al paciente con el objetivo de reponer las reservas agotadas no resulta eficaz, puesto que la dopamina no puede pasar del torrente sanguíneo al cerebro. Por ello, los fármacos que se emplean en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (fármacos anti-parkinsonianos) usan otras vías para restituir de forma temporal la dopamina en el citado órgano o bien, imitan las acciones de la misma.

Pese al optimismo reinante en un principio, ninguno de los fármacos usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson actúa sobre la progresión de la enfermedad. En la actualidad, los fármacos más usados son levo dopa y varios agonistas de dopamina, aunque también tienen cierta relevancia otros como la selegilina (inhibidor de la MAO-B), la amantadina (liberador de dopamina) o la benzatropina (antagonista del receptor muscarínico de la acetilcolina).

Levodopa

La levodopa, un fármaco oral que se introdujo en 1967 para tratar afecciones tales como la bradicinesia, la rigidez o el temblor, es el fármaco anti-parkinsoniano que reporta una mayor eficacia en la actualidad. Generalmente se combina con carbidopa o benseracida, lográndose con esto una reducción en las dosis necesarias y un amortiguamiento de los efectos secundarios periféricos. La estructura que la levodopa presenta permite que esta penetre en el cerebro, donde se sobreviene la transformación en dopamina, aunque cuando se administra En torno a un 80% de los pacientes tratados con levodopa manifiesta una mejoría inicial, sobre todo en lo referido a rigidez e hipocinesia, mientras que un 20% de las personas llega a recuperar por completo la función motora.

Agonistas dopaminérgicos

Fórmula desarrollada de labromocriptina.

La efectividad de los agonistas de la dopamina sobre el control de los síntomas, especialmente sobre la bradicinesia y la rigidez, es sensiblemente menor que la de la levodopa, pero esto queda en parte compensado por una vida media más larga y una menor incidencia de desarrollo de fenómeno «encendido-apagado» y discinesias. Con la excepción de la cabergolina, el resto pueden usarse en monoterapia o asociados a levodopa. La utilización de estos fármacos se está extendiendo cada vez más como tratamiento único en los estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson, siempre y cuando no se presente un predominio de temblor, con la finalidad de retrasar lo máximo posible la introducción de levodopa.8

La bromocriptina, un derivado de los alcaloides del Claviceps purpurea, es un potente agonista de la dopamina en el sistema nervioso central. Inhibidor de la adenohipófisis, fue usado inicialmente para tratar afecciones como la galactorrea o la ginecomastia, pero con posterioridad fue constatada su eficacia en la enfermedad de Parkinson. Su acción se prolonga más en el tiempo que la de la levodopa, de modo que no es necesario administrarla con tanta frecuencia. Se esperaba que la bromocriptina fuese eficaz en aquellos pacientes que dejasen de responder a levodopa por pérdida de neuronas dopaminérgicas, pero este hecho todavía no ha sido confirmado. Entre sus efectos adversos sobresalen las náuseas y vómitos, pero también se pueden presentar otros tales como congestión nasal, cefalea, visión borrosa o arritmias.9

Otros agonistas dopaminérgicos son la lisurida, cuyos efectos adversos son parecidos a los de la bromocriptina, su administración es parenteral y actualmente no está aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en EUA, solo en Europa; la pergolida, que es el más potente y uno de los que más vida media presenta, sin embargo este medicamento fue retirado en marzo del 2007 del mercado estadounidense por su asociación con valvulopatías cardiacas; el pramipexol, un compuesto no ergolínico que produce efectos clínicos de importancia sobre el temblor y la depresión; el ropirinol, que al igual que el anterior es un compuesto no ergolínico, pero a diferencia de este puede causar crisis de sueño; y la cabergolina, que es un derivado ergolínico, con una larga semivida de eliminación que permite administración única diaria. Cabe destacar que los tres últimos agonistas de los receptores de dopamina son los que más recientemente se han introducido en el panorama farmacológico.8

Inhibidores de la monoaminooxidasa B: selegilina

La selegilina es un inhibidor de la MAO selectivo para la MAO-B, que es la predominante en las zonas del sistema nervioso central que tienen dopamina. Con la inhibición de la MAO-B se consigue proteger a la dopamina de la degradación intraneuronal, así que en un principio este fármaco fue utilizado como un complemento de levodopa.

Tras descubrirse la participación de la MAO-B en la neurotoxicidad, se planteó la posibilidad de que la selegilina podría tener efecto neuroprotector retrasando la progresión de la enfermedad.10

Liberadores presinápticos de dopamina: amantadina

Fórmula desarrollada de la amantadina.

El descubrimiento accidental en 1969 de que la amantadina resultaba beneficiosa en la enfermedad de Parkinson, propició que esta dejase de ser usada únicamente como un fármaco antiviral, que era para lo que había sido concebida. Aunque los científicos no conocen con exactitud cómo actúa, han sido propuestos numerosos posibles mecanismos de acción partiendo de pruebas neuroquímicas que indican que incrementa la liberación de dopamina, inhibe la re captación de aminas o ejerce una acción directa sobre los receptores de dopamina. Con todo ello, estudios recientes han sacado a la luz que inhibe la acción del glutamato, una sustancia química cerebral que provoca la generación de radicales libres.

Además de no ser tan eficaz como la levodopa o la bromocriptina, la acción de la amantidina se ve disminuida con el transcurso del tiempo. En contraposición a esto, sus efectos secundarios son cualitativamente similares a los de la levodopa, pero ostensiblemente menos importantes.

Actualmente hoy se utiliza la amantadina asociada a Levodopa para logar controlar los trastornos motores, especialmente la discinecia y prolongar la vida útil de la Levodopa.

Tratamiento quirúrgico

A mediados del siglo XX, la neurocirugía era el método que con más frecuencia se utilizaba para tratar el temblor y la rigidez característica de los pacientes aquejados de la enfermedad de Parkinson, pero el problema se hallaba en que no siempre se tenía éxito en las intervenciones quirúrgicas y en las complicaciones de gravedad que solían surgir. Con este panorama, el uso de la cirugía se vio reducido a partir de 1967 con la introducción en el mercado de la levodopa, un tratamiento alternativo que proporcionaba más seguridad y eficacia. Pero con el avance tecnológico experimentado en estos últimos años, se han logrado conseguir novedosas técnicas de imagen cerebral que han permitido mejorar la precisión quirúrgica, recuperando la neurocirugía su popularidad como tratamiento para algunas personas con enfermedad de Parkinson que por diversos motivos, ya no responden al tratamiento con fármacos.

Transplante nervioso

Fue la enfermedad de Parkinson la primera enfermedad neurodegenerativa en la que se intentó realizar un transplante nervioso en 1982, siendo este un hecho que alcanzó una notable repercusión mediática.

Tratamiento rehabilitador

Es importante que los pacientes realicen ejercicio de manos.

Si con el tratamiento farmacológico se consigue que los pacientes mejoren en cuanto a los síntomas motores se refiere, no sucede lo mismo con el equilibrio, pues este va empeorando a lo largo del transcurso de la enfermedad. De hecho, se han llevado a cabo varios estudios que demostraron que no se experimentan cambios en el equilibrio global en pacientes con enfermedad de Parkinson en relación con la administración del tratamiento farmacológico.

RECOMENDACIONES

En los últimos años se han realizado múltiples estudios con el fin de identificar factores exógenos que pudieran modificar el riesgo de desarrollar esta enfermedad. Mediante estudios caso-control retrospectivos se ha intentado relacionar el consumo regular de antiinflamatorios no esteroideos y de ciertas vitaminas con un menor riesgo de enfermedad de Parkinson pero los resultados de estos estudios son contradictorios y no es posible en estos momentos inferir que el consumo de estos fármacos reduzca el riesgo de padecer Parkinson. La asociación más firme actualmente es la mayor incidencia de la enfermedad entre no fumadores: existe una relación en la alteración en los niveles de dopamina producidas por el tabaco y un decremento del riesgo de contraer Parkinson, pero los mecanismos de tal relación aún no se encuentran determinados.

Algunos estudios sugieren una relación entre el consumo de lácteos y la enfermedad de Párkinson.

CONCLUSIONES

Usted puede ayudarse a sí mismo manteniéndoselo más activo que pueda y siguiendo todas las recomendaciones de su médico. Aunque la enfermedad de Parkinson es un padecimiento crónico, en la actualidad hay medicamentos que generalmente ayudan a controlar los síntomas en forma muy eficaz . Esto le permite a los pacientes con enfermedad de Parkinson el que sigan llevando una vida productiva.

La mayoría de los problemas que encontrará puede ser superada si usted toma con constancia y exactitud sus medicamentos, recordado que se debe evitar a toda costa la auto medicación.

En general, realice sus actividades paso a paso, tomándose todo el tiempo que necesite. La práctica logra que incluso las tareas difíciles se hagan más fáciles. No se sienta avergonzado ni sea demasiado tímido para solicitar ayuda. Su familia y sus amigos comprenderán que la enfermedad que usted padece causa ciertos trastornos y aceptarán con gusto la oportunidad de ayudarle.

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La Enfermedad de Hurtington

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad hereditaria que provoca el desgaste de algunas células nerviosas del cerebro. Las personas nacen con el gen defectuoso pero los síntomas no aparecen hasta después de los 30 o 40 años. Los síntomas iniciales de EH pueden incluir movimientos descontrolados, torpeza o problemas de equilibrio. Más adelante, la EH puede impedir caminar, hablar o tragar. Algunas personas dejan de reconocer a sus familiares. Otros están conscientes de lo que los rodea y pueden expresar sus emociones.

Si uno de sus padres tiene la enfermedad de Huntington, usted tiene un 50 por ciento de posibilidades de tenerla. Un análisis de sangre puede indicar si tiene el gen de la EH y si desarrollará esta enfermedad. La orientación genética puede ayudarlo a sopesar los riesgos y los beneficios de someterse al análisis.

No existe una cura. Hay medicinas que pueden ayudarlo a controlar algunos síntomas, pero no pueden retrasar ni detener la enfermedad.

La enfermedad de Huntington (llamada también corea de Huntington y conocida antiguamente como baile de San Vito o mal de San Vito, al igual que otras coreas como la corea de Sydenham) es un trastorno genético hereditario cuya consideración clínica se puede resumir en que es un trastorno neuropsiquiátrico. Sus síntomas suelen aparecer hacia la mitad de la vida de la persona que lo padece (unos 30 o 50 años de media) aunque pueden aparecer antes y los pacientes muestran degeneración neuronal constante, progresiva e ininterrumpida hasta el final de la enfermedad que suele coincidir con el final de su vida por demencia y muerte o suicidio. Esta enfermedad genética presenta una herencia autosómica dominante, lo cual significa que cualquier niño en una familia en la cual uno de los progenitores esté afectado, tiene un 50% de probabilidades de heredar la mutación que causa la enfermedad.

El padecimiento de la enfermedad puede seguir caminos muy diferentes, incluso entre hermanos y parientes próximos. Esto se debe a que, junto a la mutación específica del gen de la huntingtina,2 intervienen además otros factores hereditarios.

La enfermedad produce alteración cognoscitiva, psiquiátrica y motora, de progresión muy lenta, durante un periodo de 15 a 20 años. El rasgo externo más asociado a la enfermedad es el movimiento exagerado de las extremidades (movimientos coreicos) y la aparición de muecas repentinas. Además, se hace progresivamente difícil el hablar y el tragar. En las etapas finales de la enfermedad, la duración de los movimientos se alarga, manteniendo los miembros en posiciones complicadas y dolorosas durante un tiempo que puede prolongarse hasta horas.

No obstante, los trastornos psíquicos graves, que anteceden normalmente a los musculares, son los rasgos característicos de la enfermedad. Ésta puede desencadenar episodios depresivos reiterados con repercusiones negativas en el entorno de allegados. Las facultades cognitivas disminuyen, así como la memoria, y la capacidad de concentración empeora. La enfermedad termina siendo causa de demencia en los pacientes. También, cabe decir que el sufrimiento acarreado por la propia enfermedad y sus secuelas puede conllevar deseos de suicidio.

En 1872, el médico George Huntington, observó por primera vez esta enfermedad en una familia americana de ascendencia inglesa y le dio el nombre de «enfermedad de Huntington». El nombre alternativo de «corea» viene porque entre sus síntomas visibles encontramos movimientos coreicos, es decir, movimientos involuntarios y bruscos de las extremidades. Se cree que los orígenes debieron ser en el noroeste europeo y que desde allí se extendió al resto del mundo, especialmente a América donde encontramos tasas elevadas de esta afección. En 1933 se descubrió que el desencadenante de la enfermedad era una mutación genética localizada posteriormente en el cromosoma 4,lo cual se publicó en la revista Nature en 1982 por el equipo de genética de la Facultad de Medicina de la Universidad Harvard, Boston.

La población más grande conocida con la Enfermedad de Huntington se encuentra en la región de la Costa Occidental del Lago de Maracaibo – Estado Zulia, en Venezuela, y se estima que llegó allí a principios del siglo XIX y que, como consecuencia de un efecto fundador, se ha mantenido y hay muchos miembros de la población que la padecen y los que no, tienen un alto riesgo de padecerla. Gracias a esta población, y a las muestras para análisis que cedieron sus miembros, en 1983, varios equipos de investigación entre los que cabe destacar el de J.F. Gusella, descubrieron mediante técnicas de ligamiento la localización exacta de esta enfermedad en el genoma humano. El gen responsable es el llamado «gen de la huntingtina» que encontramos cerca del telómero del brazo corto del cromosoma 4.

Se calcula (2006) que en toda Europa hay unos 45.000 afectados. En Norteamérica, unos 30.000.

Tras llegar a la mayoría de edad, cualquier individuo puede hacerse un examen predictivo y obtener así la seguridad o no de su presencia con años e incluso decenios de anticipación a sus primeros síntomas. El examen genético es infalible pues todo portador de esa mutación genética se convertirá, antes o después, en víctima de la enfermedad.

Actualmente, existe también el diagnóstico preimplantacional: en una fertilización in vitro, se analiza cuál de los embriones que se han comenzado a desarrollar presenta la enfermedad, y cuál no, implantando únicamente el sano, de tal manera que el hijo deseado no estará afectado por esta enfermedad.

Etiología

La enfermedad se produce mediante un único factor hereditario. El defecto genético se encuentra a nivel del cromosoma 4. Afecta a una proteína de función desconocida y expresión en numerosos tejidos, llamada Huntingtina. El defecto se debe a una expansión de tripletes CAG que codifican la síntesis de la glutamina. En la secuencia original hay 34 repeticiones, y en la enfermedad, más de 40. Aunque todavía no están establecidas completamente las bases fisiopatológicas de la enfermedad, se cree que esas «colas adicionales de glutamina», hacen que las proteínas interaccionen entre sí de manera hidrofóbica y se facilite la formación de precipitados y acúmulos proteicos, especialmente en el cerebro.

El número de repeticiones está relacionado en proporción directa con la gravedad de los síntomas y es inversamente proporcional a la edad de presentación. En este tipo de enfermedades por expansión de tripletes, es frecuente que un ligero incremento en el número de repeticiones no produzca la enfermedad, pero que ese incremento se transmita a las generaciones futuras, produciéndose, en cada gametogénesis, un incremento en el número de repeticiones, hasta finalmente inducir la enfermedad. En el momento en que está establecida, la herencia es autosómica dominante (es decir, cada descendiente tiene un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad). Una de las características de este tipo de enfermedades de expansión de tripletes es la anticipación génica, es decir, conforme van pasando las generaciones, el número de repeticiones se amplía, y eso hace que la enfermedad se manifieste antes y más agresivamente en las generaciones futuras. Además del fenómeno de anticipación génica, también es algo habitual en este tipo de enfermedades el fenómeno de impronta genética. En el caso de la Enfermedad de Huntington, la impronta genética es de tipo paterno, lo que se traduce en que las modificaciones en la expresión del gen de la huntingtina se producen a través de la línea germinal paterna (en términos de afección genética, la elongación de la región donde se localizan las repeticiones de trinucleótidos se produce en la meiosis paterna, en la formación de los gametos).

Enfermedad de Huntington juvenil

Normalmente se refiere a los pacientes que manifiestan la enfermedad antes de los 20 años aunque se consideran más en esta denominación a los casos de enfermos menores de 12 años. En esta modalidad se incluyen menos del 10% de los casos de enfermos de la enfermedad de Huntington que se conocen, lo que quiere decir que no es la predominante. En la mayoría de los casos, al igual que en la variante normal, se asocia con transmisión paterna y número de repeticiones de los tripletes CAG muy elevados ( de 60 en adelante). Los síntomas más notables son la rigidez, contracción y agarrotamiento de los músculos. El primero en describirla fue Hoffman en 1888, que identificó a dos niñas de 4 y 10 años con algunos de los síntomas como rigidez, hipo quinesia y agarrotamiento muscular.

Un ejemplo destacable es, por ejemplo, el del grupo de investigación de Nahhas (2005) que investigó el caso de una niña con un historial de la enfermedad en la rama materna de su familia. Presentó los primeros síntomas a los 3 años y murió a los 7 por complicaciones clínicas de la Corea de Huntington. La madre de la niña presentó sus primeros síntomas a los 18 años de edad. El análisis de las muestras de ambas, desveló que la madre tenía 70 repeticiones de los tripletes, mientras que la niña presentó aproximadamente 130 repeticiones. Con este caso, el grupo de Nahhas manifestó que se trataba del mayor caso confirmado molecularmente de expansión de tripletes CAG en transmisión materna, demostrándose que las expansiones grandes también se pueden dar (aunque sean menos frecuentes) en la línea germinal materna.

El síndrome de Westphal es también la manifestación de la enfermedad de Huntington a edades tempranas. En concreto, este síndrome engloba los casos que se den en pacientes de menos de 20 años de edad. Por lo demás es bastante similar a la Corea de Huntington juvenil.

En cualquier caso, los síntomas son similares a la enfermedad de Huntington que se ve en adultos, aunque en muchos de los casos se ven agravados por la juventud de los pacientes y la dificultad de controlar sus problemas mentales y físicos.

ENFERMEDAD COMO PROBLEMA SOCIAL

La enfermedad de Huntington, en particular la aplicación de la prueba genética para la enfermedad, se ha planteado varias cuestiones éticas. Los temas de las pruebas genéticas incluyen la definición de la madurez de un individuo debe ser antes de ser considerado elegible para la prueba, lo que garantiza la confidencialidad de los resultados, y si las empresas deberían estar autorizados a utilizar resultados de las pruebas para las decisiones sobre el empleo seguro de vida, u otros asuntos financieros. Hubo controversia cuando Charles Davenport propuso en 1910 que la esterilización obligatoria y el control de la inmigración se utiliza para las personas con ciertas enfermedades, incluyendo HD, como parte del movimiento eugenésico. La fertilización in vitro tiene algunos problemas en cuanto a su uso de embriones. Algunas investigaciones HD tiene problemas éticos, debido a su uso de las pruebas con animales y células madre embrionarias.

El desarrollo de un test preciso para diagnosticar la enfermedad de Huntington ha causado los problemas sociales, legales y éticas sobre el acceso y uso de los resultados de una persona.

Muchas guías y procedimientos de prueba disponemos de estrictos procedimientos de divulgación y confidencialidad para permitir que las personas a decidir cuándo y cómo recibirá los resultados y también a los que los resultados estén disponibles. Al igual que con otras enfermedades genéticas incurables, con un inicio más tardío, es éticamente cuestionable para llevar a cabo pruebas de pre-sintomática de un niño o adolescente ya que no habría ningún beneficio médico para esa persona. Existe un consenso de las pruebas sólo a las personas que son consideradas cognitivamente maduro, aunque no es un argumento en contra-que los padres tienen derecho a tomar la decisión en nombre de su hijo. Por ejemplo, las pruebas prenatales plantea la cuestión del aborto selectivo, una opción inaceptable para algunos. El fundamento y la hija del Dr. Wexler, Nancy S. Wexler, fueron piezas clave del equipo de investigación en Venezuela, que descubrió el gen de la EH. Desde entonces, organizaciones de apoyo y de investigación se han formado en muchos países alrededor del mundo y han contribuido a aumentar la conciencia pública de HD. Algunas de estas colaborar en las organizaciones de coordinación, como la Asociación Internacional de Huntington y la red EuroHD. Muchas organizaciones de apoyo en posesión de un evento anual de alta definición la conciencia, algunos de los cuales han sido aprobados por sus respectivos gobiernos. Por ejemplo, 6 de junio es designado como "Día Nacional de Huntington Disease Awareness" por el Senado de EE.UU…

Incidencia

Se estima que la incidencia media está en 4 u 8 afectados por cada 100.000 personas. A pesar de ello, se sabe que hay grandes diferencias entre las poblaciones humanas, siendo las poblaciones asiáticas, por ejemplo, menos propensos, mientras que en Reino Unido la incidencia aumenta bruscamente.

Diagnóstico

Sospecha por la clínica y confirmación por diagnóstico molecular. RM, TAC, TEP o pruebas neuropsiquiatras pueden ser inespecíficas o reflejar la atrofia cerebral en la cabeza del núcleo caudado y de la corteza cerebral, y dilatación ventricular. Puede ser normal en enfermedad precoz. Hoy en día, se aplican métodos para detectar las mutaciones específicas (en este caso, contar el número de repeticiones). Lleva aparejado siempre el consejo genético.

El diagnóstico diferencial debe hacerse con esquizofrenia, corea familiar benigno, ataxias hereditarias, acantocitosis neural, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Unos pocos individuos desarrollan la EH >55 años: EH de inicio tardío. Prevalencia del 25%. Diagnóstico difícil. Progresión lenta. Los síntomas pueden enmascararse por otros problemas de salud. Signos de depresión antes que cólera o irritabilidad. Pueden conservar un control marcado de sus funciones intelectuales: memoria; razonamiento; resolución de problemas. Muerte por causas no relacionadas con EH. Técnicas de genética molecular (PCR): confirmación de la enfermedad y diagnóstico pre sintomático. Individuos sin EH tienen 28 o menos CAG repetidas. Los individuos con EH poseen más de 40 repeticiones. Un pequeño porcentaje tienen un nº dentro de la región bordeline.

Al haberse descubierto la mutación, ya es posible determinar si los casos sin historia familiar y con edad de comienzo y manifestaciones clínicas compatibles son en realidad casos de enfermedad de Huntington.

Test pre sintomático

Identificación de personas portadoras del gen EH, antes de aparición de síntomas. Más barato, más sencillo y más exacto. Usa la longitud de repetición de CAG para detectar la presencia de la mutación de EH en sangre. Puede requerir una muestra de ADN de un familiar afectado muy cercano, preferiblemente un padre. No se recomienda en <18 años, para proteger los intereses, incluyendo la confidencialidad, excepto si existe una razón médica convincente (presencia de síntomas). Se debe informar al paciente y a la familia sobre los riesgos relativos médicos y psicosociales y los beneficios de conocer el estado de portador del gen de EH.

Realización

Los programas constan:

• examen neurológico: Si un individuo muestra algún síntoma aunque sea ligero, de EH, será diagnosticado de EH, incluso antes del test genético.

• consejo pretest: El individuo recibirá información sobre:

· EH, · su nivel de riesgo, · sobre el procedimiento, exactitud, limitaciones y resultados de la prueba.

• seguimiento

Indicaciones

• Niño < 10 años que presenten estos criterios:

Historia familiar de EH (normalmente en el padre ) y 2 o más de los siguientes:

• Fracaso

• Crisis convulsivas

• Disfunción oral motora

• Rigidez

• Trastornos de la marcha

Si no cumplen estos criterios clínicos, se propone:

• Tratamiento sintomático.

• Posibilidad de realización del test posteriormente, si apareciera algún síntoma sugestivo de EH.

• Jóvenes entre 10-20 años; no hay criterios establecidos, pero se debe tener en cuenta:

• Adolescentes con riesgo de presentar EH, con alteraciones del comportamiento o síntomas motores, pueden o no presentar, EH.

• Adolescentes sin Hª familiar (paterna) de EH, es improbable que desarrollen la enfermedad.

Test prenatal

Algunos padres desean conocer el riesgo del feto, pero no el suyo propio. Se usan marcadores ligados al ADN, en vez de un test genético directo. El test no busca el gen EH en el padre. Indica si el feto ha adquirido el cromosoma 4 de un abuelo afectado o de uno que no lo esté, en el marco de una familia con EH. Si la prueba demuestra que el feto ha heredado el crom 4 del abuelo afectado, los padres sabrán que el riesgo es el mismo que el del padre (50-50). Si el test muestra que el feto ha adquirido el crom. 4 de un abuelo no afectado, el riesgo es muy bajo (<1%). Alternativa: Fertilización con screening pre-implantación. Los embriones son estudiados para determinar cuál es portador de la mutación EH. Los embriones sin mutación son implantados en el útero de la mujer.

Implicaciones ético-sociales y consejo genético

Actualmente y más en concreto en esta enfermedad, se puede determinar la manifestación futura de la misma mucho antes de que empiecen los primeros síntomas en un paciente y también el riesgo al que están expuestos los familiares. Esta determinación requiere un análisis de marcadores de ADN cercanos al gen de la huntingtina pero las muestras deben ser también de miembros de la familia del paciente. Además hay que añadir que un diagnóstico presintomático se puede traducir en una sentencia de muerte ya que no hay cura a la Enfermedad de Huntington. Todo esto supone una serie de problemas ético sociales que tienen que tener en cuenta los médicos y consejeros genéticos. Por ejemplo, si es una prueba pre sintomática, el paciente debe dar su consentimiento para que se informe a sus parientes del resultado y las consecuencias que les afectan; en el sentido contrario de la cadena de acontecimientos, los parientes deben estar de acuerdo en ceder sus muestras de sangre y cada persona relacionada debe estar informada acerca de las consecuencias que pueda tener su decisión y tiene total derecho a tomar una decisión propia. De esta forma cada uno tiene derecho a no conocer su situación pero esto choca con el derecho de los familiares a conocer esa información. Esto supone un problema con la confidencialidad (obligada en medicina) en pruebas de personas emparentadas y de hecho, en estudios que se han realizado, el 50% de los familiares de pacientes con Corea de Huntington se han negado a conocer su estado con respecto al gen de la huntingtina.

Clínica

La clínica, como ya hemos mencionado, es de presentación tardía (4ª-5ª década de la vida), y se caracteriza por movimientos coreicos o corea (movimientos espasmódicos e involuntarios, amplios y bruscos de las extremidades, que dificultan incluso la marcha), síntomas psiquiátricos (problemas afectivos y cambio de personalidad, irritabilidad, agresividad, brotes psicóticos, deseo de suicidio) y una degeneración neurológica progresiva que llega a conducir a la demencia. También se caracteriza por parkinsonismo, pérdida de expresión facial (por su combinación con la corea, se ha llamado a esta enfermedad de "máscara en movimiento"), e incluso trastornos oculares (movimientos sacádicos, alteraciones en el parpadeo).

El orden de presentación de los síntomas es casi siempre el de los no-motores antes que los motores, siendo los primeros los psiquiátricos (los oculares pueden ser un signo precoz), luego movimientos nerviosos ("inquietos"), que dan paso al cuadro general, y los más avanzados son los debidos al deterioro neurológico (sobre todo a nivel cognitivo, del lenguaje, dificultad en la deglución, etc.). La muerte (de medios 15 años después del inicio de la enfermedad) suele deberse a una neumonía por aspiración u otra complicación médica, cuando no se trata de casos de suicidios.

La alteración cognitiva de la EH junto con otras patologías neurológicas de origen subcortical, por ej. Enfermedad Parkinson, representa un importante modelo humano de la disfunción cognitiva de los ganglios basales.

Los déficits de memoria y aprendizaje son el trastorno cognitivo más característico y precoz de esta enfermedad. Probablemente estén presentes durante varios años previos a la aparición de los movimientos coreicos. Los déficits amnésicos se relacionan con problemas de la recuperación de la información, más que con problemas de almacenamiento del material aprendido, como consecuencia de un deterioro del neo estriado.

Los principales déficits neuropsicológicos se centran en una alteración de la atención y de la capacidad de concentración, pensamiento enlentecido, incapacidad para operar con un conocimiento adquirido, disminución de capacidad de aprendizaje visual y verbal, así como su posterior recuperación, falta de planificación y ordenación secuencial, para terminar en un déficit de capacidad de solución de problemas y formación de conceptos. Los aspectos motores, visual espaciales, memoria visual inmediata y remota, y las disfunciones frontales nos permiten diferenciar entre pacientes con un leve y moderado deterioro de la capacidad funcional.

La duración de los síntomas neurológicos o de los síntomas psiquiátricos son pobres indicadores predictivos del estado cognitivo y funcional del paciente. No obstante, el curso gradual y cognitivo de los déficits de las funciones cognitivas es paralelo al deterioro motor.

Algunos trabajos han sugerido la existencia de tres grupos evolutivos distintos en función del deterioro neuropsicológico:

• 1. Signos de deterioro subcortical: disartria, bradipsiquia, bradicinesia y pseudoalteración de la memoria. Estas alteraciones responden a alteraciones de los gg. basales propias de los primeros estadios de la enfermedad.

• 2. Signos de deterioro subcortical más signos de disfunción frontal: alteraciones del cálculo mental y escrito, adinamia verbal, cierto grado de agrafía, alteraciones de la secuenciación motora y de la capacidad de inhibición.

• 3. Signos afaso-apraxo-agnósicos y una mayor afectación de las funciones motoras y pre motoras, que podría reflejar una generalización de la degeneración que afectaría al córtex cerebral, propia de las fases avanzadas de la enfermedad.

A medida que progresa la enfermedad se hace más evidente el deterioro de las funciones intelectuales, especialmente del factor manipulativo, y se observan diferencias intercociente entre el factor verbal y manipulativo. Se aprecia un declive del coeficiente de inteligencia (CI), aunque difícilmente se encuentra un CI < 70 en sujetos de menos de 10 años de evolución. No obstante el CI global suele ser < 100.

Las funciones lingüísticas se hallan preservadas en estadios iniciales de la enfermedad.

• 1. En fases iniciales la neurodegeneración afecta a las zonas anteros mediales del caudado y dorsales del putamen. La primera posee conexiones con el córtex dorso lateral frontal. La segunda recibe aferencias del córtex pre motor. Se detectan alteraciones de la articulación (disartria hipercinética). En el lenguaje espontáneo se observa: escasos errores lingüísticos, pocas parafasias semánticas, pocos errores para gramáticos o agramáticos, repetición preservada, una preservación de la denominación por confrontación visual, ausencia de déficits de comprensión y alteración de la fluidez verbal.

• 2. En estadios intermedios se presenta reducción del número de palabras y de la fluidez verbal, y una alteración de la agilidad articulatoria. Alteración de la repetición, ligera disminución de la complejidad sintáctica, reducción de la línea melódica y de la longitud de la frase, alteración de la forma gramatical sin objetivarse agramatismo, incremento del número de parafasias semánticas con leve dificultad para encontrar palabras en el lenguaje espontáneo y una moderada alteración de la comprensión. La escritura también está afectada.

• 3. En la enfermedad evolucionada se afectan zonas más posteriores del caudado y las porciones del putamen que reciben proyecciones directas de la circunvolución temporal superior. Alteraciones lingüísticas con características de una afasia de Wernicke. Marcada reducción de la fluidez verbal y de la complejidad sintáctica de las oraciones en su lenguaje espontáneo, presencia de estereotipias verbales o perseveraciones sin ecolalia, alteración de la repetición, marcados déficits en la capacidad de comprensión, e importante incremento en la producción de parafasias semánticas. La escritura aparece disgráfica, se pueden presentar sacudidas imprevisibles, la sintaxis se vuelve incompleta y se dan omisiones o sustituciones léxicas. Finalmente, se presenta una marcada alteración de la lectura caracterizada con múltiples autocorrecciones, sustituciones, adicción de letras y palabras, omisiones e indecisión en la producción lectora.

Las alteraciones en el procesamiento visuoespacial son evidentes en los pacientes con EH y se distinguen de las alteraciones visuoespaciales que están presentes en otras demencias. Se manifiestan tanto en estadios iniciales como en los de moderado deterioro cognitivo. Muestran alteraciones del procesamiento visuoespacial general, de la integración perceptivo-motora, de la manipulación de la información espacial, de la rotación mental espacial, del sentido de la dirección, de la discriminación visuoespacial y de la percepción espacial egocéntrica, con una preservación del juicio visuoespacial. Algunos individuos son incapaces de reconocer caras.

Genética

TEORIA

En 1983, seis grupos de investigación, entre los que destacó el de James Gussella, consiguieron aislar el gen de la huntingtina. Esta enfermedad es una de las primeras en las que los métodos de genética molecular ayudaron al descubrimiento de un marcador de ADN ligado al gen, lo que permite realizar diagnósticos pres sintomáticos e incluso prenatales de algunos individuos. La investigación de Gussella y cols. fue una de las primeras en tener éxito en el uso de RFLPs (Polimorfismos en Longitud para Fragmentos de Restricción) para demostrar ligamiento y fue con la Enfermedad de Huntington.

Al principio de la investigación se intentó identificar el ligamiento con marcadores proteicos en suero, pero no funcionó. Entonces, se encontró una población considerablemente amplia que padecía la enfermedad en la mayoría de sus miembros: la población venezolana de Maracaibo. Gracias a las muestras de ADN cedidas por sus miembros y a la suerte (en esta época había pocos marcadores polimórficos de ADN disponibles) se logró encontrar un marcador. La sonda G8, que fue una de las que se utilizó, encontró dos polimorfismos con la enzima de restricción Hind III. Se ha demostrado la relación entre la enfermedad y el locus marcador, y se ha establecido que la G8 mapea de 3 a 5 cM del gen de la huntingtina.

Gracias a este gran descubrimiento en la eficacia de los RFLPs en mapeo de genes de enfermedades, cada día son más los trastornos mono genéticos que se consiguen localizar en una región cromosómica concreta. La importancia de esto radica en que da la oportunidad, por primera vez en muchos casos, de hacer diagnósticos pres sintomáticos o prenatales en los individuos en riesgo.

Gen de la Huntingtina

El gen de la huntingtina se mapeó físicamente en la banda más distal del cromosoma 4 humano, determinando su localización en esa región. Se trata de una zona bastante complicada de estudiar porque está muy próxima al telómero del brazo corto del cromosoma. El gen se sitúa exactamente en 4p16.3. Esta región es de aproximadamente 1000 Kb y tiene un contenido génico potencial de unos 5000 genes de los cuales se sospecha que 27 están relacionados con enfermedades. El gen de la huntingtina produce una proteína llamada huntingtina cuya función aún es desconocida.