Leishmaniasis cutánea americana: Una visión panorámica (página 2)

Si bien en países donde la leishmaniasis no es endémica se llegan a reportar casos de esta enfermedad, los casos son importados por turistas o militares que viajan a lugares endémicos. Como ejemplo en Inglaterra el 2005 se reportaron 58 casos de estos 26 eran turistas y 33 militares.(8)

Otro problema emergente es el incremento de casos de coinfección de Leishmania y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En Europa se reporta que en adultos, entre el 25 y 70% de los casos de leishmaniasis visceral están asociados con el VIH, siendo la población de mayor riesgo la de drogadictos que se administran droga por vía intravenosa.

Leishmaniasis cutánea

En nuestro continente varias especies de Leishmania dentro de los subgéneros Viannia y Leishmania son los responsables de las lesiones cutáneas que en general son denominadas leishmaniasis tegumentaria americana (LTA) o leishmaniasis cutánea americana. Las especies del subgénero Viannia mejor descritas son: braziliensis, peruviana, guyanensis, panamensis, lainsoni, naiffi, shawi, colombiensis, linderbergi, y las especies del subgénero Leishmania son: mexicana, pifanoi, amazonensis, garnhami,aristedesi, venezuelensis.(10,11) Las lesiones sintomáticas pueden ser: leishmaniasis cutánea localizada, leishmaniasis cutánea difusa y leishmanisis mucocutanea.

LEISHMANIASIS CUTANEA LOCALIZADA

La LCL puede presentarse como una sola lesión o múltiples lesiones ulcerosas a nivel de la piel en algunos casos se observan lesiones satélites (circundantes) a la lesión principal. Las lesiones, a parte de la lesión clásica que se describe más adelante pueden ser de diferentes formas (cromomicoide, furunculoide, esporotricoide, lupoide, de tipo tumoral, etc) por lo que se la debe diferenciar de lesiones producidas por otras etiologías. Esta es la forma benigna de la leishmaniasis debido a que las lesiones tienden a autolimitarse y curar espontáneamente (L. major de 2 a 6 meses; L. mexicana de 3 a 9 meses, L. tropica, L. panamensis y L. braziliensis de 6 a 15 meses).(12)

El cuadro clínico de la enfermedad depende de la especie de Leishmania infectante, la edad, estado nutricional, así como la respuesta inmune de cada individuo infectado. Después de que la hembra del Lutzomyia pica al huésped para alimentarse de sangre, aparecen unas machas eritematosas con ligero tinte violáceo, que en el paciente produce una sensación de quemadura y prurito. Luego de tres a ocho días después de la picadura aparece una pequeña pápula indurada que puede o no ser eritematosa con una vesícula en su vértice. A este nivel el paciente no refiere molestia alguna (dolor o prurito). Luego, esta crece hasta formar una bula o una pústula que a los pocos días se ulcera con la aparición de una costra central evidente. Hacia la tercera semana la lesión toma su forma típica, con una superficie roja granulosa limpia con bordes duros ligeramente levantados, cuando existe contaminación bacteriana o micótica el paciente presenta eritema y descamación en la piel. La ulcera crece excéntricamente y en unas ocho semanas y dependiendo del estatus inmunológico del paciente, puede alcanzar un diámetro de 3 a 5 cm. Los bordes son elevados eritematosos con una zona inflamatoria que la rodea, el fondo puede cubrirse por una costra serohemática. Cuando la lesión se sobreinfecta puede haber secreción purulenta que dificulta el diagnóstico. La localización puede presentarse en cualquier parte del cuerpo donde el mosquito pueda picar. En adultos generalmente se da en extremidades superiores e inferiores, y en los niños en la cara. El cuadro clínico expuesto en el presente párrafo fue obtenido de las publicaciones de Sánchez et.al.(13), y Hernandez(14).

LEISHMANIASIS CUTANEA DIFUSA

Fue descrita por primera vez en 1948 por Barrientos en Bolivia y en 1957 por Convit y Lapenta en Venezuela La LCD difusa es una enfermedad crónica, caracterizada por la presencia de anticuerpos no protectores y respuesta inmune celular casi nula frente al parásito de Leishmania (anergia), este hecho conduce a la reproducción incontrolada del parásito y a su diseminación a través de la piel en un paciente susceptible. Las especies amazonensis, mexicana, aethiopica y braziliensis son las que han sido identificadas en pacientes con esta enfermedad. La respuesta inmune predominante es de tipo Th2 (tipo humoral). Por la característica de las lesiones es importante hacer el diagnóstico diferencial de otras etiologías como linfomas, de la xantomatosis múltiple, la blastomicosis sudamericana, la sífilis terciaria y la paracoccidiodomicosis.(15)

Después de la picadura del Lutzomyia hembra, clínicamente pueden aparecer pápulas, placas o nódulos eritematosos del color de la piel, estas lesiones no se ulceran a no ser que sufran traumatismos. Las lesiones pueden ser simétricas o asimétricas. Las lesiones pueden experimentar periodos de cicatrización y recaída o pueden permanecer con modificaciones escasas por meses o años y diseminarse por toda la superficie corporal respetando cuero calludo, planta de los pies y palmas de las manos. El compromiso mucoso es transitorio y no produce inflamación severa. Histopatologicamente, se observa epidermis generalmente atrófica en algunos casos con hiperqueratosis e infiltrado de polimorfonucleares. En la dermis se observa infiltrados macrofágicos con gran cantidad de parásitos fagocitados, se observa también escasos linfocitos y plasmocitos. (16,17)

LEISHMANIASIS MUCOCUTANEA

La LMC es un proceso inflamatorio crónico que resulta como complicación de la LC que por diseminación del parásito por vía sanguínea y linfática compromete la mucosa del tracto respiratorio alto (mucosa nasal, faríngea y laríngea) produciendo destrucción tisular y desfiguración. En otros casos puede afectar labios y mejillas. Si la patología no se trata puede conducir a la muerte del paciente. La destrucción del tejido mucoso es debida la respuesta inmune más que a efectos tóxicos del parásito. Se conoce que en procesos inflamatorios crónicos, los macrófagos y fibroblastos, bajo el estímulo de citoquinas proinflamatorias producidas por linfocitos, secretan metalo proteinasas (proteasas) que degradan el cartílago y colágeno. El mecanismo exacto de cómo el parásito evade al sistema inmune, logrando diseminarse y en el tejido mucoso aún no se conoce.(18) Esta patología es de difícil tratamiento y al igual que la LC se pueden presentar co-infecciones bacterianas y micóticas.

La enfermedad nasal puede causar la perforación de la región cartilaginosa septal, progresando en extensión y profundidad, determinando una periostitis cartilaginosa y ósea de la nariz, región palatina y macizo facial originando la nariz de tapir y la cruz espundia.(15) A nivel de la faringe puede producirse pérdida de la úvula, pegamiento del velo del paladar a la pared faríngea posterior y estrechamiento faríngeo debido a fibrosis amigdalina. A nivel laríngeo puede causar ronquera, aspiración y sofocación.

Diagnóstico

El gold estandar en el diagnóstico de la Leishmaniasis es la demostración directa e indirecta del microorganismo protozoario causante de la enfermedad y su correlación con los antecedentes epidemiológicos del paciente. Los examenes parasitológicos, inmunológicos y de biología molecular nos permiten determinar de la presencia del agente etiológico,los cuales pueden variar según la presentación clínica, ya sea visceral, cutánea o mucocutánea.

FROTIS DE LESIÓN

Este método directo permite observar al microscopio amastigotes de Leishmania presentes en lesión, los cuales varían según el tiempo de evolución y la forma clínica de la enfermedad. La muestra de lesión se obtiene mediante la escarificación de la superficie o del borde de la lesión, empleando bisturí o palillo de madera con un extremo en forma de bisel; la muestra se la extiende en un portaobjetos y se tiñe con colorantes panópticos (Giemsa o May Grünwald – Giemsa), para su observación al microscopio óptico.

La detección de parásitos en lesiones crónicas típicas de Leishmaniasis cutánea localizada es más dificil que en lesiones recientes, donde se observan una mayor cantidad de parásitos que hacen más fácil su diagnóstico. (19) La sensibilidad de este método en el diagnóstico de leishmaniasis cutánea varía entre 32,7% y 90,4%, la cual se ve afectada por varios factores como la cantidad de número de muestras a analizar, el personal de toma de muestra y el lugar de la lesión del cual se toma la muestra ( centro o borde de la lesión), la esperticia del microscopista y la calidad de los reactivos utilizados.(19)

En la leishmaniasis visceral, la sensibilidad de está técnica varía entre 50 – 68%, por lo que su aplicación como método de diagnóstico es relativamente baja ya que determinar la presencia de amastigotes en sangre periférica es rara pero se suele realizar en situaciones especiales. Ej. un caso, en el estado de Cojedes – Venezuela evidencio la presencia de este protozoario sirviendo como diagnóstico de la enfermedad.(20)

INTRADERMOREACCIÓN DE MONTENEGRO

Es una prueba que mide la reacción de hipersensibilidad retardada, demostrando si el paciente tiene o ha tenido contacto previo con protozoarios del género Leishmania. La reacción se produce luego de la inoculación del antígeno leishmanina en la cara anterior del antebrazo, pasado un tiempo, entre 48 a 72 horas se manifiesta una induración con edema y enrojecimiento en el sitio de la inoculación demostrando un resultado positivo si el diámetro de esta induración es igual o mayor a 5mm.(21)

La sensibilidad de está técnica supera el 93% pero hay que tomar en cuenta que los resultados demostrados por esta técnica no diferencian si la infección es reciente o pasada.(22) O en otras palabras, solo indica que existe respuesta inmune celular por contacto con el parásito.

ENSAYO INMUNOENZIMÁTICO

Antes del empleo de las técnicas inmunoenzimáticas (ELISA) el diagnóstico de la Leishmaniasis estaba restringido al diagnóstico clínico y parasitológico. Actualmente se emplean proteínas totales como antígenos para el diagnostico inmunológico encontrando anticuerpos circulantes para los diferentes tipos de enfermedad, y alcanzando una sensibilidad del 92% y una especificidad limitada del 65% (24) debido a las reacciones cruzadas que presenta esta con Tripanosoma cruzi y Plasmodium.

Además de esto, también se está empleando la tecnología del ADN recombinante elevando la sensibilidad y la especificidad hasta un 87% y 95% respectivamente, lo que nos permite disponer de kits de diagnostico altamente sensibles y específicos para el diagnóstico de Leishmaniasis logrando un impacto mayor en aquellas zonas en las que se presentan reacciones cruzadas con parásitos que comparten epítopes homólogos como T. cruzi. (24)

ANALISIS EN MUESTRAS DE ORINA MEDIANTE TEST DE AGLUTINACIÓN DIRECTA Y ELISA

Dentro del diagnóstico de Leishmaniasis visceral estudios recientes demuestran nuevos avances en el desarrollo de ensayos serológicos los cuales trabajan con muestras de orina. En este tipo de leishmaniasis en particular las muestras de suero presentan resultados falsos positivos o negativos y reacciones cruzadas con otras enfermedades infecciosas (Trypanosomiasis africana, leishmaniasis mucocutánea y cutánea, malaria, tuberculosis, lepra y amebiasis). (25,26)

El Test de Aglutinación Directa (DAT), en el cual se evalúa la presencia de anticuerpos anti – Leishmania es útil para analizar la respuesta del paciente hacia una infección latente y también post tratamiento, según el protocolo establecido la sensibilidad y especificidad varían, desde 68,4 a 90,7% en sensibilidad y de 94,1 a 96,4% de especificidad.(30) El ensayo de ELISA presenta una sensibilidad de 93,3% y especificidad 97,3%.(25) Ambas técnicas de diagnóstico son de preferencia, ya que la colección de muestras de orina es no son invasivas y son sencillas.

INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTA (IFI)

El diagnóstico de leishmaniasis mediante Inmunofluorescencia indirecta (IFI) con Antígenos de Leishmania es uno de los más utilizados dentro de los ensayos serológicos, los cuales se correlacionan con la extensión de la infección y los títulos de anticuerpos que no suelen ser altos. (27)

La sensibilidad para esta prueba de IFI contra promastigotes de Leishmania sp. varía del 66,6% al 82%.(28) En estudios anteriores muestran una sensibilidad del 72,5 % que dieron reacción positiva en IFI para Leishmania, aunque el 21% también mostraron serología positiva para la enfermedad de Chagas.

Se debe tomar en cuenta que puede haber reactividad cruzada a títulos bajos en casos de enfermedad de Chagas, lupus eritematoso sistémico, malaria, toxoplasmosis, amebiasis, paracoccidiomicosis e incluso con tuberculosis pulmonar.(27)

CULTIVO

La técnica de cultivo de parasitos de Leishmania es complementario para el diagnóstico directo de la enfermedad, si bien el cultivo permite el aislamiento del parasito para su observacion directa al microscopio invertido, debido a su alto costo (equipos, materiales y reactivos). Esta técnica es empleada con mayor frecuencia para fines de investigación como tipificacion de parásitos, pruebas in vitro para la obtencion de nuevos agentes leishmanicidas o como fuente de antigeno para pruebas inmiunológicas. Para el diagnostico directo alcanza una sensibilidad del 52% que se ve inncrementada en pacientes con VIH hasta un 80-85%. (29)

El cultivo se aplica luego o en el momento de la obtencion de la muestra de un paciente con leishmaniasis, ya sea por biopsia o aspirado de la lesión, la cual es sembrada en medios de cultivo líquidos (Schneider, RPMI) o bifásicos (Novy, Nicolle y McNeal o NNN), los cuales son suplementados con suero fetal bovino, mantenidos a temperaturas adecuadas para su crecimiento, y para evitar el crecimiento de microorganismos contaminantes se debe adicionar antibióticos (penicilina y estreptomicina).

REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA

Es una prueba molecular que tiene la finalidad de copiar un fragmento en particular de DNA del parásito y producir un gran número de copias de la misma, posterior a la amplificación se realiza una corrida electroforética en gel o capilar pudiendo identificar varios uno o más géneros y especies del microorganismo.

La sensibilidad de estas técnicas varía en gran manera, pero principalmente debido a la región genética que de decide amplificar y al número de copias de esta en el genoma del microorganismo. Por lo tanto, se debe trabajar con el marcador genético que posea la mayor especificidad y sensibilidad posible. Varios estudios han analizado estas variables en busca de mejores resultados, Bensoussan y col.,(31) el año 2006, realizaron un estudio utilizando tres tipos de marcadores para el diagnóstico de leishmaniasis en pacientes con diagnóstico de leishmaniasis cutánea. La sensibilidad del PCR con marcadores del gen de la glucoproteína 63 (gp63) fue del 53,8%; el PCR con marcadores de genes del rRNA presentó un 91% de sensibilidad, y el PCR con marcadores kinetoplastidae presentando una sensibilidad del 98,7%. Actualmente se encuentran muchas publicaciones relacionadas a la utilización del PCR en tiempo real (RT-PCR), el cual, dependiendo de la secuencia blanco a analizar puede ser menos o más sensible que el PCR convencional.

Leishmaniasis y el sistema inmune

La inmuno patogénesis de la leishmaniasis depende de una compleja interacción entre el vector, el parásito y el huésped. Esto ha sido demostrado en células inmunes como neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos, macrófagos (Mcrf), células dendríticas (CDs), células asesinas naturales (NK), células T CD4+ y CD8+; citokinas IFN-?, TNF-?, IL-1ß e IL-12, y moléculas de efectoras como el sistema del complemento, óxido nítrico (NO) producido por NO sintetasa e inducida (iNOS) son los componentes principales de la respuesta inmune contra el parasito.(32,33)

En general, el rol de la respuesta inmune adaptativa de tipo humoral (Th2) y tipo celular (Th-1) ha sido demostrada a través de experimentos in vitro e in vivo principalmente en modelo animal empleando ratones susceptibles BALB/c y ratones resistentes C57BL/6 infectados con L. major. Los ratones BALB/c infectados con el parásito desarrollan una respuesta inmune tipo Th2, conduciendo a una progresión crónica y severa de la enfermedad que acaba en la muerte del ratón.(34) Las células Th2 producen interleukina-4 (IL-4), IL-5 e IL-10 que favorecen activación/diferenciación de las células B, estimulando en estas la secreción de anticuerpos no opsonizantes. La IL-4 desregula la expresión de la subunidad ß2 de los receptores de la IL-12 en células Th1 consideradas como potencialmente protectoras. Como consecuencia de esto, las células se vuelven insensibles al estímulo de la IL-12 y como consecuencia de ello la producción de IFN-? y NO queda inhibida. Así, los parásitos de L. major contenidos dentro del la vacuola fagócitica de macrófago no son destruidos.(35) Los ratones C57BL/6 y C3H infectados de manera natural predominantemente muestran una respuesta inmune de tipo Th1, implicando la producción de IFN-? e IL-12 por las células T CD4. El IFN-? activa a los macrófagos e induce la producción de TNF-a que también inducen la actividad leishmanicida de los macrófagos mediada por mecanismos dependiente de NO.(34)

La enfermedad comienza desde que el flebotomino infectado se alimenta con sangre, la alimentación es precedida por la salivación en la piel del hospedador. La saliva del flebotomino contiene anticoagulantes y vasodilatadores que facilitan la hemorragia. Cuando el vector se alimenta, junto con la saliva puede inocular entre 5.000 a 100.000 promastigotes.(36) Los promastigotes metacíclicos cumplen su ciclo extracelular en el lumen intestinal del vector y sobreviven a las condiciones hidrolíticas del intestino del mosquito gracias a la presencia de lipofosfoglicano (LPG),(37) el LPG es el mayor glicoconjugado que se expresa en toda la superficie del parásito incluido el flagelo, los PG tienen la función de resistir la destrucción del parásito cuando el mosquito digiere los alimentos y el LPG hace que el parásito se ancle al intestino para que no sea eliminado con los alimentos -"la composición del LPG varía entre especies de Leishmania"- Los promastigotes realizan su ciclo biológico en el vector, llegando a las glándulas salivales. Se ha demostrado que la saliva de Lutzomya longipalis induce la producción de IL-10 por macrófagos y linfocitos T (LT) lo cual favorecería el establecimiento de la infección y sobrevida del parásito.(38) También se ha demostrado en modelo murino que la saliva del flebotomino inhibe la expresión de TNF y que por otro lado incrementa la expresión de IL-6 por parte de los macrófagos.(39)

Una vez que el promastigote es inoculado en el espacio extracelular que expuesto a la acción lítica u opsonizante del sistema del complemento, los promastigotes de Leishmania son destruidos por la vía alterna de activación del complemento la cual se inicia por la unión de las proteínas fijadoras de manosa (PFM) a los residuos de manosa presente en la superficie del promastigote y culmina con la formación del complejo de ataque a la membrana. Las leishmanias son susceptibles a ser destruidas por el sistema del complemento en cualquiera de sus formas. Los promastigotes se valen de la capacidad opsonizante de las PFM y del componente C3b para unirse a sus receptores correspondientes en la superficie del macrófago CR1 y CR2 para iniciar el proceso de fagocitosis. Los amastigotes liberados después de que los macrófagos que albergan al parasito estallan serán destruidos también por la vía clásica de activación del complemento que se debe a la unión de anticuerpos IgG e IgM al parasito. Se tiene reporte que los anticuerpos IgA e IgE contra Leishmania promueven la destrucción del parasito por activación de la vía alterna del complemento. Otro tipo de molécula importante en la interacción con las leishmanias son los Receptores Tipo Toll (del inglés Toll-Like Receptors = TLRs), son proteínas transmembrana que reconocen prácticamente todos los tipos de patrones moleculares asociados a patógenos que causan patologías en humanos, se conocen once tipos de TLRs (TLR1 a TLR11) y cada uno de ellos induce la producción de un patrón de citokinas diferente. Los TLRs se expresan en la membrana extracelular (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR6) e intracelular (TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9). Se expresan en macrófagos, CDs, LT, NK y linfocitos B. Se ha demostrado que el LPG interactúa con TLR2 y TLR4 los cuales promueven la destrucción intracelular mediada por NO. También la interacción de LPG con TLR9 en células dendríticas y NK promueve la producción de IL-12 quien está relacionada a la respuesta inmune tipo Th1.(40)

Si bien, entre los leucocitos los neutrófilos son los que tienen la vida media más corta (6 a 12 horas), en condiciones de inflamación pueden incrementar su vida media a varios días. Son las primeras células que llegan al sitio de la infección, se ha demostrado que en los primeros 30 segundos los neutrófilos llegan al sitio de la infección mediante diapédesis y a las dos primeras horas los neutrófilos son la mayor línea celular en el sitio de la infección. Este reclutamiento específico se dá gracias a ciertas proteínas presentes en la saliva del vector que estimulan la producción de la quimioquina CXCL1, la cual es crítica para el reclutamiento de neutrófilos.(41) Si bien, los neutrófilos fagocitan eficientemente al parásito no tinen la capacidad para destruirlo intracelularmente como lo hacen los macrófagos; a diferencia de los macrófagos los parásitos no se pueden reproducir dentro de los neutrófilos. Por lo tanto, los neutrófilos sirven como medio de almacenaje del parasito al protegerlos del medio extracelular tóxico. A las 48 horas los neutrófilos infectados entran en apoptosis, formando cuerpos apoptóticos que luego serán fagocitados por la célula huésped definitiva "el macrófago". Lamentablemente, la fagocitosis de los cuerpos apoptóticos induce la producción de PGE2 y la citoquina antiinflamatoria TGF-a por el macrófago, incidiendo para que esta célula no pueda destruir al parasito vía NO.(42)

Los fibroblastos son considerados como células fagocíticas facultativas por su capacidad de internalizar in vivo e in vitro una gran variedad de partículas y microorganismos, se aclara que su capacidad fagocítica es menor a las células del sistema fagocítico mononuclear. A nivel de la piel, si bien no permiten la replicación de las leishmanias, son un medio de almacenaje temporal del patógeno, ellos interactúan con el parasito vía PFM. Se sabe que bajo esta misma vía los fibroblastos podrían fagocitar cuerpos apoptóticos de neutrófilos que contengan leishmanias. La destrucción intracelular de los parásitos en los fibroblastos es dependiente del NO producido por la estimulación del INF-g y TNF-a o también, por el NO producido por los macrófagos circundantes. Los fibroblastos son huéspedes importantes del parásito en la etapa crónica de la infección, siendo a nivel de los órganos linfoideos huéspedes seguros para mantener la fase latente de la enfermedad.(43)

Los macrófagos son un grupo de células que se distribuyen de manera ubicua en varios tejidos y .órganos, son los huéspedes definitivos del parasito y tienen dos funciones principales, la destrucción y la presentación antigénica del parásito vía complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) a los LT para llegar a potenciar la respuesta inmune y promover memoria inmunológica. Al ser este el hospedero principal las Leishmania han desarrollado varios mecanismos para evitar la vía fagocítica y de presentación de antígenos en los macrófagos.

Después del ingreso del promastigote al macrófago vía fagocitosis o endocitosis en confinado dentro de una vacuola pasitófora. En este lugar, el promastigote se diferencia a amastigote (forma aflagelada) con capacidad de replicación variable según la especie de Leishmania. Desde el fagosoma, la Leishmania obtiene todas las purinas, vitaminas aminoácidos esenciales, poliaminas hexosas, esfingolípidos, HEMO y otros metabolitos esenciales que necesita para vivir y reproducirse por división binaria.(44) En el fagolisosoma el amastigote es inmune a la acción de los productos reactivos del oxigeno debido a la presencia del LPG. También la presencia de IL-10 del medio externo promueve la producción de arginasa que inhibe la producción de NO y favorece la sobrevida del amastigote. Otro mecanismo es inhibir la activación del proceso NADPH oxidasa.(45) Las leishmanias inhiben la capacidad del macrófago de producir IL-1 e inhiben la capacidad de expresar Moléculas del CMH clase II y moléculas coestimuladoras como CD80 Y CD86.(46)

Las células dendríticas son leucocitos derivados de médula ósea especializados en captar, procesar y presentar antígenos a los LT. Se ha demostrado in vitro que pueden formarse a partir de monocitos por acción de las citoquinas IL-4 y el factor estimulante de colonias granulocíticas-monocíticas (GM-CSF). Son las células presentadoras de antígenos más potentes y se cree que son indispensables para iniciar la respuesta inmune primaria. En su forma virgen (inmadura = iCDs) tienen baja capacidad de estimular a los LT. Pero, en el sitio de la infección, por acción de citoquinas (TNF y IL-1) alcanzan su estado de madurez (mCDs) con alta capacidad de expresión de moléculas CMH, moléculas co-estimuladoras y citoquinas que determinan una presentación antigénica eficiente a los LT y estimular su diferenciación en Th1 o Th2. Otro mecanismo descrito es inhibir la capacidad de migración de las células dendríticas hacia los órganos linfoideos secundarios. La IL-10 inducida por el parásito hace que los monocitos que llegan al sitio de la infección se transformen preferentemente en macrófagos y no en CDs.

Tratamiento

El tratamiento de esta parasitosis varía de acuerdo al tipo de leishmaniasis, la severidad de la enfermedad, el lugar donde se infecta el individuo y el estado nutricional e inmunológico del paciente. Debido a que la respuesta ante la terapia no es la misma y varia entre uno u otro individuo, existen varios esquemas terapeuticos que incluyen a fármacos de primera y segunda linea.

Fármacos de primera línea

En el tratamiento de primera línea se incluyen los fármacos basados en antimonio pentavalente (SbV) tales como estibogluconato sódico (Pentostam ®) usado principalmente en Europa y el antimoniato de N-metilglucamina (Glucantime ®) en el nuevo mundo, considerándose equivalentes en términos de eficacia clínica, efectos secundarios, farmacocinética y mecanismos de acción(47). Sin embargo el antimoniato de meglumina (Glucantime®) ha sido el principal fármaco en el tratamiento de las diferentes formas clínicas de la Leishmaniasis por más de 50 años. El Glucantime distribuye en ampollas de 5 ml, de carácter oleoso y su administración se realiza con una aplicación diaria de 20mg/Kg de peso/día durante un periodo de 20 días en casos de de leishmaniasis cutánea y de 28 días en el caso de leishmaniasis cutánea mucosa se administra por vía intramuscular o intravenosa.

Mecanismo de acción

Algunos autores proponen que el mecanismo de acción de estos fármacos está asociado al bloqueo de la glicólisis, el metabolismo de ácidos grasos y la formación de ATP, debiendo convertirse en trivalentes para poder ejercer su acción. También, se ha propuesto que los antimoniales bloquean la formación de grupos sulfihidrilo de enzimas reguladoras de la actividad metabólica del parásito en los glicosomas.

Son más eficaces mientras más precoz sea el tratamiento. A nivel cutáneo se tienen altos índices de respuesta adecuada reflejada en la curación de la enfermedad que oscila entre el 90 – 95 % de los casos(48), aunque existe un porcentaje menor al 5% de ineficacia probada que se manifiestan como recidivas o reactivaciones, si bien el tratamiento produce cicatrización de la lesión, se observan efectos colaterales de importancia incluyendo manifestaciones clínicas y modificaciones de algunos parámetros de laboratorio.

Farmacos de segunda línea

En los tratamientos de segunda línea se encuentran el isotionato de pentamidina, la anfotericina B, la paramomicina y la Miltefosina.

La Anfotericina B

La Anfotericina B es el fármaco de elección en la leishmaniasis visceral en regiones en las que se presenta alta resistencia al tratamiento con estibogluconato sodico como en regiones de la india y de las leishmaniasis recidivantes, reactivadas. Es el fármaco recomendado en los csos de leishmaniasis mucosa.

Este agente antifúngico ha sido ampliamente reconocido como fármaco leishmanicida. Es un macrólido poliénico producido por el actinomiceto Streptomices nodosus. Se recomienda administrarlo de forma gradual con una dosis de 0,1mg/Kg de peso que se incrementa hasta llegar a 1 mg/Kg de peso en días alternos con la que se pretende alcanzar una concentración hemática de 0,5 a 2mg/L. la dosis máxima en un adulto no debe sobrepasar los 3 gramos, para menores de 15 años debe ser menor a 1,5 gramos.

Mecanismo de acción

Este fármaco altera la permeabilidad de la membrana celular al unirse a grupos esteroles como el ergosterol y forma poros en ella, aumentando la salida de potasio intracelular, aminoácidos y purinas, además, potencia la cascada de iones del oxígeno del macrófago, con lo que aumenta el efecto leishmanicida. Presenta menos afinidad por el colesterol, pero induce nefrotoxicidad a través de vasoconstricción renal, y posiblemente también por acción directa en las células epiteliales renales(49). La anfotericina B presenta una actividad selectiva contra Leishmania y Tripanosoma cruzi. Sin embargo, su uso en regiones endémicas tiene como limitaciones el costo del tratamiento, las dificultades de administración y su toxicidad.

Miltefosina

La miltefosina es un fosfolípido sintético activo tópicamente y por vía oral, químicamente similar a los fosfolípidos naturales. Este fármaco tiene propiedades antineoplásicas, inmunomoduladoras, antivirales y antiprotozoarias. La miltefosina puede presentar más del 95% de casos de curación y en pacientes con leishmaniasis visceral(50). Representa el primer agente antileishmanicida eficaz de administración oral que a diferencia de los antimoniales, presenta una actividad antiparasitaria directa independiente del sistema inmune(51). La dosis en adultos es de 100 a 150 mg/día durante 28 días, con un porcentaje de curaciones del 98%, incluyendo pacientes previamente tratados con fármacos antimoniales en los que este había sido ineficaz o que habían recaído, en niños se emplean dosis de 2.5 mg/kg durante 28 días con un porcentaje de curaciones del 94%.

Mecanismo de acción

La molécula es capaz de atravesar las membranas celulares y causar un rápido metabolismo de los estereofosfolípidos del parasito, interfiere con las vías de comunicación celular y la síntesis de la membrana celular inhibiendo la síntesis de receptores GPI (glucosil fosfatidil inositol) y alterando la señal de transducción sobre la fosfolipasa C y la proteinquinasa C leshmania-específicas causando la muerte por apoptosis celular del parasito, además la miltefosina es sinérgica con el factor estimulante de colonias, activa a los macrófagos, estimula la síntesis de metabolitos de oxígeno y óxido nítrico las IL-2 y IL-3 y otros factores de crecimiento, aumentando el crecimiento de las células progenitoras de los LT.

Toxicidad de los fármacos leishmanicida

Los fármacos son altamente tóxicos, algunos pacientes no responden al tratamiento, presentan recidivas o muestran resistencia, los efectos colaterales de los antimoniales pentavalentes se reflejan en dolor en el sitio de la inyección, diarrea, mialgias, dolores articulares, aumento de las transaminasas y trastornos electrocardiográficos que son reversibles pero pueden causar arritmias graves, paro cardiaco, bradicardia y polineuritis, aconsejándose realizar evaluaciones cardiovasculares y de funcionalismo hepático y renal  antes y después del tratamiento.

Con los fármacos de segunda línea se puede presentar problemas gastrointestinales, hepatotoxicidad, cefalea, anemia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia leve, nefrotoxicidad reversible, fiebre, hipotensión, encefalopatías y erupción cutánea.

En el caso de la miltefosina los efectos colaterales más frecuentemente descritos son los gastrointestinales: nauseas, vómitos, anorexia y diarreas, elevación de la aspartato amino transferasa, elevación de la creatinina sérica.

Resistencia al medicamento

La disminución de la eficacia en una población previamente susceptible, en el caso de Leishmaniasis se describieron dos tipos de quimio-resistencia una natural como la que presenta Leishmania braziliensis al ketoconazol, y la adquirida, que surge cuando los parásitos son expuestos a dosis sub-óptimas de fármacos que seleccionan los parásitos aptos para vivir en esas condiciones de estrés, dado por la disminución de los niveles intracelulares de la droga a través de transportadores específicos. Si bien los antimoniales son la primera elección del tratamiento, cada vez son más frecuentes los reportes de falla terapéutica, lo cual se traduce en la resistencia del parásito al antimonio(47), En áreas como la de Bihar en la India, se reporta que el 60% de los casos tratados de Leishmaniasis visceral presentan resistencia al glucantime(52) Figueras et. al., determinaron en un estudio clínico que la anfotericina B liposomica mostraba una eficacia clínica del 90% en el tratamiento de leishmaniasis visceral. Estos simples ejemplos que son muestras de muchos otros estudios documentados a nivel mundial nos demuestran que tanto los medicamentos de primera como de segunda generación muestran no ser efectivos al 100% para tratar esta enfermedad, es así que la OMS promueve iniciativas para encontrar tratamientos alternativos basados en químicos sintéticos o en productos de origen natural, en la bibliografía existen numerosas publicaciones que muestras a productos derivados de plantas como una opción al tratamiento. Aún queda mucho por hacer e investigar en el campo de la leishmaniasis, ojala pronto pudiésemos encontrar la vacuna o el medicamento ideal para tratar o prevenir esta enfermedad.

Referencias bibliográficas

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Autor:

Sosa Tordoya Luis F.

Choquehuanca Quispe José L.

Bonifaz Pérez Diego

Riveros Gonzáles Claudia L.

Laboratorio de Histocompatibilidad e Inmunogenética – Instituto Servicios de Laboratorio de Diagnóstico e Investigación en Salud – Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas – Universidad Mayor de San Andrés.

La Paz – Bolivia