Actualización en la Enfermedad de von Willebrand (página 2)

Para evaluar la EVW también deben considerarse los factores ambientales, entre los cuales adquiere gran importancia el estrés y las hormonas. Los niveles plasmáticos de FVW y FVIII aumentan entre dos y cinco veces durante el estrés fisiológico, como en el caso del síncope o el ejercicio; los niveles del FVW y FVIII fluctúan durante el curso del ciclo menstrual y con la influencia de los anticonceptivos orales y el embarazo (LILLICRAP. 2.008). Se han observado también variaciones relacionadas con la edad: los neonatos presentan niveles más altos que los adultos, aunque muchos laboratorios no declaran rangos normales específicos para cada grupo de edad.

Pueden observarse bajos niveles de FVW/FVIII relacionados con hipotiroidismo. Otros trastornos en los que la EVW se adquiere a través de la generación de anticuerpos contra el propio FVW, incluyen una variedad de enfermedades linfoproliferativas y mieloproliferativas, así como gamopatías monoclonales de significado indeterminado. (LILLICRAP. 2.008)

En los casos en los que las pruebas de FVW y FVIII muestran una reducción por debajo del rango normal, deben realizarse estudios adicionales a fin de determinar el tipo de la enfermedad.

Aproximadamente 80% de los pacientes presentarán el tipo 1 de la enfermedad, en el que se presenta una reducción cuantitativa de leve a moderada del nivel normal de FVW (niveles de FVW entre 0.05 y 0.5 U/mL; rango normal: 0.5-2.0 U/mL). Cuando la relación entre el FVW: CoR y el FVW: Ag es consistentemente <0.6, existe una posibilidad considerable para el tipo 2 de la enfermedad y deberá realizarse un análisis del perfil de multímeros del FVW.

Debe efectuarse la prueba de aglutinación de plaquetas inducida por ristocetina (RIPA) para definir la presencia de los tipos 2A, 2B ó 2M de la enfermedad. La prueba de unión al colágeno también se ha utilizado para caracterizar a las variantes del tipo 2 de la enfermedad. En los casos en los que un bajo nivel aislado de FVIII indica la presencia del tipo 2N de la enfermedad, deben realizarse estudios de unión al FVIII y/o de genotipo del FVW.

El papel actual de las pruebas de genética molecular para el diagnóstico de la EVW sigue siendo limitado. Además de confirmar un diagnóstico del tipo 2N de la enfermedad mediante la identificación de mutaciones en los exones 18-24 y, posiblemente, consolidar un diagnóstico del tipo 2B ó 2M de la enfermedad por medio del estudio de las secuencias del exón 28; la realización de estas pruebas aún no es provechosa para el diagnóstico habitual, es decir, todavía no está claro si cualquier estrategia de genética molecular podría mejorar las pruebas de diagnóstico actualmente disponibles, (LILLICRAP. 2.008) sin embargo, estudios recientes ofrecen nuevas y eficaces técnicas diagnósticas basadas en la genética molecular (Ver Capítulo VII: Avances en la EVW: Nuevas herramientas diagnósticas).

Todos estos factores deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de las pruebas de laboratorio del FVW, y en consecuencia la mayoría de los médicos solicita al menos dos tipos de pruebas para confirmar o descartar el diagnóstico de EVW. (Figura 5 y Figura 6).

Antecedentes familiares:

La mayoría de los casos de EVW son hereditarios, y los antecedentes familiares de hemorragia intensa son frecuentes. Sin embargo, algunas formas de la enfermedad presentan una penetración incompleta de los síntomas hemorrágicos, y por ello muchos médicos no consideran que la ausencia de antecedentes familiares sea un criterio de exclusión (especialmente en la EVW tipo 1). La enfermedad se hereda como un rasgo dominante en el tipo 1 y en las variantes cualitativas de los tipos 2A, 2B y 2M. Por el contrario, el poco frecuente tipo 2N y el grave tipo 3, presentan un patrón de herencia recesivo.

Diagnóstico diferencial de la EWV:

Según manifestaciones clínicas:

• Sangrado Mucocutáneo: Es propio de trombocitopenias, disfunción plaquetaria, EVW (en este caso es muy típico el sangrado excesivo tras extracciones dentales), telangectasia hemorrágica hereditaria.

• Hemartros, hematuria, hemorragias intramusculares, intracerebral y retroperitoneal: Hemofílias graves A y B, déficit graves de factor VII, X o XII, EVW tipo 3, y afibrinogenemia.

• Metrorragia en mujeres adolescentes y adultas (descartando patologías genitales): Enfermedades tiroideas, EVW, leucemia, trombocitopenia, insuficiencia renal.

Hemofilia:

La hemofilia A y B son coagulopatías hereditarias recesivas ligadas al cromosoma X causadas por la deficiencia o ausencia del FVIII y FIX, respectivamente. (GARCÍA Y BATLLE. 2.011) Dependiendo de la concentración de actividad coagulante del FVIII o factor IX, la hemofilia puede clasificarse como grave (< 1% de la actividad normal del factor), moderada (1-4%) o leve (5-25%). (WHILE Y COL. 2.001)

En contraste con la hemofilia, la EVW tipo 1 se hereda de manera autosómica dominante; y la EVW tipo 3, de manera autosómica recesiva.

La EVW se diferencia clínicamente de las hemofilias por presentar principalmente equimosis y petequias superficiales, así como hemorragias mucocutáneas, a diferencia de las hemorragias articulares, hematomas y hemorragias profundas que caracterizan a las hemofilias. Sin embargo, en los casos severos de EVW (tipo 3), la sintomatología es similar a la de las hemofilias.

Síndrome de Bernard Soulier:

Es un trastorno autosómico recesivo que cursa con hemorragias causadas por deficiencia o disfunción de la glicoproteína de la superficie plaquetaria Ib-IX. La deficiente adhesividad plaquetaria a la pared de los vasos se demuestra por la falta de agregación con ristocetina.

Si solo se estudia la adhesión plaquetaria y la agregación con ristocetina, se puede diagnosticar de manera equivocada como síndrome de Bernard Soulier a un paciente con EVW. La diferencia sólo se puede establecer al estudiar la actividad de coagulación del FVIII (VIII: C), el FVIII antigénico y la actividad del coFVIII: FVW. (BICK, 2.002)

Tromboastenia de Glazmann:

Es un trastorno recesivo autosómico que se caracteriza por un recuento plaquetario normal, tiempo de sangría alargado, y casi nula retracción de coágulo. En este trastorno existe deficiencia de los receptores IIb – IIIa de la membrana plaquetaria, por lo cual no se produce la agregación plaquetaria.

Se clasifica en tipo I y tipo II. El tipo I que es el más frecuente más o menos el 70% de los casos las GPIIb – IIIa prácticamente están ausentes. En esta patología, las plaquetas no se pueden ligar al fibrinógeno, al FVW, y a la fibronectina, por que les falta el receptor fisiológico y ello no se produce la agregación plaquetaria. El tipo II se distingue por que la cantidad de GPIIb – IIIa está reducida entre 5 y 25%, pero no ausente, lo que permite cierto grado de retracción del coágulo pero no suficiente para soportar una agregación plaquetaria normal.

En los pacientes con Trombastenia la epistaxis, la hemorragia gingival y menorragia son las manifestaciones frecuentes. La cirugía y otros procedimientos invasivos son complicados por la excesiva hemorragia. (BENITO Y COL. 2.004)

Síndrome de hiperlaxitud articular:

Cuando la hipermovilidad articular presenta síntomas, constituye el síndrome de hiperlaxitud articular (SHA), el que no sólo afecta articulaciones y tendones, si no que presenta un compromiso sistémico debido a que el colágeno está presente en todos los tejidos. (BRAVO. 2.009)

Dentro de su sintomatología, son frecuentes los hematomas recurrentes, por lo cual puede confundirse con la EVW. (LEVY. 2.004)

Tratamiento y manejo de la EVW

Tratamiento farmacológico:

• 1. Desmopresina (DDAVP):

Es un análogo de la vasopresina u hormona antidiurética (ADH) que genera la liberación de FVW desde las células endoteliales, aumentando de 2 a 5 veces su valor basal 45 minutos después de su administración intravenosa, por 6 a 8 horas. (NESS. 2.002)

Se puede administrar tratamiento con DDAVP a los pacientes con el Tipo 1 de la EVW y con hemorragias. Algunos pacientes con el Tipo 2A pueden también responder a su uso. No se puede administrar tratamiento con DDAVP a aquellos pacientes con los Tipos 2B o 3 de la EVW que sufren hemorragias: los pacientes con el Tipo 2B pueden desarrollar agregaciones plaquetarias peligrosas in vivo cuando reciben tratamiento con DDAVP, y el FVW no se elevará en los pacientes con el Tipo 3 en respuesta al DDAVP.

La pauta habitual de DDAVP es una dosis previa a la cirugía (0,3 µg/kg), aunque ocasionalmente puede ser necesario administrar nuevas dosis en postoperatorio.

Los mecanismos por los que consigue aumentar los niveles del FVW y FVIII no son bien conocidos. Debido a que el almacenamiento de FVW en el endotelio vascular es limitado, el uso prolongado o demasiado frecuente de DDAVP conlleva una disminución progresiva de la respuesta clínica.

Efectos secundarios:

Aunque el DDAVP constituye una herramienta fundamental para el manejo perioperatorio de la EVW, no está exento de efectos secundarios. En la mayoría de los pacientes, estos se limitan a la aparición de enrojecimiento facial y sensación de calor. Estos efectos se supone son originados por la liberación sistémica de prostaciclinas por DDAVP.

Dado que el DDAVP es un análogo de la ADH, presenta un potente efecto antidiurético, (apenas presenta efecto sobre receptores V1), con el consiguiente riesgo de hiponatremia, debido a la estimulación renal de los R V2 de la nefrona, lo que induce reabsorción de agua libre, provocando una intoxicación acuosa que puede incluso originar convulsiones. A esta situación presentan más riesgo aquellas personas cuyos mecanismos de regulación del equilibrio hidroelectrolítico están comprometidos o no totalmente desarrollados.

Se han descrito una serie de factores que predisponen a la aparición de efectos secundarios como son: peso < 10 kg, menor edad, administración intravenosa de líquidos hipotónicos, vómitos, dosis múltiples de DDAVP y aumentos endógenos de ADH por estrés.

El riesgo es más alto en los lactantes y niños pequeños y también en ancianos; otro factor importante es la administración intravenosa postoperatoria de fluidos hipotónicos.

Otros efectos secundarios observados son: Hipertensión arterial, cefalea, flushing, angioedema y leve taquicardia.

Debido a estos efectos secundarios se ha limitado el uso de la DDAVP en niños.

Otra complicación que se ha relacionado con la infusión de DDAVP es la aparición de infarto agudo de miocardio (IAM). En una revisión realizada por MANNUCCI Y LUSHER en 1.989, no apareció diferencia significativa en el número de IAM o fenómenos trombóticos entre los pacientes que habían recibido DDAVP y los que no, aunque se debe prestar atención a pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de aterosclerosis coronaria o cerebral. En estos casos, sí han encontrado un aumento del riesgo, que parece en relación con un aumento de t-PA inhibidor, aumento de la adhesión plaquetaria por liberación de FVW, o por efecto directo sobre la pared lesionada.

El factor más importante para evitar el efecto secundario más frecuente, (hiponatremia) es un adecuado manejo hidroelectrolítico tanto durante la cirugía como en el postoperatorio inmediato. (AMIGO BELLO Y COL. 2.004)

• 2. Concentrados de FVIII rico en FVW:

Es el tratamiento apropiado para pacientes que no responden a la DDAVP o que necesitan cirugía.

Concentrados de FVIII que contienen cantidades sustanciales de FVW son: Alphanate, Koate HP, y Haemate – P, siendo este último uno de los más usados.

Los concentrados de FVIII altamente purificados—monoclonales y recombinantes—no pueden ser usados en el tratamiento de la EVW porque carecen de FVW.

Todos estos concentrados se elaboran de plasma analizado contra el VIH y virus de la hepatitis, y son tratados con métodos de inactivación viral contra los virus que escapan detección. Sin embargo, igual sigue existiendo un riesgo de contagio de virus desconocidos y de priones, proteínas que causan la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD). (FEDHEMO. 2.008)

• 3. Crioprecipitados:

Aquel crioprecipitado que se analiza contra virus pero no recibe inactivación viral, es también rico en FVW. Debido a la posibilidad que sea menos seguro que los concentrados inactivados viralmente, su uso no es recomendado a no ser que no se encuentre disponible un concentrado o que se encuentre disponible un programa de crioprecipitado dirigido a donantes repetidos e investigados (Por ejemplo, un donante que se sabe ha donado sangre segura con análisis negativos repetidos contra virus tanto del donante como de los receptores).

Cualquier concentrado apropiado puede ser usado para tratar a pacientes con los Tipos 1 y 2A de la EVW, si no se encuentra disponible el DDAVP o si su uso no da una respuesta clínica adecuada o si no es bien tolerado por el paciente.

• 4. Antifibrinolíticos:

Se utiliza normalmente el ácido tranexámico y ácido e-aminocaproico. Ambos son ácidos gamma amino carboxílicos análogos de la lisina, y actúan por inhibición de la fibrinólisis mediante inhibición de la conversión de plasminógeno a plasmina, la que actúa rompiendo la fibrina y de esta manera previene la formación de la red de fibrina y la estabilización del coágulo. (TOBIAS. 2.007)

El ácido e-aminocaproico se usa intravenoso a una dosis inicial de 100 a 150 mg/kg, seguido de una infusión de 10 a 15 mg/kg/hora. El 90% se excreta por la orina en las próximas 4-6 horas.

El ácido tranexámico es 7 a 10 veces más potente que el e-aminocaproico, por lo que puede ser usado a bajas dosis; con una dosis inicial de 10 mg/kg seguido de 1 mg/kg/hora. El 90% se excreta por orina a las 24 horas de su aplicación. (NESS. 2.002)

• 5. Estrógenos:

Los estrógenos han demostrado aumentar las concentraciones del FVW. Este efecto se piensa que es debido a una estimulación directa de la célula endotelial, ya que los estrógenos administrados a las células endoteliales en cultivo han demostrado incrementar la síntesis de FVW.

Debido a sus efectos secundarios, las indicaciones de estrógenos se limitan a menorragias moderadas y a casos de cirugía selectiva.

• 6. Concentrados plasmáticos y plaquetarios:

En un porcentaje muy importante de enfermos de tipo 3 y de tipo 1 con concentración de FVW plaquetario disminuida o disfuncional, el tratamiento con concentrados plasmáticos, aunque consiga que las concentraciones y la estructura multimérica del FVW en el plasma alcancen la normalidad; no consigue detener la hemorragia. Se ha demostrado que esto ocurre por la ausencia del FVW plaquetario. En consecuencia, ante una situación de hemorragia grave resistente al tratamiento con concentrados plasmáticos, está indicado aplicar terapéutica adicional con concentrado de plaquetas.

La transfusión de plaquetas debe administrarse una vez que se han normalizado los valores de FVW plasmático, aunque concentraciones de 15 U/dl han sido suficientes para normalizar la hemostasia. En los enfermos de tipo 3, resistentes al tratamiento con concentrados plasmáticos, se ha descrito que la administración adicional de DDAVP ha corregido, aunque no normalizado, el tiempo de hemorragia.

Un efecto secundario del tratamiento sustitutivo es la aparición de anticuerpos anti-FVW en una proporción de enfermos de tipo 3. En esta situación, ante hemorragias graves que no responden a la infusión de concentrados plasmáticos y corticoides, el paciente puede tener que ser tratado con intercambio plasmático, con inmunoabsorción extracorpórea o con infusiones de gammaglobulina.

Lineamiento general de Manejo:

Diversos países como Argentina, Estados Unidos e Italia tienen sus propios lineamientos de manejo. En 2003 en un esfuerzo por uniformar el tratamiento brindado a este tipo de pacientes, la Federación Mundial de Hemofilia creó un grupo de trabajo con expertos mundiales para generar guías de manejo, basadas en consensos publicados por diferentes centros o países como Estados Unidos, Canadá, Italia, Sudáfrica e India.

En Latinoamérica la experiencia es muy diversa, dado que entre los países existen diferencias importantes en los sistemas de salud, con numerosas dificultades como el diagnóstico tardío, el bajo acceso a tratamiento y la presencia de secuelas graves en jóvenes. A pesar de esto, en los últimos años se ha insistido en el trabajo mancomunado, que se ha visto reflejado en la creación de grupos como el CLOTTING, que cuenta con expertos de cada país para generar las buenas prácticas de manejo en pacientes con hemofilia, haciendo énfasis en la presencia de inhibidores.

Las cirugías en este tipo de pacientes por lo regular son de difícil manejo, dado por las características y la tendencia natural al sangrado, el elevado costo de los factores de remplazo y la alta posibilidad de morbi-mortalidad durante la intervención y en el postoperatorio. La planeación y preparación se debe iniciar desde el mismo momento en que se plantea la realización del procedimiento quirúrgico. Se recomienda realizar una junta multidisciplinaria donde se evalúen todos los aspectos clínicos tanto hematológicos como del servicio quirúrgico, se coordine el manejo con otros del área de soporte como laboratorio, psiquiatría y terapia física, y se asegure por parte de las empresas de salud la autorización del procedimiento, con el objetivo de que todas las garantías médicas y administrativas estén dadas.

La valoración prequirúrgica debe incluir:

• 1. Serologías para VIH, Hepatitis B y C, ya que los pacientes mayores que fueron expuestos a plasma o crioprecipitados en la década del ochenta pueden estar infectados, lo cual tiene gran impacto en la sobrevida y calidad de existencia de esta población.

• 2. Medición de inhibidores, los cuales son determinantes en el momento de definir el agente con que se realizara la suplencia, el uso de otros medicamentos o estrategias para controlar el sangrado, el método de seguimiento y exige aún más atención al equipo médico, dado el mayor número de complicaciones que se pueden presentar y el alto costo de los agentes.

• 3. Detección de otras comorbilidades, teniendo en cuenta que la expectativa de vida de estos pacientes ha aumentado en forma considerable, lo que hace que cursen con otras enfermedades asociadas al envejecimiento, como hipertensión arterial, hiperplasia prostática y cardiopatías, entre otras, las cuales pueden complicar el evento quirúrgico y el postoperatorio.

Manejo odontológico:

• 1. Los exámenes rutinarios y la limpieza pueden realizarse generalmente sin tener que elevar el nivel del factor. Se deberá administrar una cobertura adecuada (por ejemplo, concentrados de factor o terapia antifibrinolítica) antes de y posiblemente después de la cita en aquellos pacientes que necesitan una limpieza profunda o que tienen una gruesa capa de placa dental y/o acumulación de cálculos en donde podría ocurrir un sangrado con el escamado. Siempre se tiene que administrar factor antes de los procedimientos en donde se indica una anestesia local de bloque. En los pacientes leves y algunos moderados, podría no ser necesaria una infusión de factor antes de un trabajo restaurativo si sólo se va a usar una infiltración local de anestesia.

• 2. Elevar el nivel del factor al 50% para la hemofilia A y al 40% para la hemofilia B antes de administrar un bloqueador mandibular. No está contraindicada la anestesia local para los pacientes con hemofilia. Se puede usar óxido nítrico y/o analgesia IV además de la anestesia local.

• 3. Las extracciones dentales requieren una infusión previa de concentrados de factor que eleve el nivel al 50% para la hemofilia A y al 40% para la hemofilia B. Se debe evitar el uso de agentes antifibrinolíticos en pacientes con deficiencia de FIX que están recibiendo tratamiento con concentrados de complejo de protrombina. En los pacientes con deficiencia de FVIII, se puede iniciar con Amicar (EACA) o ácido tranexámico antes o después de la infusión. La dosis de Amicar (EACA), que debería administrarse 24 horas antes del procedimiento, es de 50 a 100 mg/kg cada cuatro a seis horas durante siete a diez días (máximo 24 gramos en 24 horas). La dosis de ácido tranexámico es de 25 mg/kg oralmente cada ocho horas durante diez días. Se encuentra disponible una preparación líquida de Amicar (EACA) y se puede preparar un enjuague bucal.

• 4. Cuando se caen los dientes primarios, pueden ocurrir hemorragias. Se debe usar presión y hielo en un primer intento para controlar la hemorragia. Si esto no resulta efectivo, se debe iniciar terapia con Amicar. En pocos casos, podría ser necesario administrar factor. Para pacientes con un historial de hemorragias prolongadas, sería apropiado que el dentista extraiga el diente con una infusión apropiada.

• 5. Los procedimientos extensos pueden requerir hospitalización para un manejo dental/médico apropiado; por ejemplo, procedimientos que requieren puntadas, extracciones múltiples, etc.

• 6. La posición de las molares terceras (muelas del juicio) debe ser evaluada durante la adolescencia. Se debe considerar una extracción precoz para prevenir complicaciones o un enfoque quirúrgico más extensivo cuando se es mayor.

• 7. Se puede usar Avitene y/o espuma en gel remojada previamente en una solución tópica de trombina como un agente hemostático en el lugar de la extracción o en las encías sangrantes. Cuando sea posible, es deseable una obturación primaria.

• 8. Las recomendaciones arriba mencionadas son guías generales, ya que cada paciente debe ser evaluado en una base individual de acuerdo a la severidad de su condición. Se recomienda una consulta con un hematólogo familiarizado con el paciente.

• 9. Los pacientes con inhibidores requieren una estrecha colaboración con un hematólogo de un centro de tratamiento de hemofilia.

Manejo quirúrgico:

• 1. El manejo del paciente que requiere cirugía se aborda mejor en un centro de tratamiento de la hemofilia. La institución que emprende tales procedimientos debe ser capaz de realizar un análisis para inhibidores del factor y medición de niveles seriales de factor.

• 2. Los procedimientos operatorios y de invasión pueden realizarse una vez que el defecto de coagulación haya sido corregido por medio de una infusión con factor. Es necesario consultar a un hematólogo familiarizado con la hemofilia.

• 3. La respuesta individual del paciente al material sustitutivo debe ser documentada antes de la cirugía. (Si el paciente no responde adecuadamente, se debe descartar un inhibidor) Podría ser preferible una terapia de infusión continua para el manejo de pacientes que requieren cirugía; los niveles de factor deben ser controlados durante la misma.

• 4. Se debe mantener un nivel apropiado de factor durante 5 a 7 días para cirugías menores; de 10 a 14 días para cirugías mayores; y hasta de 6 semanas para procedimientos ortopédicos.

Procedimientos quirúrgicos menores:

• 1. Se debe infundir factor antes de realizar procedimientos diagnósticos de invasión, tales como punciones lumbares, determinación de gas en la sangre arterial, y broncoscopía con frotaciones o biopsia.

Inmunizaciones:

• 1. Se debe seguir la programación rutinaria para niños, pero administrar las inyecciones subcutáneamente en lugar de intramusculares, para evitar una hemorragia muscular. Se debe aplicar presión directa en el lugar de la inyección durante cinco minutos.

• 2. Los niños con el sistema inmune comprometido no deben recibir vacunas con virus activos salvo la MMR, en donde el riesgo de infección sobrepasa las complicaciones de la vacuna. No administrar la vacuna oral del polio.

• 3. Las personas con VIH deben recibir anualmente vacunas neumococales y para la influenza.

• 4. La serie de vacunas para la hepatitis A y la hepatitis B debe ser administrada a todos los pacientes recién diagnosticados y a aquellos que no han estado expuestos al virus de ya sea la hepatitis A o hepatitis B. Los miembros de la familia involucrados en la terapia domiciliar de sustitución de factor cuyos análisis son negativos también deben recibir la serie. La vacuna puede ser administrada subcutáneamente en el muslo o arriba del área del deltoides (es preferible el deltoides). Se debe determinar los anticuerpos al virus de la hepatitis B después de completar el programa de inmunizaciones para asegurar la inmunidad.

Deportes recomendados:

• 1. Se deben fomentar las actividades deportivas para generar fortalecimiento muscular y aumentar la autoestima. La elección de deportes debe reflejar la preferencia del individuo, habilidad, y condición física.

• 2. Se deben promover las actividades de bajo impacto tales como la natación y el golf. No son recomendados deportes de alto contacto tales como el fútbol americano, el rugby, y la lucha libre. El paciente debe consultar con un médico antes de comenzar alguna actividad deportiva para discutir su conveniencia, equipo protector, y tratamiento profiláctico antes de emprender la actividad.

Manejo de la EVW en ginecología y embarazo

La incidencia de hemorragia posparto en las pacientes con EVW es del 18,5% en el tipo 1; de un 20% en el tipo 2; y la hemorragia postparto tardía entre un 20 y 28%.

Las meno-metrorragias puberales son producidas hasta en el 20% de los casos como manifestación inicial de una coagulopatía; y la EVW constituye del 11% al 20% de las hemorragias uterinas anormales, y el 65% de las hematológicas. (ESPITIA – DE LA HOZ. 2.010)

Dado que el embarazo en pacientes con EVW representa un desafío para el médico tratante; es importante que los obstetras, médicos generales y en general el personal que atiende el control prenatal; conozca el manejo de esta patología.

Debido a que el FVW es un reactante de fase aguda, la síntesis de la proteína se incrementa durante el embarazo hasta llegar a concentraciones de >3,0 U/mL en una mujer sana. Aunque las concentraciones en pacientes con la enfermedad no se incrementan tanto como en mujeres normales; en la enfermedad tipo 1 las concentraciones de la proteína a menudo se incrementarán hasta ubicarse dentro del rango normal. (KOUIDES. 2.001)

Como ya se comentó, en el embarazo normal, los niveles del FVIII coagulante y del FVW se incrementan, excepto en aquellas mujeres con enfermedad tipo 3. Los niveles séricos del FVW disminuyen rápidamente en el postparto inmediato, razón por la que la EVW predispone un riesgo potencial de hemorragia para la parturienta. (JONES Y COL. 1.999) Este descenso hormonal, principalmente del estradiol, la causa de la reducción de los niveles de FVW en el postparto inmediato. (KUJOVICH. 2.005)

En términos generales, el tratamiento consta de terapias coadyuvantes para proporcionar un beneficio hemostático indirecto; y tratamientos que incrementan las concentraciones plasmáticas de FVW y FVIII. El tratamiento farmacológico de elección es la DDAVP. (Ver cap. VI: Tratamiento y manejo de la EVW.)

Las terapias coadyuvantes pueden usarse con importantes beneficios particularmente en situaciones como cirugías menores así como para el tratamiento de la menorragia. Estas terapias incluyen el uso de medicamentos antifibrinolíticos (ácido e-aminocaproico y ácido tranexámico) y la aplicación de preparaciones hemostáticas tópicas como cola de fibrina en los sitios de hemorragia expuestos.

En mujeres con menorragia, la administración de una terapia hormonal combinada de estrógenos con progestágenos (que funcionan al menos parcialmente, elevando las concentraciones de FVW y FVIII) o sistemas intrauterinos con progesterona; aportan beneficios clínicos considerables. (HICKEY Y COL. 2.004) Los anticonceptivos orales combinados son útiles para la regulación del ciclo y detener el crecimiento endometrial hasta llevar a la hipomenorrea a los 6 meses de su consumo; aquellos que contienen 50 µg de etinilestradiol muestran evidencias en la reducción del 52% al 68% de la menorragia, y los de microdosis muestran una reducción del 43% en relación con placebo, de acuerdo a la revisión de Cochrane (LYER Y COL. 2.003)

Además, la reposición de las reservas de hierro en pacientes con esta deficiencia puede resultar en una mejor calidad de vida.

En la mujer gestante se debe programar un manejo intraparto de acuerdo a los niveles de FVW y FVIII durante el tercer trimestre. Los requeridos para parto vaginal son mayores de 50 UI/dL de FVIIIc y FVW, y para cesárea mayores de 80 UI/dL de FVIII y mayores de 50 UI/dL de FVW. (KADIR Y COL. 1.998)

En la paciente obstétrica con EVW tipo 1 cuyos niveles oscilen entre 25-50%; es necesario que previo a la colocación del catéter epidural, se administre una infusión intravenosa de 0,3 µg/kg de DDAVP en suero salino al 0,9% durante 30 minutos, con un máximo de 20 a 25 mg. (NITU – WHALLEY Y COL. 2.001; SCHMALENBERGER Y COL. 2.003)

El uso conjunto de DDAVP y crioprecipitado puede disminuir significativamente la cantidad necesaria de crioprecipitado para prevenir o controlar el sangrado. (FLORDAL Y COL. 1.991; SLAUGHTER Y COL. 1.996)

No existe evidencia para contraindicar la vía vaginal del parto, sin embargo, se debe individualizar cada caso en particular. Es esencial evitar el traumatismo perineal no realizando episiotomía o partos instrumentados. Los controles puerperales deben continuarse hasta las 4 a 6 semanas por la eventualidad de sangrado tardío.

La DDAVP en el tratamiento de los trastornos de coagulación: análisis de sus primeros 20 años de uso

En 1.977, se usó por primera vez la desmopresina (1-ácido-8-D-arginina vasopresina, abreviado DDAVP), un derivado de la ADH para el tratamiento de pacientes con hemofilia A y la EVW, que son las coagulopatías congénitas más frecuentes. Después del estudio clínico original realizado en Italia, la DDAVP fue utilizada en muchos otros países y la OMS la incluyó en la lista de fármacos esenciales.

Un fármaco que pudiera elevar los niveles plasmáticos del FVIII y del FVW sin necesidad del uso de hemoderivados, era especialmente atractivo a comienzos de los años 80, momento en que el virus de inmunodeficiencia humana comenzó a ser transmitido a pacientes con coagulopatías congénitas a través de factores concentrados de la coagulación infectados.

Las indicaciones clínicas para la DDAVP se expandieron rápidamente más allá de la hemofilia y de la EVW. El compuesto mostró ser eficaz aún en trastornos de la coagulación que no implican una deficiencia o malfuncionamiento del FVIII o del FVW, incluyendo defectos congénitos y adquiridos de la función plaquetaria y anormalidades frecuentes de la hemostasia tales como las asociadas con enfermedades crónicas renales y hepáticas.

La DDAVP también ha sido usada profilácticamente en pacientes que necesitan intervenciones quirúrgicas caracterizadas por grandes pérdidas de sangre y requerimientos transfusionales.

Más de veinte años de experiencia clínica han establecido ahora más firmemente las indicaciones clínicas de la DDAVP. Algunas de estas indicaciones se han visto fortalecidas por la experiencia acumulada, otras no han tenido apoyo de rigurosos ensayos clínicos o han sido superadas por el advenimiento de tratamientos más eficaces.

Antecedentes históricos:

En 1.772, William Hewson observó que la sangre recolectada bajo condiciones de estrés se coagulaba rápidamente. Las observaciones de Hewson, descritas en detalle en Una investigación sobre las propiedades de la sangre (An Inquiry into the Properties of the Blood), desencadenaron una serie de experimentos en animales, realizados por el fisiólogo Cannon y sus asociados a comienzos del siglo pasado. Ellos demostraron que el mejoramiento de la coagulación de la sangre asociado con el estrés era causado por la liberación de adrenalina en el plasma.

En 1957, Marciniak observó una elevación transitoria del FVIII de la coagulación después de inyectar adrenalina en conejos y proporcionó un posible mecanismo para una coagulación más rápida. Pronto siguieron los reportes de elevación del FVIII después de una infusión de adrenalina en seres humanos: la elevación promedio fue alrededor del doble del nivel inicial, sin un cambio mensurable en otros factores de la coagulación. En los pacientes con hemofilia leve, la magnitud de la elevación del FVIII inducida por la adrenalina era semejante a aquella obtenida en individuos sanos.

Estos descubrimientos estimularon investigaciones adicionales, con el objetivo de identificar un agente que elevara el FVIII, que no tuviera los efectos secundarios de la adrenalina y que pudiera ser administrado a los pacientes con hemofilia como una terapia autóloga sustitutiva.

La DDAVP y la insulina también inducen una elevación del FVIII pero sus efectos secundarios no son menos severos que los de la adrenalina, haciendo irrealista su uso clínico.

Se dio un paso importante con la observación que la DDAVP, un análogo sintético de la vasopresina, elevaba el FVIII y el FVW en individuos sanos. A diferencia de la hormona ADH natural, la DDAVP produce poca o ninguna vasoconstricción, no aumenta la presión sanguínea, y no produce contracciones uterinas o del tracto gastrointestinal, de manera que fue bien tolerada cuando se administró a seres humanos.

Un gran paso adelante se tomó cuando la DDAVP fue usada en pacientes con hemofilia A leve o con la EVW para la prevención y tratamiento de episodios hemorrágicos, primero durante las extracciones dentales y luego durante los procedimientos quirúrgicos mayores. Las intervenciones quirúrgicas se realizaron sin hemoderivados, demostrando que el aumento plasmático en los factores autólogos VIII y FVW en el paciente inducido por la DDAVP podía sustituir efectivamente los factores homólogos contenidos en los hemoderivados. Estos resultados clínicos fueron pronto confirmados.

Mecanismo de acción:

A pesar de la gran cantidad de años de uso clínico de la DDAVP, todavía no se comprende completamente su mecanismo de acción. La elevación en los niveles plasmáticos del FVIII y del FVW ocurre no sólo en los pacientes con deficiencias, sino también en individuos sanos y en pacientes que ya tienen niveles altos de estos factores. La DDAVP acorta el tiempo parcial prolongado de tromboplastina activada y el tiempo de sangría. Estos efectos probablemente resultan de las elevaciones en los FVIII y FVW, quienes juegan un papel acelerador en estos análisis globales de coagulación intrínseca y hemostasia primaria.

La DDAVP no tiene efectos en el recuento o agregación plaquetaria, pero aumenta la adhesión plaquetaria a las paredes vasculares.

Otro efecto de corta duración de la DDAVP es la liberación en el plasma de grandes cantidades del activador tisular del plasminógeno. El activador del plasminógeno genera plasmina in vivo, pero la mayor parte de la plasmina es rápidamente transformada en un complejo a2-antiplasmina y no produce fibrin(ógeno)olisis en la sangre circulante. Por consiguiente, generalmente no es necesario inhibir la fibrinólisis cuando se usa la DDAVP para propósitos clínicos.

Debido a que el FVIII y el FVW se elevan rápida y transitoriamente, es muy probable que la DDAVP provoque su liberación desde los sitios de almacenamiento. El(los) sitio(s) de almacenamiento del FVIII y la interacción entre el FIII liberado y el FVW liberado concomitantemente no están bien establecidos. Es de suponer que el endotelio vascular es la fuente principal del FVW. Este punto de vista está apoyado en la observación que la inyección de DDAVP en las ratas provoca respuestas biológicas que están claramente relacionadas con la activación de las células endoteliales, como la expresión en superficie de la P-selectina y subsiguiente marginación de leucocitos.

En individuos normales, la infusión de DDAVP produce cambios importantes en el contenido y localización del FVW en las células endoteliales vasculares. Existe una reducción en la cantidad de proteína y un cambio en su localización, lo cual causa una tendencia de que la proteína se mueva hacia la membrana basal celular. A pesar de estos datos que se centran en las células endoteliales como la fuente más probable del FVW, la adición de DDAVP a un cultivo de células endoteliales in vitro no libera FVW. Aunque un cultivo de células pueda no ser idéntico a las células nativas y pueda haber perdido receptores específicos durante su cultivo, estas observaciones sugieren una acción indirecta de la DDAVP a través de un segundo mensajero. En la búsqueda de dicho segundo mensajero, se observó que la liberación del FVW de las células endoteliales ocurría después de la adición de DDAVP a los monocitos. Estos datos, y aquellos que implican una activación plaquetaria del factor derivada por monocitos como el segundo mensajero que actúa sobre las células endoteliales, necesitan confirmación.

La DDAVP actúa en los sitios de almacenamiento a través de su fuerte actividad agonística V2, puesto que los pacientes con diabetes insípida nefrógena, que no responden a los agonistas V2, no tienen una elevación en los niveles de FVIII y FVW después de tratamiento con DDAVP. Los pacientes anéfricos (desprovistos de riñón) responden normalmente, indicando que el sitio de los probables receptores V2 involucrados en las propiedades hemostáticas de la DDAVP no se encuentra en los riñones. Actualmente desconocemos su ubicación.

Un enigma que no ha sido resuelto es cómo la DDAVP es eficaz en trastornos de la coagulación diferentes de la hemofilia y la EVW, en pacientes que tienen niveles normales o incluso altos de FVIII y de FVW. Los efectos favorables del compuesto pueden ser mediados por un incremento en la adhesión plaquetaria a la pared vascular, debido no sólo a la elevación plasmática del FVW sino también a la secreción de la proteína hacia el subendotelio; por coagulabilidad elevada, debido a niveles supranormales del FVIII, un factor acelerador en el proceso de la formación de fibrina; y por la apariencia fresca en el plasma de multímeros pesados del FVW.

Estos son hemostáticamente muy efectivos porque apoyan en un grado más alto la adhesión plaquetaria al subendotelio vascular e inducen la agregación plaquetaria bajo condiciones de alto roce.

Se han propuesto otros mecanismos putativos o mediadores para explicar la eficacia hemostática de la DDAVP. Por ejemplo, el compuesto induce la adhesión de eritrocitos al endotelio y disminuye la producción endotelial del ácido 13 hidroxioctadecadienoico (HODE), un derivado del ácido linoleico que inhibe potentemente la adhesión plaquetaria a la pared vascular. La función de estos mecanismos es incierta y la búsqueda de mecanismos adicionales o alternativos de acción no ha tenido resultados hasta la fecha.

Su uso en el manejo de los trastornos congénitos de la coagulación:

En la hemofilia y la EVW, la DDAVP es eficaz porque proporciona una terapia sustitutiva autóloga. Los prototipos de pacientes que responden a la DDAVP y evitan el uso de factores concentrados de la coagulación son aquellos con niveles mensurables de FVIII y FVW, es decir, pacientes con hemofilia A leve y con EVW tipo 1, mientras que los pacientes con niveles no mensurables no responden del todo. (Figura 7)

Los fracasos clínicos de la DDAVP generalmente se pueden explicar por la insuficiencia de niveles plasmáticos de FVIII obtenidos para controlar la hemorragia. Por ejemplo, el manejo con DDAVP de un procedimiento de intervención quirúrgica mayor en un paciente con niveles de FVIII de 10 U/Dl; podría no tener éxito debido a que los niveles esperados después del tratamiento que son entre 30 a 50 U/dL, no son suficientemente altos para alcanzar la hemostasia. Por otra parte, estos niveles deberían ser suficientes para realizar un procedimiento menor en el paciente, tal como circuncisión o extracciones dentales.

La mayoría de los pacientes con EVW tipo 1 responde a la DDAVP con elevaciones mayores de FVIII y FVW que las que se observan en los hemofílicos.

Además del FVIII, un determinante de la eficacia clínica del compuesto es su capacidad de acortar o normalizar el tiempo de sangría en estos pacientes. Aunque en la EVW tipo 1 este efecto generalmente se logra en proporción a los niveles plasmáticos normalmente funcionales alcanzados del FVW, los tiempos de sangría de los pacientes con el tipo 3, caracterizados por una deficiencia total del FVW, y de aquellos con moléculas disfuncionales, generalmente no se acortan. No obstante, existen algunos pacientes con EVW tipo 2Aen los cuales la DDAVP sí acorta el tiempo de sangría. No son claras las razones para estos comportamientos diferentes y una dosis de prueba es la única manera de diferenciar a los que responden de los que no responden. En teoría, la administración de DDAVP a pacientes con interacciones elevadas entre la glicoproteína plaquetaria Ib y el FVW (tipo 2B y tipo plaquetario o pseudo EVW) podría ser potencialmente peligrosa, porque continúa una agregación plaquetaria y, en la mayoría de los casos, una trombocitopenia. Aunque existe evidencia que la DDAVP es clínicamente eficaz en estos pacientes; la mayoría de los hematólogos está renuente a usarla. (Figura 8)

Los pacientes que han recibido tratamientos repetidos con DDAVP pueden volverse menos sensibles, quizás por el agotamiento de los sitios de almacenamiento. Algunos datos experimentales apoyan esta hipótesis porque las infusiones repetidas de DDAVP reducen la cantidad de FVW contenida en las células endoteliales vasculares. Las respuestas promedio obtenidas de FVIII cuando se administra DDAVP de tres a cuatro veces en intervalos de 24 horas son aproximadamente 30% menores que las obtenidas después de la primera dosis. Las implicaciones clínicas son que la eficacia de la DDAVP puede estar limitada cuando se deben mantener los niveles del FVIII sobre los niveles basales durante un período prolongado. En estas situaciones, que relativamente ocurren raras veces en el manejo clínico de la hemofilia leve y de la EVW tipo 1, podría ser necesario el uso de factores derivados del plasma o recombinantes, o usarlos como suplemento de la DDAVP.

La DDAVP administrada en forma subcutánea e endonasal es al menos tan eficaz como la intravenosa y puede autoadministrarse. Aunque la aplicación intravenosa se recomienda antes de una intervención quirúrgica o para el tratamiento de episodios hemorrágicos severos (debido a que se requieren respuestas muy consistentes en estas situaciones); la modalidad subcutánea se puede usar en casa para prevenir o tratar episodios hemorrágicos menores y para mujeres que padecen la EVW y que sangran excesivamente durante la menstruación. Otros prefieren usar la DDAVP endonasal en forma de aerosol en estas situaciones, aún para el manejo de episodios hemorrágicos mayores e intervenciones quirúrgicas.

A pesar del hecho que ni los estudios in vitro ni in vivo han demostrado claramente un efecto estimulador directo de la DDAVP en las plaquetas, el fármaco acorta o normaliza el tiempo de sangría de algunos pacientes con defectos congénitos de la función plaquetaria. Los defectos asociados con el almacenaje de gránulos densos normales obtienen mayor provecho del compuesto. Por consiguiente, generalmente existe una buena respuesta en pacientes con defectos en la reacción de liberación, con deficiencia de ciclooxigenasa, y en aquellos con prolongaciones aisladas e inexplicables del tiempo de sangría.

La mayoría de los pacientes con deficiencia en pool de almacenaje responde a la DDAVP pero otros no, entonces se recomienda una dosis de prueba para seleccionar a los que responden. No está bien establecido si el efecto de una prueba de laboratorio tal como el tiempo de sangría corresponde a un efecto hemostático. Por otra parte, los datos obtenidos de algunos buenos estudios no aleatorios indican que la DDAVP puede ser una alternativa útil a los hemoderivados durante o después de una cirugía o parto, asegurando una hemostasia satisfactoria.

En resumen, la DDAVP es eficaz para la hemofilia A leve y EVW tipo 1, y generalmente permite evitar el uso de concentrados, con reducciones significativas en los costos. En los Estados Unidos, por ejemplo, una dosis promedio de concentrado de FVIII (2,000 UI) cuesta entre US$400 y US$1,000, dependiendo de su procedencia (derivado del plasma o recombinante). Una dosis promedio de DDAVP (21 µg) es mucho más económica (US$100) y es aún mucho más accesible en Europa (el equivalente de US$20 a US$40).

Los beneficios de la DDAVP no se limitan al ahorro. El compuesto puede necesitarse para satisfacer peticiones religiosas, tales como las de los Testigos de Jehová que deben prescindir de hemoderivados. Más importante aún, es muy probable que haya salvado a muchos pacientes de la infección del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH).

Avances en la EVW

Nuevas herramientas diagnósticas:

Hasta el 2.006, los protocolos de diagnóstico molecular de la EVW descartaban en uso de secuenciación nucleotídica como técnica rutinaria para la caracterización del defecto genético en pacientes con EVW (HASHEMI Y COL 2.007) ya que el gen del FVW es muy grande y complejo como para caracterizarlo en un período de tiempo razonable. (Figura 9) Por esto, gran parte de los procedimientos de diagnóstico se basaban en cualquiera de las numerosas técnicas de cribaje de mutaciones existentes, o en la secuenciación del exón 28, que es donde se localiza la mayoría de las mutaciones del tipo 2. (CORRALES. 2.010)

Debido a las dificultades diagnósticas de esta patología, se veía necesario contar con una técnica rápida y fiable para desarrollar el estudio genético de la EVW; identificar mutaciones; y ofrecer un servicio de diagnóstico molecular para los pacientes afectados, sobre todo en casos donde el diagnóstico puede implicar un cambio en el tratamiento como serían: diferenciación entre Hemofilia y EWV tipo 2N; distinguir entre los tipos 2A y 2B debido a la contraindicación de tratar a los tipos 2B con DDAVP; y la identificación de las mutaciones familiares con EVW de tipo 3, dado que los portadores pueden presentar niveles del factor y ser asintomáticos.

CORRALES (2.010) diseñó una técnica de secuenciación directa que permite el análisis de todos los exones e intrones del FVW en forma fiable y eficaz. Esta técnica se ha optimizado adaptándola a formato microplaca, convirtiéndose en una herramienta sencilla y rápida para incorporar en la rutina de laboratorio.

Nuevos tratamientos farmacológicos:

En base a que la hemostasia es iniciada por el complejo FT/FVIIa, el uso de FVIIra se introdujo a la práctica clínica para el manejo de pacientes hemofílicos con inhibidores en los años 90 con buenos resultados.

Existen varios reportes en la literatura que siguen validando el uso del FVIIra en pacientes con hemorragia secundaria a tromboastenia de Glanzmann, trombocitopenia grave, secundaria a mielodisplasia, leucemia aguda mieloide y trasplante de médula ósea, síndrome de Bernard-Soulier y EVW. (PETERS Y HEIJBOER. 1.998; VIDARSSON Y ONUNDARSON. 2.000.)

Publicaciones anecdóticas han comunicado el uso efectivo del concentrado de FVIIar en pacientes con EVW tipo 3 y en casos de presencia de anticuerpos contra el FVW (CIAVARELLA Y COL. 1.996) así como en pacientes con déficit de FXI con inhibidores y sin estos (ROBERTS Y COL. 2.004)

El último medicamento huérfano para el tratamiento de EVW aprobado por la FDA es Wilate®, desarrollado por el Laboratorio Octapharma. Fue aprobado el 2.010 y uso está indicado para el tratamiento de episodios espontáneos de hemorragia o inducidos por trauma en pacientes con manifestaciones severas de la EVW, además de pacientes con EVW leve a moderada para los que se sospecha que el uso de la DDAVP es ineficaz o está contraindicado. (FDA. 2.012) Este fármaco es un nuevo concentrado de alta pureza, con dos pasos independientes de inactivación viral, que combina el FVW y el FVIII. Ha demostrado su eficacia en todos los tipos de EVW, incluyendo los pacientes pediátricos, en cuatro ensayos clínicos prospectivos utilizando el criterio tanto objetivo como subjetivo. Actualmente tiene 2 presentaciones en el mercado: vial de 450 UI y de 900 UI.

En cuanto al uso de animales transgénicos para mejorar las alternativas terapéuticas, la especie porcina siempre ha sido la más valorada y utilizada. Se han generado cerdos que producen en su leche proteínas de origen humano que podrían ser de gran utilidad terapéutica. Entre estas sustancias se encuentran la proteína C; los FVIII y FIX de la coagulación para el tratamiento de la hemofilia; la albúmina humana; la eritropoyetina; y recientemente se ha descrito el FVW (GADEA Y GARCÍA – VÁZQUEZ. 2010.)

Relación entre EVW y otras patologías

• Angiogénesis y Cáncer:

Son interesantes las investigaciones que estudian los elementos que modulan la adhesión de las células tumorales al endotelio vascular y las plaquetas y el papel que parece desempeñar el FVW en tal proceso. En ellas se han utilizado cultivos celulares tumorales y de células endoteliales, plasma enriquecido en plaquetas, anticuerpos monoclonales frente a estructuras de la membrana plaquetar y de células neoproliferativas, como frente a trombina, FVW y diversas moléculas de adhesión (GIL – BAZO. 2.003)

NIERODZIK Y COL., sugirieron en 1.994 la existencia de una integrina de membrana en las células neoplásicas similar en estructura y función a la glicoproteína GPIIb-GPIIIa de la superficie plaquetar. Dicha glicoproteína transmembrana podría interceder en la adhesión de células tumorales a plaquetas y endotelio utilizando al FVW como nexo entre ellas y favoreciendo la génesis de metástasis a distancia.

ZANETTA Y COL. (2.000) expusieron el papel del FVW como eslabón importante en la angiogénesis durante el crecimiento, proliferación y diseminación de los tumores. La proliferación celular y el aumento del volumen tumoral están garantizados por la formación de numerosos vasos en el tumor y su entorno capaces de aportar los nutrientes necesarios. Esa formación de neovasos depende de la secreción de sustancias como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos tipo 2 (FGF-2) por parte del propio tumor y de las células del estroma que lo rodea. El nuevo endotelio proliferante y activado constituiría la fuente fundamental de síntesis de FVW en pacientes con cáncer. En este sentido se han comprobado niveles más de diez veces elevados de ARNm de FVW en biopsias de adenocarcinoma de colon con respecto a tejido sano.

Cultivos endoteliales en medios enriquecidos con VEGF y FGF-2 obtuvieron niveles aún mayores de m-ARN de FVW en dichas células junto con un aumento proporcional secundario de los niveles proteicos de FVW en esos mismos cultivos.

Recientemente se han realizado múltiples estudios que constatan un aumento de FVW en el plasma de pacientes con tumores de colon, mama, próstata, vejiga, cabeza y cuello, ovario, cérvix y laringe entre otros. En 1990, SWEENEY Y COL. observaron niveles elevados de FVW en pacientes diagnosticados de tumores de cabeza y cuello resecables con respecto a controles sanos. Los pacientes que al diagnóstico tenían niveles menores presentaron mayor supervivencia durante el seguimiento tras la cirugía, estableciendo una cierta correlación pronóstica. De forma similar, GADDUCCI Y COL. comprobaron una relación directamente proporcional entre concentraciones de FVW, fibrinopéptido A y dímero-D y la presencia de enfermedad tumoral ovárica, evidenciando niveles superiores a las mujeres con patología benigna y mujeres sanas.

Las pacientes metastásicas presentaron al diagnóstico cifras más altas de FVW y tras la primera citorreducción quirúrgica persistió mayor cantidad de enfermedad residual en ellas. Estudios posteriores han evidenciado además una mayor afectación ganglionar por tumor y de la capacidad infiltrativa de la neoplasia en los individuos con niveles más elevados de FVW. (PACZUSKI Y COL. 1.999)

RÖHSIG Y COL. (2.001) demostraron niveles más altos de FVW en pacientes con cáncer de mama en estadios III y IV.

Varias investigaciones exponen además que anticoagulantes y antiagregantes pueden prevenir las metástasis por inhibición de la formación de fibrina alrededor de las células tumorales y el bloqueo de la unión de plaquetas a células tumorales. (HEJNA Y COL. 1.999)

La realización de estudios futuros que relacionen nuevos marcadores biológicos con la evolución del cáncer en tratamiento puede ayudar a esclarecer los vacíos en el conocimiento de la proliferación y diseminación tumoral y permitir diseñar nuevas dianas terapéuticas en la prevención y el tratamiento del cáncer localizado y metastásico.

• Síndrome Hemolítico Urémico (SHU):

Se cree que en la forma hereditaria del Síndrome hemolítico urémico (SHU) interviene una deficiencia de prostaciclina y anormalidades en el funcionamiento del FVW. Tiene un patrón heterogéneo de herencia y se presenta como SHU o como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) en varios miembros de una misma familia. Tiene un pronóstico generalmente malo, ya que la insuficiencia renal crónica o la muerte son reportadas en el 50 al 100% de los casos. En el plasma de los pacientes con SHU, están significativamente aumentados los niveles de: activador del plasminógeno tisular, inhibidor del activador del plasminógeno tisular, FVW y productos de degradación del fibrinógeno. Están elevados también los inhibidores de la fibrinólisis y su persistencia estaría asociada a una mala evolución. (CLEMENTE. 2.010)

ALSINA Y COL. (2.008) presentan un caso de SHU post-parto, una entidad rara y de complejo manejo. Como hipótesis fisiopatológica postulan el déficit de proteinasa ADAMTS 13, encargada de la degradación de polímeros del FVW sérico, debido al aumento de estrógenos durante el embarazo, especialmente en las semanas 36 – 40. De todos modos, no se descarta la endometritis como causa infecciosa de SHU en esa paciente.

• Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC):

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es en la actualidad la cuarta causa de muerte en España. El principal agente causal es el tabaco, cuyos efectos sobre el árbol bronquial no se limitan al parénquima pulmonar sino que además lesionan la pared endotelial, lo que podría contribuir a la aparición de trombosis, isquemia o hipertensión pulmonar.

En un trabajo realizado por AIBAR Y COL. (2.010) se estudió la existencia de un estado protrombótico en estos pacientes, y para ello se compararon las cifras de marcadores bioquímicos (fibrinógeno, D-dímero, FVIII y FVW – este último mediante las técnicas FVW: Ag y FVW: Rico -) en enfermos con EPOC y en sujetos sanos; observando un aumento de todos los marcadores en el grupo de enfermos.

• Síndrome de Heyde (SH):

La asociación entre estenosis valvular aórtica (EA) calcificada y sangrado por malformación arteriovenosa (MAV) del tracto gastrointestinal recurrente, se denominó Síndrome de Heyde (SH). Posteriormente se identificaron angiodisplasias intestinales (AI) como origen del sangrado. (APOSTOLAKIS Y COL. 1.990)

Tras la descripción de SH, se comunica una frecuencia aumentada de sangrado intestinal por AI en pacientes con EA, y también con estenosis subaórtica hipertrófica y cardiomiopatía hipertrófica obstructiva; así como cese del sangrado digestivo tras corrección quirúrgica (bioprótesis) de la valvulopatía; y aunque estos estudios fueron criticados, la asociación siguió publicándose. (PATE Y MULLIGAN. 2.004) Además de con EA, la AI se ha asociado con fallo renal, EVW, y otras patologías (GARCÍA ROMAN Y COL. 1.995); éstas favorecerían más el sangrado que la aparición de la AI.

Ni la etiopatogenia ni la relación entre EA y AI están aclaradas, el bajo gasto que determina la valvulopatía causaría isquemia de la mucosa intestinal produciendo necrosis y sangrado de la AI (APOSTOLAKIS Y COL. 1.990), sin embargo, algunos pacientes continúan con hemorragias tras el recambio valvular, y otras enfermedades cardiacas con bajo gasto no presentan esta asociación.

Se sugirió que en la EA hay una alteración de la coagulación que favorece el sangrado, confirmándose un defecto adquirido del FVW. En la EA está aumentada la fragmentación de los multímeros de FVW, reduciéndose su número (EVW adquirida tipo 2A) y predisponiendo a sangrado por puntos susceptibles (VICENTELLI Y COL. 2.010).

• Diabetes mellitus y cardiopatías:

En un estudio observacional realizado por VIRGÓS Y COL. (2.007) se determinó que los pacientes diabéticos tienen mayores concentraciones de FVW que los sujetos sanos; y a su vez, que los sujetos con cardiopatía isquémica presentan valores más elevados que los diabéticos sin complicaciones vasculares. Se comprobó además que existe cierto grado de relación entre las concentraciones de FVW y de fibrinógeno en el grupo de pacientes diagnosticados de cardiopatía isquémica y alteración endotelial cuyo único factor de riesgo cardiovascular era la Diabetes mellitus.

En los pacientes con Diabetes mellitus 1 y 2 hay un aumento de la población de plaquetas que expresan moléculas de adhesión dependientes de activación tales como GpIIb – IIIa, Gp 53 lisosomal, trombospondina, P. selectina. El aumento en la expresión de GpIIb – IIIa en las plaquetas es consistente con el aumento en la unión de las plaquetas al fibrinógeno y con el aumento en la agregación vista en las plaquetas de pacientes con diabetes, finalmente las plaquetas pueden interactuar con constituyentes del plasma como LDLs glicosiladas, complejos inmunes o FVW generando mayor agregación o adhesión plaquetaria. (COLWELL Y NESTO. 2.003)

• Síndrome metabólico:

Varios estudios epidemiológicos han mostrado una asociación positiva entre la resistencia a la insulina y variables fibrinolíticas e inflamatorias. Las asociaciones más fuertes son con el factor inhibidor del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y el activador tisular del plasminógeno (tPA). También se han encontrado en el síndrome metabólico relación positiva con los niveles elevados de fibrinógeno (especialmente en mujeres), niveles de los factores de coagulación vit. K dependientes (FVII, FIX, FX) y FVW. Sin embargo, no se ha encontrado relación con marcadores de activación de la coagulación como dímero D. (SOSSA. 2.005)

MERTENS Y COL. (2.005), encontraron un aumento del 40% en los niveles de fibrinógeno en obesos comparados con no obesos. En 2.722 hombres no diabéticos sin evidencia de enfermedad de base cardiaca coronaria o enfermedad cerebro-vascular, se observaron asociaciones específicas entre la resistencia a la insulina y los niveles de proteína C reactiva, viscosidad, hematocrito, FVII, FVIII, FIX, FVW, tPA, pero no con el fibrinógeno, sugiriendo que la insulina por sí misma puede incrementar los niveles de estas variables (Por ejemplo: por inducir disfunción endotelial, con aumento de la síntesis y liberación de FVW y AP-1 y PAI – 1). Sin embargo, influencias específicas de los triglicéridos sobre viscosidad, FVII, tPA, de la obesidad sobre PCR, viscosidad, FIX, tPA y de la glucosa con viscosidad, FVIII y tPA también fueron observadas.

No se ha encontrado una relación fuerte entre los niveles de FVW y síndrome metabólico y varios autores consideran que éste no puede ser visto como un verdadero componente del síndrome metabólico. (SOSSA. 2.005)

El fibrinógeno y el FVW pueden reflejar otro estado de la enfermedad asociada con el síndrome metabólico o sus complicaciones tales como inflamación o disfunción endotelial. (MERTENS Y COL. 2.005)

• Preeclamsia:

ROJAS Y COL. (2.010) estudiaron la asociación entre marcadores de trombofilia genética, activación endotelial, y preeclampsia. Determinaron que la prevalencia de concentraciones anormales de FVW y sFlt1 (receptor de tirosina kinasa similar al fms, un antagonista del factor de crecimiento endotelial en mujeres con preeclampsia), dos marcadores solubles de activación endotelial, fue significativamente mayor en pacientes con preeclampsia que en embarazadas sanas, lo cual es consistente con los resultados de estudios previos. (MAYNARD Y COL. 2.003.; BAPTISTA Y COL. 1.999)

Sin embargo, un nuevo hallazgo que apoya una relación fisiopatogénica entre la trombofilia genética y la activación endotelial en la preeclampsia; es que en el grupo con preeclampsia, el genotipo homocigoto para metilentetrahidrofolato reductasa C677T también influyó notablemente en las concentraciones de estos marcadores séricos.

El FVW es un marcador no específico de activación endotelial y angiopatías trombóticas y las variaciones en sus concentraciones séricas son un evento que ha sido descrito en pacientes con preeclampsia. (BAPTISTA Y COL. 1.999) En dicho estudio también hubo una tendencia a concentraciones más elevadas de FVW en las pacientes con preeclampsia que en los controles, lo cual fue consistente con un estado protrombótico en la preeclampsia.

Además, en ambos grupos, las mujeres homocigotas para MTHFR C677T mostraron una tendencia a presentar concentraciones promedio y prevalencias de valores anormales mayores que las de las mujeres negativas para dicho genotipo.

• Exostosis Múltiple Hereditaria:

GOMES Y COL. (2.011) describen un caso que tiene particularidades interesantes, como la asociación en el mismo paciente de dos raras enfermedades genéticas (EVW y Exostosis múltiple hereditaria). Esta asociación fue descrita por una sola vez en la literatura en 1.972 (COHEN Y PARK) y se mostró entonces como consecuencia de dos mutaciones genéticas independientes. La ausencia de investigaciones recientes con los nuevos avances de la biología molecular no permite establecer conclusiones más definitivas.

• Sangrado Gastrointestinal oscuro:

Los pacientes con sangrado gastrointestinal oscuro evidente presentan 30-60% de angiectasias en intestino delgado. La causa de sangrado de estas lesiones vasculares se ha relacionado a alteraciones del FVW, glicoproteína multimérica fundamental en la agregación plaquetaria, que ante situaciones de estrés sobre la microcirculación y su deficiencia, originan sangrado activo (VEYRADIER Y COL. 2.001)

• Sangrado uterino disfuncional (SUD):

Para establecer que una paciente tiene sangrado uterino disfuncional (SUD), primero se deben excluir otras causas de trastornos menstruales. Una de las principales causas es la alteración de la coagulación; alrededor de 40% de los casos de metrorragia o meno-metrorragia se deben a la EVW o a trastornos plaquetarios. En estas pacientes, los antecedentes de sangrado en otros sitios orientan al diagnóstico en aproximadamente el 80% de los casos. Por esta razón, parte de la evaluación de toda adolescente con trastornos menstruales consiste en disponer de una biometría hemática completa (incluyendo recuento de plaquetas y de tiempos de coagulación) (SERRET Y COL. 2.012)

• Malformaciones venosas:

Las malformaciones venosas se deben a errores difusos o localizados del desarrollo embriológico, clásicamente atribuidos a mutaciones esporádicas. Sin embargo, una serie de publicaciones recientes habla a favor de un posible carácter familiar hereditario. (REDONDO Y COL. 2.010)

VIKKULA y COL. (1.996) han encontrado una mutación caracterizada por un aumento de la actividad del receptor de la tirosin kinasa (Tie – 2) en dos familias con malformaciones venosas. Tie – 2 juega un papel esencial para el desarrollo temprano de los vasos y un incremento de su actividad puede producir un crecimiento anómalo del plexo vascular primario. Asimismo se conocen algunas mutaciones genéticas en malformaciones cavernosas cerebrales y en malformaciones vasculares combinadas tipo síndrome de Klippel – Trenaunay.

REDONDO Y COL. (2.010) han apreciado que tanto pacientes con malformaciones venosas extensas, como pacientes con síndrome de Klippel – Trenaunay; presentan un incremento sérico de los niveles de Tie – 2, metaloproteinasa-9, y angiopoietina-2 (Ang-2), así como de los niveles plasmáticos de dímero-D, tPA, PAI – 1 y FVW respecto a controles sanos. Dichos pacientes además presentaron una disminución sérica significativa de la angiopoietina-1 (Ang-1) y del factor de crecimiento derivado de plaquetas AB y BB respecto a los controles. Estos hallazgos parecen sugerir que una alteración del sistema Ang – Tie – 2puede producir vasos anómalos dilatados con insuficiente componente de células murales.

• Síndrome antifosfolípidos (SAF):

El Síndrome antifosfolípidos (SAF) es un desorden sistémico autoinmune, caracterizado por trombosis arterial y venosa, de evolución desfavorable perinatal (para la madre y el feto), así como títulos elevados de anticuerpos antifosfolípidos. Ocurre en dos formas distintas: la aislada o primaria (SAF primario), que se presenta en más de 50% de los pacientes; y la secundaria, que está asociada con otras enfermedades autoinmunes. (POUYMIRÓ Y COL. 2.012)

Dentro de los trastornos asociados al SAF se encuentran algunas enfermedades hematológicas, como: EVW, mielofibrosis, y paraproteinemias. (RODRIGUEZ SANTA MARÍA Y COL. 2.005)

• Uso de albúmina en pacientes con Cirrosis Hepática:

La administración intravenosa de albúmina en pacientes con cirrosis hepática y ascitis, además de expandir el volumen plasmático y aumentar la precarga y el gasto cardíaco; aumenta las resistencias vasculares periféricas, lo cual indica que produce vasoconstricción arterial. (FERNÁNDEZ Y COL. 2.004; FERNÁNDEZ Y COL. 2.005)

El mecanismo que determina el efecto vasoconstrictor de la albúmina no está bien estudiado. Es posible que tenga lugar en la microcirculación arterial y sea secundario a una disminución en la liberación de óxido nítrico. Los valores plasmáticos del FVW, marcador de disfunción endotelial cuya síntesis es paralela a la del óxido nítrico; disminuyen en pacientes que reciben albúmina pero no en los que reciben expansores plasmáticos sintéticos. (FERNÁNDEZ Y COL. 2.005) Una disminución del estrés oxidativo de la microcirculación tras la administración exógena de albúmina funcionalmente activa, es otra posible explicación. (ARROYO Y FERNÁNDEZ. 2.011)

• Enfermedad de Behçet (EB):

La Enfermedad de Behçet (EB) es una enfermedad multisistémica crónica con afectación inflamatoria vascular en algunas lesiones, como las parenquimatosas cerebrales y las de pseudoacné, pero no en otras, por lo que su inclusión en el grupo de las vasculitis está actualmente en discusión. Su etiología es desconocida; sin embargo, existe predisposición genética que se ha demostrado por su asociación a genes HLA (HLA B51/B5, gen MICA) y otros no HLA (gen 1-ICAM, gen TNF, gen MEFV); y además precisa de otros factores que las últimas investigaciones orientan hacia la participación de microorganismos como estreptococos, micobacterias, virus, y Helicobacter pylori. (GARCÍA – PALENZUELA Y COL. 2.011)

Los pacientes con EB tienen un estado de hipercoagulabilidad resultado de un incremento de los factores de coagulación; FVII, FXI, FVW, ristocetina, anti-trombina III, fibrinógeno y de un déficit de la proteína C reactiva, potente inhibidor de la coagulación. (PROBST Y COL. 2.004; ESPINOZA Y COL. 2.002)

• Drepanocitosis:

Se ha visto que el FVW también participa en la fisiopatología de la Drepanocitosis: El evento primario es la polimerización de la hemoglobina (Hb) S desoxigenada que deforma al hematíe. Este hematíe deformado o drepanocito, ocluye frecuentemente la microcirculación, lo que provoca hipoxia, más polimerización, y por consiguiente, más oclusión vascular. Este proceso es muy complejo; existe una disminución del óxido nítrico debido a su captación por la Hb liberada en el plasma por la hemólisis intravascular, lo cual produce vasoconstricción, aumento de la expresión de moléculas de adhesión y activación plaquetaria.

Existen alteraciones de la membrana del hematíe que conducen a una homeostasis anormal de cationes con deshidratación de la célula y la expresión de fosfatidilserina (procoagulante) en su superficie. Participan en el proceso: citoquinas inflamatorias, factores de la coagulación, una disminución de la enzima Adams 13 con aumento de los multímeros del FVW, y alteraciones hemodinámicas. La microvasculatura tiene un tono anormal y se produce una vasculopatía proliferativa por aumento del factor inducido por la hipoxia (HIF-1).

• Infección por el virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH):

La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se caracteriza por un estado proinflamatorio o de activación inmune profundo y continuo manifestado por un aumento en el recambio de linfocitos B y T y células natural killer, valores elevados de citoquinas proinflamatorias como IL 6, IL-7 y TNF-a48 y elevación de células T-CD8+ activadas. Otra manifestación es el aumento en la expresión de las moléculas de adhesión VCAM-1, ICAM-1 y FVW en pacientes con infección por VIH no tratados. (WOLF Y COL. 2.002)

En un estudio retrospectivo de cohortes en que se compararon 56 pacientes naïve con 28 pacientes seronegativos apareados por edad y sexo, los valores de selectina E, VCAM-1, MCP-1 y el FVW fueron significativamente más altos en los pacientes con infección por el VIH. (FRANCISCI Y COL. 2.009)

La patogenia de la arteriosclerosis en pacientes con infección por VIH es compleja y en ella intervienen tanto factores de riesgo cardiovascular (FRCV) establecidos para la población general y dependientes del paciente; como los relacionados con el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) y el propio VIH. Diversas alteraciones de la plaquetas y de los factores de la coagulación podrían estar implicados en este proceso trombótico. Las concentraciones plasmáticas elevadas de fibrinógeno, de dímero D y de FVW, se asocian a un mayor riesgo cardiovascular y mortalidad por esta causa. (PORTILLA. 2.009)

En la población infectada por el VIH hay valores plasmáticos elevados de FVW y trombomodulina soluble. Estos valores son inversamente proporcionales al valor de linfocitos CD4 y de la viremia de VIH. (SEIGNEUR Y COL. 1.997)

Conclusiones

• La EVW es el trastorno hemorrágico hereditario más común, sin embargo, su complejidad hace que sea subdiagnosticada. La correcta clasificación del paciente, el uso apropiado de la desmopresina (DDAVP), y la transfusión del FVW; son medidas fundamentales para su tratamiento y control.

• La DDAVP es un análogo a la vasopresina que se comenzó a utilizar por su capacidad de generar un aumento en la concentración plasmática del FVIII y del FVW a partir de las células endoteliales, sin necesidad de usar hemoderivados, lo cual fue atractivo a comienzos de los años 80, donde el VIH comenzó a ser transmitido a través del uso de concentrados infectados. A diferencia de la vasopresina natural, la DDAVP no aumenta la presión sanguínea, y no produce contracciones uterinas o gastrointestinales. Además, se ha visto que acorta el tiempo de sangría en EVW tipo 1 y en algunos pacientes del tipo 2A.

• Las indicaciones clínicas de la DDAVP se expandieron rápidamente más allá de la hemofilia y de la EVW, ya que mostró ser eficaz en trastornos de la coagulación que no implican una deficiencia o malfuncionamiento del FVIII o del FVW, incluyendo defectos congénitos y adquiridos de la función plaquetaria y anormalidades frecuentes de la hemostasia como las asociadas con enfermedades crónicas renales y hepáticas. También ha sido usada profilácticamente en pacientes que necesitan intervenciones quirúrgicas caracterizadas por grandes pérdidas de sangre y requerimientos transfusionales; pudiendo además satisfacer peticiones religiosas. (como las de los Testigos de Jehová, que deben prescindir de hemoderivados)

• Para pacientes que no responden a la DDAVP, la toleran mal, o que necesitan cirugía; la mejor opción es el uso de concentrados de FVIII ricos en FVW.

• Si bien los tratamientos actuales para la EVW son tan eficaces como seguros en la mayoría de los casos, es claro que existen oportunidades para avances terapéuticos. Éstos podrían incluir el uso futuro de interleuquina-11 como complemento a la administración de DDAVP y la producción de un concentrado de FVW recombinante. Es probable que al menos uno de estos productos inicie la fase de pruebas clínicas en un futuro cercano.

• Las cirugías en pacientes con EVW son en general de difícil manejo por la tendencia natural al sangrado, el elevado costo de los factores de remplazo, y la alta posibilidad de morbi-mortalidad durante la intervención y en el postoperatorio. Por esto, la Federación Mundial de la Hemofilia recomienda iniciar la planeación y preparación quirúrgica desde el mismo momento en que se plantea la realización del procedimiento; realizando una junta multidisciplinaria donde se evalúen todos los aspectos clínicos, hematológicos y del servicio quirúrgico, y se coordine el manejo con otros del área de soporte como laboratorio, psiquiatría y terapia física.

• Debido a las dificultades diagnósticas de esta patología, se veía necesario contar con una técnica rápida y fiable para desarrollar el estudio genético de la EVW, identificar mutaciones, y ofrecer un servicio de diagnóstico molecular para los pacientes afectados; por ello, recientemente se ha diseñado una técnica de secuenciación directa que permite el análisis de todos los exones e intrones del FVW, convirtiéndose en una herramienta sencilla y rápida para incorporar en la rutina de laboratorio.

• El modelo celular de la hemostasia abre un nuevo horizonte para el entendimiento de la coagulación y explica los eventos que se suceden en la hemorragia crítica aguda no controlada de diferente etiología, lo que dio por resultado la introducción en la práctica clínica del FVIIra para el manejo de la hemostasia en diferentes patologías, incluyendo la EVW.

• Dentro de los avances médicos, se han generado cerdos transgénicos que producen en su leche diversas proteínas de origen humano, entre ellas, el FVW, lo que podría ser de gran utilidad terapéutica.

• Se ha visto que además de la EVW, el FVW tiene relación con diversas patologías, como son: Angiogénesis, cáncer, SHU, EPOC, SH, Diabetes mellitus, cardiopatías, síndrome metabólico, preeclamsia, EMH, sangrado gastrointestinal oscuro, SUD, malformaciones venosas, SAF, cirrosis hepática, EB, drepanocitosis, y VIH.

Apartado

RECOMENDACIONES PARA PERSONAS CON EVW (FEDERACIÓN MUNDIAL DE HEMOFILIA. 2008.)