7.7 Evaluación Evaluación de la eficacia: • Especificación de los criterios de eficacia. 30 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 31 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición • Métodos y cronograma para la evaluación, recolección y análisis los criterios de eficacia. Evaluación de Seguridad • Especificación de los parámetros de seguridad. • Métodos y cronograma para la evaluación, recolección y análisis los criterios de seguridad. • Establecer procedimientos para registrar, documentar y comunicar eventos adversos y enfermedades intercurrentes, así como para suministrar informes sobre los mismos. • Definir el modo y duración del seguimiento de los sujetos que hubieren padecido eventos adversos. 7.8 Estadística 7.8.1 Descripción de los métodos estadísticos a ser empleados, incluyendo el cronograma de cualquier análisis intermedio. 7.8.2 Número de sujetos que se prevé incluir. En ensayos multicéntricos debe especificarse el número de sujetos a incluir en cada lugar en que se realiza el ensayo. Deberá justificarse el tamaño de la muestra, incluyendo la potencia del estudio y la justificación clínica. 7.8.3 Nivel de significación propuesto. 7.8.4 Criterios para la finalización del ensayo. 7.8.5 Previsiones para el registro de datos perdidos, no usados o espúreos. 7.8.6 Procedimientos para comunicar desvíos del plan estadístico original (cualquier desviación del plan estadístico original debe describirse y justificarse en el protocolo y/o en el informe final). 7.8.7 Selección de los sujetos evaluables (aquellos que se incluirán en los análisis). 7.9 Acceso directo a los datos /documentos originales 7.9.1 El patrocinador debe establecer en el protocolo y en el consentimiento informado que el investigador y la institución permitirán el acceso directo a los documentos /datos originales, a: • los monitores, las auditorías, al Comité de Etica (CEI); • las inspecciones de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone; • a los sujetos de la investigación cuando se trate de sus datos personales. 7.10 Control y Garantía de Calidad En el protocolo se establecerán las instrucciones y consideraciones prácticas para el control aseguramiento de la calidad. 7.10.1 Etica a) Descripción de las consideraciones éticas relacionadas con el ensayo. b) Consideraciones éticas generales de la investigación, donde se trata sobre balance de los beneficios y riesgos individuales a los que se exponen los sujetos (información sobre eficacia seguridad). c) Impacto esperado a nivel de la sociedad beneficios potenciales esperados del ensayo para las poblaciones portadoras de la enfermedad u otras. d) Justificación de la necesidad de llevar cabo un ensayo de rigor científico y metodológico, en atención a los riesgos, inconvenientes y/o contratiempos a los que serán sometidos los sujetos. e) Descripción de las revisiones, aprobaciones y eventuales enmiendas al protocolo, por parte del CEI y de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone. f) Información que se le brindará a los sujetos sobre las características del ensayo y los procedimientos para solicitar y obtener la aprobación de su participación de los sujetos (Consentimiento Informado por Escrito). g) Especificación de cómo se protegerá la confidencialidad de la información y de los datos de identidad y quiénes tendrán acceso a los mismos. h) Especificación de los criterios de inclusión exclusión de los sujetos a participar en la investigación, así como, en caso de incorporarse grupos vulnerables, la justificación de su participación. 7.10.2 Manejo de los datos y mantenimiento de los registros a) Se explicitarán los procedimientos para la entrada y manejo de datos. b) Se explicitará la forma de archivo de documentación y condiciones de almacenamiento acceso a los mismos. c) Se preservará la confidencialidad 7.10.3 Financiamiento y Seguros:
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Deberá estipularse el modo de financiamiento, y seguros cuando corresponda, si no se contemplan en un contrato aparte.
Investigadores Persona responsable del estudio clínico y de los derechos, salud y bienestar de las personas incorporadas al estudio clínico. Titulo II: Obligaciones e incumplimientos Capitulo IV: Parte A – De los Investigadores: El investigador principal deberá: 1. Responsabilizarse por la realización del estudio clínico en conformidad con el protocolo autorizado. 2. Respetar las Buenas Prácticas de Investigación Clínica. 3. Informar a los pacientes con el objeto de obtener el consentimiento informado debidamente firmado. 4. Proponer y comunicar a esta Administración Nacional, a los comités de ética, de docencia e investigación y al patrocinante (si lo hubiere), cualquier modificación al protocolo original, debidamente fundamentada, la que deberá ser previamente autorizada. 5. Archivar la información registrada antes, durante y después del estudio durante un plazo mínimo de 2 años. 6. Asegurar el volcado riguroso de toda información en el Formulario de Registro Clínico Individual (CRF). 7. Poner a disposición de esta administración Nacional, de los comités de ética, de docencia e investigación, del patrocinante (si lo hubiere) y del monitor toda la información que le sea requerida por los mismos. 8. Asegurar la confidencialidad de la información en las etapas de preparación, ejecución y finalización del estudio, así como de la identidad de las personas incorporadas al mismo. 9. Disposición de la ANMAT 2124/05 con relación a los reportes de seguridad. El Investigador debe reportar los Eventos Adversos Serios (EAS) en forma inmediata al patrocinador, excepto aquellos eventos que el protocolo identifica como que no necesitan reporte inmediato.- Los reportes inmediatos deben ser seguidos de reportes detallados.- Los reportes inmediatos y de seguimiento deberán identificar al(los) sujeto(s) por medio de un código único.- El investigador deberá reportar los eventos adversos serios e inesperados al(los) Comité(s) de Docencia e Investigación y de Ética de acuerdo a los requerimientos, en tiempo y forma, establecidos por los mismos.-
Disposición de la ANMAT 2124/05 Modificación de la Disposición 5330/97 en relación a los reportes de seguridad:
Información sobre la notificación de reacciones adversas medicamentosas en la forma y tiempos estipulados Especificación que los eventos y/o efectos adversos se comunicarán al Sistema Nacional de Farmacovigilancia. Asegurar que todas las Reacciones Adversas Medicamentosas (RAM) serias e inesperadas sean reportadas por los 32 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 33 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición investigadores del estudio, al ANMAT dentro de 15 días hábiles a partir de la toma de conocimiento del patrocinante. Los reportes deben ser seguidos con reportes detallados RAM serias e inesperadas con amenaza de vida o sean fatales reporte no mayor a 7 días hábiles a partir de la toma de conocimiento del patrocinante, seguido de un informe completo dentro de los 7 días hábiles adicionales, conteniendo una evaluación de la imporatancia e implicancia de los hallazgos incluyendo la experiencia previa relevante con el (los) mismo(s) productos medicinal(es) o producto(s) medicinal(es) similar(es). El patrocinante debe comunicar todas las Reacciones Adversas Medicamentosas serias e inesperadas ocurridas en otros centros inmediatamente a: Investigador(es) Comité de Etica y Docencia e Investigación ANMAT A su vez, toda otra información relevante con respecto al producto de investigación en un plazo no mayor a 15 días hábiles a partir de la recepción inicial de la información por parte del patrocinante. Las Reacciones Adversas Medicamentosas serias descrito en el Manual del Investigador o en el prospecto de la droga deben comunicarse si por su magnitud exceden lo que se haya descrito en alguno de los documentos mencionados. Cuando las sospechas de reacciones adversas graves de inesperadas ocurran en un ensayo clínico doble ciego, se deberá develar el código de tratamiento de ese paciente concreto a efectos de notificación. Siempre que sea posible se mantendrá el carácter ciego para el Investigador y para las personas encargadas de análisis de interpretación de los resultados así como de la elaboración de las conclusiones del estudio. Las sospechas de reacciones adversas atribuibles a placebo no estarán sujetas a este sistema de notificación individualizada. En los reportes deben constar: Tipo de reporte (Inicial/Seguimiento/Final) Número de disposición que autorizó Título del protocolo Nombre de la droga en estudio (Código, DCI y/o nombre comercial) Nombre del patrocinador Nombre y dirección del manufacturador Nombre del Centro de investigación Nombre del Investigador principal Código del paciente Descripción del evento Antecedentes relevantes del paciente Drogas que toma el paciente especificando la dosis y vía de administración Condición actual del paciente Si el evento se detuvo al suspender el tratamiento Si el evento reapareció con la reintroducción del tratamiento Fechas en las cuales se administró el tratamiento Fecha en que el investigador completa el formulario de reporte Fecha de recepción del patrocinador Análisis de causalidad Reacción Adversa Medicamentosa: En la investigación clínica, antes de la aprobación de un producto medicinal o en sus nuevos usos, particularmente cuando la/s dosis terapéuticas no pueden establecerse, deberán considerarse reacciones adversas medicamentosas, todas las respuestas nocivas a un producto medicinal. La frese “respuestas a un producto medicinal” significa que la relación causal entre un producto medicinal y un evento adverso es al menos una posibilidad razonable, esto es, que la relación no puede ser descartada. Con respecto a los productos medicinales en el mercado, una respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencional y que ocurra a dosis normalmente utilizadas en el hombre para profilaxis, diagnóstico o tratamiento de enfermedades o para la modificación de estados fisiológicos. Reacción Adversa Medicamentosa Inesperada (RAMI): Una reacción adversa cuya naturaleza o severidad no es consistente con la información aplicable del producto (por ejemplo, el Manual del Investigador para un producto de investigación no aprobado, o el prospecto para un producto medicinal aprobado). Reacción Adversa Medicamentosa Seria (RAMS): Cuando una reacción Adversa Medicamentosa resulta a cualquier dosis en fallecimiento; amenaza la vida; requiere hospitalización del paciente o prolongación de la hospitalización existente; da como resultado incapacidad, invalidez persistente o significativa o anomalía congénita o defecto de nacimiento. 10. Presentar una comunicación final (en un plazo no mayor de 180 (ciento ochenta) días posteriores a la finalización del estudio) a esta Administración Nacional, a los comités de ética, de docencia e investigación, y al patrocinante /si lo hubiere). En los estudios cuya duración sea mayor a 12 meses, deberá presentar un informe casa 6 (seis) meses.
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 34 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición 11. Mantener bajo custodia la totalidad del material utilizado en el estudio (medicamentos, especialidades medicinales, placebos, instrumentos, etc.) siendo responsable del uso correcto de los mismos. Capitulo V: Del incumplimiento de la presente normativa 1. Cualquier incumplimiento a la presente normativa, una vez iniciado el estudio, no debidamente aclarado por el Investigador principal y/o el patrocinante, podrá dar motivo a la cancelación del mismo en el o los centro/s infractor/es. 2. La falta de solicitud de autorización para realizar ensayos de investigación en farmacología clínica y el falseamiento de la información requerida por la presente norma, así como de los datos relacionados con los estudios llevados a cabo antes, durante y después de su elevación a la autoridad de aplicación, hará pasible a el/los profesionales y/o al Investigador principal y/o al patrocinante de las sanciones previstas en el artículo 20 de la ley 16.463 y/o Decreto 341/92, de acuerdo a los procedimientos establecidos en dichas normativas, sin perjuicio de las acciones penales a que hubiere lugar y/o de la comunicación a las autoridades de la Dirección Nacional de Fiscalización Sanitaria del Ministerio de Salud y Acción Social y de los Colegios Profesionales correspondientes. Ley 16.463 – Artículo 20. Las infracciones a las normas de la presente ley y su reglamentación serán sancionadas: a) Con apercibimiento; b) Con multas de m$n. 2.000 a m$n. 5.000.000—; c) Con la clausura, total o parcial, temporal o definitiva, según la gravedad de la causa o reiteración de la misma, del local o establecimiento en que se hubiera cometido la infracción; d) Suspensión o inhabilitación en el ejercicio de la actividad o profesión hasta un lapso de tres años; en caso de extrema gravedad o múltiple reiteración de la o de las infracciones la inhabilitación podrá ser definitiva; e) El comiso de los efectos o productos en infracción, o de los compuestos en que intervengan elementos o sustancias cuestionadas; f) La cancelación de la autorización para vender y elaborar los productos. Decreto 341/92 Art. 1º – Unifícanse las sanciones pecuniarias a aplicar a las infracciones cometidas contra las normas sanitarias identificadas en el anexo l, en las sumas de pesos mil ($ 1000) a pesos un millón ($ 1.000.000) sin perjuicio de la aplicación de las restantes sancione administrativas que cupieren y de las denuncias penales que se formularen cuando así correspondiera. La autoridad sanitaria de aplicación graduará los montos a aplicar en cada caso teniendo para ello presente lo antecedentes del imputado, la gravedad de la falta y su proyección desde el punto de vista sanitario. En caso de reincidencia, atendiéndose a los mismos parámetros de graduación la sanción podrá establecerse en hasta, el décuplo del valor impuesto a la infracción anterior. Art. 2º – El Ministerio de Salud y Acción Social queda autorizado para fijar nuevos valores, de conformidad con la legislación vigente, cuando las circunstancias sanitarias de la Nación así lo hicieren aconsejable los que no podrán exceder el duplo de los mencionados en el artículo precedente. Art. 3º – Los inspectores o funcionarios debidamente facultades tendrán la atribución de penetrar en los lugares donde se ejerzan actividades aprehendidas por las normas de la legislación sanitaria durante las horas destinadas a su ejercicio, y aun cuando mediare negativa del propietario o responsable, estarán autorizados a ingresar cuando haya motivo fundado para creer que se está cometiendo una infracción que atente contra la salud de la población. Las autoridades policiales de la jurisdicción deberán prestar el concurso pertinente, a solicitud de aquéllos, para el cumplimiento de sus funciones. La negativa injustificada del propietario o responsable lo hará pasible de la aplicación de una multa que se establecerá de conformidad con lo previsto en el art. 1º. Los jueces, con habilitación de día y hora, acordarán de inmediato a los funcionarios designados por la autoridad sanitaria la orden de allanamiento y el auxilio de la fuerza pública, si estas medidas fueren solicitadas por dicha autoridad. Art. 4º – El Ministerio de Salud y Acción Social establecerá el procedimiento administrativo a aplicar en su jurisdicción para la investigación de presuntas infracciones a las normas sanitarias, asegurando el derecho de defensa del presunto infractor y demás garantías constitucionales. No obstante, sin perjuicio de las penalidades que se determine aplicar por el procedimiento requerido, la autoridad sanitaria de aplicación, teniendo presente la gravedad y/o reiteración de la infracción, podrá proceder a la suspensión, inhabilitación, clausura, comiso, interdicción de autorización, matriculación, habilitación de profesionales, técnicos, locales, establecimientos o productos, en forma preventiva y por un plazo máximo de hasta noventa (90) días.
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Art. 5º – Autorízase al Ministerio de Salud y Acción Social a adoptar medidas de excepción, debidamente fundadas, con relación a la venta ambulante de sustancias alimenticias incorporadas al Código Alimentario Argentino y a la importación, exportación, elaboración, comercialización y fraccionamiento de productos relacionados con la prevención y/o tratamiento del cólera. Art. 6º – La autoridad sanitaria de aplicación, en caso de comprobar el incumplimiento de las obligaciones previstas en las normas sanitarias vigentes, deberá intimar al funcionario responsable bajo apercibimiento de sancionarlo de acuerdo con las normas respectivas. En caso de comprobarse la demora en la tramitación, el superior y jerárquico deberá avocarse a la prosecución del trámite, sin perjuicio de la sanción que corresponda al responsable de la dilación. ANMAT – Disposición Nº 1490/07: Guía de las Buenas Prácticas de Investigación Clínica en Seres Humanos CAPITULO 5
RESPONSABILIDADES DEL INVESTIGADOR 5.1 Competencia del Investigador y Acuerdos 5.1.1 Los investigadores deben ser aptos –por su formación académica, adiestramiento y experiencia — para asumir la responsabilidad de la conducción apropiada del estudio; y deben proporcionar evidencia de dichos requisitos a través de su currículum vitae actualizado y/o cualquier otra documentación relevante solicitada por el patrocinador, el CEI y/o la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone. 5.1.2 El investigador debe estar completamente familiarizado con el uso apropiado de los productos en investigación, según lo descrito en el protocolo, en la Carpeta del Investigador vigente, y/o en la información del producto y en otras fuentes de información relevantes. 5.1.3 El investigador debe conocer y debe cumplir con los lineamientos de las BUENAS PRACTICAS CLINICAS establecidas en el presente documento y con los requerimientos de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, según las normas aplicables. 5.1.4 El investigador/institución deben permitir el monitoreo y las auditorías del CEI, el patrocinador y la inspección de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta así lo dispone. 5.1.5 El investigador debe mantener una lista fechada y firmada de las personas idóneas a quien éste les haya delegado tareas significativas relacionadas con el estudio, que contenga sus nombres y funciones que les han sido delegadas. Dicha lista debe elaborarse antes de iniciar el estudio y mantenerse actualizada. El investigador delega funciones pero no responsabilidades y en ocasiones cuando inicia y conduce el estudio sin otro patrocinio, asume también responsabilidades como patrocinador. 5.1.6 Es responsabilidad del investigador documentar la autorización otorgada por la máxima autoridad institucional para la realización del estudio y cumplir con todas las obligaciones contractuales que tenga con ésta para la realización de la investigación. 5.2 Recursos Adecuados 5.2.1 El investigador debe tener tiempo suficiente para conducir y completar apropiadamente el estudio dentro del período acordado. 5.2.2 El investigador será responsable de verificar las condiciones de habilitación, adecuación y cumplimiento de la normativa vigente respecto del establecimiento en donde se lleva a cabo la investigación, verificando que el mismo sea compatible con los productos de la investigación, así como del correcto funcionamiento de todos los equipos, insumos y elementos a utilizar. 5.2.3 El investigador debe contar con un número suficiente de personal calificado e instalaciones adecuadas para la duración prevista del estudio con el objeto de conducir éste de manera apropiada y segura. Tanto los antecedentes del personal como las características de las instalaciones deben estar documentados. 5.2.4 El investigador debe asegurarse de que todas las personas del equipo de investigación del estudio estén informadas adecuadamente sobre el protocolo, los productos y/o procedimientos de investigación así como de sus deberes y funciones relacionadas con el estudio. 5.2.5 El entrenamiento del equipo de investigación debe documentarse incluyendo: nombre de cada persona entrenada, programa de entrenamiento y fechas. 5.2.6 El investigador deberá tener disponible para control por el Comité de Etica de todos los mecanismos por los cuales efectuó la convocatoria de voluntarios cuando éstos no
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pertenezcan a su institución y/o no sean sus pacientes habituales. 5.3 Consentimiento Informado La obtención del consentimiento informado, la elaboración del formulario correspondiente y la información a brindar al sujeto, es responsabilidad del investigador. 5.4 Atención Médica a las Personas del Estudio 5.4.1 Un médico (u odontólogo calificado cuando sea el caso), que sea un investigador o sub investigador del estudio debe ser responsable de todas las decisiones médicas (u odontológicas) relacionadas con el estudio. 5.4.2 Durante y después de la participación de una persona en un estudio, el investigador/patrocinador deben asegurarse de que se proporcione atención médica apropiada a la persona en caso de algún evento adverso, incluyendo valores de laboratorio clínicamente significativos, relacionados con el estudio. El investigador/institución deben informar a la persona cuando necesite atención médica por algunas enfermedades intercurrentes que hayan sido detectadas. 5.4.3 El investigador debe solicitar al sujeto que documente haber informado a su médico tratante o de cabecera, o a la institución responsable de la atención del sujeto de investigación, si éste último participa en un estudio. 5.4.4 A pesar de que una persona no está obligada a dar razones para retirarse prematuramente de un estudio, el investigador debe hacer un esfuerzo razonable para averiguar los motivos, respetando completamente los derechos del sujeto. 5.4.5 El investigador debe procurar, a través de acuerdos previos con el patrocinador, la continuidad del tratamiento a los sujetos de investigación una vez finalizada su participación en el estudio si su interrupción pone en peligro su seguridad. La continuidad de este tratamiento o la entrega de los productos que se utilizarán deberá ser expresamente autorizada por la autoridad correspondiente. El CEI debe verificar el cumplimiento de estos aspectos. 5.5 Comunicación con el CEI. 5.5.1 Antes de iniciar un estudio, el investigador/ institución deberán contar con la aprobación del CEI, escrita y fechada, sobre el protocolo de estudio, el formulario de consentimiento informado, las actualizaciones del mismo, los procedimientos de reclutamiento de sujetos (por ejemplo, anuncios) y de la información escrita que se le proporcionará a las personas. 5.5.2 El investigador debe contar con la aprobación previa del estudio por parte de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone, de acuerdo a las normas aplicables. 5.5.3 El investigador debe presentar ante el CEI, previo a su inicio, la solicitud por escrito de evaluación del estudio. Como parte de la solicitud escrita, el investigador deberá proporcionar al CEI una copia vigente de la Carpeta del Investigador o la información pertinente de acuerdo al tipo de estudio. Si la Carpeta del Investigador es actualizada durante el estudio, el investigador deberá proporcionar al CEI, en cada oportunidad, la nueva carpeta actualizada. Durante el estudio, el investigador debe proporcionar al CEI todos los documentos sujetos a su revisión. 5.6 Cumplimiento con el Protocolo 5.6.1 El investigador debe conducir el estudio de acuerdo con el protocolo acordado con el patrocinador, la aprobación del CEI y lo dispuesto por la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria. 5.6.2 El investigador y el patrocinador deberán firmar el protocolo o un contrato alternativo para confirmar su acuerdo. Los acuerdos firmados entre el investigador y/o la institución y/o el patrocinador deberán ser revisados por el CEI. 5.6.3 El investigador no deberá implementar ninguna desviación o cambio al protocolo sin el acuerdo del patrocinador, la revisión previa y opinión favorable documentada del CEI y la aprobación de las autoridades sanitarias cuando así corresponda, excepto cuando el cambio al protocolo sea necesario para eliminar peligros inmediatos para los sujetos del estudio o cuando los cambios involucren sólo aspectos logísticos o administrativos (por ejemplo, cambio de monitores, cambio de número telefónico). 5.6.4 El investigador o la persona designada por el investigador deberá documentar y explicar cualquier desviación del protocolo aprobado. 5.6.5 El investigador puede realizar una desviación o un cambio del protocolo para prevenir peligros inmediatos a los sujetos del estudio sin previa aprobación del CEI. Tan pronto como sea posible, deben enviarse la desviación o el cambio implementado, las 36 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 37 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición razones de esto y, si fuera apropiado, las enmiendas propuestas del protocolo: (a) al CRI para su revisión y aprobación (b) al patrocinador para su aprobación y, si se requiere (c) a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone y en las condiciones que ésta determine. 5.7 Productos y procedimientos en Investigación 5.7.1 La responsabilidad de llevar la contabilidad de los productos en investigación en el sitio de investigación recae en el investigador/institución. 5.7.2 Cuando los productos de investigación no estén previstos y controlados por las reglamentaciones correspondientes a las BUENAS PRACTICAS de MANUFACTURA o BUENAS PRACTICAS de LABORATORIO por tratarse de técnicas y procedimientos no regulados ni aprobados, deberán contar con la aprobación del CEI, en relación a la metodología y procedimientos utilizados, antes de su utilización en el marco de un protocolo de investigación. 5.7.3 Cuando sea requerido, el investigador/institución podrá asignar algunas o todas las actividades relacionadas con la contabilidad de los productos de investigación en el sitio donde se realiza el estudio a un farmacéutico u otra persona apropiada que esté bajo su supervisión. 5.7.4 El investigador/institución y/o un farmacéutico u otra persona apropiada que sea designada por el investigador/institución, deberá mantener los registros de entrega del producto al sitio del estudio, el inventario en el sitio, el uso en cada sujeto y la devolución al patrocinador o destrucción de los medicamentos sin utilizar de acuerdo a los requerimientos de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, y en las condiciones que la misma disponga. Estos registros deben incluir fechas, cantidades, números de lote/serie, fechas de caducidad (si aplica) y los números de código único asignados a los productos en investigación y a los sujetos del estudio. Los investigadores deben mantener los registros que documenten adecuadamente que se les proporcionó a los sujetos las dosis especificadas por el protocolo y conciliar todos el los productos en investigación que recibió del patrocinador. 5.7.5 Los productos en investigación deben almacenarse de acuerdo a lo especificado por el patrocinador y de acuerdo con los requerimientos de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria y normas aplicables. 5.7.6 El investigador debe asegurarse de que los productos en investigación se usen solamente de acuerdo con el protocolo aprobado. 5.7.7 El investigador o una persona designada por el investigador/institución debe explicar el uso correcto de los productos en investigación a cada sujeto y debe verificar en intervalos apropiados para el estudio, que cada sujeto esté siguiendo las instrucciones en forma apropiada. 5.8 Procesos de Asignación Aleatoria y Apertura del Ciego 5.8.1 El investigador debe seguir los procedimientos de asignación aleatoria del estudio, si los hubiera, y deberá asegurarse de que el código solamente se abra en conformidad con el protocolo. Si el estudio es ciego, el investigador debe documentar y explicar rápidamente al patrocinador cualquier rompimiento prematuro del código (por ejemplo, rompimiento accidental, rompimiento por un evento adverso serio) de los productos en investigación. 5.9 Registros y Reportes 5.9.1 El investigador es el responsable de completar y verificar los datos en los registros de la investigación del sujeto incluido en el estudio, en el lugar cabecera de la investigación, asegurando la exactitud y actualización de los mismos. En caso de investigaciones multicéntricas (o que se lleven a cabo con la participación de sujetos de distintas jurisdicciones) el investigador deberá asegurar que la información generada quede registrada además en los establecimientos de salud locales, con la debida preservación de los datos sensibles de los sujetos. 5.9.2 El investigador deberá asegurarse que los datos reportados al patrocinador en los formularios reporte de casos (FRC) y en todos los informes requeridos sean exactos, legibles, estén completos y en el tiempo requerido. 5.9.3 Los datos reportados en el FRC deberán ser consistentes con los documentos fuente, de lo contrario deberán consignarse las discrepancias. 5.9.4 Cualquier cambio o corrección a un FRC deberá ser fechado, inicializado y no deberá cubrir el dato original; esto aplica para los cambios o correcciones escritas y electrónicas).
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Los patrocinadores deberán, instruir a los investigadores y/o a los representantes designados por los investigadores para hacer estas correcciones. Los patrocinadores deberán contar con procedimientos escritos para asegurarse que los cambios o correcciones en el FRC hechos por los representantes designados del patrocinador estén documentados, y el investigador los endose. El investigador deberá guardar registros de los cambios y correcciones. 5.9.5 El investigador/institución deberá mantener los documentos del estudio según lo especificado en los Documentos Esenciales para la Conducción de un Estudio Clínico y según lo estipulado por las normas aplicables. El investigador/institución deberán tomar medidas para prevenir la destrucción accidental o prematura de estos documentos 5.9.6 Los documentos esenciales deberán guardarse por diez años después de la aprobación del producto en el país o hasta que hayan transcurrido al menos diez años de la discontinuación formal del desarrollo clínico del producto de investigación, o por un período mayor de tiempo si así lo estipulan los requerimientos de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria o un acuerdo con el patrocinador. En caso de dudas el investigador deberá consultar con el patrocinador. 5.9.7 A petición del monitor, auditor, CEI o autoridad sanitaria o regulatoria competente el investigador/ institución deberán tener disponibles para su acceso directo todos los registros requeridos relacionados con el estudio. 5.10 Informes de Avance 5.10.1 El investigador deberá presentar al CEI resúmenes escritos del estatus del estudio en forma anual o con mayor frecuencia si así lo solicitara el CEI. 5.10.2 Los resúmenes escritos deben presentarse a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone de acuerdo a la modalidad que ésta establezca. 5.10.3 El investigador deberá presentar inmediatamente reportes escritos al patrocinador, al CEI y, cuando aplique, a la institución sobre cualquier cambio significativo que afecte la conducción del estudio y/o incremente los riesgos para los sujetos. 5.11 Informe de Seguridad 5.11.1 Todos los eventos adversos serios (EAS) deberán reportarse inmediatamente al CEI, al patrocinador y a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone, excepto aquellos EAS que el protocolo u otro documento (por ejemplo, Carpeta del Investigador) identifica que no necesitan un reporte inmediato. Los reportes inmediatos deberán ser seguidos por medio de reportes escritos detallados. Los reportes inmediatos y de seguimiento deberán identificar a los sujetos por los números de código único asignados a los sujetos del estudio en lugar de los nombres, números de identificación personal y/o direcciones. 5.11.2 Los eventos adversos y/o anormalidades de laboratorio identificadas en el protocolo como críticas para las evaluaciones de seguridad se deben reportar al patrocinador de acuerdo a los requerimientos de informe y, dentro de los períodos de tiempo especificados por el patrocinador en el protocolo. 5.11.3 Cuando se reporten fallecimientos, el investigador deberá proporcionar al patrocinador y al CEI cualquier información adicional que se le solicite, con la correspondiente autorización judicial, en caso de corresponder (por ejemplo, informes de autopsia, o informes médicos de egreso). 5.12 Terminación o Suspensión Prematura de un Estudio 5.12.1 Toda investigación biomédica podrá ser suspendida por el investigador responsable, el patrocinador, el Comité Etico en Investigación y/o la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, con motivos fundados que justifiquen la suspensión. 5.12.2 Si el estudio se termina o se suspende prematuramente por cualquier razón, el investigador conjuntamente con el patrocinador deberá informar rápidamente a los sujetos del estudio y proporcionar, cuando corresponda, un tratamiento y un seguimiento apropiado para los pacientes, debiendo informar además a la autoridad correspondiente. 5.12.3 Si el investigador termina un estudio sin previo acuerdo con el patrocinador, deberá informar al patrocinador, al Comité Etico en Investigación y a la autoridad sanitaria competente si ésta lo dispone, fundamentando las razones que determinan tal decisión. 5.13 Informes Finales por parte del Investigador 5.13.1 Al terminar el estudio, el investigador deberá enviar a la institución y al patrocinador todos los informes requeridos y al CEI un resumen del resultado del estudio así como a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone, según la modalidad que éstas establezcan. 38 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 39 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición 5.13.2 El investigador será quien informe a los participantes sobre los resultados de la investigación cuando éstos estén disponibles. 5.14 Aspectos Financieros 5.14.1 Los aspectos financieros del estudio deberán documentarse en un acuerdo entre el patrocinador y el investigador, debiendo someterse a la revisión del CEI. 5.14.2 Este acuerdo deberá incluir la evidencia de aceptación/compromiso de la institución para la provisión de las instalaciones y servicios y de los pagos propuestos por el patrocinador. 5.14.3 El investigador deberá declarar sus acuerdos financieros o de honorarios toda vez que le sea requerido por el CEI, los patrocinadores, la institución y/o las autoridades gubernamentales. Esta declaración puede ser requerida antes y al final del estudio. Autoridad Regulatoria ANMAT – Disposición Nº 3436/98 Modificaciones a los estudios clínicos ya autorizados: Artículo 1º: La comisión evaluadora y asesora de Ensayos Clínicos de la Coordinación de Evaluación de Medicamentos y Afines, a solicitud del patrocinante o investigador principal autorizados en el marco de un estudio clínico aprobado por esta Administración Nacional en términos de la Disposición Nº 5330/97, conformará con la firma de por lo menos 3 (tres) de sus miembros, las modificaciones a los estudios clínicos ya autorizados, sin mediar ulterior trámite, siempre que su objeto contemple alguno de los siguientes casos: a) Modificaciones basadas en evidencias de centros internacionales coordinadores o de la propia experiencia local destinadas a brindar inmediata y mayor protección a los pacientes voluntarios incluidos en una investigación clínica, buscando minimizar efectos secundarios y reacciones adversas a través de mejores y más frecuentes controles o reducción y espaciamiento de la medicación. b) Importación adicional de cantidades razonables de medicamentos, placebos o material descartable, en relación a las cantidades ya autorizadas por esta Administración Nacional, por errores iniciales en los cálculos, necesarias para no interrumpir la secuencia terapéutica. c) Exportación adicional de materiales biológicos en cantidades superiores a las originalmente previstas en la autorización otorgada por la ANMAT, las cuales son perecederos y habitualmente deben conservar una cadena de frío. d) La incorporación de nuevos establecimientos de salud e investigadores, como así también la desvinculación de los establecimientos de salud e investigadores autorizados. Artículo 2º: En las situaciones descriptas en el artículo 1, inciso b) y c) deberá tomar intervención el Servicio de Comercio Exterior. ANMAT – Disposición Nº 7905/04 Los requisitos generales para la incorporación de pacientes a Ensayos Clínicos que involucren la utilización de inhibidores de la COX2 (ciclooxigenasa tipo 2): o No podrán participar pacientes con antecedentes: Infarto Agudo de Miocardio (IAM) Hipertensión Arterial Moderada o Severa (HTA) Accidente Cerebro Vascular (ACV) Enfermedad Tromboembólica Arrítmias que requieran tratamiento
o Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina
Anormalidad en el electrocardiograma (ECG). Deberán realizar evaluaciones cardiovasculares a intervalos periódicos ANMAT – Disposición Nº 690/05 Guía de Inspecciones a Investigadores Clínicos: Alcance: Los estudios clínicos abarcan a los investigadores en los lugares donde se realizan las actividades relacionadas con el estudio. Proceso de Inspecciones: 1. Selección del estudio 2. Selección del inspector 3. Preparación de la inspección y su agenda, comunicación, conducción, reporte y el resultado de la inspección. Selección del Estudio: 1) Criterios de Selección de Protocolo: Población vulnerable Fase de investigación Investigación con riesgo mayor 2) Criterios de Selección de Centro: Alto reclutamiento Por bajo/alto número de reportes de seguridad Antecedentes del investigador Elevado número de estudios Cualquier información relevante recibida en los reportes de seguridad, y/o en los informes de avance, que a criterio de esta Administración amerite una inspección. Denuncias
Selección del Inspector: El Director de la Dirección de Evaluación de Medicamentos selecciona el(los) inspector(es) que estará(n) a cargo de la conducción de la inspección. Preparación de la Inspección: Analizar la información suministrada por la Dirección de Evaluación de Medicamentos. Desarrollar un plan a ejecutar durante la inspección Confeccionar la Planilla de Inspección Comunicación de la Inspección: Previamente anunciadas al patrocinador y/o investigador principal con una antelación de al menos 15 días corridos, para asegurar la disponibilidad del equipo de investigación y de la documentación al momento de la inspección. Se comunicará al patrocinador y/o al investigador principal en forma fehaciente las fechas y horas establecidas para la inspección. Cualquier modificación de la fecha y horario sólo se justificará debido a causas de fuerza mayor, acaecidas a el/los inspector(es), o el investigador principal y/o patrocinador, tales como: imposibilidad de contar con la presencia de una de las partes ante lo cual no podría llevarse a cabo la inspección Cuando una inspección es anunciada, el(los) inspector(es) debe(n) informar al patrocinador y/o investigador principal sobre la documentación que deberá estar disponible al momento de la inspección.
40 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
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Las inspecciones con causa, entendiéndose como tales las comprendidas en el punto 3.1.2 (Criterios de selección de centro), 3.1.2.5 y 3.1.2.6 (Cualquier información relevante recibida en los reportes de seguridad, y/o en los informes de avance y Denuncias) pueden ser realizadas sin que medie anuncio previo. Conducción de la Inspección: Generalidades de la Inspección • •
• Explicar la naturaleza y el propósito de la inspección Efectuar una breve reseña de los métodos y procedimientos que serán utilizados durante la inspección. Requerir información sobre la distribución de funciones dentro del equipo del investigador (quién, qué, cuándo, dónde, cómo), respecto de: o
o o o o Selección y randomización de los pacientes/voluntarios sanos del estudio. Obtención del consentimiento informado. Registro y análisis de los datos del estudio. Registro, transcripción y reporte de los datos al patrocinador. Recepción, devolución y administración de la droga del estudio. •
• Interrogar al investigador acerca de cuál/les han sido los documentos fuentes utilizados durante el ensayo clínico. El(los) inspector(es) no cuestionará(n) el protocolo aprobado y limitará(n) su tarea a: o
o
o Verificar el cumplimiento del protocolo aprobado por la Administración y sus enmiendas. Verificar que los derechos, y la seguridad de las personas participantes han sido resguardados. Constatar la calidad e integridad de los datos • El(los) inspector(es) deberá(n) mantener la confidencialidad acerca de la información que obtiene(n) en el marco de sus tareas. Revisión de los Registros del Estudio: •
•
• Revisión de los documentos esenciales para determinar si las actividades del ensayo presentan la documentación requerida antes, durante y después de la investigación Revisión de los consentimientos informados para garantizar que la seguridad, bienestar y derechos de los pacientes se hallan protegidos Revisión de los datos para verificar que hallan sido registrados, analizados y reportados de acuerdo al protocolo, a las Buenas Prácticas de Investigación Clínica y a los requerimientos de la A.N.M.A.T. Esto supone una auditoria de los datos del estudio mediante la comparación de los datos fuente con la información enviada al patrocinador y/o la A.N.M.A.T. La auditoria de los datos fuente persigue como objetivo la verificación de la integridad de los datos. Cierre de la Inspección: El (los) inspector(es) realizará(n) un acta el último día de inspección donde consten las observaciones y hallazgos, resueltos y no resueltos durante la inspección. El acta de Inspección será redactada en forma clara, objetiva, no se utilizarán en su redacción términos valorativos, contendrá solamente observaciones enmarcadas en la Disposición A.N.M.A.T. 5330/97. Especificará los 41 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
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plazos para la presentación de las respuestas del investigador principal y/o patrocinador, si corresponde. Será firmada por el investigador principal, el/los subinvestigadores si corresponde, el representante del patrocinador y el(los) inspector(es). Se entregará una copia al investigador principal, y otra al representante del patrocinador. El original quedará en poder de la A.N.M.A.T y será adjuntado al expediente de inspección. Reporte de la Inspección: El(los) inspector(es) completará(n) el Informe Técnico Final de Inspección. Este será escrito en forma clara, con términos descriptivos y sobre observaciones significativas. Constarán en el mismo, las observaciones realizadas durante la inspección y detalladas en la(s) Acta(s) de Inspección así como las respuestas del investigador principal, y/o patrocinador, si corresponde. El(los) inspector(res) terminarán el Informe Técnico Final de Inspección con un resultado, pudiendo además, emitir recomendaciones sobre temas contemplados por las Buenas Prácticas de Investigación Clínica. El Informe Técnico Final de Inspección se eleva a consideración del Director de la Dirección de Evaluación de Medicamentos. Resultados Posibles: Ninguna acción indicada (NAI): No se hallan condiciones o prácticas para objetar durante la inspección. Indicación de acción voluntaria (IAV): exigen acciones correctivas por parte del investigador principal, y/o del patrocinador, pero que no requieren que la Administración realice ninguna acción administrativa. Indicación de acción oficial (IAO): • • • • • • • • •
• • Restricciones al investigador para ese estudio Restricciones al investigador para realizar futuros estudios Cambio de investigador Intensificación de monitoreo Suspensión de la incorporación de pacientes Suspensión del estudio en el centro Suspensión de todos los estudios que se desarrollan en el centro Suspensión del estudio en todos los centros Notificación a la Dirección Nacional de Fiscalización Sanitaria del Ministerio de Salud y Ambiente Notificación a los colegios profesionales correspondientes Notificación a las autoridades y comités de Docencia e Investigación y Etica del centro y acciones administrativas y/o penales. Notificación del Resultado: El resultado de la inspección puede ser informado a través de Visita de Cierre de Inspección al investigador. 3.8.2. Según lo dispuesto por el Reglamento de Procedimientos Administrativos, Decreto 1759/72 t.o 1991, artículo 41, por el Departamento de Mesa de Entradas de ANMAT. Decreto 1759/72 t.o 1991 Forma de las notificaciones ARTICULO 41°: Las notificaciones sólo serán válidas si se efectúan por alguno de los siguientes medios: Por acceso directo de la parte interesada, su apoderado o representante legal al expediente, dejándose constancia expresa y previa justificación de identidad del notificado; se certificará copia íntegra del acto, si fuere reclamada; Por presentación espontánea de la parte interesada, su apoderado o representante legal, de la que resulten estar en conocimiento fehaciente del acto respectivo; Por cédula, que se diligenciará en forma similar a la dispuesta por los artículos 140 y 141 del Código Procesal Civil y Comercial de la Nación;
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Código Procesal Civil y Comercial de la Nación: Artículo 140. Entrega de la cédula o acta notarial al interesado. Si la notificación se hiciere por cédula o acta notarial, el funcionario o empleado encargado de practicarla dejará al interesado copia del instrumento haciendo constar, con su firma, el día y la hora de la entrega. El original se agregará al expediente con nota de lo actuado, lugar, día y hora de la diligencia, suscripta por el notificador y el interesado, salvo que éste se negare o no pudiere firmar, de lo cual se dejará constancia. Artículo 141. Entrega del instrumento a personas distintas. Cuando el notificador no encontrare a la persona a quien va a notificar, entregará el instrumento a otra persona de la casa, departamento u oficina, o al encargado del edificio, y procederá en la forma dispuesta en el artículo anterior. Si no pudiere entregarlo, lo fijará en la puerta de acceso correspondiente a esos lugares.
Por telegrama colacionado, copiado o certificado, con aviso de entrega; Por oficio impuesto como certificado expreso con aviso de recepción; en este caso el oficio y los documentos anexos deberán exhibirse en sobre abierto al agente postal habilitado, antes del despacho, quien los sellará juntamente con las copias que se agregarán al expediente.
Acciones motivadas por la Inspección: Interrumpir la continuidad de estudio (en forma transitoria) y debe ser comunicada en forma inmediata a la Dirección de Evaluación de Medicamentos Solicitar copias de la documentación objeto de la inspección, como así también tomar muestras de la medicación en estudio. Documentos Esenciales del Investigador, antes, durante y después de la Investigación: Antes de Comenzar la investigación Clínica: 1. Disposición A.N.M.A.T. 5330/97. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. Declaración de Helsinki. Manual del Investigador (última versión previa al inicio del estudio). Modelo de Protocolo autorizado por el Comité de Docencia e Investigación, el Comité de Etica y la A.N.M.A.T. Modificaciones al Protocolo (Enmiendas) previas al inicio autorizado por el Comité de Docencia e Investigación, el Comité de Etica y la A.N.M.A.T. Modelo de Formulario de Registro Clínico Individual. Modelo de Consentimiento Informado Escrito aprobado por el Comité de Etica y la A.N.M.A.T. Modelo de Avisos de Reclutamiento aprobados por el Comité de Etica y la A.N.M.A.T. Declaración Jurada por la cual el/los investigador/es se compromete/n expresamente a respetar la letra y el espíritu de las Declaraciones de Nuremberg y Helsinki, los derechos de los pacientes y a proteger a los sujetos en experimentación clínica y la Disposición A.N.M.A.T.5330/97. Aprobación del protocolo por el Comité de Docencia e Investigación/Comité de Etica del centro. Aprobación de las Modificaciones al Protocolo (enmiendas) por el Comité de Docencia e Investigación/ Comité de Etica del centro. Aprobación del Consentimiento Informado escrito por el Comité de Etica. Aprobación de los avisos de reclutamiento por el Comité de Etica. Aprobación del Comité de Etica de otros documentos (si aplica). Lista de miembros y cargos del Comité de Etica. Aprobación del Protocolo, el Modelo de Consentimiento Informado escrito y el centro por la A.N.M.A.T. Aprobación de las Modificaciones (enmiendas) por la A.N.M.A.T. Aprobación de los avisos de reclutamiento por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (A.N.M.A.T). Planilla de delegación de Funciones del Investigador Principal al equipo de Investigación. Constancia de entrenamiento al equipo de investigación. Currículum Vitae de todos los miembros del equipo de investigación. Valores normales del laboratorio a utilizar en el estudio clínico. Procedimientos de Laboratorio. Instrucciones para el manejo y almacenamiento, fechas de vencimiento del producto de investigación 43 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
44 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina
26. Procedimientos de ciego. 27. Plan de Monitoreo del centro. 28. Reporte de visita de inicio de Monitoreo.
Durante el desarrollo de la Investigación 1. Actualizaciones al Manual del Investigador. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. Modelo de Modificaciones al Protocolo (Enmiendas) aprobadas por el Comité de Docencia e Investigación, el Comité de Etica y la A.N.M.A.T. Modelo de Modificaciones (Enmienda) al Consentimiento Informado Escrito aprobadas por el Comité de Docencia e Investigación, el Comité de Etica y la A.N.M.A.T. Modelo de Modificaciones (Enmienda) al Formulario de Registro Clínico Individual. Modelo de Modificaciones (Enmienda) al Aviso de Reclutamiento aprobadas por el Comité de Docencia e Investigación, el Comité de Etica y la A.N.M.A.T. Aprobación de las Modificaciones (Enmienda) al Protocolo por el Comité de Docencia e Investigación/ Etica del centro. Aprobación de las Modificaciones (Enmienda) al Protocolo por otros Comités de Etica (si corresponde). Aprobación de las Modificaciones (Enmienda) al Modelo de Consentimiento Informado escrito por el Comité de Etica del centro. Aprobación de las Modificaciones (Enmienda) al Modelo de Consentimiento Informado escrito por otros Comités de Etica (si corresponde). Aprobación de las Modificaciones (Enmienda) al Aviso de Reclutamiento por el Comité de Etica del centro. Aprobación de las revisiones al Aviso de Reclutamiento por otros Comité de Etica (si corresponde). Aprobación del Comité de Etica de otros documentos. Aprobación de las Modificaciones al Protocolo (enmiendas) por la A.N.M.A.T. Aprobación de las Modificaciones (Enmiendas) de los Avisos de Reclutamiento por la A.N.M.A.T. Currículum Vitae de nuevos miembros del equipo de investigación. Declaración Jurada de los nuevos miembros del equipo de investigación. Actualizaciones en la lista de delegación de funciones. Actualizaciones de los valores normales de laboratorio. Modificaciones en los Procedimientos de Laboratorio. Comunicaciones relevantes (cartas, notas de reuniones, comunicaciones con el Comité de Docencia e Investigación, con el Comité de Etica y con la ANMAT, comunicaciones y cartas con el patrocinador). Consentimientos Informados firmados. Documentos fuentes. Formularios de Registro Clínico Individual firmados, fechados y completados. Documentación de las correcciones al Formularios de Registro Clínico Individual. Notificación realizada por el investigador al patrocinador de los eventos adversos serios de su centro. Notificación realizada por el investigador al Comité de Docencia e Investigación/Comité Etica de los eventos adversos serios de su centro. Notificación realizada por el investigador a la A.N.M.A.T de los eventos adversos serios de su centro. Notificaciones de las informaciones de seguridad del producto realizadas por el patrocinador al investigador. Informes parciales presentados al Comité de Docencia e Investigación/Etica y a la A.N.M.A.T. Lista de pacientes/voluntarios sanos preseleccionados, randomizados y retirados del estudio por cualquier razón. Lista de Códigos de identificación de los pacientes/voluntarios sanos. Lista cronológica de enrolamiento de los pacientes/voluntarios sanos. Contabilidad del producto de investigación en el centro. Planilla de visitas de monitoreo. Informe del monitor al investigador. Después de la terminación del estudio 1. 2. 3. 4. 5. Contabilidad del producto de investigación. Documentos de destrucción del producto de investigación (si se destruye en el centro). Lista codificada de identificación de los sujetos completa. Informe Final presentado al Comité de Docencia e Investigación/Etica y a la A.N.M.A.T. Reporte de monitoreo de cierre. Protección de los Derechos, Bienestar y Seguridad de los Pacientes/Voluntarios Sanos: Controlarán toda vez que sea posible, el 100% de los consentimientos informados, Se verificará que:
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7. Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina
El consentimiento informado sea el aprobado por la ANMAT, Comité de Etica, Comité de Docencia e Investigación, y que se encuentre vigente. Si el paciente/voluntario sano no puede prestar por sí el consentimiento, deberá documentarse fehacientemente la representación legal esgrimida por el firmante, según lo establecido en el Código Civil. Quien obtenga el consentimiento informado sea un miembro del equipo de investigación autorizado por el investigador principal para cumplir dicha función. Que no se hayan realizado procedimientos relacionados al Protocolo previo a la firma del consentimiento informado. Que la obtención del consentimiento informado conste en el documento fuente. Que los consentimientos informados en sus distintas versiones si las hubiera, se encuentren firmados y fechados por el paciente o voluntario sano, el investigador autorizado para obtener el consentimiento y el testigo independiente. Que el paciente haya retirado la copia del Modelo de Consentimiento Informado, (mediante la firma del paciente/voluntario sano/representante legal). Protocolo: El(los) inspector(es) deberá(n) comparar una copia del protocolo aprobado con el protocolo que se encuentra en el archivo del investigador y determinar si existe alguna diferencia respecto a: a. Criterios de inclusión/exclusión. b. Dosis. c. Forma de administración. d. Frecuencia de la dosis. e. Procedimientos del ciego. Si surgieran diferencias se deberá determinar si éstas fueron documentadas por medio de una enmienda al protocolo y si ésta fue aprobada por la A.N.M.A.T. Verificación Registros original de Datos versus Modelo de Registro Clínico Individual. Se comparará el registro original de los datos de los pacientes/voluntarios sanos con el formulario de registro clínico individual (FRCI) para verificar que el dato fuente, fue reportado en forma precisa y completa. Se seleccionará una muestra representativa de los sujetos enrolados durante el tiempo total del estudio. Si existieran eventos adversos serios, serán estos registros los primeros en ser seleccionados. Si un problema significativo es observado en un área en particular, este aspecto será auditado en otros pacientes/voluntarios sanos. Se confrontará el formulario de registro clínico individual con los documentos fuentes (historia clínica, métodos diagnósticos y cualquier otro registro que pudiera ser considerado documento fuente). Se solicitará la acreditación de pago de estudios de diagnóstico o tratamiento requeridos por el protocolo, a nombre del investigador principal, centro o patrocinador, cuando los mismos se hubieran realizado fuera del centro autorizado por la ANMAT como constancia de que se ha mantenido la gratuidad para el paciente/voluntario sano.
Circuito de la Droga en Estudio: Se verificará: a) Etiquetado de acuerdo a requisitos regulatorios. b) Condiciones de almacenamiento, de acuerdo al protocolo autorizado (temperatura/humedad). c) Fecha de vencimiento. 45 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 46 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición d) Recepción por personal autorizado. e) Utilización en pacientes/voluntarios sanos de acuerdo a la rama de randomización. f) Concordancia de la Planilla de Contabilidad de la Droga versus Formulario de registro Clínico Individual. g) Devolución, si corresponde h) Destrucción de la droga en estudio, si corresponde. CIE/IRB/CEI ANMAT – Disposición Nº 1490/07: Guía de las Buenas Prácticas de Investigación Clínica en Seres Humanos CAPITULO 3 COMITE DE ETICA EN INVESTIGACION (CEI) 3.1 Estructura y responsabilidades del Comité de Etica en Investigación 3.1.1 La responsabilidad de un Comité de Etica en Investigación al evaluar una investigación biomédica es contribuir a salvaguardar la dignidad, derechos, seguridad y bienestar de todos los y las participantes actuales y potenciales de la investigación; se debe tener especial atención a los estudios que involucren a personas o grupos vulnerables. 3.1.2 El CEI deberá tener en cuenta que las metas de la investigación nunca deben pasar por encima de la salud, bienestar y cuidado de los participantes en la investigación. 3.1.3 El CEI debe tomar en consideración el principio de la justicia. La justicia requiere que los beneficios e inconvenientes de la investigación sean distribuidos equitativamente entre todos los grupos y clases de la sociedad, tomando en cuenta edad, sexo, estado económico, cultura y consideraciones étnicas. 3.1.4 El CEI debe proporcionar una evaluación independiente, competente y oportuna de los aspectos éticos y de la calidad metodológico-científica de los estudios propuestos, debiendo evaluar asimismo que la investigación se fundamente sobre el último estado del conocimiento científico. 3.1.5 El CEI es responsable de proteger los intereses de los participantes de la investigación y de asegurar que los resultados de la investigación sean previsiblemente útiles para los grupos de similares características, edad o enfermedad a los que pertenezcan los voluntarios. 3.1.6 El CEI debe evaluar la investigación propuesta antes de su inicio, así como los estudios en desarrollo, en intervalos apropiados como mínimo una vez al año. 3.1.7 El CEI tiene autoridad, para aprobar, solicitar modificaciones previas a la aprobación, rechazar, o suspender un estudio de investigación, a través de sus dictámenes. 3.1.8 Para cumplir sus funciones, el CEI debe recibir y tener disponible toda la documentación relacionada con el estudio: protocolo, enmiendas al mismo, formularios de consentimiento informado y actualizaciones al mismo, currículum vitae actualizado del investigador, procedimientos de reclutamiento, información para el paciente, manual del investigador, información de seguridad disponible, información de pagos a los voluntarios sanos, información sobre compensaciones a los pacientes, acuerdos financieros, contribuciones y pagos entre la institución y el patrocinador, así como cualquier otro documento que el CEI pueda necesitar para cumplir con sus responsabilidades. 3.1.9 El CEI debe considerar la competencia del investigador para conducir el estudio propuesto, según lo documentado en el currículum vitae y en toda otra documentación relevante que el CEI solicite. 3.1.10 El CEI debe revisar tanto la cantidad como el método de pago a las personas, sujetos del estudio, con el objeto de asegurar la inexistencia de coerción o incentivo indebido para influenciar su reclutamiento. Asimismo, el CEI deberá revisar los contratos entre el patrocinador con el investigador y/o institución.
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 47 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición 3.1.11 El CEI debe asegurarse que las cantidades, el prorrateo y la programación de los pagos, así como la información correspondiente a los mismos, incluyendo las formas de pago, estén estipuladas en forma escrita, clara y precisa, de manera tal que resulte para los sujetos de sencilla comprensión. 3.1.12 El CEI debe validar que el investigador, su equipo de colaboradores y las instalaciones son adecuados para el estudio clínico. 3.2 Composición del CEI 3.2.1 El CEI debe estar constituido en forma tal que asegure una evaluación y revisión competente de los aspectos científicos, médicos, éticos y jurídicos del estudio, libre de sesgos e influencias que pudieran afectar su independencia. 3.2.2 El CEI debe ser multidisciplinario y multisectorial en su composición e incluir expertos científicos relevantes balanceados en edad y sexo, asimismo es recomendable la participación de personas que representen los intereses y preocupaciones de la comunidad y que estén dispuestos a dar sus opiniones desde su inserción y conocimiento de la misma. 3.2.3 El CEI deberá integrarse con la cantidad de miembros titulares que resulte adecuada para cumplir en forma eficiente su cometido, preferentemente en número impar, debiendo ser el mínimo de integración de cinco miembros. Los mismos deben tener total independencia respecto a los beneficios de la investigación y ausencia de conflicto de interés. 3.2.4 Los miembros del CEI deben designar un presidente del Comité. El presidente del CEI debe ser un individuo competente e idóneo para tratar y ponderar los distintos aspectos que revisa el CEI, así como también para su dirección y conducción. 3.2.5 Al menos uno de los miembros debe ser no científico y en el caso de un Comité Institucional debe incluir un miembro externo (que no posea vínculo, ni interés particular con algún funcionario o personal de la institución). Asimismo es imprescindible que algunos de los miembros tengan conocimientos en bioética y/o posean conocimientos en metodología de la investigación. 3.2.6 El CEI debe dictar su Reglamento de funcionamiento y procedimientos del Comité en el que se establecerán reglas tales como número mínimo para obtener quórum, frecuencia de las reuniones, procedimientos de toma de decisiones y evaluación de decisiones. Podrán designarse miembros alternos. La forma de designación y las funciones de los miembros alternos deben estar establecidas en dicho Reglamento del CEI. Deberá mantenerse un listado actualizado de sus miembros en la que se identifiquen titulares y los suplentes o alternos. Cuando un miembro suplente haya votado debe quedar documentada en las actas su carácter de miembro suplente como participante. El miembro suplente debe recibir toda la documentación necesaria para la evaluación del estudio del mismo modo en que la recibe un miembro titular. 3.2.7 Si la comunidad en donde va a desarrollarse el estudio tiene predominancia de sujetos que podrían llegar a constituir un grupo vulnerable como por ejemplo aborígenes, el CEI deberá incorporar un miembro con representatividad, perteneciente a dicho grupo, como alterno o consultor. 3.2.8 La constitución de un CEI debe evitar cualquier tipo de discriminación con relación al género de los participantes El CEI puede invitar a participar a personas expertas en áreas específicas del conocimiento científico, en carácter de consultores, sin derecho a voto. 3.2.9 Si el CEI evaluara en forma regular estudios que incluyen poblaciones vulnerables como discapacitados físicos o mentales, niños, mujeres embarazadas, personas privadas de libertad, etc., deberá considerar la incorporación de miembros idóneos o con experiencia en el trabajo con esos grupos de personas. 3.2.10 Un investigador puede ser integrante de un CEI siempre que no mantenga conflicto de interés con la investigación. Cuando un investigador tenga conflicto de interés con la investigación no podrá participar ni en la evaluación inicial, ni en revisiones posteriores de un estudio, debiendo abstenerse de intervenir en las deliberaciones del CEI, así como en las votaciones en que se configure dicha situación. Al momento de conformarse el CEI, deberán ser tenidos en cuenta los potenciales conflictos de interés que pudieren existir. 3.3 Funciones y operaciones del CEI. 3.3.1 El CEI tiene autoridad para: • Aprobar,
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 48 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición • Rechazar, • Monitorear • Solicitar modificaciones, • Suspender un estudio clínico 3.3.2 El CEI debe informar por escrito al investigador y a la institución sobre la decisión de aprobar, rechazar, solicitar cambios o suspender un estudio clínico. 3.3.3 El CEI debe dictaminar por escrito el motivo de sus decisiones. En el caso que el CEI decida rechazar una investigación debe detallar por escrito las causas de sus decisiones y dar oportunidad al investigador de responder en forma personal o escrita. 3.3.4 El procedimiento de apelación de las decisiones del CEI debe estar previsto en el Reglamento de Funcionamiento y Procedimientos que deberá dictar y poner en conocimiento del interesado. 3.3.5 El proceso de revisión requiere que el CEI reciba toda la información necesaria para su actividad. Se debe garantizar que cada miembro reciba una copia del material. 3.3.6 En el Reglamento de Procedimientos el CEI deberá establecer el plazo en que emitirá el dictamen correspondiente a la revisión de la investigación. 3.3.7 El proceso de revisión y aprobación debe involucrar a todos los miembros titulares, sin perjuicio del quórum que se establezca en el Reglamento de Funcionamiento y Procedimiento para la evaluación de un estudio. 3.3.8 En los casos de cambios menores al protocolo previamente aprobado, el CEI puede dar una aprobación expedita. El presidente o el o los miembro/s a cargo de la evaluación deben informar a los demás miembros del CEI y documentarlo en el acta de reunión. Se considerarán cambios menores aquellas modificaciones del protocolo que no afecten los principios éticos, científicos y metodológicos tenidos en cuenta al momento de su evaluación. 3.3.9 El CEI tiene autoridad para observar el proceso de consentimiento y la conducción del ensayo clínico. 3.3.10 Si el Comité Etico en Investigación suspende el estudio o retira su aprobación, deberá comunicar a los investigadores responsables, a las instituciones, al patrocinador y a la autoridad sanitaria competente, de la suspensión o terminación y de las causas que motivaron las mismas. 3.4 Procedimientos 3.4.1 El CEI debe cumplir sus funciones de acuerdo a normas escritas que establecerá en su Reglamento de funcionamiento y de procedimientos, en el que deberá incluirse: 3.4.1.1 Determinación de su composición (nombres, formación y competencia de sus miembros); 3.4.1.2 Programación y periodicidad de las reuniones, convocatoria de las mismas, quórum para sesionar, conducción de las reuniones y determinación de los procedimientos para la aprobación o rechazo de una investigación; 3.4.1.3 Formas de evaluación inicial y continua del estudio de investigación y la evaluación de las solicitudes de extensiones para aprobaciones previamente otorgadas; 3.4.1.4. Notificación al investigador y a la institución sobre el resultado de la evaluación inicial continúa del estudio. Debe entregar un dictamen escrito y fundamentado, detallando la composición de los miembros del CEI (nombres, calificaciones y funciones, participantes en la decisión y resolución final etc.); 3.4.1.5 Determinar la frecuencia de la revisión continua. Determinar qué estudios requieren una evaluación más frecuente que una vez por año aquellos que requieran otras fuentes de información, además de la proporcionada por el investigador; 3.4.1.6 Velar que ningún sujeto sea admitido en un estudio antes de que el CEI emita su aprobación favorable por escrito; 3.4.1.7 Supervisar que los cambios (enmiendas) al protocolo (o cualquier otro cambio relacionado con el estudio) sean evaluados y aprobados previamente a su implementación, excepto cuando sea necesario eliminar peligros inmediatos a los sujetos o cuando los cambios involucren sólo aspectos logísticos o administrativos del estudio. 3.4.2 Asegurar que el investigador reporte al CEI cualquier problema que involucre
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 49 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición riesgo para los sujetos de investigación tales como: 3.4.2.1 Reacciones adversas medicamentosas serias e inesperadas. 3.4.2.2 Desviaciones o cambios al protocolo para eliminar peligros inmediatos a los sujetos del estudio. 3.4.2.3 Cambios que incrementen el riesgo para los sujetos y/o afecten de manera significativa conducción del estudio. 3.4.2.4 Toda nueva información que pueda afectar en forma adversa la seguridad de los sujetos la conducción del estudio. 3.4.3 Asegurar que se le informe sobre la cancelación de una aprobación otorgada por el CEI. 3.4.4 Asegurar que en caso de suspensión prematura del estudio el CEI sea notificado por patrocinador y/o el investigador de las razones que motivan la suspensión y de los resultados obtenidos en el mismo hasta ese momento. 3.5 Registros El CEI debe conservar todos los registros relevantes (por ej. procedimientos escritos, listas de miembros y su ocupación, documentos presentados, minutas de juntas y correspondencia) por un período de diez años después de terminar el estudio y hacerlos disponibles al momento que la autoridad sanitaria competente o regulatoria lo solicite. CAPITULO 4 CONSENTIMIENTO INFORMADO 4.1 Definición El Consentimiento Informado es un proceso mediante el cual un sujeto confirma voluntariamente su aceptación de participar en un estudio en particular después de haber sido informado sobre todos los aspectos de éste que sean relevantes para que tome la decisión de participar. El consentimiento informado se documenta por medio de un formulario de consentimiento informado escrito, firmado y fechado. Por lo tanto, el consentimiento informado debe entenderse esencialmente como un proceso que se documente para: • Asegurar que la persona controle la decisión de participar o no en una investigación clínica, • Asegurar que la persona participe sólo cuando la investigación sea consistente con sus valores, intereses y preferencias. • Verificar que la información brindada por el investigador principal o una persona capacitada (especialmente designada por el mismo) sea adecuadamente comprendida por el participante y que le hayan sido informadas otras alternativas disponibles y las posibles consecuencias de su participación en el estudio. • Para otorgar un consentimiento verdaderamente informado, es decir, para asegurar que un individuo tome determinaciones libres y racionales sobre si la investigación clínica está de acuerdo con sus intereses, la información debe ser veraz, clara y precisa, de tal forma que pueda ser entendida por el sujeto al grado de que pueda establecer las implicaciones en su propia situación clínica, considerar todas las opciones y hacer preguntas, a efectos de tomar una decisión libre y voluntaria. 4.2 Partes del Consentimiento Informado El Consentimiento Informado consta de dos partes: • Proceso de información para el Sujeto de Investigación En el proceso de consentimiento informado toda la información a ser comunicada a la persona deberá consignarse en un documento escrito, para cumplir con el principio ético sustantivo del consentimiento informado. Este será la base o la guía para la explicación verbal y discusión del estudio con el sujeto o su representante legal. Además de este documento podrán utilizarse otras fuentes de la información que recibirá el sujeto en el proceso de consentimiento informado. Este documento debe tener indicado la gratuidad de todos los fármacos, productos y procedimientos relacionados con el estudio así como quiénes serán los responsables de su financiamiento y/o provisión. • Documento de Consentimiento Informado para la firma El documento de consentimiento informado es el que la persona o su representante
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legal, el investigador y testigos van a firmar y fechar, para dejar con ello una evidencia documentada o constancia de que el sujeto ha recibido información suficiente acerca del estudio, el producto de investigación, de sus derechos como sujeto de investigación y de su aceptación libre y voluntaria de participar en el estudio. 4.3 Pautas para la Obtención del Consentimiento Informado 4.3.1 Debe obtenerse el consentimiento informado voluntario de cada persona antes de que ésta participe en la investigación clínica. 4.3.2 En el consentimiento informado deben incluirse las dudas e interrogantes del sujeto de investigación. 4.3.3 El consentimiento informado se documenta por medio de un documento de consentimiento informado escrito, firmado y fechado en todas sus hojas. 4.3.4 El consentimiento informado deberá apegarse a las BUENAS PRACTICAS CLINICAS y a los principios éticos originados por la Declaración de Helsinki y sus modificatorias 4.3.5 Cualquier información o documento escrito utilizado para el proceso de consentimiento debe haber sido previamente aprobado por el comité de ética. 4.3.6 Toda información o documento escrito deberá revisarse cuando surja información nueva que pueda ser relevante para el consentimiento del sujeto. Esta información deberá contar con la aprobación del comité de ética, excepto cuando sea necesario para eliminar peligros inmediatos a los sujetos o cuando los cambios involucren sólo aspectos logísticos o administrativos del estudio. La nueva información deberá ser comunicada oportunamente a la persona o representante legal. La comunicación de esta información debe ser documentada. 4.3.7 Ni el investigador, ni el personal del estudio deberán obligar, ejercer coerción o influenciar indebidamente a una persona para participar o continuar su participación en un estudio. 4.3.8 La información verbal o escrita referente al estudio no deberá incluir lenguaje que ocasione que la persona o el representante legal renuncie o parezca renunciar a cualquier derecho legal, o que libere o parezca liberar al investigador, a la institución, al patrocinador o a su responsabilidad emergente del estudio. 4.3.9 El investigador o su designado deben informar completamente al sujeto o a su representante legal, cuando correspondiere, sobre todos los aspectos pertinentes del estudio. 4.3.10 El lenguaje utilizado en la información escrita y verbal sobre el estudio deberá ser práctico y no técnico, en el idioma del sujeto y adecuado a la comprensión de la persona o su representante legal y de los testigos. En caso que el idioma del individuo no fuera el utilizado corrientemente en el país o comunidad, la información al sujeto y el consentimiento se deberá proporcionar en su lengua. 4.3.11 Luego de brindada la información el investigador o su designado deben verificar su comprensión y dar a la persona o a su representante legal tiempo suficiente y oportunidad de preguntar sobre los detalles del estudio y decidir si va a participar o no en el mismo. 4.3.12 Todas las preguntas sobre el estudio deberán responderse a satisfacción de la persona o de su representante legal. 4.3.13 Antes de que una persona participe en el estudio, el documento de consentimiento debe ser firmado y fechado por la propia persona o por su representante legal y por la persona que condujo la discusión del consentimiento informado. 4.3.14 Si la persona o su representante legal no pueden leer, deberán participar al menos dos testigos que puedan hacerlo. 4.3.15 Debe haber elementos de contenido básicos para toda información verbal y escrita que se proporcione a la persona o a su representante legal durante el proceso de consentimiento informado. 4.3.16 Antes de participar en el estudio, la persona o su representante legal deberá recibir un ejemplar del formulario de consentimiento informado firmado y fechado por el investigador. En caso de modificaciones al protocolo el participante del estudio deberá prestar un nuevo consentimiento, y recibir un ejemplar de las actualizaciones del documento firmado y fechado y de la información escrita actualizada que se proporcionó. 4.3.17 En el caso de menores de edad deberá siempre quedar acreditado documentadamente el vínculo por parte del que otorgue el consentimiento. 4.3.18 En el caso de estudios clínicos (terapéuticos y no terapéuticos) que incluyan personas que sólo pueden ser incluidas en el estudio con el consentimiento del representante legal (por ejemplo, menores de edad o pacientes con demencia), la persona 50 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
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deberá ser informada sobre el estudio, hasta donde sea compatible con su entendimiento y, si pudiera, deberá firmar y fechar personalmente su asentimiento por escrito, sin perjuicio del cumplimiento de las normativas legales vigentes, debiendo respetarse su objeción, aun cuando sea beneficioso para el sujeto, salvo que no haya otra alternativa médica razonable. 4.3.19 Los estudios no terapéuticos, es decir, estudios en los cuales no se anticipa beneficio alguno para la persona, deben ser conducidos en sujetos que den su consentimiento personalmente y firmen y fechen el formulario de consentimiento informado escrito. Quedan exceptuados los estudios observacionales, siempre que sean anónimos. 4.3.20 En situaciones de emergencia, si no es posible obtener el consentimiento informado de la persona, se deberá pedir el consentimiento del representante legal. Si no fuera posible el consentimiento previo de la persona o su representante, la inclusión de la persona en situación de emergencia debe encontrarse prevista en el protocolo previamente evaluado y aprobado por el CEI, en el que se haya tenido en cuenta dicha circunstancia de reclutamiento, y siempre que la inclusión importe un beneficio para el sujeto y no exista otra alternativa médica disponible. Se deberá informar a la persona o a su representante legal tan pronto como sea posible sobre su inclusión en el estudio y se solicitará el consentimiento previo a la continuación. En el caso de menores de edad deberá siempre quedar acreditado el vínculo y/o la representación documentadamente por parte del que otorgue el consentimiento. 4.4 Elementos del Consentimiento Informado a) El estudio que involucra la investigación; b) El objetivo o propósito del estudio; c) El/los tratamientos del estudio, la forma y probabilidad de asignación a cada tratamiento; d) El/los procedimientos del estudio que se van a seguir, incluyendo todos los procedimientos invasivos; e) Los aspectos experimentales del estudio; f) Los beneficios razonablemente esperados. Cuando no se pretende un beneficio clínico para el sujeto de investigación, él/ella tendrán que estar conscientes de esto; g) Los procedimientos o tratamientos alternativos disponibles para el sujeto de investigación y s
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