8 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina
principios éticos básicos de similar fuerza moral: el respeto a las personas, la beneficencia y la justicia impregnan todos los principios de buenas prácticas clínicas (BPC) enumerados a continuación: 2.1 Los ensayos clínicos deben realizarse sólo si los beneficios previstos para cada sujeto del ensayo y para la sociedad superan claramente a los riesgos que se corren. 2.2 Aunque los beneficios de los resultados del ensayo clínico para la ciencia y la sociedad son importantes y deben tenerse en cuenta, las consideraciones fundamentales son las relacionadas con los derechos, las libertades fundamentales, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo. 2.3 Los beneficios para la ciencia no deben estar por encima de los beneficios para las personas. 2.4 Un ensayo se realizará de acuerdo a un protocolo que ha recibido previamente la aprobación en sus aspectos éticos y metodológicos. 2.5 La aprobación de los ensayos clínicos estará respaldada por información preclínica y, cuando proceda, por información clínica adecuada. 2.6 Los ensayos clínicos deben ser sólidos desde el punto de vista científico y estarán descriptos en un protocolo preciso y detallado. 2.7 Se obtendrá de cada sujeto la autorización previa a su participación, luego de habérsele proporcionado, en forma clara y comprensible, la información adecuada, veraz y oportuna acerca de sus derechos y de las características de la investigación. 2.8 El registro, la gestión y el almacenamiento de toda la información del ensayo clínico será adecuada para que la notificación, la interpretación y la verificación del ensayo sean precisas. 2.9 Se protegerá la confidencialidad de los registros que pudieran revelar la identidad de los sujetos, respetando las reglas de privacidad y de confidencialidad de acuerdo con los requisitos normativos aplicables. 2.10 Los productos utilizados en forma experimental se fabricarán, manejarán y almacenarán conforme a las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) aplicables, y se utilizarán conforme al protocolo aprobado. 2.11 Se utilizarán asimismo estándares adecuados para el manejo de implante de células, tejidos u órganos, biomateriales, técnicas o distintos procedimientos preventivos, diagnósticos y/o terapéuticos conforme al protocolo aprobado. 2.12 Se requiere de la existencia de sistemas de procedimientos operativos estándar que garanticen la calidad de cada instancia del ensayo. 2.13 El patrocinante deberá garantizar a los sujetos participantes la gratuidad de todos los fármacos, productos y procedimientos que hagan a la investigación. 2.14 Los sujetos voluntarios que intervengan en una investigación para recibir un beneficio potencial directo de sus resultados, podrán ser compensados sólo en los gastos y/o el lucro cesante que se generen por su participación. 2.15 Los sujetos voluntarios sanos de una investigación podrán recibir una compensación razonable por su participación. 2.16 Las investigaciones que se realizaren dentro del ámbito de una institución participante deberán contar con la autorización otorgada por su máxima autoridad, previa exigencia de revisión ética apropiada y de la aprobación de la autoridad sanitaria competente, si ésta lo dispone. 2.17 Todo ensayo clínico deberá contar con la previsión de cobertura para afrontar la totalidad de los gastos que el mismo demande en relación a las personas involucradas en dicho ensayo. 2.18 La cobertura de los riesgos o potenciales daños o perjuicios que pudieran derivarse para los sujetos de la investigación deberá garantizarse mediante la contratación de un seguro o la constitución de otra forma de garantía. 2.19 El reclutamiento de voluntarios deberá efectuarse bajo las modalidades aceptadas por los comités de ética intervinientes e incluirá la confidencialidad de los datos. 2.20 No se admitirá la modalidad de reclutamiento competitivo entre distintos investigadores, ni el pago a profesionales que envíen pacientes para su inclusión en el estudio.
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 9 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición Capitulo II: Del ámbito de aplicación y de los alcances Las investigaciones de Farmacología Clínica de Fase I, II y III deben solicitar autorización a la ANMAT. Los estudios de Fase IV requieren la aprobación por parte la ANMAT para: Nueva indicación Nueva posología Biodisponibilidad, Bioequivalencia y otros estudios de farmacocinética. Incidencia específica de efectos adversos. Grupo placebo como control. Poblaciones especiales: neonatos, infantes, adolescentes y ancianos. Están exentos los estudios: Abiertos, controlados con otra droga activa Vs drogas ya aprobadas para la indicación que se desee estudiar y con similar posología a la estudiada. Abiertos, para comparar la actividad terapéutica de dos formas farmacéuticas ya aprobadas. Cuantificación de parámetros bioquímicos con drogas ya aprobadas en esa indicación y esa posología y cuyo objetivo no es el estudio de la eficacia de la droga. Farmacoeconómicos Deben contar con las aprobaciones de un Comité de Etica y del Comité de Docencia e Investigación del centro. Se debe notificar a la ANMAT de la iniciación del estudio. Titulo II: Obligaciones e incumplimientos CAPITULO III: DE LA AUTORIZACION, SEGUIMIENTO Y CONTRALOR DEL ESTUDIO La autoridad de aplicación para la autorización, seguimiento y contralor de las investigaciones de Farmacología Clínica será esta Administración Nacional, la que evaluará la información presentada, controlará el cumplimiento de lo establecido en la presente Disposición durante el transcurso de la investigación y realizara un análisis de los resultados obtenidos. A tal efecto procederá a: 1.-Evaluar la información contenida en los Capítulos VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y XIII del presente Anexo, pudiendo aprobarla, objetarla, o rechazarla, en todos los casos por razones debidamente fundamentadas. 2.-Concurrir a los centros donde se estén llevando a cabo investigaciones de Farmacología Clínica, con el objeto de evaluar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Investigación Clínica. 3.-Examinar el formulario de Registro Clínico Individual que forme parte del protocolo autorizado. 4.-Reunir, examinar y/o interrogar a los sujetos incluidos en el estudio cuando exista información de Farmacovigilancia Nacional o Internacional que indique peligro para la salud de los sujetos, o que existan elementos que arrojen dudas en el cumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas. 5.-Aconsejar la modificación del diseño del estudio durante su curso, o la interrupción toda vez que se ponga en riesgo la salud de los sujetos. 6.-Aprobar, objetar o rechazar la selección del/los centro/s propuestos para llevar a cabo el estudio, mediante informe debidamente fundado.
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 10 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición 7.-Registrar los estudios de Farmacología Clínica. En dicho registro deberá realizarse el seguimiento detallado y el grado de avance de los mismos. 8.-Analizar y evaluar las comunicaciones periódicas y la comunicación final de los investigadores, pudiendo ser aprobadas, rechazadas u objetadas, mediante la indicación de modificaciones y/o solicitud de aclaraciones. 9.-interrumpir la continuidad del estudio en el o los centro/s infractores, cuando mediaren causas debidamente fundadas (reacciones adversas graves, ineficacia violaciones al protocolo, incumplimiento parcial o total del consentimiento informado y firmado, falseamiento de la información o violación de la presente Disposición). Patrocinante/Sponsor Persona individual, grupo de personas, empresa, institución u organización que asume la responsabilidad de la iniciación, mantenimiento y/o financiación de un estudio clínico. Capitulo IV: Parte B – De los patrocinantes 1. Solicitar autorización el establecimiento de salud donde se llevará a cabo el estudio clínico. 2. Solicitar autorización a la ANMAT para realización del estudio clínico 3. Proponer al investigador principal 4. Facilitar al investigador principal la información sobre: Química Farmacéutica Toxicológica Farmacológica (experimental y clínica) Toda información adicional necesaria 5. Asegurar la vigilancia del estudio (Monitoreo) 6. Asegurar la presentación de las comunicaciones periódicas y de comunicación final. Disposición de la ANMAT 2124/05 con relación a los reportes de seguridad. El patrocinante debe asegurar que todas las Reacciones Adversas Medicamentosas (RAM) a su vez serias e inesperadas reportadas por los investigadores del estudio, sean enviadas al A.N.M.A.T en un plazo de 15 días hábiles a partir de la toma de conocimiento del patrocinante. Los reportes deben ser seguidos con reportes detallados. El patrocinante debe asegurar que las Reacciones Adversas Medicamentosas (RAM) que sean a su vez serias e inesperadas reportadas por los investigadores, que amenazan la vida o sean fatales sean reportadas a la brevedad posible, en un plazo no mayor a 7 días hábiles a partir de la toma de conocimiento del patrocinante, seguido de un informe completo dentro de los 7 días hábiles adicionales. Este reporte deberá contener una evaluación de la importancia e implicancia de los hallazgos incluyendo la experiencia previa relevante con el (los ) mismo(s) productos medicinal(es) o producto(s) medicinal(es) similar(es). El patrocinante debe comunicar inmediatamente al (los) investigador (es), al (los) Comité de Etica y Docencia e Investigación que aprobaron el estudio y a la A.N.M.A.T de todas las Reacciones Adversas Medicamentosas que sean a la vez serias e inesperadas ocurridas en otros centros de investigación. El patrocinante debe informar al( los ) investigador(es), al(los) Comité de Etica y Docencia e Investigación que aprobaron el estudio y a la A.N.M.A.T de toda otra información relevante con respecto al producto de investigación en un plazo no mayor a 15 días hábiles a partir de la recepción inicial de la información por parte del patrocinante. Las Reacciones Adversas Medicamentosas serias que se hayan descripto en el Manual del Investigador o en el prospecto de la droga (esperadas) deben comunicarse si por su magnitud exceden lo que se haya descripto en el Manual del Investigador y/o en el prospecto de la droga. Cuando las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas ocurran en un ensayo clínico doble ciego, se deberá develar el código de tratamiento de ese paciente concreto a efectos de notificación. Siempre que sea posible se mantendrá el
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carácter ciego para el Investigador y para las personas encargadas del análisis e interpretación de los resultados así como de la elaboración de las conclusiones del estudio. Las sospechas de reacciones adversas atribuibles a placebo no estarán sujetas a este sistema de notificación individualizada. En los reportes que se presenten a esta Administración deberá constar : 1.8.1 Tipo de Reporte 1.8.1.1 Inicial 1.8.1.2 Seguimiento 1.8.1.3 Final 1.8.2 Número de Disposición que autorizó. 1.8.3 Título del Protocolo 1.8.4 Nombre de la droga en estudio ( código, DCI y/o nombre comercial). 1.8.5 Nombre del patrocinador. 1.8.6 Nombre y dirección del manufacturador. 1.8.7 Nombre del centro de investigación 1.8.8 Nombre del investigador principal. 1.8.9 Código del paciente. 1.8.10 Descripción del evento 1.8.11 Antecedentes relevantes del paciente 1.8.12 Drogas que toma el paciente especificando dosis y vía de administración. 1.8.13 Condición actual del paciente. 1.8.14 Si el evento se detuvo al suspender el tratamiento. 1.8.15 Si el evento reapareció con al reintroducción del tratamiento. 1.8.16 Fechas en las cuales se administró el tratamiento 1.8.17 Fecha en que el investigador completa el formulario de reporte. 1.8.18 Fecha de recepción del patrocinador. 1.8.19 Análisis de causalidad Capitulo V: Del incumplimiento de la presente normativa 1. Cualquier incumplimiento a la presente normativa, una vez iniciado el estudio, no debidamente aclarado por el Investigador principal y/o el patrocinante, podrá dar motivo a la cancelación del mismo en el o los centro/s infractor/es. 2. La falta de solicitud de autorización para realizar ensayos de investigación en farmacología clínica y el falseamiento de la información requerida por la presente norma, así como de los datos relacionados con los estudios llevados a cabo antes, durante y después de su elevación a la autoridad de aplicación, hará pasible a el/los profesionales y/o al Investigador principal y/o al patrocinante de las sanciones previstas en el artículo 20 de la ley 16.463 y/o Decreto 341/92, de acuerdo a los procedimientos establecidos en dichas normativas, sin perjuicio de las acciones penales a que hubiere lugar y/o de la comunicación a las autoridades de la Dirección Nacional de Fiscalización Sanitaria del Ministerio de Salud y Acción Social y de los Colegios Profesionales correspondientes.
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 12 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición Ley 16.463 – Artículo 20. Las infracciones a las normas de la presente ley y su reglamentación serán sancionadas: a) Con apercibimiento; b) Con multas de m$n. 2.000 a m$n. 5.000.000—; c) Con la clausura, total o parcial, temporal o definitiva, según la gravedad de la causa o reiteración de la misma, del local o establecimiento en que se hubiera cometido la infracción; d) Suspensión o inhabilitación en el ejercicio de la actividad o profesión hasta un lapso de tres años; en caso de extrema gravedad o múltiple reiteración de la o de las infracciones la inhabilitación podrá ser definitiva; e) El comiso de los efectos o productos en infracción, o de los compuestos en que intervengan elementos o sustancias cuestionadas; f) La cancelación de la autorización para vender y elaborar los productos. Decreto 341/92 Art. 1º – Unifícanse las sanciones pecuniarias a aplicar a las infracciones cometidas contra las normas sanitarias identificadas en el anexo l, en las sumas de pesos mil ($ 1000) a pesos un millón ($ 1.000.000) sin perjuicio de la aplicación de las restantes sancione administrativas que cupieren y de las denuncias penales que se formularen cuando así correspondiera. La autoridad sanitaria de aplicación graduará los montos a aplicar en cada caso teniendo para ello presente lo antecedentes del imputado, la gravedad de la falta y su proyección desde el punto de vista sanitario. En caso de reincidencia, atendiéndose a los mismos parámetros de graduación la sanción podrá establecerse en hasta, el décuplo del valor impuesto a la infracción anterior. Art. 2º – El Ministerio de Salud y Acción Social queda autorizado para fijar nuevos valores, de conformidad con la legislación vigente, cuando las circunstancias sanitarias de la Nación así lo hicieren aconsejable los que no podrán exceder el duplo de los mencionados en el artículo precedente. Art. 3º – Los inspectores o funcionarios debidamente facultades tendrán la atribución de penetrar en los lugares donde se ejerzan actividades aprehendidas por las normas de la legislación sanitaria durante las horas destinadas a su ejercicio, y aun cuando mediare negativa del propietario o responsable, estarán autorizados a ingresar cuando haya motivo fundado para creer que se está cometiendo una infracción que atente contra la salud de la población. Las autoridades policiales de la jurisdicción deberán prestar el concurso pertinente, a solicitud de aquéllos, para el cumplimiento de sus funciones. La negativa injustificada del propietario o responsable lo hará pasible de la aplicación de una multa que se establecerá de conformidad con lo previsto en el art. 1º. Los jueces, con habilitación de día y hora, acordarán de inmediato a los funcionarios designados por la autoridad sanitaria la orden de allanamiento y el auxilio de la fuerza pública, si estas medidas fueren solicitadas por dicha autoridad. Art. 4º – El Ministerio de Salud y Acción Social establecerá el procedimiento administrativo a aplicar en su jurisdicción para la investigación de presuntas infracciones a las normas sanitarias, asegurando el derecho de defensa del presunto infractor y demás garantías constitucionales. No obstante, sin perjuicio de las penalidades que se determine aplicar por el procedimiento requerido, la autoridad sanitaria de aplicación, teniendo presente la gravedad y/o reiteración de la infracción, podrá proceder a la suspensión, inhabilitación, clausura, comiso, interdicción de autorización, matriculación, habilitación de profesionales, técnicos, locales, establecimientos o productos, en forma preventiva y por un plazo máximo de hasta noventa (90) días. Art. 5º – Autorízase al Ministerio de Salud y Acción Social a adoptar medidas de excepción, debidamente fundadas, con relación a la venta ambulante de sustancias alimenticias incorporadas al Código Alimentario Argentino y a la importación, exportación, elaboración, comercialización y fraccionamiento de productos relacionados con la prevención y/o tratamiento del cólera. Art. 6º – La autoridad sanitaria de aplicación, en caso de comprobar el incumplimiento de las obligaciones previstas en las normas sanitarias vigentes, deberá intimar al funcionario responsable bajo apercibimiento de sancionarlo de acuerdo con las normas respectivas. En caso de comprobarse la demora en la tramitación, el superior y jerárquico deberá avocarse a la prosecución del trámite, sin perjuicio de la sanción que corresponda al responsable de la dilación. Titulo III: Requerimientos y Documentos Capitulo VI: De los requisitos básicos Se debe presentar la siguiente documentación: 1) Nombre/s genérico/s [DCI (Denominación Común Internacional) o similar]. 2) Clasificación ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) hasta el 4º nivel. 3) Clasificación CAS (Chemical Abstract Service). 4) Propiedades físico-químicas. 5) Fórmula cuali-cuantitativas. 6) Forma/s farmacéutica/s a estudiar.
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Producto de origen biológico debe poseer: Metodología de identificación y Uniformidad del preparado No se acepta Ningún medicamento sin una correcta identificación de su/s principio/s activo/s.
Capitulo VII: De la información preclínica Se debe presentarse para los estudios de Farmacología Clínica de Fase I, II y III. Fase IV: Bioequivalencia no es imprescindible. Especialidades medicinales con productos similares autorizados en países de alta vigilancia sanitaria Síntesis bibliográfico.
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Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 15 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición Capitulo VIII: De la información clínica La documentación que se presentará debe proveer: 1. Información general 2. Información clínica 2.1. Fase del proceso de investigación clínica, se debe especificar y fundamentar. 2.2. Estudios de Fase I: debe presentar toda información preclínica y debe ser llevada a cabo en centros debidamente equipados y autorizados. 2.3. Estudios de Fases II, III y IV: debe presentarse información detallada de las fases previas incluyendo información preclínica. 3. Protocolo: 3.1. Información general: 3.1.1.Título del proyecto 3.1.2.Nombre del/los investigadores 3.1.3.Nombre del/los centros 3.1.4.Profesión de las personas que colaborarán con el estudio 3.1.5.Nombre del patrocinante 3.2. Justificación y objetivos 3.2.1.Objetivos del estudio 3.2.2.Razones para su ejecución esenciales, con las bibliografías 3.2.3.Antecedentes e informaciones respectivas.
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3.3. Aspectos éticos 3.3.1.Consideraciones éticas (derecho de las personas) 3.3.2.Descripción de la forma de informar a las personas y modelo de Consentimiento Informado 3.4. Cronograma de trabajo 3.4.1.Especificación de los tiempos de comienzo, duración y finalización 3.4.2.Justificación del cronograma del medicamento. 3.5. Diseño del estudio 3.5.1.Fase de la farmacología clínica 3.5.2.Especificación del tipo de estudio 3.5.3.Método de aleatorización 3.5.4.Factores de reducción de sesgos 3.5.5.Dosis, esquema terapéutico y administración Información sobre el cumplimiento del tratamiento 3.6. Criterios de selección 3.6.1.Especificación de la muestra 3.6.2.Criterios diagnósticos de admisión 3.6.3.Descripción de criterios de inclusión/exclusión 3.6.4.Criterios de retiro del estudio 3.7. Tratamientos 3.7.1.Tratamientos a administrar 3.7.2.Períodos de administración de cada uno de los tratamientos en cada uno de los grupos 3.7.3.Dosis, forma/s y vía/s de administración 3.7.4.Utilización de los tratamientos concomitantes 3.7.5.Conservación y almacenamiento de la medicación del estudio. 3.7.6.Medidas para promover y controlar el riguroso cumplimiento de las instrucciones. 3.8. Evaluación de la eficacia 3.8.1.Parámetros seleccionados de evaluación a utilizar 3.8.2.Método/s de medición y registro 3.8.3.Análisis y procedimientos especiales a utilizar en relación al seguimiento de los parámetros seleccionados y al posible riesgo de la investigación clínica 3.9. Eventos y efectos adversos 3.9.1.Registro de los eventos y/o efectos adversos 3.9.2.Conductas a seguir en caso de verificarse complicaciones 3.9.3.Sitio en donde se encontrarán puestos a resguardo los códigos del estudio y de los procedimientos para proceder a su apertura en caso de emergencia.
Disposición de la ANMAT 2124/05 Modificación de la Disposición 5330/97 en relación a los reportes de seguridad: 3.9.4. Información sobre la notificación de reacciones adversas medicamentosas en la forma y tiempos estipulados en la presente norma. 3.9.5. Especificación que los eventos y/o efectos adversos se comunicarán al Sistema Nacional de Farmacovigilancia. Asegurar que todas las Reacciones Adversas Medicamentosas (RAM) serias e inesperadas sean reportadas por los investigadores del estudio, al ANMAT dentro de 15 días hábiles a partir de la toma de conocimiento del patrocinante. Los reportes deben ser seguidos con reportes detallados RAM serias e inesperadas con amenaza de vida o sean fatales reporte no mayor a 7 días hábiles a partir de la toma de conocimiento del patrocinante, seguido de un informe completo dentro de los 7 días hábiles adicionales, conteniendo una evaluación de la imporatancia e implicancia de los hallazgos incluyendo la experiencia previa relevante con el (los) mismo(s) productos medicinal(es) o producto(s) medicinal(es) similar(es). El patrocinante debe comunicar todas las Reacciones Adversas Medicamentosas serias e inesperadas ocurridas en otros centros inmediatamente a: 16 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
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Investigador(es) Comité de Etica y Docencia e Investigación ANMAT A su vez, toda otra información relevante con respecto al producto de investigación en un plazo no mayor a 15 días hábiles a partir de la recepción inicial de la información por parte del patrocinante. Las Reacciones Adversas Medicamentosas serias descrito en el Manual del Investigador o en el prospecto de la droga deben comunicarse si por su magnitud exceden lo que se haya descrito en alguno de los documentos mencionados. Cuando las sospechas de reacciones adversas graves de inesperadas ocurran en un ensayo clínico doble ciego, se deberá develar el código de tratamiento de ese paciente concreto a efectos de notificación. Siempre que sea posible se mantendrá el carácter ciego para el Investigador y para las personas encargadas de análisis de interpretación de los resultados así como de la elaboración de las conclusiones del estudio. Las sospechas de reacciones adversas atribuibles a placebo no estarán sujetas a este sistema de notificación individualizada. En los reportes deben constar: Tipo de reporte (Inicial/Seguimiento/Final) Número de disposición que autorizó Título del protocolo Nombre de la droga en estudio (Código, DCI y/o nombre comercial) Nombre del patrocinador Nombre y dirección del manufacturador Nombre del Centro de investigación Nombre del Investigador principal Código del paciente Descripción del evento Antecedentes relevantes del paciente Drogas que toma el paciente especificando la dosis y vía de administración Condición actual del paciente Si el evento se detuvo al suspender el tratamiento Si el evento reapareció con la reintroducción del tratamiento Fechas en las cuales se administró el tratamiento Fecha en que el investigador completa el formulario de reporte Fecha de recepción del patrocinador Análisis de causalidad Reacción Adversa Medicamentosa: En la investigación clínica, antes de la aprobación de un producto medicinal o en sus nuevos usos, particularmente cuando la/s dosis terapéuticas no pueden establecerse, deberán considerarse reacciones adversas medicamentosas, todas las respuestas nocivas a un producto medicinal. La frese “respuestas a un producto medicinal” significa que la relación causal entre un producto medicinal y un evento adverso es al menos una posibilidad razonable, esto es, que la relación no puede ser descartada. Con respecto a los productos medicinales en el mercado, una respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencional y que ocurra a dosis normalmente utilizadas en el hombre para profilaxis, diagnóstico o tratamiento de enfermedades o para la modificación de estados fisiológicos. Reacción Adversa Medicamentosa Inesperada (RAMI): Una reacción adversa cuya naturaleza o severidad no es consistente con la información aplicable del producto (por ejemplo, el Manual del Investigador para un producto de investigación no aprobado, o el prospecto para un producto medicinal aprobado). Reacción Adversa Medicamentosa Seria (RAMS): Cuando una reacción Adversa Medicamentosa resulta a cualquier dosis en fallecimiento; amenaza la vida; requiere hospitalización del paciente o prolongación de la hospitalización existente; da como resultado incapacidad, invalidez persistente o significativa o anomalía congénita o defecto de nacimiento. 3.10. Aplicación práctica 3.10.1. Matriz específica y detallada para todas las etapas y procedimientos. 3.10.2. Especificación de los posibles desvíos del protocolo e instrucciones de los procedimientos a seguir en caso de presentarse los mismos. 3.10.3. Especificación de las obligaciones y responsabilidades dentro del equipo de investigación. 3.10.4. Consideraciones sobre la confidencialidad de la información 3.11. Registro de la información 3.11.1. Procedimientos para el archivo general de la información registrada y de las listas especiales de pacientes. Los registros deberán permitir
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una identificación fácil de cada voluntario (sano o enfermo), debiéndose incluir una copia del Formulario de Registro Individual (CRF, siglas en ingles) 3.11.2. Procedimientos para el tratamiento y procesamiento de registros de eventos y efectos adversos con el/los producto/s en estudio. 3.12. Evaluación de la información y metodología estadística a emplear 3.12.1. Descripción de la forma en que serán evaluados los resultados obtenidos. 3.12.2. Metodología informática a utilizar. 3.12.3. Descripción del/los método/s de tratamiento de la información surgida de las personas que se retiraron del estudio. 3.12.4. 3.12.5. 3.12.6. Control de calidad de los métodos y procesos de evaluación. Descripción pormenorizada de los métodos estadísticos a utilizar. Número de pacientes/voluntarios sanos que integrarán la muestra. 3.12.7. Fundamentación de la elección del tamaño de la muestra, incluyendo cálculos sobre potencia de la prueba y su justificación. 3.12.8. 3.12.9. Nivel de significación estadística a ser utilizado. Normas para la finalización del estudio. 3.13. Bibliografía Se adjuntarán las referencias bibliográficas utilizadas para la confección del protocolo. 3.14. Resumen del protocolo Se incluirá un resumen del Protocolo presentado. 3.15. Formularios de Registro Clínico Individual (CRF, siglas en ingles). Deberá contener, mínimamente: I. Fecha, lugar e identificación del estudio II. Identificación de la personal en estudio. III. Edad, sexo, altura, peso y raza (si correspondiere) de la persona IV. Características particulares (hábitos, por ejemplo de fumar, dieta especial, embarazo, tratamientos anteriores, etc.). V. Diagnóstico (indicación para la cual el producto en estudio es administrado de acuerdo al protocolo) VI. Cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión VII. Duración del padecimiento. Tiempo transcurrido desde la última crisis (si correspondiere). VIII. Duración del tratamiento. IX. Empleo concomitante de otros medicamentos y/o intervenciones terapéuticas no farmacológicas. X. Regimenes dietéticos (si correspondiere): XI. Registro de las evaluaciones de cada parámetro estudiado (cualitativo y/o cuantitativo). XII. Los exámenes de laboratorio y/o controles biológicos, se asentarán en
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planillas adecuadas a los estudios. Se utilizarán tantas planillas individuales como lo requiera el estudio. XIII. Registro de eventos y/o efectos adversos: Tipo Duración Intensidad Etc. Consecuencias y medidas tomadas XIV. Razones para la salida del estudio y/o violaciones de los códigos establecidos.
3.16. Principios activos y/o placebos: El o los principios activos en estudio, o los placebos empleados, deberán estar rotulados con una leyenda que los identifique por su nombre genérico o su número de registro y que exprese el destino de investigación que tendrán los mismos. 3.17. Combinaciones (Asociaciones): Se admitirán los estudios de farmacología clínica de las mismas, cuando se hallen científicamente fundamentadas. Debiendo ajustarse a las pautas anteriormente expuestas. 3.18. Modificaciones al protocolo: Toda modificación a los protocolos de investigación y sus anexos, deberá ser comunicada previamente a las autoridades de aplicación de la presente norma, a los comités de ética, de docencia e investigación y al patrocinante (si lo hubiere). Cualquier modificación al protocolo original, debidamente fundamentada, deberá ser previamente autorizada. Capitulo IX: De la documentación general a ser presentada 1. Curriculum Vitae del investigador responsable del estudio. 2. Consentimiento firmado del investigador responsable del estudio y de los profesionales que participarán del mismo (documentación original o fotocopia autenticada). 3. Declaración jurada por la cual el o los investigadores se comprometen expresamente a respetar la letra y el espíritu de las declaraciones de Nüremberg, Helsinki y Tokio, respetar los derechos de los pacientes y proteger a los sujetos en experimentación clínica (documentación original o fotocopia autenticada). 4. Autorización del Comité de Docencia e Investigación del centro donde se realizará el estudio (documentación original o fotocopia autenticada). 5. Autorización del Comité de Etica Independiente (documentación original o fotocopia autenticada). 6. Fotocopia de la Declaración de Helsinki. Capitulo X: De los centros donde se llevará a cargo el estudio Se indicará claramente: o o o o o Dirección Código postal Teléfono Facsímil Correo electrónico (si lo hubiere)
Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina 20 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición De cada uno de los centros don de se desarrollará el estudio. Capitulo XI: De los requerimientos éticos Comité de ética: Los investigadores principales deberán garantizar la participación de un Comité de ética independiente de los investigadores intervinientes en el ensayo clínico. Los mismos estarán compuestos por personas provenientes de diferentes ámbitos, incluyendo profesionales de distintas disciplinas y personas o entidades de probada trayectoria en aspectos relacionados con la ética y la defensa de los derechos humanos. Consentimiento Informado: Será requisito indispensable para la autorización de un ensayo clínico, la presentación de un formulario de consentimiento informado, que será firmado por el paciente en presencia de por lo menos un testigo. El mismo solo será valido, cuando exista constancia fehaciente que el paciente haya sido informado de la confidencialidad de la información, de los objetivos, métodos, ventajas previstas, alternativas terapéuticas y posibles riesgos inherentes al estudio, así como de las incomodidades que este pueda acarrearle, y que es libre de retirar su consentimiento de participación en cualquier momento sin explicar las causas. Ello no deberá derivar en perjuicio alguno par el paciente/voluntario sano. Asimismo, deberá constar que el patrocinante y/o investigador, proveerán en forma gratuita la medicación en estudio. El incumplimiento de este requisito dará motivo a la inmediata cancelación del ensayo clínico en el/los centro/s infractores por parte de la ANMAT, sin perjuicio de las acciones legales que puedan corresponder de acuerdo a la legislación vigente. En el caso que el paciente/voluntario sano no pueda prestar por si el consentimiento, deberá recabarse el mismo de quienes resulten ser sus representantes, según lo establece el Código Civil. Reclutamiento de sujetos a incluir en estudios clínicos: En el caso que para el reclutamiento de sujetos se utilicen avisos en medios de comunicación, los mismos deberán ser autorizados por un comité de ética independiente y por la ANMAT. No deberá indicarse en forma implícita o explícita que el producto de investigación es eficaz y/o seguro o que es equivalente o mejor que otros productos existentes. Capitulo XII: De la participación de auditorias independientes En el caso de participación de una Auditoria Independiente contratada por el patrocinante, se hará constar dicha circunstancia, con la documentación que la acredite, así como la dirección, código postal, teléfono, facsímiles y correo electrónico, y los datos personales del monitor del estudio. La presencia de una auditoria independiente no exime al investigador principal de la responsabilidad que le compete de acuerdo a los exigido en el Capítulo IV de la presente norma, ni al derecho de monitoreo por parte de la ANMAT. Capitulo XIII; De los estudios clínicos con psicofármacos Los protocolos de ensayos clínicos con psicofármacos requerirán para su aprobación una declaración jurada de la Dirección Técnica del laboratorio patrocinante, detallando que lote/s de producción se utilizarán y un listado completo de los médicos participantes autorizados a recibir el/los psicofármaco/s motivo del ensayo.
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Asimismo, la totalidad de estos médicos firmará una declaración por la que individualmente se hacen responsables de la correcta distribución del psicofármaco y se comprometen a no entregar la medicación sujeta a ensayo clínico, excepto a los pacientes participantes en el estudio, bajo la pena de las sanciones más severas que prescriben la ley. La Dirección Técnica y la Dirección Médica o Departamento Médico o estructura análoga del laboratorio patrocinante en conjunto con el investigador principal, informarán a la ANMAT cada 3 (tres) meses y por escrito, sobre la marcha del ensayo clínico. Tal informe tendrá el carácter de Declaración Jurada e incluirá el número de pacientes ingresados, la cantidad de medicamento o especialidad medicinal utilizada y el tiempo que cada paciente lleva de tratamiento. La falta a este requerimiento será sancionada con la cancelación del ensayo clínico, sin perjuicio de otras sanciones que correspondieren de acuerdo a la ley vigente. En el caso que el estudio no sea patrocinado por ningún laboratorio, se deberán tomar los recaudos expresados anteriormente en cuanto a responsabilidad del/los profesionales intervinientes, registro de la especialidad medicinal en estudio y de los pacientes que la reciban.
ANMAT – Disposición Nº 7905/04 Los requisitos generales para la incorporación de pacientes a Ensayos Clínicos que involucren la utilización de inhibidores de la COX2 (ciclooxigenasa tipo 2): o No podrán participar pacientes con antecedentes: Infarto Agudo de Miocardio (IAM) Hipertensión Arterial Moderada o Severa (HTA) Accidente Cerebro Vascular (ACV) Enfermedad Tromboembólica o Arrítmias que requieran tratamiento Anormalidad en el electrocardiograma (ECG). Deberán realizar evaluaciones cardiovasculares a intervalos periódicos ANMAT – Disposición Nº 1490/07: Guía de las Buenas Prácticas de Investigación Clínica en Seres Humanos
CAPITULO 6 RESPONSABILIDADES DEL PATROCINADOR 6.1 Aseguramiento de la Calidad y Control de Calidad 6.1.1 El patrocinador es responsable de poner en marcha y mantener sistemas para un aseguramiento de la calidad y control de calidad con Procedimientos Operativos Estándar escritos para asegurar que los estudios sean conducidos y los datos sean generados, documentados (registrados) y reportados en cumplimiento con el protocolo, las BUENAS PRACTICAS CLINICAS establecidas en el presente documento de acuerdo a normas aplicables. 6.1.2 El patrocinador es responsable de asegurar un acuerdo entre todas las partes involucradas para que se garantice el acceso directo a los datos/documentos fuente e informes relacionados con el estudio, a las instituciones participantes, al CEI, al monitor y a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, a los efectos de realizar auditorías o inspecciones cuando proceda. Asimismo, deberá garantizar a los sujetos de la investigación el acceso directo a sus datos personales. 6.1.3 El control de calidad deberá aplicarse en cada etapa del manejo de datos para asegurar que éstos sean confiables y que se han procesado correctamente. 6.2 Organización de Investigación por Contrato (OIC: CRO en inglés) 6.2.1 Un patrocinador y/o investigador podrá transferir algunas de sus tareas y/o relacionadas con el estudio a una OIC, sin perjuicio de la responsabilidad final que le corresponde al patrocinador y/o investigador en la ejecución
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investigación, los resultados del ensayo clínico, el cuidado de los sujetos de investigación y la calidad e integridad de los datos del estudio. 6.2.2 Las OIC deberán estar en condiciones de asegurar la calidad y el control de calidad de las tareas y/o funciones asumidas, debiendo documentar estos procedimientos por escrito, antes del inicio del estudio. 6.2.3 Se deberá especificar por escrito todas las tareas y funciones relacionadas con el estudio que sean transferidas y asumidas por una OIC, detallando delegaciones parciales y/o totales. 6.2.4 Cualquier tarea y función relacionada con el estudio que no sea específicamente transferida y asumida por una OIC será ejercida por el patrocinador y/o investigador. 6.2.5 Las obligaciones establecidas respecto del patrocinador en este documento en relación a las tareas y funciones relacionadas con el estudio, serán de aplicación para las OIC. 6.2.6 En el caso que la OIC contratada por el patrocinador sea extranjera deberá contar con una representación legal en la República Argentina, constituida de acuerdo a las normas vigentes. 6.3 Expertos Médicos 6.3.1 El patrocinador y/o investigador deberán designar apropiadamente personal médico idóneo que esté disponible para asesorar sobre preguntas o problemas médicos relacionados con el estudio. 6.4 Diseño del Estudio 6.4.1 El patrocinador y/o investigador deberá contar con profesionales idóneos (bioestadistas, farmacólogos, biólogos, odontólogos, médicos y otros) en todas las etapas del proceso del estudio, desde el diseño del protocolo y formulario de reporte de casos hasta la planificación de los análisis, para preparar y analizar el informe intermedio y final del estudio clínico. 6.5 Administración del Estudio, Manejo de Datos y Custodia de Registros 6.5.1 El patrocinador y/o investigador deberá contar con personas idóneas apropiadas para supervisar la conducción global del estudio, manejar y verificar los datos, realizar los análisis estadísticos y preparar los informes del estudio. 6.5.2 El patrocinador y/o investigador pueden considerar establecer un comité independiente de monitoreo de datos (CIMD) para evaluar en intervalos, el progreso de un estudio clínico, incluyendo los datos de seguridad y los puntos finales críticos de eficacia y para recomendar al patrocinador si debe continuar, modificar o detener el estudio. El CIMD deberá contar con procedimientos de operación escritos y conservar registros escritos de todas sus reuniones. Los investigadores clínicos no deben ser miembros de los CIMD de aquellos protocolos en los que formen parte como investigadores o en cualquier otro protocolo con el mismo producto de investigación. Los empleados del patrocinador involucrados en el estudio no deben ser miembros del CIMD. 6.5.3 Cuando se utilicen sistemas de manejo electrónico de datos del estudio y/o sistemas electrónicos remotos de datos del estudio, el patrocinador deberá: (a) Asegurar y documentar que los sistemas electrónicos de procesamiento de datos estén en conformidad con los requerimientos establecidos en cuanto a la integridad, exactitud, confiabilidad, consistencia en la ejecución propuesta y confidencialidad; (b) Mantener los Procedimientos Operativos Estándar para usar estos sistemas; (c) Asegurar que los sistemas estén diseñados para permitir cambios en los datos, de tal forma que éstos se documenten, sin que se borren los datos anteriores registrados, a fin de poder mantener un seguimiento de las ediciones, de los datos y de la auditoría; (d) Mantener un sistema de seguridad que impida el acceso no autorizado a los datos; (e) Mantener una lista de las personas autorizadas para realizar cambios en los datos; (f) Mantener una copia de respaldo de los datos; (g) Salvaguardar el ciego, si lo hubiera (por ejemplo, mantenerlo durante la entrada de datos y el procesamiento). 6.5.4 Si las variables se transforman durante el procesamiento, siempre deberá ser posible comparar los datos y observaciones originales con los datos procesados. 6.5.5 El patrocinador y/o investigador deberán utilizar un código de identificación de 22 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
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sujetos inequívoco que permita la identificación de todos los datos reportados de cada sujeto, manteniendo la confidencialidad. 6.5.6 El patrocinador y/o investigador u otros administradores del sistema de procesamiento de los datos deberán conservar todos los documentos esenciales específicos pertenecientes al estudio de conformidad con los requerimientos de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone. 6.5.7 Si el patrocinador suspende el desarrollo clínico de un producto en investigación, deberá conservar todos los documentos esenciales específicos durante al menos diez años después de la suspensión formal o en conformidad con las normas aplicables. 6.5.8 Si el patrocinador suspende el desarrollo clínico de un producto en investigación, éste deberá notificarlo a todos los Investigadores/instituciones del estudio y a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone. 6.5.9 Cualquier transferencia de los datos deberá informarse a la autoridad competente según ésta lo establezca. 6.5.10 Los documentos esenciales específicos del patrocinador deberán guardarse hasta diez años después de la finalización o suspensión formal de la investigación. Estos documentos deberán guardarse por un período mayor si lo estipularan los requerimientos de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria. 6.5.11 El patrocinador deberá informar por escrito al/los investigadores/instituciones de la necesidad de mantener los registros y deberá notificar al/los investigadores/instituciones por escrito cuando ya no se requieran los registros relacionados con el estudio. 6.5.12 El patrocinador es responsable de que se suspenda en forma precautoria toda investigación donde se hayan verificado desvíos reiterados al protocolo y a su cumplimiento, que comprometan la seguridad de los pacientes, así como de informar a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria. 6.6 Selección del Investigador 6.6.1 El patrocinador es responsable de seleccionar a los investigadores/instituciones. Cada investigador deberá ser calificado por su capacitación y experiencia y deberá contar con los recursos adecuados para conducir apropiadamente el estudio para el que fue seleccionado. Si en estudios multicéntricos se piensa utilizar la organización de un comité coordinador y/o selección de investigadores coordinadores, esta organización y/o selección son responsabilidad del patrocinador. 6.6.2 Es responsabilidad del patrocinador establecer la capacitación e idoneidad del investigador, su equipo y la institución antes, en el inicio y durante el estudio. Todo el personal de la institución, que participa en el estudio, debe estar involucrado en las actividades de información y entrenamiento. 6.6.3 Antes de llegar a un acuerdo con un investigador/ institución para conducir un estudio, el patrocinador deberá proporcionarles el protocolo y un ejemplar de la Carpeta del Investigador actualizada y le dará suficiente tiempo para revisar el protocolo y la información proporcionada. 6.6.4 El patrocinador deberá formalizar un acuerdo con el investigador/institución en el que se determinen las responsabilidades que debe asumir el investigador/institución con respecto a: (a) cumplir con el protocolo acordado por el patrocinador y aprobado por el CEI; (b) conducir el estudio de conformidad con las BUENAS PRACTICAS CLINICAS y con todo otro requerimiento legal aplicable; (c) cumplir con los procedimientos de registro y reporte de datos; (d) permitir el monitoreo, auditoria e inspección; y (e) conservar los documentos esenciales relacionados con el estudio hasta que el patrocinador informe al investigador/institución de que dichos documentos ya no se necesitan. El patrocinador y el investigador/institución deberán firmar el protocolo o un documento alterno para confirmar este acuerdo. 6.7 Asignación de Tareas y Funciones 6.7.1 Antes de iniciar un estudio, el patrocinador debe definir, establecer y asignar todas las tareas y funciones relacionadas con el estudio.
6.8 Compensación para los Sujetos e Investigadores 6.8.1 Los pagos a las personas deberán ser prorrateados y no depender de que el sujeto termine el estudio; 23 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
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6.8.2 El patrocinador deberá prever mediante la contratación de un seguro o la constitución de otra forma de garantía que suponga plena cobertura, los riesgos de las personas participantes en el estudio, de manera tal que quede asegurada en forma previa al comienzo de su participación la cobertura de los eventuales daños y perjuicios que pudieran derivarse de la aplicación del protocolo de investigación. 6.8.3 Las políticas y procedimientos del patrocinador deberán contemplar los costos del tratamiento, los gastos y compensaciones a pagar a los sujetos del estudio, así como también la cobertura, mediante alguna forma de garantía, de los daños que pudieran ocasionarse a los sujetos como consecuencia de su participación en la investigación. Cuando los sujetos del estudio reciban compensaciones, el método y la forma de pago deberán someterse a la revisión del CEI. 6.8.4 Se considerará configurado el daño cuando el sujeto de la investigación haya sufrido lesión o muerte atribuibles a los procedimientos de investigación, sea que se trate de un perjuicio ocasionado por acciones como por omisiones. 6.9 Financiamiento 6.9.1 Los aspectos financieros del estudio deben estar documentados en acuerdos entre el patrocinador, el investigador y las Instituciones participantes. Los acuerdos realizados por el patrocinador con el investigador o la Institución y con cualquier otra parte involucrada en el estudio clínico, deberán ser por escrito y formar parte de la documentación de la investigación. 6.10 Sometimiento a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria. 6.10.1 El patrocinador deberá presentar ante la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria toda solicitud y/o documentación que resulte necesaria, de conformidad con las normas vigentes según la jurisdicción de que se trate, a los efectos de la autorización, aceptación y/o revisión, correspondiente al estudio de investigación, antes de su inicio o bien, durante su desarrollo, según corresponda, conforme aquélla lo disponga. Toda presentación efectuada deberá estar fechada y debe incluir la información suficiente para la identificación del protocolo. 6.11 Confirmación de la Revisión por parte del CEI 6.11.1 El patrocinador deberá obtener de los investigadores/instituciones: (a) El nombre y la dirección del CEI, de los investigadores e instituciones; (b) Una declaración del CEI de que está organizado y aplica las BUENAS PRACTICAS CLINICAS, las leyes y regulaciones vigentes. (c) La aprobación u opinión favorable del CEI, debidamente documentada, del protocolo de investigación, del formulario de consentimiento informado escrito, así como de cualquier otra información escrita que se le proporcione a los sujetos, de los procedimientos de reclutamiento de sujetos y documentos relacionados con los pagos y compensaciones disponibles para los sujetos, incluyendo cualquier otro documento que el CEI haya solicitado. 6.11.2 Si el CEI condiciona su aprobación a algunos cambios en cualquier aspecto del estudio, tales como enmiendas al protocolo, modificación del formulario de consentimiento informado, información escrita que le será proporcionada a los sujetos y/o información relacionada con otros procedimientos, el patrocinador deberá solicitar al investigador/institución una copia de las modificaciones realizadas y la fecha en que el CEI otorgó su aprobación/opinión favorable, debiendo obtener la aprobación de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone. 6.11.3 El patrocinador deberá obtener del investigador la documentación y las fechas de cada nueva aprobación efectuada por el CEI correspondientes a nuevas revisiones del estudio, con la opinión favorable del CEI, o bien, de retiro o suspensión de la aprobación favorable oportunamente otorgada. 6.12 Información sobre los Productos en Investigación 6.12.1 Al planear los estudios, el patrocinador deberá asegurarse de que estén disponibles los datos de seguridad y eficacia de estudios preclínicos y/o estudios clínicos para sustentar la administración de éste en seres humanos, vías de administración, dosis, período de tiempo y población, del estudio que se va a investigar. 6.12.2 El patrocinador deberá actualizar la Carpeta del Investigador tan pronto como surja información nueva significativa. 6.12.3 El patrocinador deberá proveer todos los aspectos puntuales de desarrollo, control y procedimientos para aquellas investigaciones que incluyan productos no definidos y/o no regidos por las BUENAS PRACTICAS de MANUFACTURA. 24 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
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6.13 Manufactura, Empaquetado, Etiquetado y Codificación de Productos y Procedimientos en Investigación. 6.13.1 El patrocinador deberá asegurarse que los productos en investigación (incluyendo comparadores activo y placebo, si se utilizaran) estén identificados apropiadamente de acuerdo a su etapa de desarrollo, sean fabricados de acuerdo con los procedimientos de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) aplicables según el tipo de producto y codificados y etiquetados de tal forma que se proteja el estudio a ciegas, si éste fuera el caso, de acuerdo a la normas aplicables. 6.13.2 El patrocinador deberá determinar, para los productos en investigación, las temperaturas, condiciones (por ejemplo, protegido de la luz) y tiempos de almacenamiento adecuados, líquidos reconstituyentes y procedimientos y equipo para infusión si lo hubiera. El patrocinador debe informar a todas las partes involucradas (por ejemplo, monitores, investigadores, farmacéuticos, gerentes de almacén etc.) de estos procedimientos. 6.13.3 Los productos en investigación deberán envasarse para prevenir su contaminación o un deterioro inaceptable durante el transporte y almacenamiento. 6.13.4 En estudios clínicos ciegos, el sistema de codificación para los productos en investigación deberá incluir un mecanismo que permita una rápida identificación de los mismos en caso de una emergencia médica, pero sin pérdida de la condición de "ciego" del resto de los sujetos. 6.13.5 Toda modificación en los productos de investigación deberán ser comunicados al investigador y a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone. 6.14 Suministro y Manejo de Productos en Investigación 6.14.1 El patrocinador es responsable de suministrar en forma gratuita a los investigadores/ instituciones los productos en Investigación durante el desarrollo del estudio. Debe asimismo procurar su provisión a los sujetos, una vez finalizada su participación en el estudio, cuando la interrupción del tratamiento ponga en peligro su seguridad y/o sea indispensable la continuidad del tratamiento. 6.14.2 El patrocinador no deberá suministrar los productos en investigación al investigador/institución hasta que él obtenga toda la documentación requerida (por ejemplo, aprobación/opinión favorable del CEI y la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone). 6.14.3 El patrocinador deberá asegurarse de que los procedimientos escritos incluyan instrucciones que el investigador/institución debe seguir para el manejo y almacenamiento de los productos en investigación para el estudio y su documentación. 6.14.4 Los procedimientos deben señalar la recepción adecuada y segura, el manejo, almacenamiento, entrega y recolección de los productos no utilizados y así como la devolución de los mismos, a los patrocinadores y/o su disposición alternativa y de acuerdo con los requerimientos que la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria establezca. 6.14.5 El patrocinador deberá: (a) Asegurar la entrega oportuna de los productos de investigación a los investigadores; (b) Mantener registros que documenten el envío, la recepción, disposición, devolución y destrucción de los productos de investigación. (c) Mantener un sistema para la recuperación de los productos de investigación (por ejemplo por devolución de producto deficiente, reclamo después de terminar el estudio, reclamo por producto vencido o excedente) llevando el correspondiente registro. (d) Mantener un sistema para la destrucción de los productos de investigación sin usar y de la documentación de esta disposición final cuidando la preservación del medio ambiente. 6.14.6 El patrocinador deberá: (a) Tomar las medidas necesarias para asegurar que los productos o los insumos de la investigación se mantengan estables durante el período de uso; (b) Mantener cantidades suficientes de los productos en investigación utilizados en los estudios para reconfirmar las especificaciones, si esto fuera necesario y mantener registros de los análisis de la muestra de lotes y sus características. Hasta donde lo permita la estabilidad del producto, se deberán mantener muestras, ya sea hasta que se complete el análisis de los datos del estudio o de acuerdo al requerimiento de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria. 25 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
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(c) El patrocinador establecerá para cada estudio la modalidad de monitoreo de los productos o los insumos de la investigación que se requiera a los efectos de la observación del protocolo. 6.15 Acceso a los Registros 6.15.1 El patrocinador deberá asegurarse de que esté especificado en el protocolo y en el consentimiento informado, el permiso otorgado en favor de los investigadores/instituciones para acceder directamente a los datos/documentos fuente, así como para efectuar monitoreos, auditorías, revisiones del CEI e inspecciones de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, relacionada con el estudio. 6.15.2 El patrocinador deberá asegurar a los sujetos de la investigación el acceso a la información referida a su persona, así como la protección de la confidencialidad sobre sus datos sensibles. 6.16 Información de Seguridad 6.16.1 El patrocinador y el investigador son responsables de la evaluación continua a efectos de mantener la seguridad de los productos en investigación. 6.16.2 El patrocinador deberá notificar de inmediato a los investigadores/instituciones interesados y a la autoridad competente de los hallazgos que pudieran afectar de manera adversa la seguridad de los sujetos, tengan impacto en la conducción del estudio o alteren la aprobación otorgada por el CEI, previo a continuar el estudio. 6.17 Reporte de Reacciones Adversas 6.17.1 El patrocinador debe reportar inmediatamente a los investigadores/instituciones interesadas, a los CEI, cuando se requiera, y a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria todas las reacciones adversas medicamentosas (RAMs) o no medicamentosas que sean serias e inesperadas. 6.17.2 Dichos reportes inmediatos deberán cumplir con los requerimientos de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria. 6.17.3 El patrocinador deberá enviar a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone, todas las actualizaciones y reportes periódicos de seguridad. 6.18 Monitoreo 6.18.1 Propósito Los objetivos del monitoreo de un estudio son verificar que: (a) Los derechos y el bienestar de los seres humanos estén protegidos; (b) Los datos reportados del estudio estén completos, sean exactos y se puedan verificar de los documentos fuente; (c) La conducción del estudio esté de conformidad con los protocolos y sus enmiendas debidamente aprobados, de acuerdo con las BPC y con los requerimientos que la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria disponga. 6.18.2 Selección y Calificaciones de los Monitores (a) El patrocinador deberá designar a los monitores; (b) Los monitores deben ser capacitados apropiadamente y deberán tener el conocimiento científico y/o clínico necesario para monitorizar un estudio adecuadamente. (c) Los monitores deberán estar totalmente familiarizados con el producto de investigación, el protocolo, el formulario de consentimiento informado escrito y con cualquier otra información escrita que se le proporcione a los sujetos, con los POEs del patrocinador, las BPC y con los requerimientos de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria. 6.18.3 Alcance y Naturaleza del Monitoreo El patrocinador debe: a) asegurarse que los estudios sean monitoreados adecuadamente; b) determinar el alcance y naturaleza del monitoreo basándose en consideraciones tales como el objetivo, diseño, complejidad, estudios a ciegas, tamaño y puntos de medición del estudio; c) disponer el plan de monitoreo por escrito. 6.18.4 Responsabilidades del Monitor Los monitores, de conformidad con los requerimientos del patrocinador, deben asegurarse de que el estudio sea conducido y documentado apropiadamente, realizando las siguientes actividades cuando sean relevantes y necesarias para el estudio y el sitio donde se realiza el estudio: a) Actuar como la línea principal de comunicación entre el patrocinador y el 26 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
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investigador; b) Verificar que el investigador sea calificado, cuente con los recursos adecuados durante todo el desarrollo del estudio, en lo que respecta a las instalaciones, el laboratorio, los equipos. Asimismo que el personal sea idóneo para conducir de forma segura y apropiada el estudio y que estas condiciones se mantengan durante el mismo; c) Verificar con respecto a los productos en investigación que: (i) los tiempos y condiciones de almacenamiento sean adecuados, aceptables y que los suministros sean suficientes durante el estudio. (ii) los productos de investigación sean suministrados solamente a los sujetos que son elegibles para recibirlos y a las dosis especificadas en el protocolo. (iii) se les proporcione a los sujetos las instrucciones necesarias sobre el uso, manejo, almacenamiento y devolución apropiados de los productos de investigación. (iv) la recepción, el uso y la devolución de los productos en investigación en los sitios donde se realiza el estudio esté controlado y documentado adecuadamente. (v) La disposición de los productos de investigación sin usar, en los sitios donde se realiza el estudio, cumpla con los requerimientos de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria si ésta lo dispone, y cuente con la conformidad del patrocinador. (d) Verificar que el investigador siga el protocolo aprobado y todas las enmiendas aprobadas, si las hubiera; (e) Verificar que se haya obtenido el consentimiento informado escrito de cada sujeto antes del inicio de su participación en el estudio; (f) Asegurar que el investigador reciba la Carpeta del Investigador vigente, todos los documentos y los suministros del estudio necesarios para conducir apropiadamente el estudio y para cumplir con las normas aplicables; (g) Asegurarse que el investigador y el personal de la investigación estén adecuadamente informados sobre el estudio; (h) Verificar que el investigador y el personal del estudio estén llevando a cabo las funciones específicas que les corresponden, de conformidad con el protocolo y con los acuerdos celebrados entre el patrocinador y el investigador/institución; (i) Verificar que los procedimientos de inclusión/ selección de los sujetos incorporen sólo sujetos elegibles; (j) Reportar la tasa de reclutamiento de sujetos; (k) Verificar que la fuente de datos/documento y otros registros de la investigación sean precisos, completos y se mantengan actualizados, conservados y se resguarde la confidencialidad; (l) Verificar que el investigador proporcione todos los informes, notificaciones, solicitudes correspondientes y que estos documentos sean precisos, completos, oportunos, legibles, estén fechados e identifiquen el estudio; (m) Revisar que los datos del FRC, documentos fuente y de otros registros relacionados con el estudio sean precisos, estén completos y que coincidan al compararlos unos y otros. El monitor específicamente deberá verificar que: (i) Los datos requeridos por el protocolo se reporten exactamente en el FRC y que sean consistentes con los documentos fuente. (ii) Cualquier modificación a la dosis y/o tratamiento esté bien documentada para cada uno de los sujetos del estudio. (iii) Los eventos adversos, medicación concomitante y enfermedades intercurrentes sean reportadas en conformidad con el protocolo en el FRC. (iv) Se reporten claramente en el FRC las visitas a las que no acudan los sujetos, así como las pruebas y exámenes que no se realizaron. (v) Todos los retiros del estudio, de los sujetos incluidos, se reporten y se dé una explicación en el FRC. (n) Informar al investigador cualquier error, omisión o ilegibilidad en los datos del FRC. El monitor deberá asegurarse de que se hagan las correcciones pertinentes, dejando constancia de la enmienda efectuada y sus razones, debiendo las mismas 27 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
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ser fechadas y rubricadas por el investigador o un miembro del equipo de investigación autorizado a tal efecto en forma documentada; (ñ) Determinar si todos los eventos adversos (EAs) son reportados apropiadamente dentro de los períodos de tiempo requeridos por las BPC, el protocolo, el CEI, el patrocinador y por la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria si ésta lo dispone; (o) Comunicar desviaciones del protocolo, POE, BPC y requerimientos reguladores aplicables al investigador y tomar las medidas apropiadas para prevenir una reiteración de las desviaciones detectadas. 6.18.5 Procedimientos de Monitoreo. Los monitores deberán apegarse a los POE escritos, establecidos por el patrocinador, así como a todos los procedimientos que especifique el patrocinador para monitorear un estudio específico. 6.18.6 Informe de Monitoreo (a) El monitor deberá presentar un reporte escrito al patrocinador después de cada visita al/los lugar/es donde se realiza/n el/los estudio/s o una comunicación relacionada con el/los estudio/s. (b) El informe debe incluir la fecha, lugar, nombre del monitor y nombre del investigador o de otro(s) individuo(s) a quien se haya contactado. (c) Los informes deberán incluir un detalle de lo que el monitor revisó, así como de las observaciones referentes a hallazgos, hechos, desviaciones significativas y conclusiones, acciones tomadas o por tomarse, señalando las recomendaciones para asegurar el cumplimiento. (d) El patrocinador debe documentar la revisión y seguimiento del informe de monitoreo. 6.19 Auditoría Cuando el patrocinador realice auditorías como parte de la implementación del aseguramiento de la calidad, debe considerarse: 6.19.1 El propósito de una auditoría por parte del patrocinador, es evaluar la conducción del estudio y el cumplimiento del protocolo, los POE, las BPC y los requerimientos de la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria. Esta función es independiente de las funciones de monitoreo o control de calidad de rutina. 6.19.2 Selección y Aptitudes de los Auditores a) El patrocinador deberá designar personas para realizar auditorías que sean independientes de los estudios clínicos/sistemas de recolección de datos. b) El patrocinador deberá asegurarse que los auditores sean calificados en base a su capacitación y experiencia para conducir auditorías apropiadamente. 6.19.3 Procedimientos de Auditoría a) El patrocinador deberá asegurarse que la auditoría de estudios clínicos/sistemas de recolección de datos se realice en conformidad con los procedimientos determinados por el patrocinador para la realización de auditorías. b) El plan y los procedimientos de auditoría de un estudio determinados por el patrocinador, deberán guiarse por la importancia del estudio, el número de sujetos, el tipo, la complejidad, el nivel de riesgo para los sujetos y cualquier otro problema identificado. c) Las observaciones y hallazgos de los auditores deben ser documentados. d) Los informes de auditoría deberán ser suministrados a la autoridad sanitaria cuando así lo disponga, en casos específicos cuando haya evidencia de un incumplimiento serio de las BPCs o en el curso de procedimientos legales. e) Cuando lo requieran las normas aplicables o la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, el patrocinador deberá proporcionar un certificado de auditoría. 6.20 Incumplimiento 6.20.1 El incumplimiento con el protocolo, incluyendo los POE, las BPC y/o los requerimientos de las autoridades sanitarias competentes por parte de un investigador/institución, deberá conducir a una acción inmediata por parte del patrocinador para asegurar el cumplimiento del protocolo. 6.20.2 Cuando el monitoreo, y/o las auditorías identifiquen incumplimientos del protocolo por parte de un investigador/institución, el patrocinador deberá separar del estudio al investigador/institución y notificando de ello en forma inmediata a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria y al CEI. 6.21 Terminación o Suspensión Prematura de un Estudio 28 An, Yoon Hwa – Médico / Monitor Ex coordinador de CIE – FEFyM Docente de la 1era Cátedra de Farmacología- UBA 2007 – 1era edición
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6.21.1 Si el patrocinador suspende o termina un estudio prematuramente por cualquier razón deberá comunicarlo a los investigadores, al Comité Etico en Investigación y a la autoridad sanitaria competente, explicando las causas que motivaron dicha suspensión, incluyendo todos los datos obtenidos hasta el momento de la investigación. 6.21.2 Si el estudio se termina o se suspende prematuramente por cualquier razón, el patrocinador deberá informar rápidamente a los sujetos del estudio y asegurar, cuando corresponda, un tratamiento y un seguimiento apropiado para los pacientes, debiendo informar sobre los tratamientos dispuestos a la autoridad correspondiente, si ésta así lo dispone. 6.21.3 Si la autoridad sanitaria competente suspende un estudio deberá comunicarlo al patrocinador, al investigador y al CEI. 6.21.4 No se admitirán como causal para la suspensión de un estudio razones de índole comercial o financiera del patrocinador, así como las vinculadas a la conveniencia de la introducción de un fármaco, dispositivo o procedimiento en el mercado. 6.22 Informes del Estudio Clínico Cuando el estudio se complete o se interrumpa, el patrocinador deberá asegurarse de que se elaboren los informes correspondientes a efectos de ser comunicados a la autoridad sanitaria competente y/o regulatoria, si ésta lo dispone, de acuerdo a los requerimientos establecidos. 6.23 Estudios Multicéntricos 6.23.1 Para estudios multicéntricos, el patrocinador deberá asegurar que todos los investigadores conduzcan el estudio en estricto cumplimiento con el protocolo acordado con el patrocinador, con aprobación otorgada por el CEI y con lo establecido por la autoridad sanitaria competente. 6.23.2 El patrocinador deberá asegurar que el FRC esté diseñado para registrar los datos requeridos de todos los sitios del estudio multicéntrico. Para aquellos investigadores que estén recolectando datos adicionales también deberán proporcionarse FRC- suplementarios, diseñados para recolectar dichos datos. 6.23.3 Las responsabilidades de los investigadores coordinadores y de los otros investigadores participantes deberán estar documentadas antes de iniciar el estudio. 6.23.4 El patrocinador deberá asegurar que todos los investigadores hayan recibido instrucciones para el seguimiento del protocolo, el cumplimiento de un conjunto uniforme de estándares para la evaluación de hallazgos clínicos y de laboratorio y de cómo completar el FRC. 6.23.5 El patrocinador deberá asegurar que se facilite la comunicación entre investigadores. CAPITULO 7
PROTOCOLO DEL ENSAYO CLINICO El ensayo clínico se realizará conforme a un protocolo escrito y firmado por el investigador y el patrocinador. Todo cambio posterior debe ser igualmente acordado y firmado por ambas partes y anexado al protocolo como enmienda. El protocolo de un ensayo clínico debe incluir, de forma general los puntos siguientes: 7.1 Información General a) Título del protocolo, número de identificación del protocolo y fecha. Cualquier enmienda debe llevar también número y fecha; b) Fase de investigación, cuando corresponda; c) Nombre y domicilio del patrocinador y del monitor; d) Nombre y currículum vitae del investigador responsable de la realización del ensayo y la dirección y número de teléfono del lugar del ensayo; e) Nombre, título, domicilio y número de teléfono de los asesores científicos del ensayo; f) Nombre, currículum vitae, domicilio y número de teléfono del médico o de los coinvestigadores relacionados con el/los lugar/es del ensayo (si no coincide con el investigador); g) Nombre y domicilio del laboratorio clínico y otros centros médicos y/o técnicos y/o instituciones involucradas en el ensayo; h) Resumen del protocolo. 7.2 Antecedentes
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7.6 Guía de Farmacología Clínica para la República Argentina
a) Identificación y descripción del producto u objeto de la investigación; b) Justificación del estudio; c) Resumen de los hallazgos de estudios preclínicos que tengan potencialmente un significado clínico y de los ensayos clínicos realizados que sean relevantes para el ensayo actual; d) Resumen de los riesgos y beneficios potenciales y conocidos —si los hay— para los sujetos involucrados en la investigación; e) Descripción y justificación de los procedimientos vinculados al estudio; f) Notificación de que el ensayo será realizado de acuerdo con el protocolo, las buenas prácticas clínicas (BPC) y los requisitos y normas aplicables; g) Descripción de la población a ser estudiada; h) Referencias de publicaciones científicas y datos que sean relevantes para el ensayo y que constituyan antecedentes del mismo. Objetivos del ensayo Una descripción detallada de los objetivos y del propósito del ensayo y de las hipótesis cuando proceda. Diseño del ensayo 7.4.1 La integridad científica del ensayo y la credibilidad de los datos obtenidos en el mismo dependen sustancialmente de su diseño. La descripción del diseño de ensayo debe incluir: a) Descripción de los objetivos primarios y secundarios —si los hubiere— y de las variables que serán valoradas durante el ensayo. b) Una descripción del tipo/diseño del ensayo que se va a realizar (ej.: doble ciego, controlado, paralelo) y un esquema del diseño del ensayo, procedimientos, cronología y etapas del estudio a que corresponde. c) Una descripción de las medidas a adoptar para minimizar/evitar sesgos, incluyendo tales como aleatorización, ciego u otras. d) Una descripción de las reglas o criterios para suspender total o parcialmente el ensayo, o retirar un sujeto del protocolo. e) Cuando corresponda, el mantenimiento de los códigos de aleatorización y procedimiento para la apertura de los mismos. f) La identificación de cualquier dato que deba ser registrado en los formularios de reporte de caso (FRC) o deba ser considerado como dato original (cuando no exista registro escrito o electrónico previo de los datos). Selección y salida de los sujetos participantes 7.5.1 Criterios de selección Criterios de inclusión de los sujetos incluyendo definición de criterios diagnósticos. 7.5.2 Criterios de exclusión de los sujetos Criterios de inadmisibilidad de los sujetos para su inclusión en el protocolo incluyendo definición de criterios diagnósticos. 7.5.3 Criterios de salida Criterios/procedimiento de salida de los sujetos, especificando: • Cuándo y cómo se retiran los sujetos del ensayo/ tratamiento en investigación. • El tipo de datos que se recogerán y el calendario de recolección. • Si los sujetos son reemplazados, y en tal caso cómo. • El seguimiento para los sujetos que abandonen el ensayo/tratamiento. Tratamiento de los sujetos 7.6.1 En aquellos ensayos que involucren tratamiento farmacológico u otros procedimientos asociados, deberá informarse: • El nombre de todos los productos, la dosificación, la vía/modo de administración y el período de tratamiento incluyendo el período de seguimiento para los sujetos de cada rama del ensayo; • La medicación/tratamientos/procedimientos permitidos (incluyendo la medicación de rescate) y establecer aquellos que no serán permitidos antes y/o durante el e
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