Cerca de 1.7 a 5.6 millones de mujeres norteamericanas tienen endometriosis y aproximadamente 400,000 histerectomías son realizadas anualmente por esta enfermedad.
La prevalencia del diagnóstico varía de acuerdo al modo en el cual se realizó el diagnóstico teniendo los siguientes datos.
La prevalencia de mujeres con endometriosis como hallazgo durante la esterilización quirúrgica tiene un rango entre 2% al 18%.
La prevalencia en mujeres con infertilidad reportan rangos de entre 5% al 50%.
La prevalencia en mujeres que ingresan al hospital por causa de dolor pélvico es del 5% al 21%.
La prevalencia en adolescentes con dismenorrea severa es de aproximadamente 50%.
La prevalencia en mujeres premenopáusicas es del 50%.
No se han publicado información sobre prevalencia de endometriosis en necropsias realizadas en ningún rango de edad.
Se desconoce en general el costo anual en salud asociado a la endometriosis, sin embargo se piensa que este es elevado ya que el estándar de oro para el establecimiento del diagnóstico es por laparoscopia (o laparotomía). Esta enfermedad en general es mas común hacer el diagnóstico en mujeres que se encuentran en edad reproductiva y el periodo de tiempo aproximado para establecerlo es en Estados Unidos en promedio 11.7 años contra 8 años en el Reino Unido. Sin embargo otros artículos de revisión norteamericanos reportan la confirmación del diagnóstico en promedio seis años o más, debido a la variabilidad de los signos y síntomas así como la confusión con otros diagnósticos
Características socio-demográficas
Varias publicaciones han analizado la relación existente entre la endometriosis y diversas características socio-demográficas como son la raza , nivel socioeconómico y la edad. Esta última, es el único factor que se relaciona de manera consistente con esta enfermedad10 alcanzando el máximo riesgo relativo en mujeres de 40-44 años. (RR=6,1). Estos datos han sido corroborados por Berubé quien observó una elevada prevalencia de endometriosis mínima o moderada en mujeres mayores de 25 años. Según estos datos podemos afirmar que nos encontramos ante una enfermedad más frecuente en mujeres premenopaúsicas. No obstante, la edad de diagnóstico de la enfermedad debe ser orientativa ya que probablemente en la tercera y cuarta década de la vida es cuando la mujer acude con más frecuencia al ginecólogo. Inicialmente, se planteó el carácter racial de esta enfermedad. Sin embargo, una vez excluidas las posibles variables de confusión, tales como: el acceso a los recursos sanitarios y el nivel sociocultural se desestimó dicho factor como causa favorecedora de desarrollar la enfermedad. A pesar de ello, se observa una mayor incidencia de esta enfermedad entre mujeres asiáticas, siendo dos veces superior con respecto a las caucásicas y más frecuente en las mujeres de raza blanca que en las de raza negra. (2)
Salud reproductiva
La endometriosis parece estar relacionada con algunos factores de salud reproductiva como son las características del ciclo menstrual y aquellas vinculadas con el embarazo. En general, el riesgo de desarrollar endometriosis parece verse incrementado por factores tales como un ciclo menstrual más corto, una duración más larga del flujo menstrual o una paridad reducida. Existen trabajos en la literatura que apoyan esta afirmación basándose en que aquellas mujeres con estas características tienen una menor cantidad de flujo menstrual dificultando la siembra de células endometriales. La endometriosis está inversamente relacionada con el número de nacimientos, sugiriendo que el embarazo tiene un papel protector de la enfermedad. El Grupo Italiano para el Estudio de la Endometriosis plantea que los niveles elevados de estrógenos y progesterona durante el embarazo, protegen a las mujeres del crecimiento de los focos endometriósicos. Apoya este hecho el que la prevalencia de la endometriosis es relativamente más baja entre las mujeres multíparas. El desarrollo de la endometriosis en los primeros cinco años después de iniciada la menarquia ha sido asociado con una alta tasa de anomalías que obstruyen el tracto genital. Estas anomalías incluyen la presencia de cuernos uterinos rudimentarios obstruidos, estenosis del canal cervical, atresia cervical, agenesia vaginal o himen imperforado. Esto explica que en mujeres que presentan anomalías mullerianas, desarrollen más frecuentemente endometriosis que aquellas que no lo tienen. (77% vs 37%) 1
Hábitos personales
Algunos autores han descrito que la prevalencia de endometriosis es menor en pacientes que presentan hábitos personales tales como el consumo de cigarrillos o el ejercicio, debido a que éstos pueden estar relacionados con niveles bajos de estrógenos. Sin embargo en un estudio realizado por Vessey no se encontró asociación entre endometriosis, clases sociales y consumo de cigarrillos. Berubé confirmo la falta de asociación entre hábitos dietéticos y la endometriosis y además sugirió una asociación inversa entre índice de Masa Corporal (IMC) y el riesgo de endometriosis.
Factores hereditarios
Al igual que la mayoría de las enfermedades, en la literatura existen varios trabajos que intentan determinar la existencia de una tendencia familiar en la endometriosis. En la década de los 80, Simpson y colaboradores valoraron a un grupo de 123 mujeres con endometriosis confirmada por histopatología. Encontraron una afectación del 8,1% en sus madres y un 5,9% de sus hermanas. Estudios posteriores han confirmado estos hallazgos y autores como Coxhead y Thomas encontraron un riesgo incrementado 6 veces en familiares de primer grado de pacientes con endometriosis al compararlos con casos control de mujeres no afectadas. La tendencia familiar parece seguir un patrón hereditario materno, hecho recientemente confirmado por Treloar. Kashima, sugiere la existencia de un factor genético responsable de la patogenia de la endometriosis. En dicho trabajo, encuentran un riesgo relativo de desarrollar endometriosis entre familiares de primer grado de 5.7 y asegura que dicho incremento se debe a la acción combinada de un número de genes cada uno de ellos responsable un leve incremento del riesgo. En resumen; parece existir un componente hereditario en la endometriosis, pero se desconoce cual es el mecanismo preciso. La presencia de un riesgo aumentado de un 5 a un 8% en familiares, de primer grado sugiere una herencia poligénica multifactorial asumiendo que toda la endometriosis es un trastorno único. (1)
Uso de anticonceptivos
El uso cíclico de anticonceptivos orales monofásicos puede prevenir o ayudar en el manejo de la endometriosis. Esto está basado en que el flujo menstrual es menos denso en pacientes consumidoras de anticonceptivos lo que probablemente permite una disminución en la menstruación retrógrada. Más recientemente, se ha encontrado que los anticonceptivos orales trifásicos suprimen la endometriosis pero la enfermedad reaparece después de suspender esta medicación. (1)
Factores ambientales
Algunos autores describen una mayor incidencia de endometriosis en mujeres expuestas intraútero al dietiletilbestrol (DES) aunque otros estudios no encuentran dicha asociación26. En estudios recientes, se ha confirmado que la exposición al dietiletilbestrol se asocia a estenosis cervical, anormalidades de la musculatura uterina y altera la expresión de receptores de estrógenos. También se ha demostrado que aquellas pacientes con alteraciones vaginales relacionadas con la exploración a DES presentan una mayor incidencia de enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, la relación entre el DES y la endometriosis resulta de la combinación de la menstruación retrógrada, la disfunción inmunológica y la exposición a concentraciones elevadas de estrógenos. El incremento de la incidencia de endometriosis en países industrializados ha sido relacionado con uno de los principales componentes de la polución, la dioxina aunque estos resultados no han sido confirmados por estudios posteriores. (1,2)
Etiopatogenia de la endometriosis
Tanto los ginecólogos como los patólogos han estado muy interesados en el fenómeno de la implantación ectópica del endometrio desde su descripción en 1920. En la actualidad existen cuatro teorías para explicar la patogénesis de la endometriosis: metaplasia celómica, restos de células embrionarias, diseminación linfática y vascular y trasplante de tejido endometrial.
La teoría de Sampson es la más aceptada para explicar el proceso fisiopatológico de la endometriosis, propone que la enfermedad evoluciona en cinco etapas importantes: adhesión, invasión, reclutamiento, angiogénesis y proliferación. Una vez establecidas las células endometriósicas en los tejidos extrauterinos, requieren ciertas condiciones para su supervivencia y evolución, y de varios factores y procesos celulares para lograrlo. (1,2)
Supervivencia Y Evolución
La evolución de la endometriosis requiere de la participación de varios sistemas y factores, la angiogénesis, el reclutamiento y la proliferación se conjugan en un flujo continuo de sucesos que facilitan la supervivencia y evolución de las células endometriósicas. Ésta es una enfermedad crónica inflamatoria en la que hay secreción elevada de citocinas proinflamatorias, neoangiogénesis, reflujo endometrial y función autoinmunitaria deteriorada. Muchas de las citocinas y los factores secretados por las células que ocasionan la reacción inflamatoria generan sus signos y síntomas típicos, como: dismenorrea, dispareunia, dolor pélvico crónico, formación de adherencias y cicatrices, que conducen al estado de infertilidad. Estos factores contribuirían a un ambiente no propicio para la foliculogénesis, fertilización e implantación del embrión. Un microambiente peritoneal anormal con aumento de citocinas (TNF-a e IL-1, IL-6 y IL-8) condiciona la implantación y el crecimiento de tejido endometrial "regurgitado" (figura 1).
Macrófagos
El aumento de las citocinas se relaciona con la cantidad, concentración y activación de los macrófagos peritoneales, que podría deberse a un proceso inflamatorio secundario a tejido endometrial y otros restos tisulares en el peritoneo; sin embargo, este estado en el que se eleva la actividad de los macrófagos predispone a la enfermedad, lo que se demuestra por la sobreproducción de IL-6 y 8 en los monocitos de pacientes que la padecen. Los macrófagos facilitan la evolución de la endometriosis por aumento en la liberación de factores y citocinas promotoras del crecimiento en combinación con una acción de limpieza afectada. Los macrófagos peritoneales expresan receptores limpiadores clase A que utilizan calcio para mediar su adhesión independiente, al examinar en estudios invitro los macrófagos de pacientes con endometriosis, se encontró que expresan bajas concentraciones de estos receptores in situ pero su adherencia se incrementa in vitro luego de una regulación postranscripcional, lo que explicaría la ausencia de interacción con la matriz extracelular. Según su actividad existen dos subclases de macrófagos: los activados M1, potentes células efectoras que matan microorganismos y células tumorales al producir grandes cantidades de citocinas, y los M2, que controlan la reacción inflamatoria, promueven angiogénesis y modulan la inmunidad de las células T ayudadoras-1. Un desequilibrio entre estas dos subclases facilitaría la evolución de la endometriosis peritoneal. Los factores y citocinas secretadas por los macrófagos promueven el crecimiento y la supervivencia de los focos endometriósicos; además, el líquido peritoneal de mujeres con endometriosis estimula la proliferación de células cultivadas del estroma endometrial; con base en estudios recientes de los receptores estrogénicos en los macrófagos que responden a estos esteroides, se estima que podrían modular la función inmunitaria de estas células, incluso se ha determinado la existencia de receptores de progesterona y su relación con el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), que se elevan con estrógenos y disminuyen con progesterona, por lo que este factor de crecimiento se reduce cuando se trata con tamoxifeno. El HGF y los estrógenos parecen favorecer el crecimiento de las células endometriósicas. (1,2)
Figura 1. Esquema básico de los factores que participan en las cinco fases de la patogénesis de la endometriosis. Las células endometriósicas, mediante la menstruación retrógrada, llegan al peritoneo, en donde una serie de factores les facilita la supervivencia y, con ayuda de las moléculas de adhesión, estímulo hormonal y la acción de las metaloproteinasas (MMP), logran adherirse e iniciar su proceso de invasión. Los macrófagos secretan una gama de citocinas que promueven estos procesos. Las células asesinas naturales tienen deficiencias cualitativas.
Células asesinas naturales
Cuando se empezaron a estudiar estos componentes de la reacción inmunitaria había varias observaciones inconsistentes respecto a las cantidades de células asesinas naturales (NK) dentro del líquido peritoneal de pacientes con endometriosis, pero la disminución de su actividad citotóxica siempre fue consistente, hallazgo aún más pronunciado si además los pacientes se encontraban en estadios graves de la enfermedad, por lo que este problema es de tipo cualitativo.1 Lo que sugiere una función citolítica y de limpieza de las células NK, que cuando se afecta junto con la de los macrófagos, permite la implantación y evolución de focos endometriósicos. La disminución de la actividad de estas células puede relacionarse con la reacción inflamatoria del tejido endometriósico, y varios factores provenientes de los macrófagos generarían una modulación secundaria de las células NK, pues se ha visto que el líquido peritoneal de mujeres con endometriosis puede suprimir la citotoxicidad de las células NK en pacientes sanos. (1)
Linfocitos
En sus estudios con monos Rhesus afectados por endometriosis, Dmowski y su grupo8 demostraron deficiencia inmunitaria mediada por linfocitos T y, en mujeres con la enfermedad, que la actividad citotóxica de los linfocitos en sangre periférica contra las células endometriales está deteriorada. Estos defectos en la actividad citotóxica contra las células endometriales dentro de la cavidad peritoneal serían un factor importante en la evolución de la endometriosis, la CD54, una molécula de adhesión celular de los mecanismos citotóxicos, que está significativamente reducida en las células endometriales de mujeres con endometriosis, ocasionaría un déficit en la adhesión de los efectores inmunológicos a las células endometriales. En caso de endometriosis, las concentraciones de linfocitos T en el líquido peritoneal están aumentadas y no existe cambio significativo en las relaciones de linfocitos cooperadores y supresores al comparar los resultados de las pacientes afectadas con los del grupo control.
Citocinas
Debido a la gran complejidad en la evolución de un proceso inflamatorio, las funciones de varias de las citocinas que participan en la endometriosis se han descrito en relación con los diversos factores y células que estimulan. Las citocinas son proteínas solubles de bajo peso molecular implicadas en la regulación de las actividades celulares, fungen como mensajeros paracrinos y autocrinos dentro del sistema inmunitario y modulan su interacción con otros sistemas. Las acciones de las citocinas dependen de su interacción con sus receptores específicos y al parecer promueven la implantación y el crecimiento del endometrio ectópico al inducir su proliferación y angiogénesis. Entre las citocinas relacionadas con la evolución de la endometriosis están: IL-1, IL-6, IL-8 e IL-18, TNF-a, VGEF (factor de crecimiento vascular endotelial) y RANTES (factor expresado y liberado en células T normales y regulado al activarse). Varias citocinas y factores de crecimiento están elevados en el medio peritoneal de pacientes con endometriosis y parecen tener una función importante en su evolución. (1)
Prostaglandinas
Las prostaglandinas son lípidos bioactivos derivados del ácido araquidónico, su relación con la dismenorrea es obvia, pues se han demostrado concentraciones elevadas de PGE2 y PGF2a en el flujo menstrual de pacientes dismenorreicas; en la endometriosis los macrófagos y la liberación de las prostaglandinas están aumentados, y hay un grado mayor de inmunomarcaje para COX-2 (ciclooxigenasa-2, la enzima responsable de la producción de prostaglandinas) en el epitelio endometrial de pacientes con la enfermedad. Además, como la PGE2 es un potente inductor de la aromatasa en células del estroma endometrial, contribuye a la evolución de endometriosis. Las prostaglandinas también promueven la transcripción de factores angiogénicos como el VEGF y otras angioproteínas, y el VEGF promueve la expresión de metaloproteinasas (MMP) en el endometrio. (1)
Angiogénesis
La endometriosis se produce por un proceso de implantación y crecimiento de las células endometriales sobre la superficie peritoneal y ovárica. Al igual que los procesos tumorales los implantes de células endometriales no son capaces de proliferar a menos que exista un proceso de neoangiogénesis. Se ha propuesto que la angiogénesis endometrial excesiva pudiera ser un importante mecanismo en la patogénesis de la endometriosis. El proceso neo-angiogénico es esencial para la reproducción normal, incluyendo maduración folicular, selección y funcionamiento normal del cuerpo lúteo, y crecimiento y remodelamiento endometrial (1,2). En el estudio realizado por Healy3 y colaboradores, el proceso de neoangiogénesis ha sido descrito como fundamental en el desarrollo de la endometriosis. En esta investigación se destaca el hecho de que en aquellas pacientes con endometriosis a las que se les realizó una cirugía laparoscópica alrededor de los implantes endometriales se objetivó la presencia de vasos sanguíneos. El proceso de angiogénesis implica la interacción de un elevado número de factores de crecimiento entre los que se encuentra el factor de crecimiento vascular (VEGF), el cual es reconocido como el principal factor angiogénico. (2, 4,5)
Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
En 1983, Senger y colaboradores [108] describieron la purificación parcial de una proteína capaz de inducir proliferación vascular. Esta proteína fue llamada factor de permeabilidad vascular (VPF) y se pensó que era un regulador específico de la permeabilidad de vasos sanguíneos en tumorales más que un factor de crecimiento. En 1989 Ferrara y Henzel5 describieron la purificación, homogeneización y secuenciación de un aminoácido terminal de un mitógeno específico para células endoteliales, que denominaron respectivamente, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y vasculotropina. El clonaje y la expresión del VEGF y el VPF revelaron que estas dos moléculas eran en realidad la misma6. Esta glicoproteína, es capaz de unirse a uno de los múltiples receptores de tirosina kinasa lo que provoca su autofosforilación, consiguiendo la activación de proteínas kinasas con acción mitogénica7. A lo largo de los últimos años han sido identificados otros miembros de la familia del VEGF, que incluye el factor de crecimiento placentario( PIGF), el VEGF-B, el VEGF-C, el VEGF-E y el EG-VEGF8. La nomenclatura de estos miembros más recientes ha hecho que el primer factor descubierto se denomine VEGF-A, aunque la mayoría de investigaciones le denominan simplemente VEGF. (2,4)
Estructura y síntesis del VEGF
La localización cromosómica del gen VEGF humano es 6p21.3. Este gen está compuesto por ocho exones y siete intrones, con una región codificante de una longitud aproximada de 14kb. A partir de este gen se generan 5 isoformas por splicing alternativo, que tienen un tamaño de 121, 145,165,189, y 206 aminoácidos (Figura 1) (4)
Las propiedades bioquímicas de las diferentes isoformas dependen en gran parte de su capacidad o no de unión a la heparina, y esto esta determinado por la presencia de exones 6 y 7. A la isoforma VEGF 121 le faltan estos dos exones, por lo que no puede unirse a la matriz extracelular y es una proteína totalmente difundible. La isoforma VEGF 145 carece de un fragmento del exón 6 y de la totalidad del exón 7, y a la isoforma VEGF 165 le falta el exón 6, por lo que una vez secretadas una parte queda retenida en la matriz extracelular y otra difundible libremente. VEGF 189 sólo carece de una parte del exón 6 y VEGF 206 contiene todos los exones, por lo que estas isoformas quedan totalmente secuestradas en la matriz extracelular. No obstante, tras la acción de diferentes enzimas como la heparinasa, la uroquinasa o la plasmina se puede liberar un fragmento de 110 aminoácidos con actividad biológica. Esto sugiere que las diferentes isoformas del VEGF podrían estar biodisponibles mediante difusión libre o tras la acción de proteasa sobre las isoformas más grandes. El VEGF nativo (VEGF 165) es una glicoproteína (Asn 75) de 45 kDa, básica, homodimérica con varios puentes disulfuro intra e intercatenarios. Los monómeros se asocian de forman antiparlela, y su reducción implica la pérdida total de su actividad biológica. La isoforma VEGF 121 es un péptido con propiedades de ácido débil, mientras que las isoformas VEGF 189 y VEGF 206 son la más básica La mayoría de tipos celulares que expresan VEGF, tanto en situaciones fisiológicas como patológicas, expresan las isoformas VEGF 121 y VEGF 165. VEGF 145 parece ser expresada únicamente en células derivadas de órganos reproductores. (4)
Expresión del VEGF
Durante la embriogénesis la expresión del VEGF es más amplia, detectándose en pulmón, glándula adrenal, testículo, riñón y cerebro17. En el adulto, en condiciones normales, la expresión de VEGF es baja o inexistente en la mayoría de tejidos, y está limitada a órganos que presentan capilares con endotelio fenestrado como son el plexo coroidal y los glomerulos renales y en situaciones de angiogénesis fisiológica como la que tiene lugar en el tracto reproductor femenino19. Sin embargo, como se explica a continuación, la expresión de VEGF puede ser activada por diferentes factores. (4)
Regulación de la expresión del VEGF
Hipoxia
La hipoxia es el principal regulador de la expresión de VEGF tanto in vitro como in vivo (1, 2,4)). El significado fisiológico de la inducción de la expresión de VEGF en respuesta a hipoxia sería el mejorar el aporte de oxigeno a zonas en las que la perfusión tisular ha sido interrumpida por algún motivo.
Hormonas y citoquinas
Existen numerosos trabajos que describen la inducción de VEGF, tanto a nivel mRNA como de proteína, por efecto de diferentes factores de crecimiento, citoquinas, hormonas y otros agentes en diferentes tipos celulares. En la siguiente tabla aparece un listado de los factores más representativos.
Receptores de VEGF
Hasta el momento actual se han identificado 4 receptores diferentes a los que se pueden unir los miembros de la familia VEGF. Tres de ellos, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 son receptores tirosina quinasa. El cuarto, neurolipina-1, es una proteína transmembrana sin actividad tirosina quinasa. La mayoría de las acciones biológicas del VEGF tienen lugar tras la unión a VEGFR2. (4)
Los receptores de VEGF 1 y 2 son expresados predominantemente en las células endoteliales.
Funciones del VEGF
El VEGF es una citoquina multifuncional que ejerce la mayoría de sus funciones en el endotelio vascular .Entre estas funciones se encuentra ser el principal inductor de angiogénesis, promover permeabilidad vascular y actuar como vasodilatador. (4)
Efectos biológicos del VEGF en células endoteliales
Las células endoteliales constituyen la diana preferencial del VEGF para la mayoría de sus efectos biológicos (4). En estas células, el VEGF actúa como factor de supervivencia y como inhibidor de la apoptosis, es un potente mitógeno, induce migración y cambia la expresión génica dando lugar al aumento de expresión de diferentes proteínas como las metaloproteasa, proteínas implicadas en la actividad fibrinolítica, o la sintasa endotelial del óxido nítrico. Los cambios que causa el VEGF en las células endoteliales están implicados en la acción del VEGF como promotor de angiogénesis, de permeabilidad vascular o como agente vasodilatador. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un mitógeno para células endoteliales vasculares derivado de arterias, venas y linfáticos, pero carece de actividad mitogénica significativa para otros tipos de células15. El VEGF también induce una fuerte respuesta angiogénica en una variedad de modelos in vivo22 por lo que actualmente se asume que el factor de crecimiento vascular es uno de los principales factores relacionados con la angiogénesis. (4)
VEGF y endometriosis
Endometrio eutópico
Durante el ciclo menstrual de una mujer y gracias a un proceso fisiológico se produce un fenómeno de regeneración vascular que implica fundamentalmente a las arterias espirales y al plexo capilar subepitelial. El control de este fenómeno de regeneración se basa en la acción de las hormonas esteroideas ováricas y factores de crecimiento entre los que destaca el VEGF cuya presencia ha sido demostrada en el endometrio humano. Los niveles de mRNA del VEGF sufren variaciones a lo largo del ciclo menstrual aumentando su expresión en la fase secretora y en la fase menstrual. Shifren y colaboradores (2,4) han demostrado que los cambios en el nivel de VEGF a lo largo del ciclo están en relación con los niveles de esteroides ováricos. Este dato asociado a las variaciones cíclicas del VEGF indica que este factor de crecimiento es un factor estrógeno dependiente con efecto angiogénico en el endometrio. Mediante técnicas inmunohistoquímicas se ha localizado la presencia de VEGF en tanto en el epitelio como el estroma en la fase proliferativa manteniéndose solo en epitelio en la fase secretora. Estos datos sugieren la expresión de VEGF durante la menstruación retrógrada y nos hacen sospechar que el tejido que alcanza la cavidad pélvica puede proliferar bajo la influencia del fenómeno de angiogénesis. Donnez y colaboradores25 demostraron que los niveles de VEGF eran significativamente más elevados en el epitelio glandular eutópico de las pacientes con endometriosis. Autores como Brooks o Sepp26 han demostrado el papel fundamental de la integrina avb3 en la supervivencia y maduración de los nuevos vasos sanguíneos formados. Todos estos datos sugieren que el endometrio de las mujeres con endometriosis tiene capacidad de proliferación para sobrevivir en localizaciones ectópicas. Esto nos lleva a pensar que incluso antes de entrar en la cavidad peritoneal, las diferencias en el endometrio asociado al fenómeno de angiogénesis y a la sobreexpresión de VEGF confieren una mayor capacidad de implantación al endometrio exfoliado. El ARNm del VEGF y la subsecuente proteína expresada han sido detectadas en lesiones endometriósicas; los niveles de dicha proteína son mayores en las lesiones rojas (activas) que en las lesiones oscuras, lo que sugiere una mayor vascularización en las lesiones rojas [124] respecto a las lesiones oscuras llenas de pigmentos sanguíneos. El VEGF ARNm y la proteína expresada han sido detectadas también en endometrio normal y es conocido que juegan un papel importante en la formación de vasos sanguíneos en el ciclo menstrual. (1, 2,4)
Endometrio ectópico
En la actualidad se ha demostrado que el VEGF se expresa no solo en el tejido peritoneal sino también en las estructuras glandulares, las células estromales y macrófagos activos. También se ha comprobado que las concentraciones de VEGF varían en función del tipo de lesiones endometriósicas analizadas; se ha objetivado una mayor concentración en las lesiones más vascularizadas que en las lesiones necróticas. La expresión de este factor de crecimiento indica la importancia de la angiogénesis en el mantenimiento de las lesiones. El aumento de está vascularización se localiza con mayor frecuencia alrededor de los implantes endometriosicos. (4)
Líquido peritoneal
El líquido peritoneal desempeña un papel fundamental en el desarrollo, mantenimiento y propagación de la enfermedad endometriósica. McLaren27 y colaboradores han demostrado la presencia de VEGF en líquido peritoneal de mujeres con endometriosis, observándose los niveles más altos del mismo en fase proliferativa del ciclo menstrual donde el peritoneo se encuentra expuesto al fenómeno de la menstruación retrógrada. Shifren28 en un estudio reciente ha demostrado una correlación positiva entre los niveles de VEGF en líquido peritoneal y la severidad de la endometriosis. Investigaciones como las de Oosterlynch, y McLaren han demostrado que en el líquido peritoneal de las pacientes con endometriosis se observa un mayor número de factores neoangiogénicos que en los grupos control. Estos niveles elevados de VEGF en líquido peritoneal podrían indicar una alteración de dichos niveles en suero de esas pacientes. Matalliotakis confirma una ligera elevación de los niveles de VEGF en suero de pacientes con endometriosis respecto a grupos control, mientras que Pellicer ó Gagné no observan tales diferencias Varios autores han demostrado elevadas concentraciones de VEGF en el líquido peritoneal de mujeres con endometriosis moderada a severa al compararlas con mujeres sanas27. Sin embargo, la presencia de VEGF en tejido endometriósico está menos detallada en la literatura y hay una discrepancia entre las conclusiones de estos estudios. De hecho, aunque McLaren encontró que la expresión de VEGF estaba limitada al tejido endometriósico y solo era visto en macrófagos de tejido individual distribuidos a través del estroma, Shifren y colaboradores constataron que la expresión del VEGF fue similar en tejido endometrial y en tejido endometriósico. Por el contrario Donnez ha demostrado la presencia de niveles elevados de VEGF en tejido endometriosico sugiriendo el papel crucial de dicho factor en el proceso angiogénico de la endometriosis. (2,4)
Hace unos años, iniciamos en el departamento de Ginecología una investigación encaminada a analizar los factores angiogénicos en la endometriosis. Basándonos en la literatura previamente comentada, estudiamos el papel del VEGF sérico en pacientes con endometriosis ovárica dividas en dos grupos en función de si presentaban o no síntomas de dolor pélvico crónico y/o dismenorrea. Inicialmente, se plantearon los siguientes interrogantes: ¿por qué el VEGF y no otros factores de crecimiento? ¿En qué líquido biológico determinamos la concentración de VEGF? En la actualidad esta ampliamente demostrado que la presencia del factor de crecimiento vascular es fundamental en el proceso de neoangiogénesis tanto fisiológica como patológica, por lo que su determinación en pacientes con endometriosis puede permitirnos de una manera mínimamente invasiva saber la evolución de la actividad de la enfermedad. Metodológicamente, previo al estudio de las determinaciones séricas de VEGF identificamos varios factores de confusión que influyen en los niveles séricos de VEGF y que de una manera no intencionada pueden llevarnos a conclusiones erróneas. Las determinaciones se realizaron en fase folicular donde los niveles de VEGF son más elevados evitando la aparición de sesgos por el momento del ciclo. De acuerdo con los datos de Gagne, (2) analizamos posibles factores de confusión. Debemos reseñar que solo estudiamos aquellos factores controlables pero no pudimos analizar aquellos no modificables dentro de los que destaca el grado de hipoxia. En pacientes con endometriosis, está demostrado la expresión de VEGF tanto en el endometrio como en los implantes endometriósicos y la presencia del mismo en líquido peritoneal sugiriendo que este factor sea marcador de la enfermedad. (4)
Por otro lado, la endometriosis se encuentra asociada a fenómenos inmunitarios encontrándose niveles elevados de ciertas citoquinas en líquido peritoneal correlacionándose estos con niveles altos en suero de esas pacientes. Por lo tanto, y basándonos en esta hipótesis podemos suponer que los niveles elevados de VEGF en liquido peritoneal de pacientes con endometriosis tienen su reflejo en los niveles detectados en suero. Este tema es controvertido ya que autores como Pellicer y Gagne no encuentran diferencias significativas en los niveles de VEGF en pacientes con y sin endometriosis en contraposición a lo descrito por Matalliotakis. Las series de este último y de Pellicer son excesivamente cortas, sin eliminar varios factores de confusión. Sin embargo, en el trabajo de Gagné, previamente a la determinación de VEGF se ajustaron varios factores de confusión como el índice de masa corporal tanto en los casos como en los controles. (4)
Los valores de VEGF en suero de las pacientes pueden variar en función del tiempo transcurrido ente la extracción de la muestra y el procesamiento de la misma. Hormbrey30 en su investigación demuestra que los niveles séricos de VEGF pueden variar si las muestras son procesadas entre 2 y 6 horas después de la extracción29. La diferencia entre nuestro trabajo y los anteriormente comentados radica en que nosotros partimos de dos grupos con endometriosis diferenciados por la presencia de la sintomatología mientras que los trabajos anteriores utilizan un grupo control. Gagné31 afirma que la presencia de dolor pélvico es un factor de confusión cuando se trata de determinar los niveles séricos de VEGF pero en nuestro caso es la característica diferencial de las pacientes. (4)
Por otro lado, con respecto al líquido biológico donde determinar el VEGF, existen múltiples trabajos que lo analizan en líquido peritoneal, líquido intraquístico, orina o suero. Nuestro grupo ha optado por la determinación sérica en un intento de realizar un procedimiento mínimamente invasivo, de fácil realización y con leve molestia al paciente.
Cabe pensar que la determinación en orina del VEGF es todavía menos incruenta y agresiva para la paciente y que podía ser una buena elección. En el estudio realizado por Potlog-Nahari31, se demuestra que la determinación de VEGF en orina no era un marcador que reflejará la actividad de la endometriosis por lo que optamos por la determinación serológica
Hemos querido demostrar si los niveles de dicho factor de crecimiento aumentan exponencialmente en relación con los niveles de sintomatología.
Los estudios demuestran que no existen diferencias significativas en los niveles de VEGF en los dos grupos estudiados e incluso podemos reseñar que los niveles de VEGF sérico son mayores en el grupo de pacientes asintomáticos Según esta afirmación y al igual que ocurre con el marcador tumoral CA-125, la determinación del VEGF sérico no puede ser utilizado como invasivo que determine la actividad de la endometriosis.
Como posible explicación de la ausencia de correlación entre los niveles séricos de VEGF con la sintomatología postulamos la presencia de factores no controlables que modulen la expresión del VEGF. Desde nuestro punto de vista, y de acuerdo con lo propuesto por Ferrara, las situaciones de hipoxia influirían de un modo determinante en los niveles de VEGF modificándose las concentraciones del mismo en respuesta a aquellas situaciones en las que la perfusión tisular ha sido interrumpida por algún motivo. En resumen, podemos afirmar que el VEGF interviene en la angiogénesis de la endometriosis de una manera directa, pero que existen otros mecanismos conocidos y desconocidos que probablemente influyan de una manera determinante en dicho proceso. (2,4)
FACTORES ENDOCRINOS
La endometriosis es una alteración dependiente de estrógenos y, por tanto, el estudio de esta relación se ha enfocado en la producción alterna de éstos, que participan por varias vías. Los estrógenos se implican en la reacción inmunitaria y los macrófagos expresan receptores de estrógenos, la estirpe celular que predomina en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis, y este estímulo estrogénico influiría en los efectos vasculares y las alteraciones glandulares, así como en los cambios de la reacción inmunitaria (figura 2).
Figura 2. Producción periférica de estrógenos que permiten la supervivencia y evolución de las células endometriósicas. Participan el tejido adiposo y la piel. Hay retroalimentación positiva del estradiol sobre la enzima prostaglandina sintetasa, que promueve una mayor concentración de prostaglandinas que, a su vez, estimulan la acción de la enzima aromatasa, con lo que aumenta la aromatización de la androstenediona en estrona
La conversión de androstenediona y testosterona a estrona y estradiol es catalizada por la enzima aromatasa P450, que se expresa en varios tejidos y células, proceso en el que la 17 ß hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (17ßHSD-1) es fundamental, porque convierte la estrona en estradiol, particularmente en la célula de la granulosa. Algunos estudios establecen que hay mRNA de aromatasa en los implantes endometriósicos y endometriomas, también se reporta que los receptores estrogénicos, a través de la ciclooxigenasa tipo 2, estimulan la PGE2 en células de cultivos endometriales, lo que origina una vía de retroalimentación para la producción local de estrógenos. (1, 2,3)
En el tejido endometrial eutópico de pacientes con endometriosis moderada a grave se han detectado altas concentraciones de mRNA de aromatasa, en comparación con los tejidos de mujeres sanas, lo que sugiere un defecto genético en las pacientes afectadas, en quienes se genera un proceso inflamatorio que eleva exponencialmente las concentraciones de aromatasa en el peritoneo, por el tejido endometriósico, (2) lo que contribuye a la formación de implantes endometriósicos y afecta al sistema inmunitario. En los estudios de las vías de estimulación del promotor de la aromatasa II se encontraron dos factores que compiten por dicha estimulación: el SF-1 (factor esteroidogénico 1) se une mejor al promotor e impide la acción inhibdora del COUP-TF (factor promotor de la transcripción ascendente de ovalbúmina de pollo), lo que sugiere producción aberrante del factor SF-1 en los casos de endometriosis. (2)
El sustrato principal de la aromatasa es la androstenediona y, por ende, el producto principal es la estrona (con un bajo efecto estrogénico) lo que demuestra la necesidad y existencia de 17ßHSD tipo 1 en el tejido endometriósico. (1,2)
En contraste, la 17ßHSD tipo 2 convierte el estradiol a estrona, lo que generaría un efecto protector de la acción del estradiol; la progesterona estimula esta enzima y ejerce uno de sus efectos antiestrogénicos. En los casos de endometriosis hay deficiencia de esta enzima y, además de la expresión aberrante de la aromatasa y la existencia de 17ßHSD tipo 1, se promueve el efecto estrogénico. (1,2)
El estroma interactúa con la célula glandular (la aromatasa sólo se expresa en el estroma y la 17ßHSD tipo 2 en las células glandulares) y existe dependencia de ambas células, lo que sugeriría un mecanismo de protección para la secreción y activación de las enzimas, sobre todo en casos de ectopia. En el caso de la endometriosis hay secreción aberrante de aromatasa y 17ßHSD tipo 1, lo que conduce al predominio del estradiol. La 17ßHSD tipo 2 tiene una expresión deficiente cuando se comparan los casos de endometriosis con los sanos, lo que abate el efecto protector mencionado. (1,2)
El efecto antagonista de la progesterona respecto delos estrógenos condujo a su prescripción, durante más de 40 años, en el tratamiento de la endometriosis, por su efecto supresor del eje hipotálamo-hipófisis-ovario que reduce las concentraciones séricas de estrógenos. También tiene efecto directo sobre el endometrio, en el que genera decidualización y atrofia del endometrio eutópico y de las lesiones endometriósicas, además de inhibición de la angiogénesis y decremento de los marcadores de inflamación peritoneal. (1,2)
La mayor parte de las investigaciones actuales se ha enfocado en el efecto de los receptores de la progesterona en el endometrio. El receptor de la progesterona B (PR-B) prevalece en las células epiteliales endometriales y el de las A en el estroma, la progesterona también revierte el crecimiento estimulado por los estrógenos, específicamente en las células del estroma, y disminuye la cantidad de receptores de estrógeno. Los receptores de la progesterona también estimulan a la enzima 17ßHSD tipo 2, que, como se mencionó, parece influir significativamente en la conversión de estrona a estradiol que prevalece en el estroma. Se desarrolló un modelo de resistencia a la progesterona en la endometriosis que sugiere podría deberse a disminución importante en la cantidad de receptores de progesterona (PR-A y B).23 Los efectos hormonales de la progesterona sobre el tejido endometriósico, aunque controversiales, se han utilizado en el estudio experimental de un agonista no esteroideo del receptor de la progesterona, y los resultados demostraron reducción de la expresión de metaloproteinasas in vitro y reducción significativa de las lesiones implantadas en ratones con la administración de Tanaproget (agonista no esteroideo del receptor de la progesterona). (1, 2,3)
Estudios recientes que administran análogos de la GnRH en el tratamiento que suprime el eje hipotálamo-hipófisisovario, informan que el receptor de GnRH tipo I tiene efectos antiproliferativos en las células endometriósicas, y que los del receptor de GnRH tipo II, con estructura similar a la rodopsina, unido a la proteína G, son mayores en el endometrio humano. Otros estudios encontraron que su expresión es menor en pacientes con endometriosis, este receptor tiene efectos antiproliferativos y antiinflamatorios que se deterioran con la evolución de la endometriosis. (2)
FACTORES GENÉTICOS
Existe prueba clínica de que la endometriosis podría ser hereditaria; sin embargo, sus mecanismos no están claros. Estudios como el de Simpson y su equipo, que evaluaron a 123 mujeres con endometriosis, encontraron que 8.1% de las madres y 5.9% de las hijas estaban afectadas, mientras sólo 1% de los controles (familiares de sus parejas) la padecían.
En Brasil se ha reportado hasta 8.6% de incidencia en familiares directos de pacientes con endometriosis. Estas cifras (5 a 8%) sugerirían herencia poligénica multifactorial.1
La tecnología actual permitió esclarecer la relación entre una serie de factores secretados y ciertas deficiencias, como el caso de la aromatasa, cuya secuencia y expresión alterada continúa en estudio. Arvanitis y colaboradores sostienen que los polimorfismos CYP1A1, CYP19 y GSTM1 aumentan el riesgo de endometriosis,27 incluso se utiliza la expresión de oncogenes p16, retinoblastoma (pRb) y ciclina D1, como marcadores, para distinguir las lesiones endometriósicas de las de adenomiosis.28 Los polimorfismos y las mutaciones puntuales se han ido asociando a defectos enzimáticos que contribuirían a la evolución de la endometriosis, como el isómero del óxido nitroso sintetasa, en el que se observa una mutación de ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 298, que aumentaría el riesgo de endometriosis en pacientes con este alelo. (2)
Ambiente peritoneal
El peritoneo es una suave membrana serosa que recubre el interior de la pared abdominal. La cavidad peritoneal esta habitualmente vacía, con la excepción de una pequeña capa de líquido que mantiene la humedad en la superficie. En las mujeres esta cavidad esta indirectamente en contacto con el exterior a través de las trompas de Fallopio. El volumen de líquido peritoneal está en relación con el ciclo menstrual, aumentando desde 0.8ml en la fase proliferativa temprana, hasta un valor medio de 18.7ml tras la ovulación para descender de nuevo a un valor medio de 5.4ml en la fase secretora tardía. La influencia de la endometriosis en el volumen de líquido peritoneal no del todo clara, y existen trabajos que se contradicen.
Cada vez esta más claro que el endometrio eutópico de las mujeres con endometriosis es, en muchos aspectos, diferente del endometrio de las mujeres sin la enfermedad. Estas diferencias potencialmente inducirán un mejor ambiente local para que los implantes endometriósicos pudieran adherirse, invadir y sobrevivir. Existen cada vez más datos acerca de la predisposición genética de la endometriosis. En el siguiente cuadro se mencionan los genes y productos aberrantes expresados en endometrio de mujeres con endometriosis.
ANTIOXIDANTES
Entre las causas revisadas se destacó la participación de los factores inmunológicos y la secreción de una serie de citocinas proinflamatorias.
El mecanismo que activa las células fagocíticas requiere de la explosión respiratoria que origina gran cantidad de radicales libres (superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y óxido nítrico), que serán eliminados como agentes extraños o agresores que activaron la serie de mecanismos. Los radicales libres, por sus características químicas, pueden afectar los tejidos sanos y se requiere de enzimas para regular su concentración (catalasa o peroxidasa), y de otros elementos que neutralizan su efecto. El estrés oxidativo puede afectar seriamente la ovulación, fertilización e implantación;(2,3,4) sus inductores (eritrocitos, células apoptóticas endometriales y otros factores) ocasionan reclutamiento de fagocitos mononucleares y los macrófagos inducen estrés oxidativo al generar un proceso inflamatorio pélvico, reclutamiento de citocinas y de otros factores. Los resultados del estudio de radicales, per se, en el tejido endometrial son inconsistentes, por lo que se recurre a la determinación de enzimas, como la xantina oxidasa, que tienen concentraciones mayores en pacientes con endometriosis. (1,2)
En el endometrio de pacientes con endometriosis se han detectado mayores cantidades del mRNA del óxido nítrico sintetasa y el óxido nítrico, la alta concentración de ambos afecta la fecundidad de estas pacientes por interferencias con la implantación y alteraciones en el peristaltismo uterino, que afectan el transporte de los espermatozoides. (2)
En contraste, Szczepanska y colaboradores reportaron un decremento importante de las enzimas superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis, lo que sugiere generación de radicales; el aumento de la generación de óxido nítrico en el microambiente del líquido peritoneal se relaciona con la endometriosis, aunque sus concentraciones no coincidan con la gravedad del padecimiento. Un estudio mexicano que encontró relación entre el consumo deficiente de antioxidantes y el progreso de la endometriosis apoya la importancia del estrés oxidativo. (2)
OTRAS TEORÍAS
De la metaplasia celómica
Esta teoría no ha destacado tanto como la de Sampson pero aún es vigente. Meyer la introdujo a principios del siglo XX y plantea que la endometriosis evoluciona de la metaplasia de células que revisten el endometrio pélvico, producto de estímulos hormonales, infecciosos u otros factores a los que están expuestas las células del peritoneo abdominal.23
La embriología demostró cómo el peritoneo pélvico y el epitelio germinal del ovario derivan del epitelio de la pared celómica, pero los hallazgos clínicos se funda en los reportes de hombres con endometriosis, mujeres pre-púberes, adolescentes y amenorréicas, así como en reportes de endometriosis en sitios inusuales. Sin embargo, existe un punto importante que esta teoría no ha podido probar: debido a todos estos estímulos que generan la metaplasia, como sucede en otras enfermedades, su frecuencia aumentaría con la edad de las pacientes. (2, 3,4)
De la inducción
Esta teoría propone que algún factor bioquímico o inmunológico puede inducir que las células indiferenciadas adquieran características propias del tejido endometrial.
Levander y Normann implantaron secciones de pared uterina de conejas embarazadas al tejido subcutáneo de conejas de sólo dos meses de edad, y observaron la formación de endometrio y quistes en el tejido circunvecino. Posteriormente se realizaron experimentos similares que demostraron la diferenciación celular a implantes endometriósicos; sin embargo, en varios casos no hubo estroma endometrial, incluso en estudios que administraron dosis extremadamente altas de estrógenos, lo que pone en duda su viabilidad en casos de endometriosis del peritoneo pero no descarta los cercanos al ovario. (2)
De la activación de residuos embrionarios
Esta teoría de finales del siglo XIX propone que los restos celulares de origen mülleriano pueden ser activados para diferenciarse en tejido endometrial cuando existe un estímulo determinado. (2)
Manifestaciones clínicas
Puesto que la enfermedad, por lo general, se inicia en la pubertad y tiene un curso lento e insidioso, algunas pacientes cursan asintomáticas por periodos prolongados. Una característica particular de este padecimiento es la pobre correlación existente entre la severidad de la enfermedad y la de los síntomas. Así una paciente con endometriosis moderada puede presentar síntomas muy severos en tanto que aquellas con enfermedad avanzada o severa pueden incluso, en ocasiones, cursar asintomáticas.
Una posible explicación a este fenómeno es que los implantes iniciales de color claro o rojizo a la inspección, son metabólicamente más activas que aquellas lesiones viejas de color ocre y con extensa fibrosis. Esta mayor actividad metabólica es probablemente la responsable por la presencia de infertilidad, alteraciones inmunológicas, dolor pélvico, y urgencia urinaria entre otros.
Los síntomas que con mayor frecuencia se asocian a la enfermedad son dolor e infertilidad y en menor grado sangrado irregular o abundante. Otros signos ocasionales comprenden dispareunia, sangrado intermenstrual, urgencia urinaria, sangrado rectal, hematuria y disuria. Esta entidad puede simular o acompañar con frecuencia a otros desordenes tales como la enfermedad pélvica inflamatoria (EPI), dismenorrea, síndrome de intestino irritable, algunas neoplasias de ovario, colitis o úlcera péptica, mas aún, hasta 15 % de las pacientes pueden presentar otro tipo de patología pélvica asociada, como miomatosis.
El dolor que se presenta hasta en 75% de las pacientes, progresa con la enfermedad, aun cuando no se correlaciona de manera directa con la severidad de ésta. Está referido corrientemente a los sitios comprometidos y es mas intenso antes y durante el periodo menstrual o al momento de la ovulación, si los ovarios se hallan comprometidos. (1)
También aparecen síntomas dolorosos con las relaciones sexuales o a la palpación bimanual, durante el examen ginecológico. Una manifestación ocasional pero muy característica de la enfermedad es la dismenorrea referida a nivel del recto y la región sacrococcígea en los casos de compromiso de la cara posterior del útero, recto, o fondo de saco de Douglas.
La irritación del peritoneo, las adherencias que hacen los órganos internos mas sensibles a la tracción, así como los altos niveles de prostaglandinas encontrados en liquido peritoneal en estas pacientes, son en conjunto las posibles explicaciones al intenso dolor que acompaña a la enfermedad. Lesiones a nivel del peritoneo pueden ocasionar escaras y retracciones, generando dolor transmitido a través de fibras somáticas sensoriales.
Estudios histoquímicos han encontrado marcada elevación de prostaglandinas e histamina como consecuencia de la presencia de tejido endometrial ectópico tanto a nivel de la lesión en si, como del los fluidos peritoneales, las cuales puede ser la causa del intenso dolor. De hecho se han encontrado niveles de prostaglandinas significativamente más elevados durante los estadios tempranos, o en aquellas pacientes con presentaciones atípicas o con un curso agresivo de la enfermedad.
La aparición súbita de dolor abdominal generalizado habitualmente coincide con la ruptura o goteo de un endometrioma. Al examen bimanual suelen encontrarse signos similares a aquellos de la EPI y engrosamiento de los ligamentos úterosacros, debido a los focos endometriósicos localizados a este nivel.
Patología
Los sitios de implantación más frecuentes de encuentran dentro de la cavidad pélvica.
Los ovarios son el principal sitio de afección, dos de cada tres mujeres presenta endometriosis en este sitio. En la gran mayoría de las mujeres es bilateral. El peritoneo sobre el útero, el fondo de saco posterior y anterior así como los ligamentos útero sacros son los sitios en frecuencia que le siguen la endometriosis del ovario. Broten y colaboradores han enfatizado la importancia de distinguir las lesiones superficiales como profundas de endometriosis, estableciendo que una lesión profunda debe tener una penetración mayor a 5mm, y esta traduce una mayor progresión de la enfermedad. Tan sólo el 10 al 15% de las mujeres con la enfermedad avanzada presenta lesiones rectosigmoideas. (4)
Histológicamente tres son los hallazgos para establecer el diagnóstico histopatológico y son: la presencia de glándulas endometriales ectópicas, estroma endometrial ectópico y una hemorragia adyacente al tejido estudiado. La hemorragia puede ser descubierta identificando una gran cantidad de macrófagos con hemosiderina cercanos a la periferia de la lesión. Estos hallazgos pueden o no tener sincronización con el endometrio eutópico. Se calcula que aproximadamente el 25% de los casos de endometriosis, la presencia viable de glándulas endometriales y estroma no son identificadas.
Endometriomas ováricos
El endometrioma ovárico es causado por la menstruación recurrente de tejido endometrial ectópico sobre la pared ovárica formando con esta una pared quística. Más del 90% de los endometriomas son pseudoquistes formados por la invaginación de la corteza ovárica, la cual es sellada por adherencias. El interior del quiste se caracteriza por una fibrosis y retracción de la corteza, la presencia de islotes glandulares de tejido endometrial y la organización de coágulos. La pared quística es suave y contiene una delgada superficie epitelial y gran microvascularización del estroma. El sitio mas común de los endometriomas es el ovario izquierdo quien esta situado en una posición anatómica que favorece la formación de adherencias entre el ovario y otras estructuras pélvicas. No existe evidencia de que el tejido endometriósico invada el estroma ovárico. (2)
La visualización de contenido semejante al chocolate, representa un sangrado crónico y antiguo, sin embargo no es patognomónico ya que también se puede encontrar en otros quistes hemorrágicos del ovario.
Endometriosis retroperitoneal profunda
La apariencia histológica representa una forma nodular, mioproliferativa característica de la presencia de microendometriomas con acúmulos glandulares y de tejido estroma. Similar a la adenomiosis, las lesiones endometriósicas profundas no tienen cápsula y se encuentran en continuidad con el tejido fibromuscular o estructuras musculares. No todas estas lesiones profundas son proliferativas. Preferentemente ocupan el septo rectovaginal y vesicouterino así como ligamentos uterinos. (1,2)
Endometriosis e infertilidad
En aquellas pacientes en estadíos avanzados de la enfermedad, en que hay compromiso de la cito-arquitectura del aparato reproductor femenino, la endometriosis resulta ser la causa obvia de la enfermedad. Sin embargo, un alto porcentaje de pacientes con cambios mínimos o sin alteraciones anatómicas y en fases iniciales de la enfermedad, consultan tan solo por la dificultad para quedar embarazadas, sin ningún otro síntoma que sugiera la presencia de la enfermedad.
Entre 30% y 40% de las pacientes con endometriosis tiene infertilidad, cifra que representa tres veces la incidencia en la población general. De otro lado, la tasa de fertilidad mensual, entendida como la posibilidad de concebir en un periodo determinado, disminuye entre 12% y 36% en pacientes afectadas, con tasa acumulativa a largo plazo dentro de lo normal para aquellas con cambios anatómicos mínimos. (2)
La fisiopatología por la cual se presenta esto aún no se conoce. Se desconocen los mecanismos intrínsecos del endometrio y del embrión en relación con el proceso de implantación, proceso el cual se piensa que está drásticamente alterado en las mujeres con endometriosis. La infertilidad por lo tanto podría estar relacionada con el folículo que resulta menor calidad en los embriones y menor capacidad para la implantación. Múltiples estudios prospectivos y retrospectivos sugieren el decremento en la calidad de los oocitos y la calidad de los embriones. Basado en estas observaciones los autores describe una alteraciones del ambiente intrafolicular en la endometriosis, lo que explicaría la mala calidad de los oocitos y el resultado de los embriones con menor capacidad para su implantación. El conocimiento sobre la presencia de defectos genómicos específicos aun no se conocen. (2)
Endometriosis y menopausia
Por lo general, cuando cesa la función ovárica, las lesiones endometriósicas comienzan a involucionar, ya que son dependientes de los niveles circulantes de estrógeno, los cuales disminuyen significativamente en la menopausia.
No obstante, hay dos factores que han contribuido a mantener o que promueven la presencia de lesiones endometriósicas luego de la menopausia: La terapia de reemplazo hormonal (TRH) y la obesidad. La TRH mantiene niveles elevados de estrógenos, que si bien se ha demostrado tienen enormes efectos benéficos para las usuarias en la prevención de osteoporosis y disminución del riesgo cardiovascular, perpetúan las lesiones de endometriosis.
Por otro lado, las mujeres obesas tienen niveles elevados de estrógenos, aún después de la menopausia, por cuanto se produce almacenamiento y metabolismo incrementado a nivel periférico en el tejido graso de estos compuestos aromáticos. (1,2)
Clasificación revisada para la endometriosis: sociedad americana de medicina reproductiva
Numerosas clasificaciones se han propuesto para la endometriosis. Las clasificaciones originales y revisadas (1985) de la Asociación Americana de Fertilidad (AFS, por su sigla en inglés), son únicas porque proveen una forma estandarizada para anotar los hallazgos patológicos y porque asignan una escala de valores del estado de la enfermedad, en un esfuerzo para predecir la probabilidad de embarazo después del tratamiento. (6)
Se han hecho esfuerzos para correlacionar el dolor con la localización y la severidad de la endometriosis; pocos han intentado validar la clasificación AFS como predictor de la fertilidad. (6)
La Sociedad Americana de Fertilidad cambió su nombre por Sociedad Americana de Medicina Reproductiva en 1995 y nombró un subcomité para evaluar la clasificación revisada de la AFS. El subcomité contrató numerosos médicos para obtener información de las mujeres infértiles que habían sido tratadas por endometriosis. (6)
El objetivo fue evaluar la relación dosis respuesta entre el embarazo y el puntaje de la clasificación revisada de la AFS. Aunque fue aparente la tendencia, la AFS no mostró que fuera un buen predictor del embarazo después del tratamiento. Ajustando el puntaje y el punto de corte para el estadío de la enfermedad no se mejoró la sensibilidad de la clasificación revisada de la AFS. (6)
Aunque los datos no apoyaron una relación dosis respuesta, el subcomité no recomendó cambios arbitrarios en el sistema de clasificación revisada de la AFS, la cual suministra un método de documentar claramente la extensión y la localización de la enfermedad. Se está acumulando información que sugiere que la apariencia morfológica y la actividad biológica de los implantes endometriósicos pueden tener un impacto en la fertilidad. El subcomité ha incorporado a la clasificación un método para anotar la información de la morfología de la enfermedad. (6)
Hay preocupación sobre la reproductibilidad del sistema de puntaje debido a la variabilidad para evaluar la endometriosis ovárica y la obliteración del fondo de saco posterior. Para mejorar la seguridad del sistema de puntaje, el quiste ovárico endometriósico debe ser confirmado histológicamente o por la presencia de los siguientes hechos:
1. Quiste de diámetro menor de 12 cm.
2. Adherencia a la pared lateral de la pelvis y/o al ligamento ancho.
3. Endometriosis sobre la superficie del ovario.
4. Contenido líquido de color chocolate espeso como brea.
La obliteración del fondo de saco debe ser considerada parcial si la endometriosis o las adherencias obliteran parte del fondo de saco, pero debajo de los ligamentos úterosacros se visualiza algo de peritoneo normal.
Obliteración completa del fondo de saco cuando no se visualiza peritoneo por debajo de los ligamentos úterosacros.
La morfología de los implantes peritoneales y ováricos se deben categorizar como roja (roja, rosada, en llamas, implantes vesiculares, vesículas transparentes), blanca (blanca, opaca, defectos peritoneales, amarillo, café) y negra (depósitos de hemosiderina y lesiones azules). Se debe anotar el porcentaje de la superficie comprometida de cada tipo de implante. La acumulación de datos con el puntaje actual y la descripción morfológica puede permitir en el futuro una clasificación que pueda predecir la probabilidad de embarazo después del tratamiento. (6) (ver anexo 1)
Además de esta clasificación, existe el puntaje aditivo del diámetro total de los implantes, en el cual se suman los milímetros cuadrados de la superficie pélvica comprometida con los implantes endometriósicos, independientemente de su profundidad. (ver anexo 2).
Redwine estudió 1277 pacientes con endometriosis confirmada por biopsias laparoscópicas y encontró la distribución señalada en la Tabla 1.
Con base en estos hallazgos se recomienda hacer énfasis durante el estudio laparoscópico en las estructuras anotadas
La sospecha de una eventual endometriosis está basada en una asociación con el dolor pélvico crónico (DPC), y la infertilidad. El examen físico puede incrementar esta sospecha si se encuentran nódulos en el fondo de saco posterior asociados a retroversión uterina, pero el diagnóstico definitivo sólo puede ser establecido por la visión directa de las lesiones y, ocasionalmente por la confirmación en la muestra de anatomía patológica.
El procedimiento más útil para este proceso es laparoscopia (Nivel de Evidencia I). (6)
La manifestación clínica más común de la endometriosis es el DPC. Sus características principales son la dismenorrea progresiva y la dispareunia profunda. Menos frecuente es la presencia de dolor pélvico permanente, dolor lumbosacro y disquexia. Sin embargo, no todas las mujeres con DPC presentan endometriosis, y lo contrario, es igualmente cierto. De acuerdo con diferentes informes, puede esperarse que aproximadamente un tercio de las pacientes que requieren laparoscopia por DPC tendrán endometriosis.
Por otro lado, de uno a seis por ciento de las mujeres a quien se les va a realizar esterilización tubárica se les hallará una endometriosis asintomática
Las lesiones endometriósicas presentan tres características morfológicas que pueden representar incluso tres formas diferentes de enfermedad:
Endometriosis superficial.
Quiste endometriósico.
Endometriosis profunda
La asociación de la endometriosis con la infertilidad no parece dejar dudas. Aún en estadíos tempranos de la enfermedad, existe una prevalencia de infertilidad de tres a seis veces superior, cuando se compara con mujeres que sufren una esterilización tubárica.
Las condiciones controladas en reproducción asistida han permitido demostrar alteraciones diversas en los casos de endometriosis, que pueden afectar las etapas iniciales del proceso reproductivo. La elevada incidencia de la enfermedad entre las mujeres que sufren una laparoscopia por infertilidad, confirma que ésta puede ser su única manifestación.
Diagnóstico de la endometriosis pélvica
La endometriosis es una enfermedad enigmática, la cual actualmente puede ser diagnosticada únicamente a través de una intervención quirúrgica (laparoscopia o laparatomía). Los síntomas de la endometriosis, aunque característicos, son extremadamente variables y no están relacionados con el estadío de la enfermedad. Además, una variedad de factores, incluyendo la salud general, estados de depresión, ansiedad, y actitudes psicológicas, parecen afectar la percepción de los síntomas y la necesidad de atención médica. Hay dos razones básicas para las cuales las mujeres que sufren de endometriosis, pueden buscar consejo médico:
Síntomas de dolor pélvico crónico.
Infertilidad.
No es raro para las mujeres con enfermedad mínima, tener dolor pélvico severo, mientras otras con endometriosis avanzada, son totalmente asintomáticas. Además, la infertilidad a menudo puede atribuirse a enfermedad mínima, mientras mujeres con endometriosis severa, pueden no tener problemas de fertilidad. (5)
Laparoscopia
Practicar laparoscopia diagnóstica ante la sospecha de endometriosis, pacientes con las siguientes características (Recomendación Grado A): (5)
1. Dolor pélvico mayor de seis meses de duración (dismenorrea gravativa y dispareunia profunda).
2. Infertilidad.
3. Engrosamiento y nodularidad de los ligamentos úterosacros
4. Obliteración del fondo de saco.
5. Dolor a la palpación anexial y masa anexial.
6. Malformaciones congénitas del aparato genital.
La laparoscopia es actualmente la prueba de oro para el diagnóstico de la endometriosis. Sin embargo puede ser un método insuficiente para aclarar la dimensión real de las lesiones profundas y las lesiones no visibles. (5)
Las pacientes que presentan dolor pélvico de más de seis meses de evolución, dismenorrea gravativa y dispareunia profunda refractaria a los tratamientos médicos utilizados habitualmente para esta sintomatología, requieren del estudio laparoscópico para descartar la presencia de endometriosis. La infertilidad está asociada a la endometriosis hasta en un 60% de los casos.
Al practicar el examen físico se encuentran signos que se consideran patognomónicos de la enfermedad: Nodularidad y engrosamiento de los ligamentos úterosacros. La retroversión y fijación uterina, la palpación dolorosa de los anexos y masa anexial dolorosa nos orientan a la existencia de endometriosis pélvica.
Ecografía
Practicar ecografía pélvica en las siguientes situaciones (Recomendación Grado B): (5)
1. Paciente con sospecha clínica de endometriosis.
2. Paciente a quien se le practicarán procedimientos quirúrgicos por endometriosis (laparoscopia y laparotomía).
3. Sospecha de masa pélvica.
La ecografía pélvica es útil para el diagnóstico de masa anexial. Dentro de las masas pélvicas anexiales se encuentran los quistes endometriósicos ováricos cuyas características ecográficas permiten orientar el diagnóstico hacia dicha patología. Además, la ecografía puede ayudar al diagnóstico diferencial con otro tipo de masas pélvicas (malignas). (5)
La ultrasonografía transvaginal como prueba diagnóstica tiene una fuerte correlación con la cirugía en los quistes endometriósicos y es el mejor método costo-beneficio en el diagnóstico preoperatorio de los mismos. Se ha intentado «ver» la endometriosis con otros métodos menos invasivos. (5,7)
La ultrasonografía realizada vía vaginal tiene más poder de resolución que la realizada vía abdominal, pero no es suficiente para detectar lesiones que frecuentemente son planas o de bajo volumen. Podría ayudar en el diagnóstico de la endometriosis profunda y de quiste endometriósico (Nivel de evidencia III). (5)
El diagnóstico ultrasonográfico vaginal es una útil herramienta para detectar y monitorear endometriomas ováricos mayores de 10mm de diámetro. La sensibilidad y especificidad en general se reporta ente el 84% y el 86% y la especificidad oscila entre un 98% a 100% de acuerdo al autor que se tome de referencia. La mayor limitación de este estudio es que la imagen obtenida no puede tener una correlación histológica del espécimen in situ. Los hallazgos como una pared delgada, nodularidad, e imagen hiperecoica son sólo datos sugestivos de un endometrioma. No se ha encontrado mayor beneficio con la realización de ultrasonido con doppler color para el estudio de los endometriomas. (5)
El ultrasonido también ha sido utilizado para la realización de aspiración dirigida, sin embargo esto no es un tratamiento efectivo para los endometriomas, y excepcionalmente se utiliza cuando la paciente ya ha sido sometida a un procedimiento quirúrgico y se presenta recurrencia. (5)
En el caso de estudio de endometriosis retroperitoneal pocos son los estudios que se han hecho sobre la detección mediante el ultrasonido. Las lesiones nodulares son apenas identificables con una medición aproximada de 0.5cm o más de tipo sólidas hipoecogénicas y las cuales se adhieren a la pared anterior del recto. Característicamente este tipo de lesiones son más dolorosas cuando son examinadas durante el periodo menstrual. Una recto-endosonografía puede se útil en la evaluación de esta patología. (5)
Resonancia magnética
No se recomienda para el diagnóstico de la endometriosis. A pesar de su alto poder de resolución, las características de las lesiones hacen difícil la diferenciación del tejido graso circundante, tiene poca especificidad y su utilización no se encuentra justificada por razones adicionales costo-beneficio y accesibilidad. (Recomendación Grado D). (5)
Biopsia
Recomendamos no tomar biopsia de rutina para la confirmación del diagnóstico de endometriosis por laparoscopia o laparotomía (Recomendación Grado B). (5)
La sola visualización directa de las lesiones de endometriosis ha demostrado ser un método de diagnóstico adecuado y confiable. No se justifica desde el punto de vista práctico, la realización de biopsias como criterio diagnóstico. Esta, no solamente aumentaría la complejidad y las complicaciones inherentes a la técnica, sino que al evaluar su utilidad, y su costo-beneficio la hacen sólo aplicable para trabajos de investigación. La mayoría de las veces el aspecto de las lesiones es dato suficiente para establecer el diagnóstico y no hay evidencia de la necesidad del estudio histológico en todos los casos.
Es recomendable sólo tomar biopsias a aquellas lesiones dudosas o sospechosas de malignidad. Las posibles complicaciones como sangrado y lesiones a estructuras vitales no justifican la biopsia de rutina si el laparoscopista es experimentado en la identificación de las lesiones endometriósicas. (5)
Laparotomía
Se considerará método de diagnóstico sólo como hallazgo intraoperatorio en intervenciones practicadas por otra causa. No se considerará la laparotomía método de diagnóstico de primera línea en el estudio de endometriosis (Recomendación GradoE). (5)
La laparatomía no se considera método de elección para el diagnóstico de la endometriosis, excepto cuando se encuentran lesiones durante intervenciones quirúrgicas realizadas por una causa diferente. Al tener la laparoscopia una alta sensibilidad para el diagnóstico y ser un procedimiento quirúrgico ambulatorio y de menor tiempo operatorio, no se justifica realizar una laparatomía para tal fin. (5)
Marcadores para Endometriosis
Expresión de Aromatasas
La Aromatasa P450 es la enzima que cataliza la conversión de C19 esteroide (androstenediona y testosterona) al cambio hacia estrona (E1) es expresada en endometrio ectópico de mujeres con endometriosis, pero no así en endometrio de mujeres sin la enfermedad. La expresión de ARNm de la aromatasa P450 parece ser independiente de la fase del ciclo lo que lo vuelve potencialmente el marcador ideal, marcador que no requiere cuantificación o toma de biopsia para su obtención. Kitawaki y colaboradores reportó la detección de aromatasa P450 en biopsias de tejido endometrial fuertemente correlacionadas con la presencia de endometriosis o adenomiosis. El autor sugiere una sensibilidad y especificidad del 91% y del 100% respectivamente. (7)
En otro estudio prospectivo realizad por Dheenadayalu y colaboradores se reporta la expresión del ARNm aromatasa P450 detectada por PCR transcriptasa reversa y análisis Southern blot, estando no confinada a mujeres con endometriosis sino también con la mayoría de trastornos proliferativos hormono-dependientes del útero incluyendo adenomiosis, leiomiomatosis, entre otros. Encontrando como un marcador diagnóstico para endometriosis con una sensibilidad del 82% y una especificidad del 59%. Con valores predictivos positivos de 76% y valor predictivo negativo de 67%. (7)
Marcadores séricos
El marcador sérico ideal debería de ser fácilmente obtenible y cuantificable, con una alta sensibilidad y especificidad, así como un excelente valor pronostico y una buena correlación entre niveles séricos y la severidad de la enfermedad, así mismo ser útiles para monitorear la progresión y la respuesta a un tratamiento ya sea médico o quirúrgico. Sin embargo este no se ha descubierto aún. (7)
Los niveles periféricos de CA-125, proteína placentaria-14 (glicodelina) y anticuerpos antianhidrasa carbónica y antiendometrial han sido investigados por su potencial diagnóstico en mujeres con endometriosis. (7)
Tratamiento
La endometriosis exige un tratamiento debido a que frecuentemente está asociada al dolor pélvico y a la infertilidad, y además se trata de una enfermedad de carácter progresivo. El cuadro parece agravarse en el 30-60% de las pacientes a los largo del año siguiente, al momento del diagnóstico, y en más del 90% de las paciente con endometriosis espontánea a lo largo de dos años siguientes al diagnóstico. No se puede predecir en que pacientes la endometriosis va a seguir avanzando. (7)
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