Casi todas las infecciones que presenta el ser humano están producidas por cuatro especies del género Plasmodium (aunque algunos casos de infección se deben a especies que normalmente afectan a otros primates). Estas cuatro especies son Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y Plasmodium falciparum. Casi todos los casos letales se deben a P. falciparum. La infección en el ser humano se inicia cuando un mosquito Anopheles hembra, al picar para alimentarse de sangre, inocula esporozoítos de los plasmodios que permanecen en su glándula salival. Estas formas microscópicas móviles del parásito palúdico son transportadas rápidamente a través del torrente sanguíneo hasta el hígado, donde invaden las células parenquimatosas hepáticas e inician un período de reproducción asexuada. Mediante este proceso de amplificación (denominado esquizogonia o merogonia intrahepática o preeritrocitaria), un único esporozoíto puede producir finalmente de 10 000 a más de 30 000 merozoítos hijos. El hepatocito turgente al final se rompe, y de él salen merozoítos móviles que pasan a la corriente sanguínea; como etapa siguiente invaden los hematíes (red blood cells, RBC) y cada 48 a 72 h se multiplican entre seis y 20 veces. Cuando el número de parásitos es alrededor de 50/µl de sangre, comienza la etapa sintomática de la infección. En infecciones por P. vivax y P. ovale una fracción de las formas intrahepáticas no se divide inmediatamente, sino que permanece inactiva por un período que va de tres semanas a un año o más, antes de que comience su reproducción. Estas formas inactivas o "durmientes" llamadas hipnozoítos, son la causa de las recidivas que caracterizan a la infección con las dos especies mencionadas.
Tras introducirse en el torrente sanguíneo, los merozoítos invaden rápidamente los eritrocitos y se convierten en trofozoítos. Su fijación está mediada a través de un receptor específico localizado en la superficie del eritrocito. En el caso de P. vivax, este receptor está relacionado con los antígenos Fya o Fyb del grupo sanguíneo Duffy.
La mayoría de las personas que proceden de África occidental presentan el fenotipo FyFy Duffy negativo y, por tanto, son resistentes al paludismo por P. vivax. Durante la fase inicial del desarrollo intraeritrocitario, las pequeñas "formas en anillo" de las cuatro especies parasitarias presentan características similares cuando se observan con el microscopio óptico. A medida que los trofozoítos aumentan de tamaño, se ponen de relieve las características específicas de cada especie, se hace visible el pigmento y el parásito adopta una configuración irregular o ameboide. Al final del ciclo de vida intraeritrocitario de 48 h (72 h para P. malariae), el parásito ha consumido casi toda la hemoglobina y ha crecido hasta ocupar la mayor parte del eritrocito. En este punto recibe el nombre de esquizonte, ya han ocurrido múltiples divisiones nucleares (esquizogonia o merogonia) y el eritrocito se rompe para que de él salgan seis a 30 merozoítos hijos, cada uno capaz de invadir un nuevo hematíe y repetir el ciclo. La enfermedad en los seres humanos es causada por los efectos directos de la invasión y la destrucción de los eritrocitos por la forma asexual del parásito y también por la reacción del hospedador. Después de una serie de ciclos asexuales (P. falciparum) o inmediatamente después de que son liberados los hematozoarios desde el hígado (P. vivax, P. ovale, P. malariae), algunos de ellos se desarrollan hasta alcanzar formas sexuales de larga vida, morfológicamente distintas (gametocitos) que pueden transmitir el paludismo.
Tras ser ingeridos con la sangre durante la picadura por un mosquito Anopheles hembra, los gametocitos masculino y femenino forman un cigoto en el intestino medio del insecto. Este cigoto madura hasta formar un ovocineto que penetra y se enquista en la pared del intestino del mosquito. El ovoquiste resultante se expande mediante división asexual hasta que se rompe y libera miríadas de esporozoítos móviles que migran en la hemolinfa hasta la glándula salival del mosquito desde donde serán inoculados a otro ser humano la próxima vez que se alimente el insecto.
Epidemiología
El paludismo existe en la mayor parte de las regiones tropicales del mundo. P. falciparum predomina en África, Nueva Guinea y Haití; P. vivax es más frecuente en América Central y el subcontinente indio. La prevalencia de estas dos especies es aproximadamente similar en América del Sur, Asia oriental y Oceanía. P. malariae se encuentra en la mayor parte de las áreas endémicas, especialmente en toda el África subsahariana, aunque su frecuencia es mucho menor que la de las otras especies mencionadas. P. ovale es relativamente infrecuente fuera de África, y donde se observa, representa menos del 1% de los casos.
La epidemiología del paludismo es compleja y puede presentar variaciones considerables incluso en zonas geográficas relativamente pequeñas. Su naturaleza endémica se define tradicionalmente en términos de índices de parasitemia o esplenomegalia palpable en niños de dos a nueve años de edad. Según este concepto, el paludismo puede ser hipoendémico (<10%), mesoendémico (11 a 50%), hiperendémico (51 a 75%) y holoendémico (>75%). En las zonas holoendémicas e hiperendémicas como, por ejemplo, ciertas regiones del África tropical o de la costa de Nueva Guinea, en las que existe una intensa transmisión de P. falciparum (donde un ser humano puede recibir más de una picadura por mosquito infectado por día), las personas se infectan de manera repetida durante toda su vida. En las zonas mencionadas la morbilidad y mortalidad por paludismo son frecuentes en los niños, la inmunidad se alcanza a un alto coste y el impacto de la enfermedad en jóvenes y niños es enorme; sin embargo, en los adultos casi todas las infecciones palúdicas son asintomáticas. La situación anterior, en que hay infección frecuente durante todo el año, recibe el nombre de transmisión estable.
En las zonas en las que la transmisión es baja, esporádica o focal, no se adquiere inmunidad con protección completa y puede ocurrir enfermedad sintomática en personas de cualquier edad. Esta situación se produce habitualmente en las regiones hipoendémicas y se denomina transmisión inestable. Incluso en las regiones en las que existe transmisión estable, se observa a menudo un incremento en la incidencia coincidiendo con el aumento de la cantidad de mosquitos durante la estación de lluvias. El paludismo se manifiesta como una enfermedad epidémica en algunas zonas geográficas como el norte de la India, Sri Lanka, sureste de Asia, Etiopía, sureste de África y Madagascar. Las epidemias aparecen cuando se producen modificaciones en las condiciones ambientales, económicas o sociales, como ocurre durante las intensas lluvias que siguen a los períodos de sequía o durante las migraciones (habitualmente de refugiados o trabajadores) desde regiones sin paludismo hasta zonas de transmisión elevada; una irregularidad en los servicios de control y prevención del paludismo puede intensificar las condiciones epidémicas. Esta situación suele dar lugar a una mortalidad considerable en todos los grupos de edad.
Los principales determinantes de la epidemiología del paludismo son el número de vectores (densidad), sus hábitos de picadura al ser humano y la longevidad de los mosquitos transmisores. No todos los Anopheles pueden transmitir el paludismo, y entre los que lo hacen varía considerablemente su eficacia como vectores de la enfermedad. De manera más específica, la transmisión del paludismo es directamente proporcional a la densidad del vector, al cuadrado del número de picaduras por día y por mosquito, y a la décima potencia de la probabilidad de que un mosquito sobreviva durante un día. La longevidad del mosquito es especialmente importante debido a que la parte del ciclo vital del parásito que tiene lugar en el interior del mosquito, desde la ingestión del gametocito hasta su posterior inoculación (esporogonia), dura de ocho a 30 días según la temperatura ambiente; por tanto, para transmitir el paludismo el mosquito debe sobrevivir más de siete días. Por lo general, a temperaturas por debajo de 16 a 18°C, la esporogonia no se completa y no se produce la transmisión. En otras palabras, los vectores mosquito más eficaces son aquéllos, como ocurre con Anopheles gambiae, que aparecen en densidades elevadas en climas tropicales, pican con frecuencia al ser humano, viven mucho más tiempo, y muestran preferencia por picar al ser humano más que a los animales.
El índice de inoculación entomológica (el número de picaduras anuales con transmisión de esporozoítos por persona) representa la medición más común de la transmisión del paludismo y oscila entre menos de uno en algunas partes de América del Sur y sureste asiático hasta >300 en diversas zonas del África tropical.
Alteraciones de los eritrocitos en el paludismo
Tras invadir un eritrocito, el parásito en crecimiento consume y degrada de manera progresiva las proteínas intracelulares, principalmente la hemoglobina. El grupo hemo, potencialmente tóxico, se polimeriza a hemozoína, pigmento palúdico biológicamente inerte. Además, el parásito altera la membrana del eritrocito al modificar sus propiedades de transporte, exponer antígenos de superficie esenciales e insertar nuevas proteínas procedentes del propio parásito. Así, el eritrocito adopta una configuración más irregular, muestra una mayor antigenicidad y tiene menos capacidad de deformación.
En las infecciones por P. falciparum, durante las segundas 24 h del ciclo asexual aparecen unas protuberancias en la superficie de la membrana eritrocitaria. Estos "abultamientos" expelen una proteína adhesiva, antigénicamente variable, con especificidad de cepa y con un peso molecular elevado (PfEMP1) que interviene en la fijación a los receptores situados en el endotelio de las vénulas y los capilares, proceso que se denomina citoadherencia. Se han identificado varios receptores, entre los cuales los más importantes probablemente sean la molécula 1 de adhesión intercelular en el cerebro, el sulfato de condroitina B en la placenta y la CD36 en la mayor parte de los demás órganos. De esta manera, los eritrocitos infectados quedan secuestrados en el interior de los vasos sanguíneos de pequeño calibre. Durante esta misma fase, los eritrocitos infectados por P. falciparum también se pueden adherir a los eritrocitos no infectados formando rosetas, y a otros eritrocitos parasitados (aglutinación). Los procesos de citoadherencia y formación de rosetas son fundamentales en la patogenia del paludismo falciparum. Provocan el secuestro de eritrocitos que contienen formas maduras del parásito en órganos vitales (especialmente el cerebro), donde interfieren con el flujo en la microcirculación y con el metabolismo. Los parásitos secuestrados siguen desarrollándose fuera del alcance de los principales mecanismos de defensa del hospedador: procesamiento y filtración en el bazo.
En consecuencia, en el paludismo falciparum sólo se observan en sangre periférica las formas en anillo más jóvenes de los parásitos asexuados, y el nivel de parasitemia periférica no representa el número real de parásitos que hay en el organismo. El paludismo grave se ha relacionado con menor capacidad de deformación de los eritrocitos no infectados, lo cual compromete su paso a través de los capilares y vénulas parcialmente obstruidos y acorta la supervivencia de los eritrocitos.
En los otros tres paludismos "benignos" no se produce secuestro y en la extensión de sangre periférica son evidentes todas las fases del desarrollo del parásito. Así como P. vivax, P. ovale y P. malariae muestran una fuerte predilección por los eritrocitos envejecidos o por los reticulocitos y producen un nivel de parasitemia que no suele superar el 2%, P. falciparum puede invadir los eritrocitos de cualquier edad y se puede acompañar de niveles muy elevados de parasitemia.
Respuesta del hospedador
Inicialmente, el hospedador responde a la infección palúdica mediante la activación de mecanismos de defensa inespecíficos. En el paludismo están potenciadas las funciones de eliminación inmunitaria y de filtración en el bazo, y también está acelerada la eliminación de los eritrocitos infectados y no infectados. Los eritrocitos infectados que escapan a la eliminación en el bazo son destruidos cuando se rompe el esquizonte. El material liberado induce la activación de los macrófagos y la liberación de citocinas proinflamatorias a partir de células mononucleares, que producen fiebre y causan otros efectos patológicos. Las temperaturas 40°C dañan a los parásitos maduros; en las infecciones no tratadas, el efecto de estas temperaturas consiste en sincronizar aún más el ciclo parasitario con la producción final de picos febriles regulares y escalofríos que originalmente servían para caracterizar las diferentes formas del paludismo. Estos patrones regulares de fiebre (terciana, cada dos días; cuartana, cada tres días) no se suelen observar en los pacientes que reciben tratamiento antipalúdico eficaz sin dilación.
Las distribuciones geográficas de la drepanocitosis, la talasemia y la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD) son muy similares a las que tenía el paludismo antes de la introducción de las medidas de control. Esta observación sugiere que los trastornos genéticos que afectan a los eritrocitos confieren protección frente al paludismo falciparum. Por ejemplo, los heterozigotos HbA/ S (rasgo drepanocítico) tienen seis veces menos riesgo de morir por paludismo falciparum grave. Esta reducción del riesgo parece estar relacionada con la alteración del crecimiento del parásito a tensiones bajas de oxígeno.
La multiplicación del parásito en heterocigotos HbA/E disminuye cuando es muy grande su número. En Melanesia, los niños con talasemia alfa parece que tienen más propensión a padecer paludismo (tanto vivax como falciparum) en los primeros años de vida, y este patrón de infección podría proteger frente a una enfermedad más grave. En la ovalocitosis melanésica, los eritrocitos rígidos resisten la invasión de los merozoítos y el medio intraeritrocitario es hostil. La respuesta inmunitaria específica frente al paludismo permite controlar finalmente la infección y, tras la exposición a un número suficiente de cepas, confiere protección frente a la parasitemia intensa y la enfermedad, pero no frente a la infección. Como resultado de este estado de infección sin enfermedad (premunición), la parasitemia asintomática es frecuente en los adultos y niños mayores que viven en zonas de transmisión estable e intensa (es decir, holoendémicas e hiperendémicas). La inmunidad es específica para la especie y la cepa del parásito palúdico infeccioso. Se sabe que las respuestas de inmunidad humoral y celular son necesarias para la protección, pero no se conocen con precisión los mecanismos de ambos tipos de respuesta.
Las personas inmunes muestran un incremento policlonal de las concentraciones séricas de IgM, IgG e IgA, aunque la mayor parte de estos anticuerpos no están relacionados con la protección. Presumiblemente, los anticuerpos actúan en conjunto frente a diversos antígenos parasitarios para limitar la replicación in vivo del parásito. En el caso del paludismo falciparum, el antígeno más importante es la proteína antigénicamente variante PfEMP1 mencionada antes. Se ha demostrado que la transferencia pasiva de IgG proveniente de adultos inmunes reduce los niveles de parasitemia en los niños, y que la transferencia pasiva de anticuerpos maternos contribuye a la protección relativa de los lactantes frente al paludismo grave durante los primeros meses de vida. Esta forma compleja de inmunidad contra la enfermedad desaparece cuando el paciente reside fuera de una zona endémica durante varios meses o años.
Existen varios factores que retrasan la aparición de la inmunidad celular al paludismo. Entre ellos se incluye la ausencia de antígenos principales de histocompatibilidad en la superficie de los eritrocitos infectados, lo que impide el reconocimiento directo de las células T; la ausencia de respuesta inmunitaria con especificidad antigénica en el paludismo; y la enorme diversidad de cepas de parásitos palúdicos junto con la capacidad de estos parásitos para expresar variantes antigénicas inmunodominantes en la superficie eritrocitaria que se modifican durante el período de infección. La diversidad de cepas también influye en la heterogeneidad de la respuesta humoral de anticuerpos. Nunca se consigue la inmunidad contra todas las cepas. Los parásitos pueden persistir en la sangre durante meses (o bien, en el caso de P. malariae, durante muchos años) en las personas que no reciben tratamiento. La complejidad de la respuesta inmunitaria en el paludismo, la sofisticación de los mecanismos de evasión del parásito y la ausencia de una buena corelación in vitro con la inmunidad clínica han estorbado en gran medida los esfuerzos para la obtención de una vacuna eficaz.
Manifestaciones clínicas
El paludismo es una causa muy común de fiebre en países tropicales. Los síntomas iniciales del paludismo son inespecíficos y los síntomas son muy similares a los de cualquier enfermedad vírica leve: sensación de malestar, cefalea, fatiga, molestias abdominales y mialgias seguidas de fiebre. En algunos casos, la intensidad de los síntomas como cefalea, dolor torácico, dolor abdominal, artralgias, mialgias o diarrea, puede hacer pensar en algún otro diagnóstico. Aunque la cefalea puede ser intensa en el paludismo, no se acompaña de rigidez de nuca ni de fotofobia como en la meningitis. Las mialgias, que pueden ser importantes, no suelen ser tan intensas como en el dengue, y los músculos no presentan la sensibilidad dolorosa que se observa en la leptospirosis o en el tifus. Son frecuentes las náuseas, los vómitos y la hipotensión ortostática. Los clásicos paroxismos palúdicos, en los que aparecen con intervalos regulares picos febriles y escalofríos, no son tan frecuentes y sugieren una infección por P. vivax o P. ovale. La fiebre es irregular en las fases iniciales (la del paludismo falciparum a veces no se regulariza nunca); la temperatura de las personas no inmunes y los niños suele superar los 40°C y se acompaña de taquicardia y, en ocasiones, delirio. Aunque en cualquiera de las formas de paludismo pueden aparecer convulsiones febriles en los niños, las crisis generalizadas se relacionan de manera específica con el paludismo falciparum y pueden anunciar el inicio de la afección cerebral. En el paludismo agudo se han descrito muchas alteraciones clínicas, pero la mayoría de los pacientes con infección no complicada presenta escasas alteraciones físicas aparte de fiebre, malestar, anemia leve y, en algunos casos, bazo palpable. La anemia es bastante frecuente en los niños pequeños que viven en las áreas con transmisión estable, especialmente donde hay resistencia parasitaria a la cloroquina u otros fármacos.
La esplenomegalia es muy frecuente en las personas por lo demás sanas que viven en zonas de paludismo endémico, y es el reflejo de infecciones repetidas; sin embargo, en las personas no inmunes que padecen paludismo el bazo tarda varios días en hacerse palpable. También es frecuente la hepatomegalia leve, especialmente en los niños pequeños. En los adultos es frecuente la ictericia leve; puede aparecer en los pacientes con paludismo falciparum no complicado, y habitualmente desaparece al cabo de una a tres semanas.
El paludismo no se acompaña de ningún tipo de erupción cutánea similar a la que se puede observar en la septicemia meningocócica, el tifus, la fiebre entérica, los exantemas víricos y las reacciones a fármacos.
Las hemorragias petequiales en la piel y las mucosas, características de las fiebres víricas de tipo hemorrágico y de la leptospirosis, son infrecuentes en el paludismo falciparum grave.
Alteraciones hematológicas
La anemia se debe a la destrucción acelerada de los eritrocitos y a su eliminación en el bazo, junto con la eritropoyesis ineficaz. En el paludismo grave, tanto los eritrocitos infectados como los sanos muestran una menor capacidad de deformación que se correlaciona con el pronóstico y la aparición de anemia. La depuración esplénica de las células también está aumentada. En las personas no inmunes y en las regiones con transmisión inestable, la anemia puede aparecer rápidamente y a menudo es necesaria la transfusión.
Como consecuencia de infecciones palúdicas repetidas, los niños en muchas áreas de África desarrollan anemia intensa que es consecuencia del acortamiento de la vida de los eritrocitos y de diseritropoyesis enmascarada. La anemia es una consecuencia común de resistencia a los antipalúdicos que ocasiona repetición o persistencia de la infección.
En el paludismo falciparum son frecuentes las alteraciones leves de la coagulación y la trombocitopenia de poca intensidad. Como se ha mencionado antes, las hemorragias graves con signos de coagulación intravascular diseminada ocurren en menos de 5% de los pacientes con paludismo grave. Algunos pacientes pueden presentar hematemesis por úlceras de estrés o por erosiones gástricas agudas.
Disfunción hepática
La ictericia hemolítica leve es habitual en el paludismo; la intensa se relaciona con infecciones por P. falciparum, es más frecuente en los adultos y se debe a hemólisis, lesión de los hepatocitos y colestasis. Cuando se acompaña de disfunción de otro órgano vital (a menudo trastornos renales), comporta un mal pronóstico. La insuficiencia hepática contribuye a la hipoglucemia, la acidosis láctica y la alteración del metabolismo de los fármacos. Unos cuantos pacientes con paludismo por P. falciparum pueden presentar ictericia intensa (con componente hemolítico, hepatítico y colestático), sin manifestaciones de disfunción de otros órganos vitales.
Otras complicaciones
La neumonía por aspiración tras las convulsiones constituye una importante causa de muerte en los pacientes con paludismo cerebral. Las infecciones torácicas y las infecciones del aparato urinario inducidas por sondas son frecuentes en los pacientes que permanecen inconscientes durante más de tres días. La septicemia puede complicar el paludismo grave; en las zonas endémicas, la infección por P. falciparum se ha relacionado con septicemia por Salmonella.
Diagnóstico
Demostración del parásito
El diagnóstico del paludismo se basa en la demostración de las formas asexuales del parásito en extensiones de sangre periférica teñidas. Si la primera extensión fue negativa y el clínico tiene gran sospecha de que exista la parasitosis, se harán nuevas extensiones. Entre las tinciones de Romanowsky se prefiere Giemsa a pH de 7.2; también cabe utilizar las tinciones de Wright, Field o Leishman. Es necesario examinar las extensiones de gota fina y gota gruesa.
La extensión de gota fina de sangre debe secarse rápidamente en aire, fijarse con metanol anhidro y teñirse.
Los eritrocitos en el extremo de la extensión se examinarán con el objetivo de inmersión en aceite (amplificación x 1 000). El nivel de la parasitemia se expresa al señalar el número de eritrocitos parasitados por 1 000 hematíes o por 200 leucocitos y dicha cifra se convierte al número de eritrocitos parasitados por microlitro. En áreas de gran transmisión, es posible que el sujeto parcialmente inmunizado tolere incluso 10 000 parásitos/ l de sangre, sin mostrar síntomas ni signos. Se han introducido métodos diagnósticos con tiras o tarjetas colorimétricas, basadas en anticuerpos específicos, que son rápidos, sencillos y sensibles, y que detectan antígenos de proteína 2 específica de P. falciparum, rica en histidina (P. falciparum-specific, histidine-rich protein 2, PfHRP2), o de deshidrogenasa de lactato en muestras de sangre obtenidas por punción de la yema del dedo. Algunos de los métodos poseen un segundo anticuerpo que permite diferenciar el paludismo por P. falciparum de otros paludismos menos peligrosos. Los resultados positivos de la prueba PfHRP2 pueden persistir semanas después de la infección aguda. El dato anterior constituye una desventaja en áreas de gran transmisión en que son frecuentes las infecciones, pero es útil en el diagnóstico de paludismo grave en pacientes que han ingerido antipalúdicos y en quienes ya no se observa la parasitemia periférica (pero en quienes sigue siendo fuertemente positiva la prueba PfHRP2), o en zonas en que se afirma que se eliminó el paludismo. La relación entre la parasitemia y el pronóstico es compleja; en general, los pacientes con más de 105 parásitos/ l están expuestos a un mayor riesgo de morir, pero los enfermos no inmunes pueden fallecer con un número mucho menor de parásitos, y las personas con inmunidad parcial toleran a veces niveles de parasitemia muchas veces mayores, y presentan sólo síntomas menores. En el paludismo grave, el predominio de parásitos P. falciparum maduros (es decir >20% de los parásitos con pigmento visible) en la extensión de sangre periférica indica mal pronóstico, al igual que la presencia de pigmento palúdico fagocitado en más de 5% de los neutrófilos. En las infecciones por P. falciparum la gametocitemia alcanza su punto máximo una semana después de que se observó el número mayor de parásitos asexuales. Puesto que casi ningún antipalúdico afecta a los gametocitos maduros de P. falciparum, su persistencia no constituye un signo de resistencia a medicamentos.
Tratamiento
Cuando un paciente que reside o procede de una zona palúdica tiene fiebre, es necesario preparar y estudiar una extensión de sangre gruesa y fina para confirmar el diagnóstico e identificar la especie del parásito. Las extensiones sanguíneas repetidas se deben llevar a cabo al menos cada 12 a 24 h durante dos días si las primeras extensiones resultan negativas. Como otra posibilidad puede practicarse una prueba de detección rápida de antígeno a base de tarjeta o tira colorimétrica. Los pacientes con paludismo grave o los que no pueden ingerir fármacos deben recibir antipalúdicos por vía parenteral. Si existe alguna duda en cuanto al estado de resistencia del microorganismo infectante, habrá que calificarlo como resistente. Es posible realizar pruebas de sensibilidad a los antipalúdicos, pero no siempre se dispone del estudio y sus resultados tardan mucho como para influir en la selección del tratamiento. Existen varios fármacos que se pueden administrar por vía oral, y la elección del más adecuado depende de la supuesta sensibilidad del parásito infeccioso. A pesar de los datos recientes de resistencia a la cloroquina de P. vivax (diversas regiones de Indonesia, Oceanía y América Central y del Sur), este medicamento sigue siendo el tratamiento más adecuado en el paludismo "benigno" del ser humano (P. vivax, P. ovale, P. malariae).
La disponibilidad de los fármacos antipalúdicos varía considerablemente según los países. Muchos de los fármacos empleados para tratar el paludismo en las zonas endémicas no están disponibles en países templados como Estados Unidos. En muchos países pobres se distribuyen fármacos falsos o adulterados, entre otros, los antipalúdicos; el paciente debe ser muy cuidadoso en su adquisición, en particular si no mejora como cabría prever en una situación normal.
Protección personal contra el paludismo
Son muy importantes las precauciones sencillas para disminuir la frecuencia de picaduras de mosquito en áreas palúdicas. Ellas incluyen no exponerse a los vectores en los lapsos en que más a menudo se alimentan (por lo común el atardecer y el amanecer), ni durante toda la noche; utilizar repelentes de insectos que contengan DEET (10 a 35%), y usar ropas adecuadas y mosquiteros u otros materiales impregnados de insecticidas. El empleo extenso de mosquiteros tratados con piretroides de acción residual disminuye la incidencia de paludismo en zonas en que los vectores atacan a los humanos en estancias bajo techo durante la noche; en las zonas occidentales y oriental de África se ha demostrado que tal medida disminuye la mortalidad.
Quimioprofilaxis
Pocos renglones de la terapéutica han generado tanta controversia como la profilaxis a base de antipalúdicos. Las recomendaciones para ese fin dependen del conocimiento de la sensibilidad de los plasmodios locales a los fármacos y de la posibilidad de adquirir la infección palúdica. Si no hay certeza, se deberán usar fármacos que sean eficaces contra P. falciparum resistente (mefloquina, atovacuona con proguanil [Malarone], doxiciclina o primaquina). La quimioprofilaxis nunca es totalmente segura, y siempre se debe considerar el paludismo en el diagnóstico diferencial de la fiebre en los pacientes que han viajado a zonas endémicas, incluso si han estado tomando fármacos para la profilaxis antipalúdica.
Cólera
Los miembros del género Vibrio producen diversos síndromes infecciosos de importancia. Clásico entre ellos es el cólera, una enfermedad diarreica devastadora causada por V. cholerae, responsable de siete pandemias mundiales y con una repercusión relevante en los últimos dos siglos. El cólera epidémico sigue constituyendo un grave problema de salud pública en los países en vías de desarrollo. Recientemente se han descrito otras infecciones por vibrios, como síndromes diarreicos, infección de tejidos blandos o sepsis primarias producidas por otras especies del género Vibrio.
Todos los miembros del género son bacilos gramnegativos curvos, de gran movilidad, anaerobios facultativos con uno o más flagelos. Con excepción de V. cholerae y V. mimicus, todos requieren sal para su crecimiento ("vibrios halófilos"). En la naturaleza, suelen residir en las desembocaduras de los ríos y en las bahías en condiciones de salinidad moderada. Proliferan durante los meses de verano, cuando la temperatura del agua supera los 20°C. Como es de esperar, la frecuencia de las enfermedades que producen también aumenta en los meses cálidos.
Definición
El cólera es una enfermedad diarreica aguda que, en cuestión de horas, puede producir una deshidratación profunda y de rápido avance que desemboca en la muerte. Además, el cólera grave (la variedad de cólera más intensa) es una enfermedad temible, ante todo cuando se manifiesta de manera epidémica. Afortunadamente, la reposición inmediata y radical de líquidos y las medidas de sostén reducen la alta mortalidad que se ha descrito tradicionalmente en esta enfermedad. Aunque el término cólera se ha aplicado a veces a otras enfermedades diarreicas secretoras con deshidratación grave, de causa tanto infecciosa como no infecciosa, en general suele referirse a la enfermedad causada por V. cholerae serogrupo O1. En 1992, un nuevo serogrupo epidémico
(O139) surgió en el subcontinente indio y desde entonces ha acabado con la vida de miles de personas.
Etiología y epidemiología
La especie V. cholerae está formada por un conjunto de microorganismos clasificados en función de los determinantes de hidratos de carbono de sus antígenos somáticos O de lipopolisacáridos (LPS).
Se han identificado unos 200 serogrupos. Se dividen en los que se aglutinan en el antisuero frente al antígeno del grupo O1 (V. cholerae O1) y los que no lo hacen (V. cholerae no O1). Aunque algunas cepas de V. cholerae no O1 causan brotes esporádicos de diarrea, el serogrupo O1 era, hasta la aparición del serogrupo O139, la causa exclusiva del cólera epidémico.
Se han definido dos biotipos de V. cholerae O1, el clásico y el El Tor, cada uno de los cuales se subdivide en dos tipos serológicos (serotipos), llamados Inaba y Ogawa.
El hábitat natural de V. cholerae es el agua salada de la costa y las rías salobres, donde el organismo vive en estrecha vinculación con el plancton y donde puede sobrevivir de forma viable pero no cultivable. Los seres humanos se infectan de forma accidental, pero una vez infectados, pueden actuar como vehículos de diseminación de la enfermedad. La ingestión de agua contaminada por las heces humanas infectadas representa la vía más común de adquisición de V. cholerae. El consumo de alimentos contaminados en el domicilio, restaurantes o en puestos ambulantes también contribuye a su propagación. No se conoce ningún reservorio animal. La dosis infecciosa es relativamente alta, pero disminuye mucho en sujetos con hipoclorhidria y en los que utilizan antiácidos o cuando el pH gástrico es neutralizado por alimentos. En regiones endémicas, el cólera es por lo regular una enfermedad pediátrica, pero cuando ha invadido recientemente a un grupo de población, afecta a niños y adultos por igual. En las zonas endémicas, la enfermedad es más frecuente en los meses de verano y otoño. Aunque no se comprende muy bien, esta preferencia estacional puede obedecer a factores ambientales que influyen en la multiplicación de los vibrios o bien a cambios estacionales del comportamiento humano que afectan a su contacto con el agua. En las regiones endémicas los niños menores de dos años tienen menos probabilidades de contraer el cólera que los niños de más edad, posiblemente por la inmunidad pasiva adquirida a través de la leche materna. Por razones desconocidas, la predisposición al cólera depende considerablemente del grupo sanguíneo ABO; hay mayor riesgo para quienes pertenecen al grupo O, mientras que los del grupo AB tienen menor riesgo.
El cólera procede del delta del Ganges, en el subcontinente indio. Desde 1817 se han producido siete pandemias mundiales. La pandemia más reciente (séptima), la primera debida al biotipo El Tor, comenzó en Indonesia en 1961 y se propagó por toda Asia; V. cholerae El Tor desplazó a la cepa clásica endémica en muchas zonas. En los primeros años del decenio de 1970 el cólera El Tor azotó África, provocando importantes epidemias antes de convertirse en un problema endémico persistente. Su historia reciente en África se ha caracterizado por graves brotes, a menudo alimentados por el caos de la guerra y el genocidio. Éste fue el caso de los campos de refugiados de Ruanda organizados en 1994 en torno a Goma, Zaire. Se produjeron decenas de miles de casos, con una gran mortalidad. En 1995, la aparición de cientos de casos en Rumania y los estados del Mar Negro de la antigua Unión Soviética puso de manifiesto la capacidad epidémica de este microorganismo en cuanto las medidas de salud pública se vienen abajo.
Desde 1973 se han identificado infecciones endémicas esporádicas originadas por vibrios relacionados con la cepa de la séptima pandemia a lo largo de la costa del golfo estadounidense de Luisiana y Texas. Esas infecciones se asocian de forma característica con el consumo de marisco contaminado recogido en esa zona. En algunas ocasiones han aparecido casos de cólera en lugares alejados de la costa del golfo relacionados con marisco procedente de dicha costa.
No fue sino hasta 1991 cuando la pandemia actual de cólera alcanzó Latinoamérica. Comenzando por la costa de Perú en enero de 1991, esta enfermedad se propagó en una epidemia explosiva a casi toda América del Sur y Central, y a México. Durante el primer año del brote se declararon aproximadamente 400 000 casos, y al llegar el final del año 1994 se habían declarado más de un millón de casos. Así como la tasa de mortalidad acumulada se ha situado por debajo de 1%, la tasa de mortalidad se aproximó a 30% en las primeras comunidades afectadas, donde la falta de familiaridad con la enfermedad motivó al principio la utilización de medidas terapéuticas totalmente ineficaces. La educación intensiva de los profesionales sanitarios y de la comunidad ha aumentado la conciencia y el conocimiento sobre esta enfermedad y su tratamiento, con lo que la mortalidad ha disminuido en grado considerable. Como sucedió en África dos decenios antes, la cepa epidémica El Tor demostró ser capaz de establecerse en aguas del interior en vez de en su nicho clásico en aguas saladas costeras; este microorganismo ya ha alcanzado proporciones endémicas en muchos países de Latinoamérica en los que se ha introducido recientemente. En Estados Unidos han surgido algunos casos provenientes de focos epidémicos en América Latina (mediante la importación de mariscos contaminados). En dicho país no ha habido propagación secundaria de la cepa, pero los hechos expuestos destacan la necesidad de que los profesionales de salud vigilen incluso sitios alejados del foco epidémico.
En octubre de 1992 surgió un brote a gran escala de cólera clínico en el sudoeste de la India. El agente causal resultó ser una cepa nueva de V. cholerae que no pertenecía al serogrupo O1 que causa de forma característica el cólera epidémico, ni a ninguno de los otros 137 serogrupos conocidos en ese momento. Esta cepa se propagó pronto hacia el norte y el sur de la Bahía de Bengala y alcanzó Bangladesh en diciembre de 1992. Sólo en esa ciudad fue responsable de más de 100 000 casos de cólera en los tres primeros meses de 1993. A continuación se propagó por el subcontinente indio y a los países vecinos, y afectó a Pakistán, Nepal, China occidental, Tailandia y Malasia a finales de 1994. La cepa recibió el nombre de V. cholerae O139 Bengala, en reconocimiento de su nuevo antígeno somático O y su origen geográfico. Las manifestaciones clínicas y las características epidemiológicas de la enfermedad causada por la cepa O139 Bengala son indistinguibles de las debidas al cólera O1. Sin embargo, la inmunidad previa a esta última no confiere protección frente a la primera. Debido a que la inmunidad natural adquirida frente a V. cholerae O1 no confiere protección cruzada frente a la cepa O139 Bengala, no es probable que las vacunas que se están desarrollando contra el primero sean eficaces contra la segunda.
Algunas autoridades consideraron que la aparición de V. cholerae O139 señalaba el comienzo de la octava pandemia mundial de cólera. De hecho, de la misma manera que la cepa O1 El Tor había sustituido el biotipo clásico que la precedió, en 1993 la cepa O139 Bengala sustituyó pronto a la O1 El Tor como la cepa ambiental más frecuente y como causa predominante de cólera clínico en las regiones en las que había aparecido. Sin embargo, a principios de 1994 la cepa O1 El Tor había recuperado su predominio en Bangladesh. En la actualidad, predomina aún V. cholerae O1 en casi todas las regiones del sudeste asiático; en otras reaparece periódicamente O139.
Patogenia
En último término, el cólera es una enfermedad mediada por toxinas. La diarrea acuosa característica se debe a la acción de la toxina del cólera (cholera toxin, CT), una potente enterotoxina proteínica elaborada por el microorganismo en el intestino delgado. Para que V. cholerae pueda colonizar el intestino delgado y producir CT, primero debe reconocer, hacer frente y atravesar diversos medios hostiles. El primero de ellos es el medio ácido del estómago. V. cholerae depende, en parte, de que el inóculo sea de gran tamaño (p. ej., comparado con el necesario para la colonización de Shigella) para que algunos microorganismos puedan eludir los efectos bactericidas de la acidez gástrica. Si resulta eficaz, V. cholerae debe a continuación atravesar la capa mucosa de la porción superior del intestino delgado. La quimiotaxis, la movilidad y un conjunto de proteasas permiten que V. cholerae atraviese el gel que recubre el epitelio intestinal.
Su fijación al epitelio intestinal está mediada por el "pilus" corregulado por la toxina (toxincoregulated pilus, TCP), así llamado porque su síntesis se produce en paralelo con la de la CT. El producto del gen toxR regula en forma coordinada CT, TCP y otros factores de virulencia. La proteína ToxR modula la expresión de los genes de virulencia en respuesta a señales ambientales, por medio de una cascada de proteínas regulatorias. La virulencia de V. cholerae es controlada por fenómenos de regulación adicionales, entre ellos el número de elementos en la población bacteriana (fenómeno denominado percepción de quórum).
Una vez que se ha establecido en el intestino delgado del ser humano, el microorganismo produce la CT, que se compone de una mitad enzimática monomérica (subunidad A) y de otra mitad de unión pentamérica (subunidad B). El pentámero B se une al gangliósido GM1, un receptor glucolipídico de la superficie de las células epiteliales para la toxina, y esta unión hace posible la liberación de la subunidad A al citosol. La subunidad A activada (A1) transfiere de una manera irreversible la ADP-ribosa del dinucleótido de nicotinamida-adenina a la proteína específica de esta subunidad, que es el componente regulador de la ciclasa de adenilato que se une a GTP en las células del epitelio intestinal. La proteína G ribosilada por ADP regula al alza la actividad de la ciclasa de adenilato; el resultado es la acumulación intracelular de niveles altos de AMP cíclico. Por su parte, el AMP cíclico inhibe el sistema de entrada de sodio de las células de las vellosidades y activa el sistema de salida de cloruro en las células de las criptas, lo que determina la acumulación de cloruro sódico dentro de la luz intestinal. Como el agua se mueve pasivamente para mantener la osmolaridad, se acumula un líquido isotónico en la luz intestinal. Cuando el volumen de dicho líquido supera la capacidad de resorción del resto del intestino, se produce una diarrea acuosa. Si no se reponen de forma suficiente los líquidos y electrólitos perdidos, se instaura el choque (a causa de la deshidratación tan profunda) y la acidosis (por la pérdida de bicarbonato). Aunque la alteración de la vía de la ciclasa de adenilato es el principal mecanismo por el que la CT causa un exceso de secreción de líquidos, no es el único mecanismo que interviene. Cada vez es mayor el número de pruebas que indica que la CT también potencia la secreción intestinal a través de las prostaglandinas y los receptores de histaminas nerviosos.
Los genes que codifican la CT (ctxAB) forman parte del genoma de un bacteriófago denominado CTX. El receptor de este fago sobre la superficie de V. cholerae es el TCP, factor esencial para la colonización intestinal. Después de la infección con células de V. cholerae TCP+ ctxAB–, el genoma CTX se integra de forma estable en un punto específico del cromosoma de V. cholerae. Como ctxAB forma parte de un elemento genético móvil (CTX), la transferencia horizontal del fago puede ser la responsable de la aparición de nuevos serogrupos toxigénicos de V. cholerae. Hay otra serie de genes importantes para la patogenicidad de V. cholerae, como los genes que codifican la biosíntesis de TCP, los que codifican los factores accesorios de colonización y los que regulan la expresión de los factores de virulencia, que están agrupados en uno o dos cromosomas de V. cholerae. Estos grupos de genes de la virulencia se denominan islas de patogenicidad de V. cholerae. En otros patógenos bacterianos también se observan agrupamientos similares de genes de la virulencia. Parece que estas islas de patogenicidad se adquieren a través de una transferencia génica horizontal.
Vibrio cholerae O139 Bengala guarda gran semejanza con las cepas O1 El Tor de la séptima pandemia y al parecer ha surgido a partir de ellas por transferencia génica horizontal. Comparte los atributos de virulencia y los mecanismos patogénicos generales de los vibriones O1. De hecho V. cholerae O139 Bengala es prácticamente idéntica a las cepas de V. cholerae O1 El Tor de la séptima pandemia, excepto por dos diferencias importantes: la producción del nuevo lipopolisacárido O139 y una cápsula de polisacárido de antígeno O vinculada inmunológicamente con él. La capacidad de producir LPS O139 se debe a la sustitución de un segmento de DNA de 22 kb que codifica la síntesis del antígeno O1 por un segmento de 35 kb que contiene los genes que codifican el LPS O139 y la biosíntesis de la cápsula. La encapsulación no es una característica de las cepas O1 y puede explicar la resistencia de las cepas O139 al suero humano in vitro así como el desarrollo de bacteriemia de O139 observado en algún caso.
Manifestaciones clínicas
Después de un período de incubación de 24 a 48 h, el cólera comienza de manera súbita por una diarrea acuosa indolora, que puede adquirir pronto proporciones voluminosas y que a menudo se sigue poco después de vómito. En los casos más graves, el volumen fecal supera 250 ml/kg en las primeras 24 h. Si no se reponen los líquidos y electrólitos, el enfermo sufre un choque hipovolémico y fallece. En general, no se observa fiebre. Los calambres originados por los trastornos electrolíticos son frecuentes. Las heces tienen un aspecto característico: líquido no bilioso, gris, ligeramente opaco, con restos de moco, sin sangre y con un olor ligeramente dulce, no molesto. Se ha aplicado el apodo de heces en "agua de arroz" por su semejanza con el agua en la que se ha lavado el arroz.
Los síntomas clínicos son paralelos a la reducción de volumen: cuando la pérdida alcanza 3 a 5% del peso corporal normal, aparece sed; si la pérdida es de 5 a 8%, se observa hipotensión postural, debilidad, taquicardia y disminución de la turgencia cutánea; por encima de 10% aparecen oliguria, pulsos débiles o ausentes, hundimiento de los globos oculares (y en los lactantes de las fontanelas), fruncimiento de la piel ("piel de lavanderas"), somnolencia y coma. Las complicaciones derivan exclusivamente de los efectos de la pérdida de volumen y electrólitos, y comprenden, entre otras, insuficiencia renal secundaria a necrosis tubular aguda. Por tanto, las complicaciones se evitan administrando un tratamiento hidrosalino apropiado, con lo que se limita el proceso, que se resuelve en unos pocos días.
Los datos de laboratorio suelen revelar una elevación del hematócrito (debida a hemoconcentración) en enfermos sin anemia, leucocitosis neutrofílica ligera, elevaciones del nitrógeno de la urea sanguínea y de la creatinina compatibles con hiperazoemia prerrenal; niveles de sodio, potasio y cloruro normales; bicarbonato considerablemente disminuido (<15 mmol/L); y una elevación del hiato aniónico (debido al aumento simultáneo de lactato, proteínas y fosfatos del suero). El pH en sangre arterial suele ser bajo (7.2, aproximadamente).
Diagnóstico
La sospecha clínica de cólera se puede confirmar identificando V. cholerae en las heces; no obstante, debe buscarse específicamente este microorganismo. En manos expertas se puede detectar de modo directo con el microscopio de campo oscuro en las preparaciones en fresco de heces recientes y puede precisarse el serotipo por inmovilización con antisueros específicos anti- Inaba o anti-Ogawa. El aislamiento de laboratorio requiere la utilización de un medio selectivo. El mejor es el agar de tiosulfato-citrato-sales biliares-sacarosa (TCBS), donde el microorganismo crece formando colonias planas amarillas. Si se produce un retraso en el procesamiento de la muestra debe inocularse también medio de transporte de Carey-Blair o medio alcalino enriquecido con agua de peptona. En las zonas endémicas no es necesario proceder a la confirmación y caracterización bioquímicas, pero conviene hacerlo en los lugares en los que V. cholerae es raro. Para identificar V. cholerae es suficiente con las pruebas bioquímicas homologadas para las enterobacteriáceas. Todos los vibriones son oxidasa-positivos.
La utilidad de los coprocultivos para el diagnóstico de la infección por V. cholerae disminuye al final de la enfermedad o cuando se inicia un tratamiento antibacteriano eficaz. Aunque por lo general no se pueden medir en los laboratorios clínicos, los títulos séricos de anticuerpos vibriocidas pueden utilizarse para confirmar el diagnóstico en regiones del mundo que no son endémicas para el cólera. Se han desarrollado instrumentos diagnósticos basados en anticuerpos monoclonales y métodos basados en la reacción en cadena de la polimerasa sobre sondas de DNA para V. cholerae O1 y O139.
Tratamiento
El cólera es fácil de tratar; sólo requiere la reposición rápida y suficiente de líquidos, electrólitos y bases. Las tasas de mortalidad de la enfermedad adecuadamente tratada suelen ser inferiores a 1%. No obstante, el análisis de un brote extenso de cólera entre pasajeros de una línea aérea procedentes de un país de carácter endémico y con destino a Estados Unidos puso de manifiesto que los profesionales sanitarios de Estados Unidos a menudo equivocaban el diagnóstico y no tenían conocimientos suficientes sobre los principios del tratamiento de esta enfermedad. Se ha demostrado de forma concluyente que los líquidos se pueden administrar por vía oral, aprovechando el mecanismo de cotransporte de hexosa-Na+, por el que Na+ atraviesa la mucosa intestinal junto con una molécula que es transportada activamente, como la glucosa. Como las pérdidas de Na+ por las heces son altas, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda líquidos que contengan 90 mmol/L de Na+. Esta cantidad de Na+ es mayor de la que se requiere para tratar la diarrea debida a gran parte de las demás causas. Esta solución se puede administrar sin problemas, incluso a los lactantes, si se alterna con líquidos exentos de sodio como la leche materna o el agua. Para mayor simplificación, la OMS aconseja la administración sistemática de esta solución única en la enfermedad diarreica, más que intentar elegir diferentes formulaciones en función de la causa. Las formulaciones basadas en cereales están recibiendo una atención creciente como soluciones de rehidratación oral alternativas. Debido a su baja osmolaridad, pueden reducir la eliminación de heces. También se ha evaluado una mezcla de bajo contenido en azúcar y sal en los pacientes con cólera, con resultados favorables. Sin embargo, existe cierta preocupación acerca de su seguridad, en particular en relación con el hecho de si pudiese provocar hiponatremia importante en pacientes con diarrea moderada o intensa. Dado que las soluciones de rehidratación oral comerciales también contienen concentraciones de glucosa y sodio inferiores a las presentes en la formulación de la OMS, no se deben utilizar todavía de forma sistemática en el tratamiento del cólera.
En los enfermos con deshidratación grave es preferible iniciar la rehidratación por vía intravenosa, si es posible. Como la acidosis profunda (pH <7.2) es frecuente en este grupo, la elección más adecuada entre los productos comercializados es el Ringer lactato. Se requieren además suplementos de potasio, de ser posible por vía oral. El déficit total de líquidos en los enfermos con deshidratación grave (10% o más del peso corporal) se puede reponer sin problemas en las primeras 4 h de tratamiento, administrando la mitad en la primera hora. A continuación, se prosigue en general con el tratamiento oral, intentando igualar el aporte de líquidos con la excreción. Sin embargo, en los enfermos con diarrea voluminosa continuada puede ser preciso el tratamiento intravenoso prolongado para compensar las pérdidas gastrointestinales de líquido. Puede desarrollarse hipocaliemia grave, pero responde a los suplementos de potasio por vía intravenosa u oral. Cuando no existe un equipo apropiado para vigilar la evolución del enfermo, la rehidratación oral y la administración de suplementos de potasio orales resultan más seguros que el tratamiento intravenoso. Aunque no son necesarios para la curación del proceso, el uso de antibióticos a los que el microorganismo sea sensible reduce la duración y el volumen de las pérdidas hídricas y apresura la eliminación de microorganismos por las heces. Una sola dosis de tetraciclina (2 g) o de doxiciclina (300 mg) resulta eficaz en los adultos, pero no se recomienda en los niños menores de ocho años de edad debido a su posible depósito en los huesos y en los dientes en desarrollo. La aparición de resistencias farmacológicas constituye una preocupación siempre presente en este contexto. Para los adultos con cólera en zonas en las que la resistencia a las tetraciclinas es prevalente, la ciprofloxacina, ya sea en dosis única (30 mg/kg, sin superar una dosis total de 1 g) o en un ciclo corto (15 mg/kg dos veces al día durante tres días, sin superar una dosis total diaria de 1 g), o la eritromicina (un total de 40 mg/kg diarios en tres dosis divididas durante tres días) son sustitutivos eficaces desde el punto de vista clínico. Ambos fármacos demuestran gran eficacia en la reducción de la eliminación total de heces, y ambos son significativamente mejores que el trimetoprimsulfametoxazol.
Debido al alto coste de las quinolonas, la OMS recomienda la eritromicina como la primera alternativa a la tetraciclina. Para los niños, la furazolidona ha sido el fármaco recomendado y trimetoprim-sulfametoxazol el medicamento de segunda elección. Debido a aspectos relacionados con el coste y la toxicidad de los restantes fármacos, la eritromicina es una buena elección en el cólera pediátrico.
Control
Durante los brotes, en primer lugar debe hacerse todo lo posible para tratar de identificar a los contactos de los casos y administrar tratamiento a los portadores en fase de incubación. A continuación debe iniciarse un estudio epidemiológico para establecer el mecanismo de transmisión y diseñar la estrategia más adecuada dirigida a interrumpirlo. Es necesario establecer centros de rehidratación y enseñar las técnicas de rehidratación, ya que ambos son esenciales para disminuir la mortalidad.
Prevención
El abastecimiento de agua limpia, las instalaciones higiénico-sanitarias para la eliminación de las heces, la mejoría del estado de nutrición y las normas higiénicas en la preparación y conservación de los alimentos en el hogar podrían reducir considerablemente la incidencia del cólera. Se ha prestado mucha atención en los dos últimos decenios a la preparación de una vacuna contra el cólera, centrado especialmente en el empleo de una vacuna de cepas vivas por vía oral. La vacuna tradicional de bacterias muertas por vía intramuscular aporta muy poca protección a los sujetos no inmunizados y provoca reacciones adversas, como dolor en el lugar de inyección, malestar general y fiebre. La limitada eficacia de la vacuna se debe, por lo menos en parte, a su incapacidad para inducir una respuesta inmunitaria local en la superficie de la mucosa intestinal.
Se están desarrollando dos tipos de vacuna oral. La primera es la vacuna de células bacterianas muertas enteras (whole-cell, WC), preparada con y sin la subunidad B no tóxica de la CT (vacuna WC/BS y vacuna WC, respectivamente). La segunda es la vacuna de bacterias vivas atenuadas.
Durante los ensayos realizados en Bangladesh, las dos vacunas con bacterias muertas confirieron una protección cercana a 50% en comparación con el placebo a lo largo de un período de observación de tres años. La eficacia protectora de la vacuna WC/BS resultó superior a la de la vacuna WC durante los ocho primeros meses de seguimiento (69 frente a 41%), pero se observó una equivalencia o una eficacia menor a partir de este momento. La inmunidad se mantuvo relativamente constante en las personas vacunadas a una edad superior a los cinco años, pero los resultados obtenidos fueron peores en los niños vacunados a edades inferiores. En Europa es posible contar con la vacuna WC/BS, pero no en Estados Unidos.
La segunda estrategia es la obtención de una cepa atenuada viva (para la vacuna), por ejemplo, al aislar o crear mutantes sin los genes que codifican CT. La cepa CVD 103-HgR, con la cual se elabora la vacuna oral de vibriones de cólera vivos autorizada para vacunar a viajeros en Europa, se obtuvo de la cepa V. cholerae del biotipo clásico, y contiene una deleción del gen de la subunidad A. La cepa en cuestión ha sido estudiada ampliamente en voluntarios, es poca su excreción por las heces de los seres humanos vacunados, pero una sola dosis aumenta en grado considerable el título de anticuerpos vibriocidas en aproximadamente 75% de los receptores, incluidos niños entre dos y cuatro años de edad, prácticamente sin efectos adversos. Por desgracia, en un gran estudio de campo hecho en niños de Indonesia la vacuna no indujo protección contra el cólera clínico. A partir de V. cholerae El Tor y O139 se han preparado otras cepas vivas atenuadas que están en fase de estudio como probables vacunas para el ser humano. Dada la mínima eficacia de las vacunas parenterales existentes, la vacunación contra el cólera se recomienda a los viajeros estadounidenses solamente si la exigen las normas sanitarias de los países que pretenden visitar.
Autor:
Jorge Alberto Vilches Sanchez
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