Diagnóstico diferencial de los síndromes del sistema hemolinfopoyetico 7 (página 3)

• 1. Neutropenia cíclica. Es una enfermedad hereditaria con carácter dominante de expresión variable, que suele iniciarse en la infancia, aunque en ocasiones se diagnostica en el adulto, caracterizada por la ocurrencia de una neutropenia recurrente con intervalos regulares (cíclica) de 20-22 días (14-45). Se considera que es consecuencia de un defecto en la regulación de la célula hematopoyética primitiva (stem cell). Clínicamente suele manifestarse por una historia de cuadros recurrentes de fiebre, úlceras bucales (aftas), odinofagia, adenopatías cervicales y estomatitis. Además de la mucosa oral pueden afectarse otras mucosas, como la vaginal y la intestinal. Son raras las complicaciones infecciosas graves. Coincidiendo con este cuadro clínico, que habitualmente se supera en 2-10 días, el estudio hematológico pone de manifiesto una neutropenia grave, por lo general inferior a 0,1 ? 109/L. La médula ósea en estos momentos suele ser hipoplásica con detención madurativa en estadio de mielocito. Para el diagnóstico, que se basa en documentar la periodicidad de la neutropenia, deben realizarse recuentos al menos dos veces por semana durante 6-8 semanas. La expresividad clínica de la enfermedad tiende a disminuir con el tiempo.

• 2. Síndrome de Kostmann (Agranulocitosis infantil). Se trata de una enfermedad de herencia autosómica recesiva que se presenta en la infancia, a veces en los primeros días de vida, con neutropenia e infecciones graves. El recuento total de leucocitos puede ser normal por la existencia de linfomonocitosis y eosinofilia. En la médula ósea se observa una disminución de la serie mieloide detenida en el promielocito. En los cultivos de médula ósea se comprueba el crecimiento de colonias dependiente del aporte exógeno de factores de crecimiento. Esta enfermedad, en el pasado mortal, actualmente puede ser tratada con éxito con G-CSF.

• 3. Neutropenia con disgammaglobulinemia. Ocurre en niños y cursa con infecciones graves, neutropenia variable, en ocasiones fluctuante, hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia, hepatosplenomegalia y trastornos del desarrollo. Con frecuencia existen antecedentes familiares.

• 4. Síndrome de Chédiak-Higashi. Síndrome congénito raro caracterizado por neutropenia leve o moderada, debida a mielopoyesis ineficaz, que se asocia a albinismo oculocutáneo, nistagmo y presencia de granulación grosera en todas las células granuladas, incluyendo los neutrófilos. La consanguinidad observada en los progenitores de algunos casos sugiere una posible transmisión por herencia autosómica recesiva. Además de las complicaciones infecciosas, que suelen afectar la piel y las vías respiratorias, esta enfermedad puede finalmente evolucionar a una fase acelerada que remeda un linfoma (adenopatías, hepatosplenomegalia, pancitopenia e infiltración difusa de los tejidos por células de aspecto linfohistiocítico).

• 5. Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides. Se han descrito casos con infecciones recurrentes, neutropenia y rasgos dismielopoyéticos. Muchos de estos pacientes tienen trastornos funcionales de los neutrófilos que afectan la fagocitosis y la quimiotaxis. Algunos casos presentan mielocitos, metamielocitos, cayados y segmentados binucleados, mientras que los precursores son normales.

• 6. Síndrome de Schwachman-Diamond-Osik. Síndrome congénito caracterizado por neutropenia habitualmente grave, displasia metafisaria e insuficiencia pancreática. Como consecuencia de estos trastornos, los niños que lo padecen suelen presentar infecciones y esteatorrea. El examen físico suele revelar estatura corta, estrabismo, paladar hendido, sindactilia y microcefalia. A menudo se observa también trombocitopenia (70%) y, en ocasiones, anemia megaloblástica respondedora a glucocorticoides (10%). El trastorno del quimiotactismo de los neutrófilos que se observa en los pacientes también puede manifestarse parcialmente en los padres, lo que sugiere una herencia recesiva. Se ha descrito una susceptibilidad aumentada al desarrollo de neoplasias.

• 7. Disgenesia reticular. Este síndrome consiste en la asociación de agranulocitosis, hipoplasia linfoide y displasia tímica. Los pacientes suelen presentar valores bajos de IgM e IgA, así como una médula ósea hipoplásica con series mieloide y linfoide muy escasas. Tiene alta mortalidad.

• 8. Neutropenia familiar benigna. La observación de recuentos moderadamente bajos de neutrófilos, sin ninguna propensión a padecer infecciones, que se observa en algunas familias y en determinados grupos étnicos (judíos yemenitas, negros americanos y africanos) es un rasgo de transmisión hereditaria dominante que no debe considerarse una enfermedad.

• 9. Otras neutropenias congénitas. Una neutropenia puede ser el rasgo más expresivo de la presentación de diversas enfermedades con fallo medular global, tales como mielodisplasias, anemia aplásica de Fanconi y disqueratosis congénita. Normalmente presentan otras características adicionales a la neutropenia.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

La neutropenia inducida por fármacos debe distinguirse de la neutropenia grave que ocurre de forma previsible tras dosis elevadas de fármacos antineoplásicos citorreductores o radioterapia y de la producida por infecciones víricas. La quimioterapia citotóxica induce neutropenia como consecuencia de la alta tasa proliferativa de los precursores neutrofílicos y del rápido recambio de los neutrófilos sanguíneos.

LINFOCITOPENIA: Recuento total de linfocitos inferior a 1.000/ml en adultos o a 3.000/ml en niños menores de 2 años.

Puede surgir en el contexto de pancitopenias hiporregenerativas, como la anemia aplásica, o después de la administración de citostáticos o de radioterapia. También puede existir linfocitopenia en las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de Hodgkin, durante la fase aguda de algunas neumonías, en la tuberculosis y en el LES. En el sida la progresión de la enfermedad está marcada por la linfocitopenia selectiva de linfocitos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con globulinas antilinfocítica o antitimocítica también producen linfocitopenia.

Síntomas, signos y diagnóstico

La linfocitopenia, por sí misma, generalmente no produce síntomas y suele detectarse durante el diagnóstico de otras enfermedades, sobre todo de infecciones víricas, fúngicas o parasitarias recidivantes. Los recuentos de linfocitos confirman la presencia de linfocitopenia. Las subpoblaciones de linfocitos pueden determinarse mediante citometría de flujo con multiparámetros, que utiliza el patrón de expresión antigénica para clasificar y caracterizar estas células.

Los pacientes linfocitopénicos padecen infecciones recidivantes, muestran a menudo respuestas inusuales frente a agentes infecciosos habitualmente benignos o desarrollan infecciones por microorganismos infrecuentes. Las neumonías por Pneumocystis carinii, citomegalovirus, sarampión o varicela sugieren la existencia de una posible inmunodeficiencia; no es raro que la neumonitis producida por cualquiera de estas infecciones sea mortal. Estos pacientes también presentan una mayor incidencia de neoplasias y enfermedades autoinmunitarias y pueden tener ausencia o disminución de las amígdalas o los ganglios linfáticos, lo que indica inmunodeficiencia celular; alteraciones cutáneas, como alopecia, eccema, pioderma o telangiectasias; datos sugestivos de enfermedad hematológica, como palidez, petequias, ictericia o úlceras orales, así como adenopatías generalizadas y esplenomegalia, lo que puede indicar enfermedad por el VIH.

ETIOLOGÍA

La linfocitopenia hereditaria puede asociarse a inmunodeficiencias hereditarias, que pueden presentar una alteración cuantitativa o cualitativa en las células progenitoras, la cual provoca una linfocitopoyesis ineficaz. La linfocitopenia que se relaciona con otras causas, como el síndrome de Wiskott-Aldrich, puede ser resultado de una destrucción acelerada de células T. Un mecanismo similar está presente en los pacientes con deficiencia de adenosina deaminasa y de purina-nucleósido-fosforilasa.

La linfocitopenia adquirida hace referencia a los síndromes que se asocian a reducción de los linfocitos sanguíneos sin ser secundarios a enfermedades hereditarias. El SIDA es la enfermedad infecciosa que se asocia con mayor frecuencia a linfocitopenia, la cual se origina por la destrucción de las células T CD4+ infectadas con el VIH. La linfocitopenia también puede reflejar un deterioro en la síntesis y la proliferación de linfocitos como consecuencia de la destrucción de la arquitectura tímica o linfoide normal. Otras enfermedades bacterianas y víricas pueden cursar con linfocitopenia. En algunas situaciones de viremia aguda, los linfocitos pueden estar sometidos a una destrucción acelerada por infección activa con el virus, pueden estar atrapados en el bazo o los ganglios linfáticos o pueden migrar al tracto respiratorio.

La linfocitopenia yatrógena se debe a quimioterapia citotóxica, radioterapia y administración de globulina antilinfocítica. El tratamiento prolongado de los pacientes psoriásicos con psoraleno y radiación ultravioleta puede destruir las células T. Los corticoides pueden provocar linfopenia al inducir destrucción celular.

Las enfermedades sistémicas que se asocian a autoinmunidad (p. ej., LES, AR, miastenia grave) pueden desencadenar linfocitopenia. Trastornos como la enteropatía pierdeproteínas también pueden provocar un agotamiento de los linfocitos.

MONOCITOPENIA: Se define cuando en la fórmula leucocitaria existen menos de 0,15 x 109/monocitos/L. Forma parte de la pancitopenia en la anemia aplásica y puede observarse en la tricoleucemia y durante el tratamiento con glucocorticoides.

EOSINOFILOPENIA: Se observa de forma característica en la fase aguda de enfermedades infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelosis, hasta el punto de que si existen eosinófilos en el hemograma debe dudarse de estos diagnósticos. La desaparición de los eosinófilos puede ocurrir durante el tratamiento con glucocorticoides y después de la inyección de adrenalina.

BASOFILOPENIA: Puede ocurrir en el síndrome de Cushing y en el hipertiroidismo o después del tratamiento con extractos tiroideos y en la anticoagulación prolongada con heparina. Se ha descrito la ausencia hereditaria de basófilos.

REACCIONES LEUCEMOIDES

El recuento leucocitario puede ser tan elevado que sugiera la sospecha de una leucemia y a veces resulta difícil dilucidar si se trata de una hemoblastosis maligna o simplemente de una reacción leucemoide, fenómeno reactivo o sintomático de muy diversas enfermedades, que se traduce por una leucocitosis desproporcionada en relación con la causa que la produce. Se denomina reacción leucemoide a una leucocitosis que supera los 20 – 30 x 109/L.

Según el tipo celular responsable de la leucocitosis cabe distinguir reacciones leucemoides de origen neutrofílico (las más frecuentes), eosiofílico y linfocítico; las de monocitos son muy raras y las de basófilos excepcionales.

DIAGNOSTICO ETIOLOGICO (Principales causas)

Neutrofilicas

• Infecciones bacterianas: neumonía, empiema, endocarditis, tuberculosis miliar, sepsis, leptospirosis, shigellosis, difteria.

• Quemaduras extensas.

• Posthemorragias o hemolisis aguda.

• Intoxicaciones: mercurio, mostaza nitrogenadas, sufamidas, benceno en fase preaplásica, alcohol.

• Eclampsia.

• Cetoacidosis diabética.

• Colagenosis: artritis reumatoidea, vasculitis.

• Procesos inflamatorios graves.

• Recuperación de agranulocitosis: Acetaminofeno (paracetamol) y otros.

• Respuesta a vitamina B12/ Acido fólico en anemias megaloblasticas.

• Exposición crónica a radiaciones ionizantes.

• Metástasis óseas de carcinomas: gastrico, mamario, hipernefroma y otras neoplasias primitivas.

• Enfermedad de Hodgkin.

• Administración de G-CSP y/o GM—CSF.*

Eosinofilicas

• Síndrome hipereosinofilico idiopático.

• Crisis alergicas.

• Parasitosis intensas.

• Linfoma T.

• Carcinomas mucosecretores.

Linfociticas

• Infecciones virícas: mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, sarampión, hepatitis, parotiditis, varicela, linfocitosis infecciosa, SIDA.

• Infecciones bacterianas, tuberculosis, sífilis, tos ferina.

• Listaria monocytogenes

• Infecciones protozoarias: toxoplasmosis

• Neoplasias: gástrica, mama

• Hipersensibilidad a fármacos: hidantoína, PAS, fenilbutazona

Monociticas

• Infecciones: tuberculosis

• Administración de G-CSP y/o GM—CSF.*

(* G-CSF o GM-CSF. Factores de crecimiento hematopoyético)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

Se basará en el estudio detenido de la sangre periférica y la médula ósea, además de las exploraciones y pruebas complementarias específicas para cada enfermedad, pero siempre ocupará un lugar inexcusable la valoración de los datos clínicos propios de cada proceso patológico; finalmente, una respuesta favorable al tratamiento, con desaparición de la reacción leucemoide, confirmará el diagnóstico.

Caracteristicas de la reaccion leucemoide que la diferencian de la leucemia

• Es un proceso reactivo.

• Escasas células inmaduras.

• Restantes líneas celulares normales.

• No hay alteraciones de plaquetas y eritrocitos.

• Desaparece cuando se elimina la causa.

En las reacciones leucemoides neutrofílicas, la célula que predomina es el granulocito neutrófilo y el diagnóstico diferencial debe establecerse con la leucemia mieloide crónica. Esta última enfermedad posee un marcador genuino, el cromosoma Filadelfia, que, sumado a índice de FAG bajo y la frecuente esplenomegalia, pueden facilitar su reconocimiento. Durante la fase de recuperación de una agranulocitosis y en las respuestas medulares frente a ciertos procesos como hemorragia aguda o sepsis graves pueden observarse células más inmaduras en la sangre periférica que plantean el diagnóstico diferencial con una leucemia aguda promielocítica; a su vez, una hepatopatía alcohólica o una tuberculosis miliar pueden ocasionar una reacción leucemoide que simule una leucemia aguda. No debe olvidarse que también puede ocurrir que durante una leucemia se reactiven infecciones como la tuberculosis y coexistan ambos procesos en el mismo paciente.

En el adulto raras veces una neoplasia metastásica, la tuberculosis o una respuesta medicamentosa pueden originar una reacción leucemoide linfocítica que obligue a establecer el diagnóstico diferencial con la leucemia linfática crónica. La mayoría de estas reacciones leucemoides linfocíticas son de origen vírico y acontecen en individuos jóvenes, en quienes la leucemia linfática crónica es excepcional. Lo más útil para el diagnóstico diferencial es un examen detenido de la extensión de sangre, que en estas afecciones permite descubrir la existencia de los denominados "virocitos", es decir, linfocitos estimulados con citoplasma amplio, mayor basofilia y, con frecuencia, un aspecto intermedio entre linfocito, monocito y la célula plasmática. La demostración serológica de los correspondientes anticuerpos contra EBV, CMV, HIV, toxoplasmosis, Listeria monocytogenes, y otros, sobre todo IgM, que revelan una infección reciente, contribuye a resolver el problema diagnóstico.

ALTERACIONES CUALITATIVAS. Alteraciones del funcionamiento

• Fijación.

• Diapédesis.

• Quimiotaxis.

• Opsonización.

• Fagocitosis.

• Desgranulación.

ALTERACIONES MORFOLOGICAS

Se han descrito diversas anomalías morfológicas de los leucocitos de carácter hereditario, que son detectables con el microscopio óptico y suelen acompañarse de trastornos del funcionalismo granulocitario. A veces la anomalía afecta otras células sanguíneas e incluso otros tejidos no hematopoyéticos.

• 1. Anomalía de Chédiak-Higashi.

• 2. Anomalía de Alder-Reilly.

• 3. Anomalía de May-Hegglin.

• 4. Anomalía de Pelger-Huët.

• 5. Anomalía de Alius-Grignaschi.

Pese a su infrecuencia, el estudio de estas anormalidades constitucionales leucocitarias tiene especial interés para diferenciarlas de otras alteraciones adquiridas. Los estudios ultraestructurales y funcionales de los leucocitos también contribuyen al mejor conocimiento de estas enfermedades.

• 1. Anomalía de Chédiak-Higashi. Síndrome congénito raro caracterizado por neutropenia leve o moderada, debida a mielopoyesis ineficaz, que se asocia a albinismo oculocutáneo, nistagmo y presencia de granulación grosera en todas las células granuladas, incluyendo los neutrófilos. La consanguinidad observada en los progenitores de algunos casos sugiere una posible transmisión por herencia autosómica recesiva. Además de las complicaciones infecciosas, que suelen afectar la piel y las vías respiratorias, esta enfermedad puede finalmente evolucionar a una fase acelerada que remeda un linfoma (adenopatías, hepatosplenomegalia, pancitopenia e infiltración difusa de los tejidos por células de aspecto linfohistiocítico).

• 2. Anomalía de Alder-Reilly. Se hereda por transmisión autosómica y se han descrito diversos grados de penetración genética. La forma más completa afecta las distintas variantes leucocitarias: granulocitos neutrófilos, eosinófilos y basófilos, linfocitos y monocitos, así como los mastocitos y las células plasmáticas. También pueden presentarla células que no están presentes en la sangre periférica, como los macrófagos y osteoblastos. Es frecuente la coexistencia de mucopolisacaridosis, que incidirá sobre el cuadro clínico acompañante. Los leucocitos presentan gránulos anómalos de color violáceo, que cuando se observan sólo en los neutrófilos pueden prestarse a confusión con las granulaciones tóxicas que aparecen en los procesos sépticos. A veces los más afectos son los eosinófilos, que presentan inclusiones muy llamativas.

• 3. Anomalía de May-Hegglin. Puede cursar en forma asintomática o con alguna manifestación hemorrágica, ya que se asocia a trombocitopenia y presencia de plaquetas gigantes. Se hereda de forma autosómica dominante y se caracteriza por la observación en el citoplasma de los neutrófilos de una inclusión grande y basófila que también puede estar presente en los restantes granulocitos y en los monocitos. El estudio funcional demuestra alteración del quimiotactismo y de la movilidad de los neutrófilos afectos. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. La anomalía de May-Hegglin puede prestarse a confusión con los cuerpos de Döhle que aparecen en procesos con aumento de la macrofagia, infecciones, quemaduras y en el curso de algunas hemoblastosis. Pero, a diferencia de éstos, es una inclusión única y permanente que ultraestructuralmente no encierra los agregados de cisternas, característicos de los cuerpos de Döhle.

• 4. Anomalía de Pelger-Huët. Es la anomalía más frecuente y se transmite de forma autosómica dominante. La variedad homocigota puede ser incompatible con la vida, mientras que los portadores heterocigotos suelen tener un curso asintomático o presentar cierta tendencia a sufrir infecciones, como expresión de la alteración en la función quimiotáctica de los neutrófilos. Consiste en una condensación patológica de la cromatina nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapacidad para segmentarse. Aunque también la sufren eosinófilos y basófilos, es en los neutrófilos donde la anomalía es más evidente; su núcleo es redondeado o presenta una sola segmentación en los heterocigotos, que recuerda a la desviación izquierda de la fórmula leucocitaria. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. Conviene recordar que un defecto adquirido en la segmentación de los neutrófilos, denominado seudo-Pelger-Huët, puede aparecer en circunstancias patológicas muy diversas, como los síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos, las reacciones leucemoides, la fase de recuperación del TMO, el LES y las infecciones víricas y bacterianas.

• 5. Anomalía de Alius-Grignaschi. Consiste en un defecto constitucional de la actividad mieloperoxidasa y, aunque el examen al microscopio óptico no permite su diagnóstico, se detecta fácilmente en la fórmula leucocitaria efectuada con contadores automáticos que utilizan un canal de mieloperoxidasas para la identificación de los granulocitos neutrófilos. En ocasiones son formas adquiridas asintomáticas relacionadas con la ingestión de medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroides, o con síndromes mielodisplásicos; con menor frecuencia corresponden a formas familiares con herencia autosómica recesiva. Se debe a diferentes mutaciones del gen de la mieloperoxidasa, que en la mayor parte de los casos se traduce en una detención de la síntesis de la enzima madura en una etapa de proenzima. En general, corresponde a sujetos heterocigotos, por lo que el déficit de la enzima suele ser parcial. Aunque el estudio de la función microbicida de los neutrófilos y monocitos confirma el defecto de la actividad peroxidasa, en la clínica sólo suele detectarse una mayor incidencia de candidiasis.

Síndrome leucoeritroblástico

Cuando por una infiltración neoplásica de la médula ósea se destruye la barrera sinusoidal o cuando por diversas causas se activan focos de hematopoyesis extramedulares, carentes de estas barreras, las células mieloides progenitoras de los granulocitos escapan a la circulación sanguínea (mielemia) junto con los precursores de los hematíes (eritroblastosis) dando lugar al síndrome leucoeritroblástico. El último eslabón de esta cadena de fenómenos patológicos sería la leucemia, en la cual las células hematopoyéticas transformadas en neoplásicas invaden la sangre circulante.

DIAGNÓSTICO

Se basa en la observación en la sangre circulante de eritroblastos y mielocitos en diversos estadios madurativos, junto a la población sanguínea normal; a menudo se observa anisopoiquilocitosis con hematíes en lágrima que hacen pensar en la existencia de mielofibrosis. El estudio de la médula ósea es esencial para establecer el diagnóstico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Conviene excluir cualquier proceso como sepsis, hemorragias o hemólisis (enfermedad hemolítica del recién nacido) que pueda estar forzando extremadamente la hematopoyesis. En la mitad de los casos una reacción leucoeritroblástica indica la existencia de una neoplasia que invade la médula ósea y desborda sus barreras, lo que puede ocurrir en los carcinomas de mama, próstata, tiroides, pulmón y suprarrenales, entre otros, o bien una neoplasia hematológica como el mieloma o los linfomas. Otro diagnóstico que se ha de tener en cuenta es la mielofibrosis, que puede ser secundaria a las neoplasias citadas o bien puede producirse por irradiación, intoxicaciones (benzol, flúor, fósforo y tetracloruro de carbono), infecciones localizadas en médula ósea (tuberculosis) y otros procesos más infrecuentes como tesaurismosis y osteopetrosis. Finalmente, la mielofibrosis idiopática, incluida en los síndromes mieloproliferativos crónicos, es la hemopatía responsable de las restantes causas de síndrome leucoeritroblástico. Los estudios hematológicos, las biopsias y otras exploraciones complementarias, junto con los datos clínicos, permitirán establecer el diagnóstico etiológico en cada caso.

Síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de enfermedades hematopoyéticas clonales, caracterizadas por la presencia de alteraciones morfológicas y funcionales de las células de las diferentes líneas hematopoyéticas y grados variables de anemia, leucopenia y trombocitopenia a pesar de una médula ósea normo o hipercelular.

El curso clínico es muy variable, pero, en conjunto, los pacientes tienen una supervivencia inferior a 2 años y frecuentemente evolucionan a leucemia aguda. Las causas más frecuentes de muerte son la infección y hemorragia derivadas de la insuficiencia medular.

ETIOLOGÍA

Es desconocida en la mayoría de los casos (SMD primarios). En algunos pacientes se reconocen ciertos factores que aumentan el riesgo de desarrollar un SMD secundario. Se trata tanto de factores genéticos como adquiridos. Una predisposición genética parece clara en la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom o la neurofibromatosis de von Recklinhausen. En los SMD secundarios adquiridos son bien reconocidos algunos agentes terapéuticos como la globulina antilinfocítica en la anemia aplásica, la radioterapia, los agentes alquilantes y otros fármacos citotóxicos que actúan sobre la DNA-topoisomerasa II (epipodofilotoxinas, antraciclinas y antracenodionas). Finalmente, se reconocen algunos factores ambientales, como la exposición al benceno, paradigma de los compuestos con potencial leucemógeno. La causalidad de otros factores ambientales, como radiaciones (radón, cercanía a centrales nucleares), compuestos halogenados, metales, tabaquismo, peróxido de hidrógeno, transmisiones de radio y consumo excesivo de alcohol, es incierta.

CLASIFICACIÓN

Los SMD comprenden cinco subtipos: anemia refractaria (AR), AR con sideroblastos en anillo (ARS), AR con exceso de blastos (AREB), AREB en transformación (AREB-t) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

Aunque esta clasificación ha tenido una aceptación generalizada, también tiene algunas limitaciones. Entre éstas, la discutible inclusión de la LMMC y AREB-t y no reconocer otras formas clínicas de SMD:

1) Citopenia refractaria con displasia multilineal, que cursa con leucopenia, trombocitopenia o ambas, cambios displásicos en más de una línea celular, ausencia u ocasional presencia de blastos en sangre, sin incremento de blastos en médula ósea ni presencia de bastones de Auer, y anomalías citogenéticas similares a la AREB;

2) SMD hipocelulares, que presentan una médula ósea hipoplásica en lugar de hipercelular;

3) SMD con mielofibrosis, que se caracterizan por presentar pancitopenia con mínima organomegalia y una médula ósea hipercelular con abundante fibrosis, mielodisplasia y aumento de megacariocitos con predominio de formas de pequeño tamaño y núcleo hiposegmentado;

4) Síndrome de los leucocitos con agregados anómalos de cromatina, con la característica anomalía de la cromatina en las células de la serie mieloide y corta supervivencia, independientemente de la cifra medular de blastos;

5) Leucemia mielomonocítica crónica juvenil, que afecta principalmente a niños de sexo masculino y edad inferior a 4 años, y se considera más un síndrome mieloproliferativo que mielodisplásico por su especial forma de presentación con hepatoesplenomegalia, adenomegalias generalizadas, erupción facial, trombocitopenia, leucocitosis con monocitosis, presencia de eritroblastos en sangre, aumento de hemoglobina fetal e hipogammaglobulinemia,

6) SMD secundarios a quimiorradioterapia, de complicada clasificación, dada la gran frecuencia de fibrosis, hipoplasia y marcada dismielopoyesis que presentan.

CUADRO CLÍNICO

El motivo más frecuente de consulta son los síntomas derivados de la anemia, seguidos de las infecciones y las manifestaciones hemorrágicas. En algunos pacientes el hallazgo es casual ya que, debido a su edad avanzada, suelen presentar enfermedades concomitantes que requieren controles y análisis periódicos. Ocasionalmente pueden aparecer fenómenos autoinmunes como vasculitis, artritis o anemia hemolítica o trombocitopenia.

El examen físico puede revelar palidez, petequias o equimosis o signos de infección. En ocasiones se observa la presencia de adenomegalias y en una cuarta parte de los casos existe hepatomegalia. Aunque la esplenomegalia puede aparecer en un 10% de otros subtipos, es más frecuente (30%), al igual que la infiltración cutánea y la hipertrofia gingival, en los pacientes con LMMC. Con relativa frecuencia se ha descrito la asociación de SMD y neoplasias linfoides y, más raramente, eritroblastopenia, urticaria pigmentosa, pioderma gangrenoso, policondritis recidivante, vasculitis y artritis reumatoidea. Recientemente, se han descrito casos en enfermos con sida o complejo relacionado con el sida.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Las carencias de ácido fólico, vitamina B12 y hierro, anemia secundaria a enfermedad crónica, citopenias inmunes e infección por HIV. Como no existen unos criterios mínimos esenciales de SMD, en los casos con cambios morfológicos leves y cariotipo normal, la mejor opción es observar la evolución durante un tiempo para la confirmación diagnóstica.

La distinción de los SMD de otras enfermedades hematológicas primarias es a veces difícil. La mielodisplasia morfológica y las alteraciones cromosómicas u otra evidencia de clonalidad pueden permitir la distinción, en casos de médula hipocelular, entre aplasia medular moderada y SMD hipoplásico. Otra situación de difícil diagnóstico diferencial es entre SMD con mielofibrosis y mielofibrosis idiopática. El estudio cromosómico y un detenido examen morfológico serán de gran ayuda.

Síndromes linfoproliferativos

Los síndromes linfoproliferativos (SLP) es un grupo de trastornos de origen clonal, que afecta a las células linfoides, con características heterogéneas desde el punto de vista clínico, histológico y molecular. Además del aspecto morfológicamente maduro de las células neoplásicas, estas enfermedades tienen en común su tendencia a invadir, además de órganos linfoides como los ganglios linfáticos y el bazo, la médula ósea y sangre periférica.

Según los criterios de la Revised European-American Classification of Lymphoid neoplasm (REAL), los SLP se clasifican en:

A. Neoplasias de precursores B:

1. Leucemia/linfoma linfoblástico.

B. Neoplasias de células B periféricas:

1. Leucemia linfocítica crónica B/leucemia prolinfocítica/linfoma linfocítico de células pequeñas.

2. Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma/enfermedad de Waldenström.

3. Linfoma de células del manto.

4. Linfoma del centro folicular: grado I (celularidad pequeña), grado II (celularidad pequeña y grande) y grado III (célula grande). Linfoma difuso de célula pequeña predominante.

5. Linfoma B de zona marginal.

6. Extraganglionar (tipo MALT).

7. Ganglionar (+/- células B monocitoides).

8. Linfoma marginal de zona esplénica (+/- linfoma de linfocitos vellosos).

9. Leucemia de tricoleucocitos.

10. Mieloma.

11. Linfoma difuso de células grandes.

a) Subtipo: linfoma de célula B en el timo, de localización mediastínica.

12. Linfoma de Burkitt.

13. Linfoma no-Burkitt B de alto grado.

C. Neoplasias de precursores T:

1. Leucemia/linfoma linfoblástico T.

D. Neoplasias de células T o NK periféricas:

1. Leucemia linfocítica crónica T/leucemia prolinfocítica.

2. Leucemia de células grandes granulares:

a) Tipo célula T.

b) Tipo célula NK.

3. Micosis fungoide/síndrome de Sézary.

4. Linfomas T periféricos no específico.

a) Linfoma hepatoesplénico.

b) Linfoma tipo Paniculitis T subcutánea.

c) Linfoma angioinmunoblástico.

d) Linfoma angiocéntrico.

e) Linfoma T intestinal (+/- asociado con enteropatía).

f) Leucemia/linfoma T del adulto.

g) Linfoma anaplásico de célula grande (CD30).

h) Tipos T y nulo.

i) Linfoma anaplásico de célula grande tipo Hodgkin.

E. Enfermedad de Hodgkin:

1. Predominio linfocitario.

2. Esclerosis nodular.

3. Celularidad mixta.

4. Depleción linfocitaria.

5. Enfermedad de Hodgkin, clásica rica en linfocitos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LOS SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS

Las manifestaciones comunes de estos síndromes son la presencia de adenopatías, hepatoesplenomegalia y toma del estado general.

Existen síntomas y signos relacionados con la variedad histológica, el tamaño de la masa tumoral y la localización nodal o extranodal. Entre ellas se describen:

1. Fiebre (en ocasiones es la única manifestación).

2. Pérdida de peso mayor del 10 % en los 6 meses precedentes.

3. Infecciones.

4. Linfedema en miembros inferiores y síndrome de compresión de la vena cava superior.

5. Dolor óseo.

6. Dolor en las adenopatías con la ingestión de alcohol (se presenta en casos aislados con linfoma de Hodgkin).

7. Manifestaciones en piel: dermatitis, eritrodermia, vasculitis e infiltración nodular o en placas.

8. Manifestaciones pulmonares: derrame pleural, atelectasias y nódulos o condensaciones.

9. Manifestaciones renales: síndrome nefrótico.

10. Manifestaciones digestivas: dolor abdominal y masa palpable en el examen físico.

11. Manifestaciones neurológicas: paraparesias.

La leucemia linfática crónica (LLC) es una enfermedad caracterizada por la acumulación de linfocitos inmunoincompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro y fenotipo B. Las manifestaciones clínicas se deben a la infiltración progresiva de la médula ósea, ganglios linfáticos y otros tejidos por estos linfocitos, así como a las alteraciones inmunológicas que acompañan a esta enfermedad.

Cuadro clínico

En más de la mitad de los casos el diagnóstico se realiza de forma casual, en personas totalmente asintomáticas, con motivo de la práctica de un análisis por cualquier motivo. En el resto, la astenia, la aparición de adenopatías o las infecciones repetidas son las manifestaciones que con mayor frecuencia conducen al diagnóstico. A diferencia de lo que ocurre en los linfomas, la fiebre, la sudación y la pérdida de peso no son frecuentes.

Los actuales criterios diagnósticos [International Workshop on CLL, National Cancer Institute/Sponsored Working Group] pueden resumirse de la siguiente manera: a) linfocitosis mantenida superior a 5 ´ 109/L; b) morfología típica, con menos de un 10% de células de aspecto inmaduro; c) fenotipo compatible con LLC (expresión de cadenas kappa o lambda; SIg de poca intensidad, positividad para antígenos pan-B y el antígeno CD5) y d) infiltración de la médula ósea superior al 30% y/o biopsia medular compatible con LLC. El estudio de los marcadores celulares y de la médula ósea tiene especial importancia en los casos que cursan con linfocitosis inferiores a 5 ´ 109/L.

De acuerdo con la morfología de los linfocitos se distingue: 1) LLC típica, con predominio (más del 90%) de células pequeñas; 2) LLC atípica, en las que existe una proporción, por lo general superior al 15%, de linfocitos atípicos (centrocitos o células hendidas, linfoplasmocitos), y 3) LLC con aumento (11-54%) de prolinfocitos. La morfología atípica suele asociarse a alteraciones cromosómicas del tipo de la trisomía 12 o, aunque menos frecuentemente, deleciones del brazo largo del cromosoma 6 (del6q).

La leucemia prolinfocítica (LPL) es una forma poco frecuente de síndrome linfoproliferativo que se caracteriza por cursar con una cifra de leucocitos muy alta en la que predominan los prolinfocitos y una gran esplenomegalia.

Cuadro clínico

Los síntomas más habituales son astenia, pérdida de peso, sensación de ocupación en el hipocondrio izquierdo y, en ocasiones, fiebre y sudación nocturna. De forma casi constante se palpa esplenomegalia, que es superior a 10 cm en el 60% de los casos

Diagnóstico

La clave del diagnóstico es la presencia de un número elevado de prolinfocitos en sangre periférica (convencionalmente, igual o superior al 55%). Estas células son linfocitos de un tamaño superior a los normales, con cromatina nuclear densa y citoplasma más abundante que en la LLC. El dato característico es la presencia de nucléolos evidentes aunque desprovistos de refuerzo cromatínico perinucleolar. Apenas se observan sombras de Gumprecht. El fenotipo de los prolinfocitos B se caracteriza por una elevada densidad de las IgS, positividad con el AcMo FMC7 y negatividad para el CD23. La anomalía citogenética más frecuente es la 14q+.

La tricoleucemia es un síndrome linfoproliferativo crónico que se caracteriza por citopenias de grado variable, esplenomegalia, infecciones de repetición e invasión de sangre periférica, médula ósea, bazo e hígado por unas células cuyo rasgo más característico es que poseen prolongaciones citoplasmáticas a modo de pelos (tricoleucocitos).

Cuadro clínico

Las molestias más comunes son astenia, púrpura, gingivorragias e infecciones. En numerosos casos la única manifestación es la distensión abdominal debido al crecimiento del bazo. En unos pocos casos se halla hepatomegalia. La presencia de adenopatías periféricas es excepcional, pero en algunos casos pueden identificarse adenopatías retroperitoneales mediante TC. Puede haber manifestaciones cutáneas de tipo vasculítico, así como síndrome nefrótico, afección esquelética en forma de rarefacción ósea, sobre todo en el fémur, y muy raras veces osteosclerosis generalizada y paraproteinemia. Al igual que los enfermos con LLC, estos pacientes pueden presentar neoplasias epiteliales, pero no está claro si el riesgo es superior al de la población general.

Diagnóstico

Se basa en la identificación de las células linfoides que definen a esta entidad: los tricoleucocitos. Estas células tienen abundante citoplasma, un núcleo central a veces algo arriñonado y finas prolongaciones o vellosidades citoplasmáticas a modo de pelos. Es prácticamente constante la positividad para la fosfatasa ácida (isoenzima 5) que no se inhibe con el ácido l-tartárico. Ultraestructuralmente puede observarse en el interior de las células inclusiones constituidas por ribosomas y laminillas (complejo ribosómico lamelar), que es una estructura característica aunque no exclusiva de los tricoleucocitos. Estas células se caracterizan por una densidad de SIg mayor que la LLC y expresar antígenos de membrana característicos (FMC7, CD25, CD11c, HC2, CD103). La tasa sérica de CD25 puede ser alta y se ha correlacionado con la masa tumoral.

La posibilidad de una tricoleucemia debe tenerse en cuenta en el estudio de toda pancitopenia. El examen de sangre periférica es importante para llegar al diagnóstico, pero en algunos casos los tricoleucocitos en sangre son escasos o faltan del todo. La biopsia medular es esencial para el diagnóstico. En raras ocasiones la biopsia tiene aspecto hipocelular, lo que puede plantear el diagnóstico diferencial con la anemia aplásica. A veces el diagnóstico sólo es posible tras la esplenectomía y el examen histopatológico del bazo, que muestra infiltración de la pulpa roja y la presencia de pseudosenos.

En el DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL hay que tener en cuenta sobre todo el llamado linfoma esplénico de células vellosas que cursa con esplenomegalia, células linfoplasmocitoides en sangre periférica y ocasional componente monoclonal (v. linfomas leucemizados). El estudio de los marcadores es útil para establecer el diagnóstico definitivo.

Con el término variante de la tricoleucemia (hairy-cell leukemia variant) se ha descrito una forma clínica que presenta algunas diferencias con respecto a la tricoleucemia clásica, entre ellas la existencia de leucocitosis franca, la ausencia de fibrosis medular y de monocitopenia, así como la normalidad del índice de FAG y VCM.

Linfomas B leucemizados

Aunque los linfomas afectan de forma primordial los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides, en algunos casos invaden la médula ósea y sangre periférica. Ello da lugar a formas clínicas en las que la expresión leucémica de la enfermedad es la que predomina o tiene especial relevancia.

El linfoma esplénico de linfocitos vellosos (LELV) es una entidad con características propias dentro de los síndromes linfoproliferativos. El LELV forma parte de un espectro de linfomas con características morfológicas e inmunofenotípicas similares: linfoma MALT, linfoma monocitoide B y linfoma marginal esplénico. En todos ellos, las alteraciones citogenéticas más frecuentes se hallan en el cromosoma 3.

La mediana de edad de los enfermos es de 70 años y predomina en varones. Es habitual la esplenomegalia. En algunos casos, el diagnóstico se realiza por un examen de rutina. La cifra de leucocitos está moderadamente elevada. También puede hallarse anemia, plaquetopenia y gammapatía monoclonal.

En cuanto al diagnóstico, la proporción de linfocitos vellosos en sangre periférica es variable.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. Con la LLC y TL. El inmunofenotipo se muestra en la tabla. A menudo, el diagnóstico sólo se realiza tras la esplenectomía.

Linfomas foliculares

De un 10 a un 30% de los pacientes con linfoma folicular presentan células neoplásicas circulantes al diagnóstico o durante la evolución de su enfermedad. La cifra de leucocitos es variable. Morfológicamente, las células pueden ser pequeñas (centrocitos) o grandes (centroblastos). El inmunofenotipo es CD10+, con expresión de antígenos pan-B; la mayoría son CD5 y CD43 negativos. Suelen presentar la t (14;18) y expresan BCL-2. La proporción de centroblastos circulantes se ha relacionado con un peor pronóstico.

Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma

Las células neoplásicas de estos linfomas varían entre células pequeñas de aspecto maduro y células linfoplasmocitoides. La cifra de leucocitos está moderadamente aumentada, con un porcentaje de células atípicas variable (30-50%).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. Con la LLC y LELV. Puede tener marcadores inmunofenotípicos típicos de célula plasmática (p. ej., CD38, CD71), así como inmunoglobulinas intracitoplasmáticas (CIg).

La macroglobulinemia de Waldenström es una variedad de este grupo de linfomas en la que las células linfoides son células plasmáticas maduras y muestran un componente monoclonal. Suele ser CD5-.Citogenéticamente, pueden hallarse deleciones del brazo largo del cromosoma 7. Recientemente, se ha descrito la existencia de una translocación (9;14) en más del 50% de estos pacientes, involucrando al gen PAX-5.

Linfoma de las células del manto leucemizado

Los linfomas de células del manto (LM) son de línea B y constituyen del 5 al 10% de todos los linfomas. La t(11;14) y la sobreexpresión de la ciclina D1 (CCDN1) son características de este linfoma. Son CD5+, pero a diferencia de lo que se observa en la LLC, la expresión de SIg es intensa. Además, no suelen presentar CD23 y son CD79b positivos.

El LM es particularmente frecuente en pacientes de edad avanzada y de sexo masculino. Clínicamente, cursa con una gran esplenomegalia y frecuente afección extraganglionar. En un tercio de los casos infiltran médula ósea y sangre periférica. Las células son de tamaño variable, con núcleo irregular y cromatina ligeramente condensada, citoplasma escaso y presencia ocasional de nucléolos. En la variante blástica los linfocitos son grandes y atípicos. La histología de los ganglios linfáticos y del bazo es característica.

SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS T

La leucemia prolinfocítica T (LP-T) es una enfermedad bien definida por sus rasgos clínicos y de laboratorio y representa una de las formas más frecuentes de síndrome linfoproliferativo T con expresión leucémica. Afecta casi exclusivamente a adultos con una media de edad de presentación de 65 años y es algo más frecuente en varones (V/M = 1,4).

El diagnóstico se basa en los datos clínicos y en los de laboratorio (esencialmente la morfología de los linfocitos circulantes y marcadores inmunológicos). Los prolinfocitos T se caracterizan por poseer un tamaño mediano o pequeño, un núcleo de contorno regular o irregular con nucléolo prominente y un citoplasma intensamente basófilo con protrusiones. En un 20% de los casos, los prolinfocitos son de tamaño muy pequeño y el nucléolo es difícil de identificar por microscopia óptica, si bien se visualiza mediante ultraestructura. Esta forma de LP-T es la variante de células pequeñas, la cual posee un comportamiento clinico idéntico a la forma típica. El inmunofenotipo del prolinfocito T es el correspondiente a una célula postímica madura (TdT-, CD1a-) con expresion de CD2, CD5 y marcada reactividad para el CD7. El CD3 y el CD27 (antirreceptor de células T a/b) son positivos siempre en el citoplasma, pero no se expresan en la membrana celular en un 20% de los casos. El fenotipo más común es CD4+, CD8- (dos tercios de los casos), mientras que la coexpresión de CD4 y CD8 se observa en un 25% y, en una minoría, las células son CD8+ CD4-

La leucemia de linfocitos granulares grandes (LLG) fue inicialmente descrita por Brouet et al. (1975) en un grupo de pacientes con leucemia linfocítica en el que las células proliferantes poseían una estirpe T, y por ello la designaron leucemia linfática crónica T (LLC-T).

Si bien este término es objeto de confusión, ya que se ha aplicado a una variedad de síndromes linfoproliferativos T, tales como la LP-T y el síndrome de Sézary, entre otros, cuya naturaleza es muy diferente a la LLG. Por ello, en la actualidad se designa a este proceso bajo el término de LLG.

Diagnóstico

El diagnóstico de la LLG se efectúa ante una linfocitosis persistente, de duración superior a 6 meses, de al menos 5 ´ 109/L, con presencia de una población predominante de linfocitos con citoplasma abundante y granulación azurófila. Ultraestructuralmente, una parte de dichos gránulos corresponde a los denominados haces tubulares paralelos (PTA, del inglés parallel tubular arrays), que son característicos de estos linfocitos en individuos normales y en la LLG. Los linfocitos granulares grandes poseen un inmunofenotipo maduro o postímico con una reactividad variable para algunos marcadores pan-T: CD2, CD3, CD5 y CD7. El fenotipo más común es CD3+, CD8+ y CD4- con expresion variable de CD57 e infrecuente positividad para marcadores asociados a células natural killer como el CD16 y CD56; el otro inmunofenotipo, observado en una minoría de casos, es el propio de una célula natural killer (NK) CD2+, negativa para la mayoría de marcadores T y con expresión de CD56, CD16 y/o CD11b. En las formas CD3+ se documenta la naturaleza clonal de los linfocitos mediante análisis molecular que demuestra reordenamiento del receptor de células T y/o alteraciones cromosómicas. En cambio, en las formas con un fenotipo NK, el receptor de células T se halla en línea germinal, si bien la citogenética demuestra clonalidad.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

Ante un cuadro de linfocitosis T con linfocitos predominantemente granulares es importante desde un punto de vista clínico descartar cuadros reactivos tales como aquellos derivados de infecciones víricas (p. ej., mononucleosis, citomegalovirus) o postesplenectomía.

La leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) se describió por primera vez en Japón por Uchiyama et al. (1977) como un síndrome linfoproliferativo con características clínicas y hematológicas diferenciadas. Posteriormente se pudo establecer su vínculo con un retrovirus, por ello designado virus de la leucemia linfoma T (HTLV-I).

Etiología

Es un retrovirus C linfotropo, el HTLV-I, cuya infección da lugar a la proliferación y expansión de un clon de linfocitos T.

Cuadro clínico

La LLTA cursa con un cuadro leucémico en el 75% de los casos, mientras que en el 25% se manifiesta como un linfoma pleomórfico sin expresion periférica. Existen tres modalidades en la forma leucémica: la aguda, que es la más frecuente, y las modalidades crónicas y smouldering (de bajo voltaje), que representan tan sólo el 10% de los casos. En las formas agudas y de linfoma, el cuadro clínico es agudo y se caracteriza por organomegalia, frecuentes lesiones cutáneas, hipercalcemia en la mitad de los casos y linfocitosis en la forma leucémica. La LLTA también puede afectar el pulmón, el tubo digestivo y el sistema nervioso central. Las formas crónica y de bajo voltaje pueden permanecer estables durante meses o incluso años hasta que abocan a un cuadro agudo.

Datos de laboratorio

La leucocitosis y linfocitosis son constantes en las formas aguda y crónica, mientras que el recuento leucocitario es normal en las modalidades de linfoma y de bajo voltaje. Los linfocitos tienen rasgos morfológicos atípicos con marcadas irregularidades nucleares y por ello se denominan células en flor

El Diagnóstico Se basa en los datos clínicos y de laboratorio y se confirma mediante la detección del HTLV-I por serología o análisis del DNA utilizando sondas que detectan secuencias específicas del HTLV-I. En los lugares endémicos para el HTLV-I y la LLTA, y si el paciente presenta un cuadro clínico y morfológico característico, el diagnóstico de LLTA se realiza con facilidad; sin embargo, en las formas puramente linfomatosas, y en especial en zonas no endémicas, el estudio virológico es fundamental para confirmar que se trata de un linfoma pleomórfico T asociado al HTLV-I o LLTA.

Linfomas cutáneos T con expresión leucémica: síndrome de Sézary

En el año 1938, Sézary y otros, describieron un enfermo con un cuadro clínico caracterizado por eritrodermia y la presencia en sangre periférica y tejido cutaneo de "células atípicas monstruosas". Éstas se consideraron durante décadas de estirpe histiomonocitaria y el cuadro clínico como una forma especial de leucemia monocítica con eritrodermia acompañante. En 1973 se demostró la naturaleza T de las células de Sézary mediante el test de formación de rosetas con hematíes de carnero; a posteriori, se confirmó el origen T de dichas células con el empleo de marcadores inmunológicos y estudios de DNA para el receptor de células T.

Cuadro clínico

El síndrome de Sézary afecta por igual a ambos sexos y es más frecuente en pacientes de edad superior a 60 años. La manifestación inicial suele ser prurito y un cuadro cutáneo que a veces se cataloga de dermatitis inespecífica y se controla con glucocorticoides aplicados de forma tópica. En etapas ulteriores aparecen placas infiltrativas con cierta tendencia a ulcerarse; algunos pacientes manifiestan una eritrodermia exfoliativa difusa. Las adenopatías y la hepatosplenomegalia pueden hallarse presentes en el momento del diagnóstico, pero más frecuentemente acontecen durante el curso evolutivo de la enfermedad.

Datos de laboratorio

La cifra de leucocitos es muy variable. La leucocitosis suele ser moderada (12-15 ´ 109/L, raramente superior a 100 ´ 109/L), pero siempre se halla presente un porcentaje variable de linfocitos atípicos o células de Sézary, con un núcleo cerebriforme con cromatina madura. El estudio ultraestructural permite apreciar con mayor detalle las características nucleares de las células, las cuales tienen un núcleo serpentino con varias indentaciones. En función del tamaño celular se han descrito dos variantes: la de células pequeñas y la de células grandes, aunque es frecuente el hallar ambos tipos celulares en un mismo paciente. La médula ósea no suele estar infiltrada o la infiltración es mínima. La LDH sérica puede hallarse aumentada, especialmente en casos con afección visceral. El inmunofenotipo de la célula de Sézary es el de un linfocito T maduro (TdT-), CD2+, CD3+, CD5+ y, en la mayoría de los casos, CD4+, CD8-, CD7-. Citogenéticamente, son frecuentes los cariotipos complejos y las hiperdiploidías. Entre las anomalías más comunes destacan alteraciones estructurales y deleciones del brazo corto del cromosoma 17, donde se localiza el gen supresor de tumores P53.

En los casos de linfomas cutáneos T sin expresión en sangre periférica el diagnóstico debe efectuarse mediante biopsia cutánea, que demuestra la presencia de infiltrados linfoides con células atípicas en la dermis superficial y marcado epidermotropismo; los denominados microabscesos de Pautrier o agregados intraepidérmicos de células de Sézary son típicos pero no exclusivos del síndrome de Sézary. Los estudios inmunohistoquímicos y ultraestructurales pueden ser de ayuda diagnóstica. Así, en los linfomas cutáneos los infiltrados suelen tener un fenotipo uniforme CD4+, mientras que en cuadros reactivos existen también células positivas para el CD8 y CD7. En casos de diagnóstico difícil, los estudios moleculares con PCR permiten demostrar la clonalidad T en los linfomas cutáneos, a diferencia de los cuadros reactivos en los que los linfocitos T son policlonales. En pacientes con manifestación leucémica, las características citológicas y de inmunofenotipo permiten, en general, efectuar el diagnóstico sin dificultad.

Los linfomas T de células grandes y/o pleomórficos raramente se leucemizan y estos casos suelen plantear problemas de diagnóstico diferencial con leucemias agudas.

Cuadro clínico

El paciente manifiesta un cuadro agudo o subagudo, con organomegalia palpable o sin ella y recuentos leucocitarios elevados con la presencia de células grandes con aspecto blástico, cromatina reticulada y uno o varios nucléolos. La médula ósea presenta generalmente una infiltración marcada y la LDH suele hallarse muy elevada. El estudio inmunofenotípico es la prueba diagnóstica fundamental, ya que permite establecer el origen T maduro de las células blásticas y descartar que se trata de una leucemia aguda. Con frecuencia se observan fenotipos aberrantes, con pérdida o ausencia de expresión de uno o varios marcadores pan-T.

Otros síndromes linfoproliferativos crónicos

DISCRASIAS DE LAS CÉLULAS PLASMÁTICAS

Las discrasias de células plasmáticas o gammapatías monoclonales constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por la proliferación de células plasmáticas, las cuales sintetizan proteínas monoclonales constituidas por una clase de inmunoglobulina pesada (? en IgG, a?en IgA, µ?en IgM, d?en IgD y e?en IgE) y un tipo de cadena ligera ( ??o ?).

Clasificación de los trastornos proliferativos de las células plasmáticas:

1. Gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI):

a) Primaria.

b) Secundaria o asociada con:

– Enfermedades del tejido conectivo y otras enfermedades autoinmunes.

– Enfermedades dérmicas: liquen, soriasis y urticaria.

– Enfermedades endocrinas: hipotiroidismo y hiperparatiroidismo.

– Enfermedad de Gaucher.

– Enfermedades neurológicas: esclerosis múltiple y neuropatía periférica.

– Hepatopatías.

– Enfermedades infecciosas: tuberculosis, endocarditis bacteriana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

– Neoplasias: carcinomas y síndromes mieloproliferativos.

– Tratamiento con quimioterapia y radioterapia.

2. Gammapatías monoclonales malignas:

a) Mieloma múltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cadenas ligeras):

– Mieloma múltiple quiescente.

– Leucemia de células plasmáticas.

– Mieloma no secretor.

– Mieloma IgD.

– Mieloma osteoesclerótico.

b) Plasmocitoma:

– Plasmocitoma solitario de hueso.

– Plasmocitoma extramedular.

3. Enfermedades linfoproliferativas malignas:

a) Macroglobulinemia de Waldeström (IgM).

b) Linfoma maligno.

4. Enfermedades de cadena pesada (ECP):

a) ECP-?.

b) ECP-a.

c) ECP-µ.

5. Otros:

a) Crioglobulinemia.

b) Piroglobulinemia.

c) Amiloidosis primaria.

GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICACIÓN INDETERMINADA (GMSI)

También ha sido llamada gammapatía monoclonal benigna e indica la presencia de una proteína monoclonal en individuos asintomáticos y sin criterios de MM. El componente monoclonal es inferior a 30 g/L y la presencia de células plasmáticas en la médula es inferior al 10 %.

El empleo de la electroforesis de proteínas del suero como análisis de laboratorio sistemático, ha permitido descubrir componente M en personas asintomáticas.

Muchos son los trabajos publicados sobre este tema y hay una opinión unánime de que esta gammapatía es más frecuente que el MM y se plantea que es una condición estática donde si la proliferación prosiguiera, llevaría a una lesión destructiva maligna, o sea, a un mieloma. La posibilidad de transformación maligna oscila, según diferentes autores, entre un 8 y un 20 %.

Se observa sobre todo en individuos de edad avanzada y se reporta con una frecuencia hasta de un 3 % en personas mayores de 70 años.

MIELOMA MÚLTIPLE

El mieloma múltiple (MM), mielomatosis o enfermedad de Kahler, es el prototipo de gammapatía monoclonal maligna, es una enfermedad maligna caracterizada por una proliferación neoplásica de un solo clono de células plasmáticas, las cuales elaboran cantidades anormales de un tipo homogéneo de inmunoglobulina (IgG, IgA, IgD o IgE) o de proteína de Bence Jones (cadenas ligeras k o l monoclonales libres).

Afecta en especial a pacientes mayores de 40 años y cursa con dolores óseos, lesiones osteolíticas, anemia y una eritrosedimentación acelerada.

La denominación de MM se debe a que al principio fue considerada como una enfermedad generalizada de la médula ósea. Después se describieron casos de mieloma con localización única (plasmocitoma solitario) y otros en que este tumor se había desarrollado fuera del esqueleto, plasmocitoma extramedular.

El mieloma múltiple (MM) es de causa desconocida, se invocan varios factores:

1. Radiaciones: en los sobrevivientes de radiaciones atómicas se ha diagnosticado la enfermedad.

2. Exposición a asbesto, benceno y pesticidas.

3. Factor genético: se han observado casos de mieloma múltiple familiar.

4. Repetida estimulación antigénica del sistema mononuclear fagocítico por infecciones crónicas, enfermedades del tejido conectivo, diverticulitis y reacción alérgica.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas ocurren como consecuencia de las acciones de las células plasmáticas tumorales:

1. Destrucción ósea: las células plasmáticas producen un factor activador de los osteoclastos (FAO).

2. Falla medular: invasión de la médula por células plasmáticas con disminución del resto de las series.

3. Síntesis de inmunoglobulina monoclonal con supresión de la producción de inmunoglobulinas normales.

La proteína anómala es responsable también del daño renal, la hiperviscosidad y la predisposición a las infecciones.

Principales manifestaciones

1. Dolor óseo: aparece de manera gradual y fluctúa en intensidad. Los movimientos exacerban el dolor y se localizan, en lo fundamental, en columna, tórax y, menos frecuente, en miembros inferiores.

2. Fracturas patológicas por lesiones líticas y osteoporosis difusa en vértebras, clavículas, costillas, pelvis y huesos largos.

3. Síndrome anémico con sus síntomas característicos.

4. Infecciones: neumonías e infecciones del tracto respiratorio superior, piel y sistema urinario. Los gérmenes más comunes son: Staphyloccocus neumoniae, Haemophylus, Streptoccocus y el Staphyloccocus aureus que origina el 80 % de las infecciones.

5. Hiperviscosidad: se observa en el 2 % de los pacientes con mieloma múltiple. Rara vez ocasiona problemas clínicos, a diferencia de la macroglobulinemia.

6. Hipercalcemia: provoca anorexia, náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, deshidratación, letargo, constipación, confusión y coma.

7. Tendencia hemorrágica: se observan púrpuras cutáneas y sangrados mucosos. En ocasiones, aparecen sangrados severos por disfunción plaquetaria o inhibición de los factores de la coagulación por la proteína monoclonal.

8. Disfunción neurológica: la radiculopatía es la complicación más frecuente, también se reportan neuropatías periféricas y la meningitis mielomatosa es infrecuente.

9. Daño renal: las dos causas más importantes de insuficiencia renal son el riñón del mieloma y la hipercalcemia. Los cilindros o moldes tubulares contienen células tubulares necróticas y cadenas ligeras rodeadas de células gigantes multinucleadas. En algunos pacientes, el daño celular tubular renal provoca defecto en la reabsorción tubular, con pérdida de aminoácidos, glucosa, fosfato y potasio.

10. Amiloidosis: se presenta en el 10 % de los casos con macroglosia, insuficiencia cardiaca rebelde al tratamiento, tumefacciones articulares, neuropatías periféricas, síndrome del túnel carpiano, y una mayor predisposición a las infecciones hemorrágicas.

11. Infiltración de órganos: excepto la afección meníngea y la leucémica, el MM extramedular es silente desde el punto de vista clínico.

VARIANTES DEL MIELOMA MÚLTIPLE

Las variantes del mieloma múltiple (MM) son:

1. MM quiescente (smoldering myeloma):

a) Proteínas: mayor que 3 g/dL en suero.

b) Médula: mayor que el 10 % de células plasmáticas

c) Ausencia de anemia, insuficiencia renal o lesión esquelética.

Probablemente se trata de una entidad más próxima a la GMSI que al mieloma múltiple. De hecho, muchos pacientes con mieloma quiescente permanecen estables durante años sin requerir tratamiento citostático.

2. Leucemia de células plasmáticas (LCP): más del 20 % de células plasmáticas en sangre periférica (recuento absoluto: mayor que 2 x 109 g/L). Es primaria cuando el diagnóstico se realiza en fase leucémica, y secundaria si constituye la transformación de un MM diagnosticado con anterioridad.

Su incidencia se sitúa entre el 1-5% del total de los casos de mieloma múltiple. Los pacientes con LCP, en comparación con los enfermos con mieloma múltiple convencional, tienen más alteraciones citogenéticas (monosomía 13), suelen tener un contenido de ADN diploide o hipodiploide y fenotipo más inmaduro, así como valores más elevados de interleucina 6 (IL-6) que los enfermos con mieloma múltiple convencional. La evolución de la LCP es aguda y la respuesta al tratamiento suele ser desfavorable, por lo que el pronóstico es infausto a corto plazo.

3. Mieloma no secretor: la proteína M debe ser identificada en las células plasmáticas por métodos de inmunofluorescencia o inmunoperoxidasa.

En alrededor del 1% de los pacientes con mieloma múltiple no se puede detectar componente M en plasma ni en orina (mielomas no secretores). Sin embargo, en la mayoría de ellos se puede demostrar, por métodos inmunocitoquímicos o inmunofluorescencia, la presencia de la inmunoglobulina monoclonal en el citoplasma de las células plasmáticas (mieloma "no excretor"). Se han descrito casos aislados en los que no se ha podido objetivar la producción de inmunoglobulina por parte de las células plasmáticas (mieloma "no productor" o no secretor propiamente dicho). La clínica, la respuesta al tratamiento y la supervivencia son similares a las del mieloma múltiple en general, excepto en que hay menor incidencia de insuficiencia renal.

4. Mieloma osteoesclerótico constituye el Síndrome POEMS (polineuropatía, osteosclerosis, endocrinopatía, componente monoclonal y alteraciones cutáneas):

a) Polineuropatía inflamatoria crónica que causa trastornos motores. Las células plasmáticas secretan Ig monoclones tóxicas para los nervios periféricos y responsables de las anomalías endocrinas.

b) Lesiones óseas osteoescleróticas.

c) Polineuropatías, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y lesiones en la piel.

d) Hemoglobina normal, trombocitosis crónica.

e) Medulograma: menos del 5 % de células plasmáticas.

f) Daño renal raro.

g) La mayoría de los pacientes tiene cadena ligera ?.

h) Niveles de proteína en el LCR aumentados.

i) Hepatoesplenomegalia, hiperpigmentación cutánea, ginecomastia, edemas, hipertricosis, testículos atróficos e impotencia.

j) Diagnóstico: identificación de las células plasmáticas tumorales en biopsia de una lesión osteoesclerótica.

El dato clínico más característico es una polineuropatía periférica de predominio motor. Las lesiones osteoscleróticas pueden ser únicas o múltiples. La proporción de células plasmáticas en médula ósea suele ser inferior al 5%. El diagnóstico se efectúa mediante biopsia de una lesión osteosclerosa. En la mayoría de los casos el componente M es de tipo IgA y la cadena ligera suele ser de tipo lambda. A diferencia de lo que ocurre en el mieloma múltiple, la cifra de hemoglobina es normal o elevada y con frecuencia existe trombocitosis, mientras que la insuficiencia renal y la hipercalcemia son raras. Su asociación con hiperpigmentación cutánea, edemas, alteraciones endocrinas (diabetes, amenorrea, impotencia), acropaquia y hepatosplenomegalia constituye el síndrome POEMS (polineuropatía, osteosclerosis, endocrinopatía, componente monoclonal y alteraciones cutáneas).

5. Plasmacitoma solitario de hueso:

a) Medulograma: menor que el 5 % de células plasmáticas.

b) Inmunoelectroforesis en suero y orina: normal.

c) Rayos X óseo: lesión única.

El mieloma solitario se localiza en la columna vertebral (50% de los casos) o en los huesos largos periféricos. En el 40% de los pacientes la manifestación inicial es una paraparesia o tetraparesia. La mediana de supervivencia es superior a 10 años. Sin embargo, la supervivencia libre de enfermedad a los 10 años oscila en las distintas series entre el 15 y el 42%. El resto sufre una recidiva local (12%), una nueva lesión solitaria a distancia (15%) o evoluciona a mieloma múltiple (58%).

6. Plasmocitoma extramedular:

a) Tumor de células plasmáticas que aparecen fuera de la médula ósea, localizaciones lás frecuentes: tracto respiratorio superior, cavidad nasal, nasofaringe, laringe, tubo gastrointestinal, SNC, tiroides, testículos y glándulas parótidas.

b) Medulograma: menor que el 5 % de células plasmáticas.

c) Rayos X óseo: normal, aunque puede extenderse a los huesos adyacentes.

Los plasmocitomas extramedulares pueden afectar muchos órganos, pero sus localizaciones más frecuentes son las vías respiratorias superiores y la cavidad oral (80% de los casos). En el 20% se encuentran metástasis en ganglios linfáticos cervicales, que a veces constituyen la primera manifestación de la enfermedad. El tratamiento se basa en medidas locales tales como exéresis quirúrgica y radioterapia, reservando la quimioterapia para los casos diseminados. El 40-75% de los pacientes sobreviven libres de enfermedad a los 10 años del diagnóstico. Las recaídas suelen producirse en los 5 años que siguen al diagnóstico. La evolución a mieloma múltiple se registra entre el 8 y el 30% de los casos.

El diagnóstico del MM se sustenta en la siguiente tríada:

1. Aumento del número de células plasmáticas medulares.

2. Lesiones osteolíticas.

3. Componente M en el suero o en la orina.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Hay dos variantes del MM, los plasmocitomas solitario y extramedular, que a veces ofrecen dificultades para su diagnóstico, ya que el componente M se encuentra en menos del 30 % de los casos.

Es también posible confundir el MM con la macroglobulinemia de Waldenström, pero en esta última el medulograma mostrará las células linfoplasmocíticas, la poca presencia de lesiones osteolíticas y en la electroforesis de proteínas habrá un aumento de la IgM.

Las principales dificultades diagnósticas se pueden plantear con la GMSI, la amiloidosis primaria y las metástasis óseas de neoplasias sólidas. El diagnóstico diferencial entre mieloma múltiple y la GMSI no suele resultar difícil, ya que esta última suele constituir un hallazgo casual en individuos que se encuentran asintomáticos, sin anemia, osteólisis ni insuficiencia renal y en los que el componente M y la infiltración medular por células plasmáticas son escasos (inferiores a 30 g/L y 10%, respectivamente). Como se destaca en el apartado de GMSI, en la actualidad se están investigando otros parámetros que puedan contribuir a mejorar este diagnóstico diferencial. Es importante reconocer a los individuos con mieloma quiescente (infiltración medular por células plasmáticas superior al 10% y componente M superior a 3 g/dL), cuya situación clínica y biológica se halla más próxima a la de la GMSI que a la del mieloma múltiple, ya que no deben tratarse hasta que existan claros signos de progresión de la enfermedad. Los límites entre el mieloma múltiple con amiloidosis asociada y la amiloidosis primaria son también arbitrarios, ya que ambos procesos forman parte del amplio espectro en el que pueden manifestarse las proliferaciones plasmocelulares malignas. Sin embargo, en la amiloidosis primaria la infiltración medular por células plasmáticas suele ser inferior al 30%, no existen lesiones osteolíticas y la proteinuria de Bence-Jones es escasa. Hay que desconfiar siempre del diagnóstico de mieloma si no hay componente M en el plasma ni en la orina. Así, por ejemplo, ante un paciente con dolores óseos y lesiones osteolíticas, sin componente M y en el que la sospecha de mieloma múltiple reside en el examen histopatológico de una biopsia, hay que pensar antes en una neoplasia metastásica, como el hipernefroma, que en el raro mieloma no secretor. Por otra parte, ante un paciente con sintomatología general y lesiones osteolíticas, con un componente M sérico pequeño y escasa plasmocitosis medular, cabe sospechar la existencia de una neoplasia metastásica con una gammapatía monoclonal asociada antes de establecer el diagnóstico de mieloma.

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM

La macroglobulinemia de Waldenström es el resultado de una proliferación incontrolada de linfocitos y células plasmáticas, en la cual se produce la proteína monoclonal de tipo IgM.

Los afectados muestran anemia variable, manifestaciones hemorrágicas y síntomas relacionados con la presencia de estas macroglobulinas en el suero, más viscoso de lo común, con cifras elevadas de gammaglobulinas y un peso molecular de alrededor de 1 000 000, tal y como lo describió Waldenström en sus primeros casos en 1944.

Cuadro clínico

1. Es más frecuente en los hombres.

2. Edad media: 60 años.

3. Comienzo insidioso con astenia, debilidad y pérdida de peso.

4. Hemorragias: nasofaringe, hematuria, hematemesis y melena, sangrado prolongado posquirúrgico, visión borrosa en 1/3 de los pacientes, hemorragia de la retina y papiledema.

5. Neuropatía periférica.

6. Sordera repentina.

7. Infecciones recurrentes.

8. Leucoencefalopatía multifocal.

9. Disnea, insuficiencia cardíaca congestiva.

10. Derrame pleural, infiltrado pulmonar.

11. Hepatoesplenomegalia, adenopatías y lesiones retinianas.

12. Síndrome de hiperviscosidad.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Debe plantearse con la GMSI y los síndromes linfoproliferativos B que cursen con una paraproteína IgM asociada. La cuantía del componente M de tipo IgM, el patrón infiltrativo de la médula ósea y, por supuesto, las manifestaciones clínicas, facilitan su discriminación.

ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS

Discrasias de células plasmáticas neoplásicas que se caracterizan por la sobreproducción de cadenas pesadas de inmunoglobulinas monoclonales.

Hasta el momento se han descrito tres tipos de esta enfermedad, que corresponden a las inmunoglobulinas G, M y A cuyas cadenas se denominan respectivamente (?) gamma, (µ) my y (a) alfa.