En consecuencia se han realizado varias investigaciones para conocer los efectos metabólicos y la aparición de diabetes en los sujetos sometidos a tratamiento hipotensor. Así se han encontrado evidencias de que las nuevas drogas hipotensoras como los IECA, los bloqueadores de los canales del calcio y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II son menos diabetogenos que los diuréticos y los betabloqueadores. Casi todos los trabajos, cuyo objetivo es el de conocer la aparición de diabetes bajo tratamiento hipotensor muestran que existe una mayor incidencia de diabetes en los pacientes tratados con diuréticos y betabloquentes que en los sujetos tratados con IECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina o los calcio antagonistas.
Estudios recientes han mostrado que los ARAII y los IECA se asocian con la aparición de menos diabetes que los calcios antagonistas. Hasta ahora es difícil concluir si los agentes que interfieren con el sistema renina angiotensina realmente ejercen una acción antidiabetogena o que ellos simplemente carecen de la acción diabetogena que poseen los beta bloqueadores, los diuréticos y en menor grado los antagonistas de los canales del calcio.
También en ensayos con placebo se ha mostrado que en los pacientes tratados con ARAII e IECA existía menos diabetes que en los individuos que recibían placebo y en otros trabajos se mostró que los que recibían placebo tenían menos diabetes que en los sujetos que recibían diuréticos y betabloqueantes. Estudios muy recientes, con la participación de 160.000 sujetos ha mostrado que la asociación de diabetes con la terapia antihipertensiva es mas baja en los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, los IECA, seguido de los calcio antagonistas, placebo, betabloqueantes y diuréticos en este orden. Se ha sugerido que la diabetes asociada con el tratamiento antihipertensivo no tiene el mismo pronóstico que la diabetes de aparición espontánea. Este hecho es basado, en que los pacientes que desarrollan diabetes no tienen mayor mortalidad que los pacientes sin diabetes y lo cual se ha observado en ensayos controlados pertinentes. Es necesario puntualizar que las complicaciones cardiovasculares de esta diabetes inducida pueden estar presentes cuando, la misma tiene una evolución mayor de 10 años. Por otra parte cuando la diabetes tiene una larga evolución (16 a 30 años), los estudios observacionales han mostrado una alta incidencia de complicaciones cardiovasculares sobre todo cuando los pacientes son tratados con diuréticos y betabloqueantes.
Una de las controversias en el tratamiento de la HTA es cuando iniciar su tratamiento y al respecto las Guías Europeas de 2007 hacen una serie de recomendaciones sobre las cuales es necesario meditar. De esta manera y en base a las evidencias disponibles es útil disminuir la presión arterial en cifras > 140/90 mm de Hg en todos los pacientes hipertensos y que se pueden obtener niveles más bajos si son tolerados por los pacientes.
En los diabéticos el tratamiento antihipertensivo debe ser mas agresivo y el objetivo es alcanzar cifras de presión arterial inferiores a 130/80 mm de Hg. Lo cual también puede ser beneficioso para quienes tienen una historia de enfermedad cerebro vascular y coronaria. Se debe tener cuidado en no producir hipoperfusión de órganos vitales con el tratamiento antihipertensivo en este tipo de pacientes particularmente en los pacientes que han padecido un infarto al miocardio o padecen de insuficiencia cardiaca crónica y en estas situaciones son muy útiles los betabloqueadores y los IECA.
En la escogencia de la medicación antihipertensiva, se sugiere tomar en consideración las recomendaciones que hacen las Guías Europeas 2007 y las cuales se muestran en la Tabla 6.4
Tabla 6.4 Escogencia de las drogas hipotensoras.
♦ El principal beneficio de la terapia hipotensora es el de disminuir las cifras de presión arterial como efecto primordial. |
♦ Existen cinco mayores clases de drogas hipotensoras – diuréticos tiazidicos, calcio antagonistas, IECA, ARA II y betabloqueadores- con los cuales se puede iniciar o mantener un tratamiento hipotensor, solos o en combinación. La combinación betabloqueadores y diuréticos se debe evitar en los pacientes con síndrome metabólico o con alto riesgo de desarrollar diabetes. |
♦ Como muchos pacientes pueden requerir más de una droga, no es necesario enfatizar cual será la primera droga que deba usarse. Aún cuando se deben tomar en consideración las condiciones generales del paciente para utilizar una o una combinación de drogas. |
♦ Se debe hacer hincapié en los efectos adversos de cada una de los medicamentos y tomar en consideración la respuesta de cada paciente, para evitar el no cumplimiento del tratamiento. |
♦ El efecto hipotensor debe durar al menos 24 horas, mediante control medico, domiciliario o ambulatorio de la presión arterial. |
♦ Se deben preferir las drogas que tengan su efecto hipotensor durante las 24 horas y de una sola administración diaria ya que así se asegura el cumplimiento del tratamiento. |
♦ La escogencia de una droga especifica o las combinaciones de ellas y el descarte de otras debería hacerse en base a lo siguiente |
1. La experiencia previa favorable o no con un determinado tipo de droga en un paciente determinado. |
2. El efecto del medicamento sobre los factores de riesgo cardiovascular en relación al perfil de riesgo cardiovascular de cada paciente. |
3. La presencia de daño subclínico orgánico, enfermedad cardiovascular clínica, enfermedad renal o diabetes las cuales pueden ser tratadas más favorablemente con unas drogas que con otras. |
4. La presencia de enfermedades concomitantes que pueden limitar el uso de algunos medicamentos hipotensores. |
5. La posibilidad de interacciones con otros medicamentos utilizados para enfermedades co-mórbidas. |
6. El costo de los medicamentos, tomando en consideración que el costo no debe prevalecer jamás sobre la eficacia del medicamento, la tolerancia del mismo y la protección sobre el paciente. |
Para finalizar este capitulo sobre el tratamiento de la hipertensión arterial se debe señalar que en la actualidad se continua en la búsqueda de nuevos fármacos para el tratamiento de la HTA. En ese sentido se anotan algunas observaciones sobre el tratamiento actual de la hipertensión arterial y algunos investigadores han concluido que el arsenal terapéutico actual para el tratamiento de la HTA no permite ni aportar la protección necesaria ni controlar la presión arterial en una proporción no despreciable de los pacientes hipertensos, con la consiguiente incapacidad para reducir el riesgo cardiovascular hasta el nivel de la población normotensa.
Se estima que el porcentaje de control de la HTA en el mundo es de sólo el 50% debido entre otras causas a la poca adherencia al tratamiento, desidia médica, uso inadecuado de los hipotensores, efectos secundarios o a la insuficiente eficacia de los fármacos disponibles. Las investigaciones que se adelantan se orientan hacia el papel fundamental del SRAA en la génesis de la HTA y la enfermedad cardiovascular. En la Tabla 6.5 se citan los principales requisitos que deberían cumplir los fármacos hipotensores y en la Tabla 6.6 los nuevos fármacos que se están desarrollando de acuerdo a las vías metabólicas en que actúan y a su mecanismo de acción.
Tabla 6.5 Requisitos de las drogas hipotensoras
1. Capacidad de interferir en los mecanismos implicados en la génesis y mantenimiento de la HTA. |
2. Mejor control de la PA durante 24 horas |
3. Mayor protección de los órganos diana |
4. Capacidad de modificar otros factores de riesgo |
5. Mayor capacidad de prevenir la enfermedad cardiovascular |
Tabla 6.6 Mecanismo de acción de los nuevos hipotensores
· Inhibidores de la aminopeptidasa A cerebral · Moduladores de la enzima de conversión de la angiotensina · Antagonistas del calcio tipo L de acción ultracorta, y antagonistas del calcio tipo T · Inhibidores de la NAD(P)H oxidasa vascular · Fragmentadores del entrecruzamiento anormal del colágeno mediado por productos terminales de la glicosilación avanzada · Inhibidores de la quinasa Rho · Abridores de los canales del potasio · Hipotensores que combinan diferentes mecanismos de acción · Inhibidores orales de la renina · Inmunización activa contra la angiotensina II |
Modificado de: López Menchaca R, Suárez Fernández C.
Nefrología e Hipertensión. 2007; 3: 274-288.
Se hace a continuación breves observaciones sobre estos diferentes tipos de hipotensores.
1. Inhibidores de la aminopeptidasa A cerebral. La aminopeptidasa A hidroliza la angiotensina II, convirtiéndola en angiotensina III. En trabajos experimentales, la inyección en los ventrículos cerebrales de EC33, un inhibidor especifico de la aminopeptidasa A, bloquea la formación de angiotensina III y la respuesta presora de la angiotensina II, lo que hace pensar que que la conversión de la angiotensina II en angiotensina III es un prerrequisito para el aumento de la presión arterial. De esta manera los inhibidores de la aminopeptidasa A cerebral podría ser un tratamiento hipotensor en el futuro.
2. Moduladores de la enzima de conversión de la angiotensina II. La enzima de conversión de la angiotensina II (ECA 2) es una carboxipeptidasa, que hidroliza la angiotensina I en angiotensina 1-9 y la angiotensina II, en angiotensina 1-7. La ECA 2 no transforma la angiotensina I en angiotensina II y por tanto no actúan sobre ella los IECA. Se señala que la ECA 2, equilibra los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II por lo que medicamentos agonistas de la ECA 2 actuarían sinergicamente o sumatoriamente con los IECA o ARA II para provocar vasodilatación.
3. Antagonistas del calcio (BCCa). El clevidipino, es un bloqueador dihidropiridinico de los canales del calcio tipo L, produce vasodilatación arteriolar, sin originar taquicardia refleja como el nitroprusiato de sodio .El azelnidipino, el S-amlodipina y el TKY505007 son otros antagonistas de los canales del calcio tipo L bajo investigación.
4. Inhibidores de la NAD(P)H oxidasa vascular. La NAD(P)H oxidasa es el más importante surtidor de superóxido en los vasos sanguíneos y su expresión y acciones están reguladas por la angiotensina II a través del receptor AT1. Experimentalmente se ha observado que los inhibidores de la NAD(P)H disminuyen la liberación de superóxido y aumentan la síntesis del NO y así se disminuye la presión arterial. Estas sustancias no se pueden administrar por vía oral y así su uso en clínica esta limitado.
5. Fragmentadores del entrecruzamiento anormal del colágeno mediado por productos terminales de la glicolisación avanzada. La alteración de la disposición propia del colágeno debido a los productos finales de la glicolisación avanzada, propicia la rigidez cardiovascular, siendo esta un predictor de acontecimientos cardiovasculares en ancianos, diabéticos e hipertensos. El alagebrium mejora la distensibilidad arterial y reduce la presión arterial sistólica al fragmentar la disposición alterada del colágeno producto del envejecimiento y se estudia su utilidad en la hipertensión arterial sistólica aislada, la insuficiencia cardiaca y la nefropatia diabetica.
6. Inhibidores de la quinasa Rho. La quinasa Rho, esta elevada en los individuos hipertensos y a través del metabolismo del calcio produce vasoconstricción. Al inhibirse la vía de la quinasa Rho se origina vasodilatación y disminución de la presión arterial al menos en modelos experimentales, siendo el fasudil un importante representante de estos productos.
7. Abridores de los canales del potasio. Los canales del potasio al activarse originan descenso del calcio iónico y así se produce relajación arteriolar y disminución de la PA. Entre los fármacos que pueden desarrollar esta acción, se encuentra el iptakalim, el cual abre selectivamente los canales del potasio sensibles al ATP y produce vasodilatación permanente sin modificar la frecuencia cardiaca. Además esta sustancia mejora el remodelado cardiaco y se señala que disminuye la liberación de la endotelina procedente de las células endoteliales.
8. Fármacos con múltiples mecanismo de acción. En la Tabla 6.7 se señalan estos fármacos los cuales actúan inhibiendo la enzima de conversión de la endotelina (ECE), bloqueando los receptores de la angiotensina II, liberando NO, e inhibiendo los receptores tipo 1 de la angiotensina.
Tabla 6.7 Hipotensores con múltiples mecanismo de acción.
Inhibidores de la vasopeptidasa |
Liberadores de NO asociados a estatinas y a ARAII |
Antagonistas duales de la AT1 y del ETA |
9. Inhibidores orales de la renina. Son quizás los medicamentos que tienen un mayor desarrollo y ya se encuadran comercializados en muchos países. Aún cuando en otros capítulos del presente trabajo se ha señalado el papel fundamental de la renina en la génesis de la HTA se hace ahora un recordatorio importante en consideración a los nuevos conceptos sobre el SRAA.
Concepto clásico del SRAA. El SRAA se caracteriza por regular la PA, de tal manera que su inhibición es necesaria para el tratamiento de la HTA y además el SRAA interviene en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Se sabe que cuando existe una disminución de la presión arterial sistémica o existe un descenso de la presión en la arteria renal las células granulares del aparato yuxtaglomerular secretan renina y así la liberación de renina inicia una serie de complicados eventos bioquímicos. La renina es un enzima proteolitica (endopeptidasa) que desdobla el angiotensinógeno circulante (un péptido producido en el hígado) para formar angiotensina I la cual es inactiva. Por acción de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) producida en las células endoteliales de los capilares de los pulmones y los riñones, al descomponer la angiotensina I se forma la angiotensina II (Ang II). La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y aumenta las resistencias periféricas totales y la presión arterial, al fijarse al receptor AT1 de los miocitos del músculo liso de los vasos sanguíneo periféricos (Ver Figura). Por otra parte al activarse los receptores AT1, por la acción de la Ang II, se estimula la liberación por parte de las suprarrenales de la aldosterona la cual provoca retención de sodio y agua en la nefrona y así aumenta en mayor grado la presión arterial.
Ang I: angiotensina I; Ang II: angiotensina II; ECA: enzima de conversión de la angiotensina. Adaptado de J.H. Laragh, 1989 y citado por López Menchaca R. y col en Nefrología e Hipertensión. 2007; 3: 274-288.
Figura 5.- Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Nuevas ideas sobre el SRAA. Además de su bien establecida participación en el control de la PA y de la homeostasis del organismo, este sistema desempeña un papel crucial en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. En la actualidad no hay dudas de que el SRAA se produce a nivel tisular y vascular, además del riñón, en el corazón y el cerebro y en ellos origina vasoconstricción.
Por otra parte la Ang II modula diversas citoquinas inflamatorias y fibrogénicas y por tanto desempeña un papel importante en el crecimiento e hipertrofia tisular, desarrolla actividad protrombotica e incluso general superóxido al activar el sistema NADP (dinucleótido de nicotinamida y adenina fosfato), y así contribuye al estrés oxidativo y finalmente la aldosterona favorece la fibrogénesis del tejido vascular y renal. En la Tabla 6.8 se plasman estas nuevas acciones del SRAA.
Tabla 6.8 Nuevas acciones del SRAA
Angiotensina II
Inductor de citoquinas inflamatorias y fibrogénicas
Participa en el crecimiento e hipertrofia tisular
Actividad protrombotica
Contribuye al estrés oxidativo
Aldosterona
Participa en la fibrogénesis del tejido vascular y renal
Todo lo anteriormente expuesto, demuestra que si la inhibición del SRAA es fundamental para el control de la PA no es menos cierto que su utilidad en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y renales es esencial, siendo su papel en la nefroprotección de primer orden a cualquier nivel de la lesión renal y para algunos autores aún cuando no haya sido detectada.
Alcance del aumento de la actividad de la renina plasmática. La actividad de la renina plasmática (ARP) muestra la capacidad de la renina circulante para actuar sobre el angiotensinógeno y originar angiotensina I, siendo de esta manera un reflejo de la actividad del SRAA. La asociación de la renina con su sustrato, es el paso limitante del SRAA y así es un nivel clave. Cuando se bloquea el sistema con los IECA o ARAII, se eleva la ARP, al desaparecer la inhibición de la liberación de renina, como consecuencia de una disminución de la angiotensina II o debido a que su acción sobre los receptores AT1, situados en el aparato yuxtaglomerular del riñón se encuentran bloqueados, y por tanto aumenta la ARP (Figura 6). Los diuréticos activan el SRAA y e incrementan la liberación de renina al producirse depleción de volumen.
En resumen, la inhibición del SRAA, origina un aumento compensatorio de la liberación de renina, lo cual no ocurre cuando la inhibición se produce a nivel de la misma renina. Hoy se conoce que los IECA, los ARAII y el Aliskiren (bloqueador oral de la renina) tienen diferentes efectos sobre los componentes del SRAA, así por ejemplo los IECA aumentan la angiotensina I, la Renina y la ARP y disminuyen la angiotensina II, los ARAII tienen los mismo efectos que los IECA salvo que elevan discretamente la angiotensina II y el aliskiren disminuyen la angiotensina I, la angiotensina II, la ARP y aumentan la renina.
Ang I: angiotensina I; Ang II: angiotensina II; ARP: actividad de la renina plasmática; ECA: enzima conversora de la angiotensina. Adaptado de: D.N. Müller y F.C. Luft, 2006 y citado por López Menchaca R. y col en Nefrología e Hipertensión. 2007; 3: 274-288.
Figura 6.- Incremento compensatorio de la actividad de renina plasmática luego del uso de los IECA y ARAII
Estrategias para el bloqueo del SRAA. La inhibición del SRAA ha resultado de mucha utilidad no solo por su capacidad hipotensora sino también por la protección orgánica que establece en el caso de la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HIV), la diabetes, la enfermedad renal crónica, la existencia de microalbuminuria, el ACV y la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
Como se conoce los IECA bloquean el SRAA a nivel de la ECA, los ARAII actúan a nivel de los receptores de la angiotensina II y la espironolactona bloquea la aldosterona. A pesar de ser muy eficaces estos compuestos no originan un bloqueo total por lo que se investigan otras alternativas y estas son: asociación de medicamentos que inhiban el SRAA a diferentes niveles, el aumentar la dosis de los fármacos que bloquen el SRAA en un solo nivel y los inhibidores directos de la renina.
La asociación de fármacos que inhiban el SRAA a diferentes niveles ha mostrado ser muy beneficioso en el caso de la disfunción ventricular postinfarto, la insuficiencia cardiaca con disfunción sistólica y la enfermedad renal crónica (ERC) con proteinuria. En el caso de la ERC, el uso combinado de losartan y trandolapril permitió una disminución importante de la proteinuria y una mejor evolución de la ERC.
Los inhibidores del SRAA a dosis elevadas, administrados a los pacientes hipertensos en monoterapia, minimizan los efectos que se producen cuando se bloquea el SRAA en forma crónica. Los ARA II podrían ser de utilidad a dosis elevadas sin que existan problemas graves de efectos secundarios o de seguridad para los pacientes. Aranda y col, en un trabajo prospectivo muestran que el telmisartan a dosis elevadas aumenta la eficacia del medicamento para disminuir la proteinuria y enlentecer la progresión de la enfermedad renal crónica en hipertensos no diabéticos con enfermedad renal.
Los inhibidores directos de la renina han tratado de utilizarse desde hace mucho tiempo, ya que constituye la inhibición del SRAA en sus inicios es decir impedir la hidrólisis del angiotensinógeno por la renina. Los primeros inhibidores directos de la renina tenían baja biodisponibilidad, escasa acción hipotensora y no fueron mayormente utilizados, situación que se ha modificado con la aparición del aliskiren que es un inhibidor oral de la renina. Este medicamento ha sido aprobado por la FD americana y por la Unión Europea. Entre sus ventajas esta en que se puede administrar en una dosis diaria única ya que su vida media plasmática se sitúa entre 20 a 45 horas y así muestra una eficacia de 24 horas. Además reduce los niveles de PA en las primeras horas de la mañana al poseer un perfil circadiano favorable para prevenir los eventos cardiovasculares que se producen a esas horas. En estudios controlados no ha demostrado tener efecto rebote de la PA cuando se interrumpe su uso. Desde el punto de vista farmacocinetico el aliskiren es eliminado en un 99% por vía biliar, lo cual supone una ventaja en los pacientes nefropatas crónicos y como no se metaboliza por el citocromo p450 no origina interacciones farmacológicas importantes con fármacos como la digoxina, el atenolol, la hidroclorotiazida, ramipril o valsartan.
Desde el punto de vista farmacodinámico, el aliskiren potencia el efecto hipotensor de los IECA, ARA II y diuréticos y su uso a dosis de 300 mg, combinado con el valsaran a dosis de 320 mg, reduce de forma muy importante la PA sin la aparición de mayores efectos secundarios. El aliskiren también tiene efecto órgano protector sobre el corazón y el riñón y en modelos experimentales tanto el aliskiren como el valsartan disminuyeron la albuminuria y la fibrosis cardiaca y renal. El aliskiren tiene algunos efectos secundarios como la elevación de la creatinina, diarrea e hiperkalemia sobre todo cuando se asocia con los IECA y ARA II. Se debe evitar su uso durante el embarazo y en los enfermos con antecedentes de angioedema o estenosis bilateral de la arteria renal.
Finalmente el uso de los bloqueadores directos de la renina tendría ciertas ventajas sobre otros tratamientos ya que:
1. Produciría un bloqueo más completo del SRAA al inhibir la renina en su punto de activación.
2. Tendría mayor efecto en la protección de los órganos dianas al disminuir la ARP y así evita la actividad de la renina sobre los tejidos sin necesidad de penetrar en los mismos.
3. Impiden la unión de la renina con su receptor y por tanto su activación evitando de esta manera las alteraciones que se producen a nivel local luego que se activa el SRAA.
CAPÍTULO 7
Hipertensión arterial en las enfermedades renales
INTRODUCCION
La hipertensión arterial producida por las enfermedades renales se debe: (1) a una alteración en el manejo del sodio y los líquidos por los riñones lo cual conduce a una expansión de volumen o (2) a una alteración de la secreción renal de sustancias vasoactivas que origina cambios sistemicos o locales del tono vascular. Los tipos principales de hipertensión arterial de origen renal se muestran en la tabla
Tabla 7.1
Tabla 7.1 Hipertensión arterial de origen renal
Hipertensión arterial renal parenquimatosa |
Preeclampsia-eclampsia |
Hipertensión arterial renovascular |
En las enfermedades parenquimatosas agudas o crónicas del riñón, la activación del sistema renina-angiotensina (SRA), puede explicar la hipertensión arterial que las acompaña. En esta hipótesis, la sola diferencia entre la hipertensión renovascular y la hipertensión nefrógena es que la disminución de la perfusión del tejido renal en la hipertensión nefrógena se debe a los cambios inflamatorios y fibróticos que envuelven los pequeños vasos intrarenales.
Existen suficientes diferencias entre ambas patologías y al parecer existen otros mecanismos que se activan en la enfermedad renal parenquimatosa: (1) La actividad de la renina plasmática (ARP) es menos elevada en la enfermedad renal parenquimatosa que en la hipertensión renovascular; (2) el gasto cardiaco es normal en la hipertensión renal (salvo sí existe uremia y anemia) y ligeramente elevado en la hipertensión renovascular; (3) la respuesta circulatoria a la inclinación y a la maniobra de Valsalva son exageradas en la hipertensión renovascular; y (4) el volumen sanguíneo tiende hacer elevado en los pacientes con enfermedad renal severa y bajo en los pacientes con hipertensión renovascular severa.
Otras alternativas para explicar la patogenia de la hipertensión arterial nefrógena son que los riñones lesionados (1) produzcan otras sustancias vasopresoras aún no identificadas, (2) sean incapaces de producir sustancias vasodilatadoras como las prostaglandinas y la bradiquinina, (3) sean incapaces de inactivar sustancias vasopresoras, y/o (4) sean incapaces de manejar el sodio y retienen sodio lo cual explicaría la hipertensión arterial. Como se observa en todas estas hipótesis participa el sistema renina angiotensina y la retención de sodio puede ser un mecanismo valido ya que en algunas patologías renales como la pielonefritis crónica y la enfermedad poliquistica renal en donde existe perdida de sal no desarrollan hipertensión arterial y se debe recordar que cuando se remueve sal y agua por diálisis o diuréticos la presión arterial se controla en la mayoría de los pacientes nefrópatas.
La preeclampsia es principalmente una enfermedad sistemica del endotelio que origina activación de las plaquetas y desordenes isquémicos difusos con manifestaciones clínicas renales (proteinuria, edema, hiperuricemia), hepáticas (elevación de transaminasas, hemólisis y plaquetopenia, es decir síndrome de Hellp) y cerebrales (eclampsia). La hipertensión arterial se explicaría por una reactividad vascular aumentada más bien que una perdida de la relación entre hormonas circulantes vasodilatadoras y vasoconstrictoras.
El incremento de la reactividad vascular se debe a una disfunción endotelial con perdida de la relación entre prostaciclinas y el tromboxano A2 a favor de este, existiendo además una posible disfunción en la síntesis de oxido nítrico y de las endotelinas con la sospecha de que la preeclampsia podría ser un simple estado de deficiencia de oxido nítrico lo cual no es aceptado por todos los investigadores. En la hipertensión arterial renovascular disminuye la perfusión del tejido renal debido a la estenosis de la arteria renal o de una de sus ramas y de esta manera se activa el sistema renina angiotensina.
La angiotensina II circulante aumenta la presión arterial por vasoconstricción directa, por estimulación de la secreción de aldosterona que origina retención de sodio, y/o por la estimulación del sistema nervioso adrenergico. En el tumor de las células yuxtaglomerulares o nefroblastoma se puede producir una hipertensión arterial por exceso de renina, puede existir además hipokalemia y secreción aumentada de aldosterona siendo la ARP elevada en lugar de subnormal lo cual lo diferencia del aldosteronismo primario.
La nefroesclerosis es una nefropatía asociada a la hipertensión arterial esencial. El papel de la hipertensión arterial como único agente etiológico que conduce a la insuficiencia renal parece estar claro en la población hipertensa de raza negra. La hipertensión arterial es más común, más severa y menos bien tratada en la población hipertensa de raza negra que en los de raza blanca. En la población caucasiana es difícil que la elevación de la presión arterial sola sea responsable de la enfermedad renal progresiva. La enfermedad renal ateromatosa puede ser responsable de la enfermedad renal crónica en los ancianos hipertensos con ateroesclerosis generalizada lo cual origina nefropatia isquemica o la microembolización colesterolinica. El mecanismo por el cual la hipertensión arterial produce daño renal no ha sido muy bien definido y se hace hincapié en que puede existir un determinismo genético para la enfermedad renal hipertensiva en los pacientes hipertensos.
Algunas evidencias experimentales sugieren que la hipertensión glomerular/hiperfiltración constituye un probable mecanismo por el cual la hipertensión arterial origina enfermedad renal crónica. La reserva funcional renal en estudios experimentales y en humanos ha sido usada para investigar la presencia o ausencia de hiperfiltración. Los estudios por micropunción han mostrado que la hipertensión glomerular/hiperfiltración se asocia con perdida de la reserva funcional renal. Sin embargo, la perdida de la reserva funcional renal en modelos experimentales no siempre indica hiperfiltración ya que algunos agentes antihipertensivos como el verapamilo y el losartan corrigen la hipertensión glomerular/hiperfiltración pero no restauran la reserva funcional renal.
En pacientes hipertensos se ha observado que la hipertensión se asocia con perdida de la reserva funcional renal la cual puede ser restaurada con la terapia antihipertensiva. En algunos pacientes hipertensos se ha observado una reserva funcional renal normal. Existen estudios clínicos y experimentales que señalan un efecto protector renal de los IECA ya que disminuyen la presión arterial, reducen la presión capilar glomerular, mejoran la proteinuria y tiene efectos antiproliferativos.
LESIÓN RENAL
Desde hace mucho tiempo los médicos conocen que existe una asociación entre las formas graves de la HTA y la enfermedad renal crónica. Sin embargo ha existido polémica en cuanto a que si un hipertenso grado 1-2 pueda tener daño renal. Esta polémica parece haber terminado con las publicaciones del trabajo MRFIT ( Multiple Risk Factor Intervention Trial) el cual demostró que existe una relación continua y creciente, igual a la señalada para otras complicaciones cardiovasculares, entre la presión arterial y la frecuencia de enfermedad renal a partir de cifras de presión arterial de 120.80 mm de Hg. Otros trabajos recientes concluyen en que la elevación modesta de la presión arterial es un factor de riesgo independiente para la enfermedad renal crónica aún sin datos de nefropatia inicial. Por otra parte es muy frecuente que sea necesario plantear un diagnostico diferencial entre una nefropatia primaria como causa de la HTA secundaria o un daño renal secundario a la HTA. En la Tabla7.2 se señalan esas diferencias.
Tabla 7.2 Diagnóstico diferencial entre la nefropatia primaria y la nefroangioesclerosis
Nefropatía Primaria Nefroangioesclerosis |
|
Menor de 50 años Mayor de 50 años |
HTA de reciente diagnostico Historia antigua de HTA |
ERC de evolución rápida ERC de lenta evolución |
Proteinuria > 1,5 g/24 horas Proteinuria < 1.5 g/24 horas |
Microhematuria Sin microhematuria |
Cilindros hematicos Simetría renal |
Asimetría renal Riñones pequeños |
Ausencia de ECV Dislipidemia asociada |
ECV concomitante |
HTA: Hipertensión Arterial ECV: Enfermedad Cardiovascular
ERC: Enfermedad Renal crónica
Es necesario saber que para proteger el riñón el control estricto de la presión arterial es indispensable, sin embargo el enfoque terapéutico debe ser integral tratando todos los factores de riesgo posibles como se muestra en la Tabla 7.3.
Tabla 7.3 Protección renal y cardiovascular en la enfermedad renal crónica por nefropatia diabética y no diabética con hipertensión arterial.
Finalidad |
· Estricto control de la presión arterial (>130/80 mm de Hg) |
En general se requieren 2 o más fármacos hipotensores |
Si la proteinuria es > de 1 gramo/24 horas el nivel deseado será 125/75 mm de Hg. |
· Reducir la proteinuria: |
Asociar IECA y ARAII |
Control Nutricional. |
· En diabetes la HBA1C debe ser ≤ 7% |
Control endocrinológico |
· Abandonar el hábito de fumar |
· Tratar la dispilidemia |
Uso de estatinas |
· Antiagregación plaquetaria |
Bajas dosis de aspirina |
Tratamiento |
|
* Recomendación de la American Diabetes Association. ** El uso de la medicación hipotensora se hará gradualmente y de acuerdo a la respuesta terapéutica.
ERC: Enfermedad Renal Crónica
ENFERMEDAD RENO-VASCULAR
INTRODUCCIÓN
Se considera que las enfermedades renales parenquimatosas y las diferentes formas de enfermedad renovascular (ERV) son las causas mayoritarias de HTA secundaria. Como se sabe la displasia fibromuscular en pacientes jóvenes, y le enfermedad ateroesclerotica en personas de edad avanzada son las responsables principales de la ERV. Se utiliza el término de nefropatia isquémica cuando la enfermedad ateroesclerotica se encuentra presente en ambas arterias renales.
La nefropatia isquémica y la nefroangioesclerosis pueden estar juntas y se piensa que estas lesiones micro y macrovasculares renales son responsables de muchos casos de ERC especialmente en pacientes mayores y cuya etiología se responsabiliza a la HTA. En la Tabla 7.4 se muestran las características de la estenosis de la arteria renal sea por displasia fibromuscular o lesión ateroesclerotica.
Tabla 7.4 Características de la estenosis de la arteria renal.
Displasia fibromuscular Ateroesclerosis |
Pacientes jóvenes Adultos mayores |
Más frecuente en mujeres Más frecuente en hombres |
Debuta como hipertensión arterial Afecta a los fumadores |
Poco frecuente la enfermedad renal crónica Se asocia con enfermedad renal crónica |
Ateroesclerosis generalizada |
HTA resistente al tratamiento |
En la Tabla 7.5. se muestra la prevalencia de la estenosis de la arteria renal en diferentes entidades clínicas.
7.5. Prevalencia de estenosis ateromatosa de la arteria renal
En el 27% de las autopsias |
En el 25% de los pacientes que se someten a una angiografía coronaria |
En el 50% de los pacientes que requieren una angiografía periférica |
En el 16 al 20% de los pacientes que inician diálisis |
En el 25 al 30% de los pacientes mayores de 60 años en programas de diálisis |
PATOGENIA
La hipertensión renovascular representa un ejemplo claro de cómo se desarrolla una hipertensión arterial. En este tipo de HTA existe una activación del sistema renina-angiotensina y así ocurre la HTA, la cual es mediada por la angiotensina II, se presentan hipokalemia e hiponatremia que son características del hiperaldosteronismo secundario.
CLÍNICA
La ERC ocurre generalmente en pacientes mayores de 50 años, fumadores y en quienes puede existir una enfermedad vascular generalizada. Puede ser subdiagnosticada y se presenta con una gran variedad de síntomas y signos. En general es una hipertensión arterial ligera o moderada pero en un tercio de los casos se asocia con hipertensión arterial maligna. El sedimento urinario de estos pacientes es normal y la proteinuria no alcanza rangos nefroticos aún cuando en algunos casos puede existir una proteinuria importante y lesiones de glomeruloesclerosis focal en la biopsia renal.
Estos pacientes pueden presentar una insuficiencia renal aguda sobre todo cuando la estenosis es bilateral o existe una estenosis arterial en un riñón único funcionante y los pacientes reciban medicamentos que inhiban el sistema renina angiotensina. En la Tabla 7.6 se muestran los datos clínicos más importantes y diagnósticos de la enfermedad de la arteria renal.
Tabla 7.6 Criterios clínicos y diagnósticos de la Enfermedad de la Arterial Renal (EAR)
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Los signos menos comunes son el edema pulmonar brusco que puede ser recurrente y el cual seguramente se debe a una retención de líquidos y disfunción ventricular diastolica que puede acompañar a una estenosis bilateral ateromatosa de ambas arterias renales. Pueden existir alteraciones de la paraclinica en pacientes con modesta o no grave ERC. Los enfermos con una estenosis unilateral de la arteria renal tienen elevados niveles plasmáticos de renina y aldosterona asociados con hipokalemia; en contraste los pacientes con un hiperaldosteronismo primario, su concentración de sodio es normal o baja. Los pacientes con una estenosis bilateral de las arterias renales comúnmente presentan la función renal alterada. El examen físico de estos pacientes puede mostrar soplos sobre los grandes vasos abdominales como la aorta (siendo esto una característica de una extensa ateroesclerosis). Los soplos sobre los vasos renales son menos comunes, los cuales se deben buscar en la cara anterior del abdomen y la región lumbar.
DIAGNÓSTICO
El más importante diagnóstico diferencial de estenosis ateromatosa de la arterias renal en pacientes con HTA y alteración de la función renal son la nefroesclerosis hipertensiva benigna y la enfermedad microembolica colesterolinica. Alcanzar un diagnostico correcto puede ser difícil ya que las tres pueden coexistir u ocurrir simultáneamente. En la Tabla 7.7 se muestran los exámenes por imágenes no invasivos.
Tabla 7.7. Exámenes por imágenes no invasivos para el diagnostico de EAR.
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La angiografía es el examen más preciso para el diagnostico de la estenosis ateromatosa de la estenosis de la arteria renal y es ampliamente utilizado. Sin embargo tiene sus riesgos y puede alterar la función renal. Las técnicas no invasivas buscan remplazar la angiografía convencional, aún cuando hasta ahora no son aceptablemente reproducidas. Cada una de ellas tiene sus propias limitaciones. Por ejemplo el ultrasonido Doppler requiere de personal especializado y es a menudo imposible en los pacientes obesos. La tomografía computarizada helicoidal requiere el uso de medios de contraste y radiación.
La renografia isotópica (con o sin captopril) tiene la ventaja de que aporta información sobre la función renal pero es de muy escaso valor cuando existe enfermedad bilateral o cuando la función renal se encuentra seriamente deteriorada. La resonancia magnética angiografica es la más prometedora ya que no utiliza medio de contraste y permite la reconstrucción de imágenes en varios planos y su limitación se refiere a que esta técnica no esta disponible en todo el país. Además de lo señalado estas técnicas requieren una gran colaboración del paciente para obtener imágenes de buena calidad.
Por otra parte estas técnicas no nos orientan sobre los pacientes que responderán a la revascularización, ya que el objetivo de la técnica es la de establecer el diagnostico y si la revascularización es posible o apropiada. En la práctica muchos equipos utilizan el ultrasonido Doppler para establecer el tamaño de los riñones y su simetría antes de realizar la angiografía para identificar la lesión y utilizan la resonancia magnética en aquellos pacientes con un alto riesgo de presentar las complicaciones de la angiografía.
PRONÓSTICO
La progresión de la estenosis ateromatosa de la arteria renal es de difícil evaluación sin embargo sobre esta progresión influyen las enfermedades vasculares concomitantes. Varios estudios estiman que la progresión radiológica de la lesión ateromatosa es cerca del 50% y el riesgo de progresión depende de la severidad inicial de la lesión. La posibilidad de oclusión de la arteria renal cuando la estenosis es mayor al 60% se sitúa en un 5% al año.
Los pacientes que tienen una estenosis bilateral ateromatosa de las arterias renales con una arteria renal ocluida tienen tres veces mayor riesgo de progresar a la enfermedad renal crónica que aquellos pacientes que no tienen ninguna arteria ocluida (50% vs 18%). La taza de perdida de la función renal es tres veces mayor en los pacientes con una enfermedad bilateral de la arteria renal que en los pacientes con una lesión unilateral (43% vs 13%).
TRATAMIENTO
El tratamiento de la estenosis ateromatosa de la arteria renal debe ser individual y debe tomar muy consideración si la revascularización puede lograr una prolongación de la vida y la calidad de la misma. En estos momentos se conoce que la hipertensión arterial en pacientes con estenosis de la arteria renal puede ser controlada solo con drogas en cerca del 90% de los casos. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina disminuyen la taza de filtración glomerular (TFG) en un tercio de los pacientes con una estenosis bilateral severa de la arteria renal. Se sabe que aún cuando la disminución de la TFG es reversible en muchos casos, estos medicamentos deben ser utilizados con sumo cuidado. En la Tabla 7.8 se recuerdan las opciones actuales para el tratamiento de la estenosis de la arteria renal.
Tabla 7.8. Posibilidades terapéuticas para la estenosis de la arteria renal.
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En la tabla 7.9 se señalan las indicaciones para la revascularización
7.9. Indicaciones para la revascularización de la estenosis de la arteria renal
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La angioplastia es el procedimiento tradicional para los procedimientos de revascularización. Los avances técnicos han revolucionado la angioplastia, pero pocos trabajos controlados han examinados sus efectos sobre la estenosis de la arteria renal. Los experimentos controlados y randomizados disponibles comparando el tratamiento medicamentoso con la angiosplastia, solo han mostrados una modesta reducción de la presión arterial o necesidad de drogas hipotensoras después de la angioplastia.
A diferencia del tratamiento de la displasia fibromuscular, la curación de la estenosis ateromatosa de la arteria renal con sola la angioplastia es rara. Muchas de las estenosis ateromatatosas de las arterias renales se deben a la invasión del ostium de los vasos renales por las placas aorticas. En estos casos la angioplastia no es la solución ya que la elasticidad de las placas aorticas ha disminuido importantemente. La introducción de los stents ha logrado superar este problema.
En un reciente y controlada ensayo comparando la inserción de un stent con la angioplastia sola en pacientes con estenosis ostial mostró un gran índice de éxito (88% vs 75%) y más baja reestenosis a los seis meses (14 vs 48%) en los pacientes que tenían un stent insertado. Aún cuando los resultados del bypass quirúrgico son excelentes, se considera que la cirugía se debe reservar a los pacientes en quines el stent falla o aquellos pacientes que desarrollan complicaciones. En la Tabla 7.10 se muestran las complicaciones de la revascularización.
Tabla 7.10. Complicaciones de la revascularización por estenosis de la arteria renal
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La revascularización beneficia y mejora la función renal aun cuando es difícil conocer que pacientes serán beneficiados y que parte del riñón recobra la función. Algunos estudios muestran que el 25% de los pacientes mejoran a función renal cuando se trata de una enfermedad renal crónica ligera o moderada, permanece estable en un 50% y se deteriora en un 25% de los pacientes después de la revascularización quirúrgica o la colocación de un stent. Así mismo cuando el tamaño renal es igual o mayor de 8 cm al ultrasonido y si la biopsia renal no muestra mayores lesiones glomerulares el pronostico es bueno pero sin embargo estos marcadores de éxito en la revascularización no han sido suficientemente estudiados. Se conoce además que aquellos pacientes que sufren un deterioro de la función renal después de la revascularización requerirán diálisis crónica aproximadamente al año.
Si bien una disminución de la presión arterial o una reducción en el uso de los hipotensores es el objetivo de la revascularización, la protección renal también es muy importante. Estudios en animales han mostrado que el tejido renal debido a la estenosis de la arteria renal esta sometido a cambios isquémicos irreversibles, y presenta atrofia tubular, fibrosis intersticial, glomeruloesclerosis a pesar del tratamiento antihipertensivo.
La inserción de un stent en pacientes con estenosis de la arteria renal enlentece la progresión de la enfermedad renal crónica a pesar de modestas reducciones en la presión arterial. Además se debe hacer la revascularización por el hecho de que los pacientes con estenosis ateromatosa de la arteria renal tienen muy mal pronóstico en diálisis con una sobrevida media de 27 meses y la prevención de la progresión de la enfermedad renal este grupo puede ser muy beneficioso para estos pacientes.
Los pacientes trasplantados renales y con enfermedad cardiovascular asociada pueden presentar estenosis de la arteria renal del aloinjerto. De tal manera que se desarrolla hipertensión arterial, retención de líquidos y falla renal similar a la encontrada en los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal y es una indicación para la revascularización. En la Tabla 7.11 se sugieren algunas recomendaciones para el tratamiento individualizado de los pacientes portadores de estenosis de la arteria renal.
La revascularización quirúrgica esta es raramente indicada, pero puede ser una opción en pacientes en quienes técnicamente no se puede realizar la angioplastia o la inserción de un stent o en pacientes con anormalidades vasculares abdominales mayores y que serán sometidos a cirugía vascular. La nefrectomía estaría indicada en pacientes con enfermedad unilateral de la arteria renal y en quines es imposible controlar la presión arterial debido a la presencia de un riñón muy pequeño y no funcionante.
Tabla 7.11 Recomendaciones terapéuticas individualizadas para los pacientes portadores de estenosis de la arteria renal.
Características del paciente | Tratamiento |
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Médico |
riñón menor de 8 cm., oclusión de la arteria renal o ausencia de función
Con lesiones irreversibles |
Conservador, la intervención no recupera la función renal |
| Angioplastia para las lesiones fuera del ostium y angioplastia más stent para la enfermedad del ostium |
* Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
Finalmente la conducta futura ante una estenosis de la arteria renal dependerá de los resultados de importantes y relevantes ensayos controlados como por ejemplo el que se lleva a cabo en Inglaterra con 1000 pacientes y que compara la angioplastia con o sin stent contra el tratamiento medicamentoso.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN OTRAS ENFERMEDADES RENALES Y EL TRASPLANTE RENAL
INTRODUCCIÓN
En las primeras décadas del siglo XVIII (1830) los estudios de Bright demostraron los nexos entre la enfermedad renal terminal y la lesión cardiaca. Luego los experimentos de Goldblatt permitieron aún más mostrar la relación del riñón con la hipertensión arterial (HTA) definiendo que la retención de sal y la expansión salina son mecanismos esenciales de la HTA. Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) en su gran mayoría son hipertensos particularmente quienes sufren de lesión glomerular y/o vascular y en menor grado los que padecen una lesión tubulo-intersticial crónica.
Como se observa la HTA puede deberse a enfermedad renal y la vez puede ser consecuencia de la misma y además puede acelerar la progresión de la enfermedad renal situación bien establecida en los diabéticos. Por otra parte la HTA es un importante factor de riesgo cardiovascular y la segunda causa de ingreso a diálisis en el mundo.
Un hipertenso esencial sin tratamiento antihipertensivo desarrolla lesión renal y según Perera de una serie de 500 hipertensos controlados hasta su muerte el 42% presentaba proteinuria y el 18% tenia diversos estadios de enfermedad renal crónica. A pesar de que el tratamiento farmacológico de la HTA ha mejorado sustancialmente, la evidencia señala el alto porcentaje de pacientes hipertensos que ingresan a los programas de suplencia renal, es decir diálisis y trasplante renal, y también se observa la existencia de proteinuria en un porcentaje que oscila entre el 4 al 16% de los pacientes hipertensos que reciben terapia antihipertensiva farmacológica. Iseki y colaboradores, en un estudio prospectivo con más de 107.000 pacientes adultos, han mostrado que la presencia de proteinuria era el marcador más sensible de enfermedad renal crónica terminal aún cuando fuere de incremento moderado, seguido por la hematuria y la hipertensión diastolica. Otros estudios señalan a la hipertensión sistólica como el marcador más sensible de enfermedad renal crónica progresiva.
PATOGENIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
En situaciones normales cuando se incrementa la volemia el riñón responde aumentando la natriuresis y de esta manera se mantiene constante la relación volumen intravascular y la capacitancia vascular. Esto se logra, gracias a la anulación del sistema renina angiotensina- aldosterona (SRAA), a la interrupción del sistema nervioso simpático y las modificaciones hemodinámicas intrarrenales.
La ERC se asocia indefectiblemente a una disminución de la función renal que se acompaña de alteraciones en muchos sistemas como por ejemplo el manejo del sodio por el riñón. A medida que la enfermedad progresa aumenta la excreción de sodio por nefrona funcionante, este incremento parece ser responsabilidad de factores natriureticos que inhiben la reabsorción distal de sodio particularmente el péptido atrial natriurético.
En una situación de ERC se liberan otros factores endogenos que incrementan el calcio citosolico a nivel del músculo liso vascular lo cual origina vasoconstricción y se aumenta la sensibilidad vascular a otros agentes vasoactivos. A esta situación se agregan un aumento a la resistencia a la insulina, la elevación de la hormona paratiroidea (PTH), la incorrecta activación del SRAA y del sistema nervioso simpático y las modificaciones del endotelio vascular todo lo cual conduce a un aumento de la resistencia vascular periférica. Ya en las etapas finales de la ERC la excreción de sodio disminuye y se hace presente la expansión del espacio extracelular cuya manifestación clínica más notable es la hipertensión arterial que acompaña a la mayor parte de los pacientes nefropatas sobre todo si su afección es glomerular o vascular. Uno de los argumentos a favor de la expansión del espacio extracelular como responsable de la HTA en los pacientes con ERC es que la ultrafiltración pura en los enfermos en diálisis disminuye la presión arterial al permitir la perdida de agua y sal. Otros de los factores citados como responsable de la HTA en los pacientes renales crónicos son el déficit de oxido nítrico, las propiedades de la endotelina-1, el incremento de la actividad del sistema nervioso simpático y el aumento de la reactividad a las catecolaminas.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LA POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSOMÍNICA DOMINANTE
La poliquistosis renal autosómica dominante (PKRAD) ocasiona enfermedad renal crónica estadio V (ERCEV). La mutación de PKD1 (región cromosomita 16p13.3) es la causa más frecuente de PKRAD, aproximadamente el 86% de los casos, la mayoría de los casos restantes se deben a las modificaciones de PKD2 (4q22) y el resto a las mutaciones de un locus todavía no conocido.
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