El VPH: Un reto del Siglo XXI

La infección por el VPH es uno de los motivos de consulta de los jóvenes hoy día; esta entidad tiene doble característica: constituye un proceso infeccioso y un problema neoplásico. (1)Esta enfermedad es considerada como la infección de transmisión sexual que más incide sobre una parte sensible de la vida humana que es su actividad sexual, así como sobre su integridad física y estabilidad familiar y social. (2)

Constituye la infección de transmisión sexual más frecuente del mundo, de tal manera que virtualmente todo individuo sexualmente activo estará expuesto en algún momento de su vida a este virus. (3, 4, 5)

Un 50% de las mujeres adolescentes y adultas jóvenes adquieren la infección en los primeros 4-5 años de tener una vida sexual activa. De estas mujeres hasta un 25% de las que se infectan por el VPH desarrollan lesiones escamosas epiteliales de bajo grado (LSIL). (6 y 7) Hasta hace unos años la mayor incidencia de casos del virus se concentraba entre el grupo de hombres y mujeres de entre 25 y 30 años de edad. Ahora, es desde los 15 años y hasta los 59 años cuando está latente que una persona sea portadora de esta enfermedad, debido que cada vez más se reduce la edad en la que los adolescentes se incorporan a la actividad sexual. (7)

La infección de VPH es la causa de la mayoría del cáncer cervical, y 80% de las mujeres sexualmente activas, pueden esperar tener esa infección en algún momento de su vida. Es una enfermedad maligna producida por la división y crecimiento descontrolado de las células que forman alguna de sus estructuras, con capacidad para invadir los tejidos y estructuras sanas de alrededor y otros órganos a distancia. (7)

Este virus mata 250 mil personas cada año y afecta en igual período a 300 millones de mujeres, así como un elevado número de fallecimiento de jóvenes en el mundo, revela un estudio en la Universidad Autónoma de Santo Domingo (UASD). De acuerdo a la alta casa de estudio, las muertes son atribuidas en el 99.7 por ciento a los casos de cáncer de cuello uterino fruto de la infección del virus. (8)

Estimaciones recientes sugieren que, en las edades de mayor actividad sexual, la prevalencia de infecciones subclínicas por VPH pueden afectar hasta un 40% de la población femenina joven con tasas de infección de un 10-15% anual. (9)

Las enfermedades de transmisión sexual constituyen un importante problema de salud en la población adolescente, ya que el 50% de todas ellas sucede a esta edad. Las tasas del VPH son más altas en la población adolescente con una prevalencia acumulada de hasta el 82% en grupos seleccionados. (7)

En los grupos de edad, más allá de los 30 años, la prevalencia se reduce a un 5-10 %. La duración media de las infecciones por este virus, ha sido estimada en 8-10 meses. (10)

Varios autores plantean que esta patología se da fundamentalmente en mujeres jóvenes afirmando que el epitelio metaplásico de las mujeres seria más susceptible a la infección por VPH, también es cierto que el virus para poder cumplir su ciclo vital necesita de un epitelio maduro. Solo el 2.5% de nuestras pacientes fueron mayores de 50 años. (11)

La directora del Centro Nacional de Educación Sexual, CENESEX, se refirió al desarrollo integral de la educación sexual en Cuba, Mariela Castro en el artículo Mujeres Intimidades en el BLOGS de periodistas cubanos, explicó que los avances se aprecian en el desarrollo de programas que tratan la sexualidad no solo desde el aspecto biologicista, sino desde la cultura, los mitos, prejuicios, dogmas. Es importante el conocimiento para poder seguir avanzando en una sociedad más justa en que todas y todos hallen su espacio, y la diversidad sea la norma. (12)

Aspectos Epidemiológicos

Epidemiología de la infección por el VPH

Las infecciones por VPH ocurren a nivel mundial. No hay países, razas, edades o sexos que no estén atacados. La mayoría de las primoinfecciones por este virus suceden en la infancia y en la niñez, pero no son descubiertas excepto por técnicas muy sofisticadas. (13)

La mayor frecuencia de la enfermedad se encuentra entre mujeres: se estima que 25 a 50% de la población femenina mundial esté infectada y que 75% de las mujeres de todo el mundo contrajeron la enfermedad durante algún período de sus vidas o lo harán. (13)

De acuerdo a la Revista de la Asociación Médica Estadounidense (JAMA), la prevalencia de la infección con el virus entre mujeres estadounidenses, es de ಴,5% en mujeres de 14 a 19 años y de 44,8% en mujeres de 20 a 24 años. (5)

A nivel mundial, los tumores del tracto genital femenino provocados por el VPH, representan una quinta parte de los tumores de la mujer. El tumor más frecuente es el de cérvix (11,6%), seguido del cáncer de ovario (4,3%), endometrio (3,7%), y de los cánceres de vagina y vulva. Aproximadamente la mitad de los casos fallecen a consecuencia de la enfermedad. El cáncer cervical es una de las principales causas de mortalidad en la mujer en Latinoamérica y el Caribe. (14)

Cada año 33 000 mujeres mueren debido al cáncer cervical en América Latina y el Caribe. Se estima que, de continuar esta tendencia, el número de muertes por cáncer cervicouterino se podría duplicar para el año 2030. (14)

Un amplio estudio que abarcó el 83% de la población de los Estados Unidos de 1998 al 2003 estimó que cada año ocurren cerca de 24,900 casos de cáncer asociados al VPH. Más de 17,300 de estos casos anuales corresponden a adolescentes femeninas. El cáncer de cuello uterino es el cáncer más común asociado a este virus en las mujeres. (15)

La proporción de mujeres infectadas con el VPH varía entre poblaciones. Cuando se comparó la distribución en tres áreas de 11 países (Nigeria, India, Vietnam, Tailandia, Corea, Colombia, Argentina, Chile, Holanda, Italia y España), utilizando la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa se encontró de 15 613 mujeres comprendidas entre los 15-74 años sin anomalías citológicas, la prevalencia del VPH estandarizada por edad varía cerca de 20 veces entre poblaciones, desde 1.4% (IC 95% 0.5-2.2) en España a 25.6% (22.4-28.8) en Nigeria. Aunque tanto la prevalencia total de VPH como la de VPH 16 eran más altas en el África Subsahariana, las mujeres positivas al virus en Europa estaban mayormente infectadas con el VPH 16 que las del África Subsahariana. (16)

Según la Asociación para la Investigación del Cáncer citado por Gluliano et.al. en el 2008 la prevalencia del VPH es de un 51.2 % en el grupo de 18 a 19 años de edad en Brasil, México y Estados Unidos. (17)

Las estadísticas americanas realizaron un análisis retrospectivo desde la segunda mitad de la década de los años 60 hasta el inicio de los años 80 y mostraron un aumento de cuatro veces en las infecciones por el VPH, también apuntaron un aumento de 469% en su incidencia solo entre 1973 y 1988. En esa misma publicación, se esperaba que de 667.000 a 1.650.000 pacientes entre 15 y 50 años fueran diagnosticados anualmente con cáncer cervical por la infección por este virus. Sin embargo, estas estadísticas revelan, en la actualidad, que aproximadamente 20 millones de estadounidenses se encuentran infectados por el VPH y otros 6.2 millones se infectarán por primera vez anualmente. (18 y 19)

De acuerdo al "National Cervical Cancer Coalition NCCC", el 11 % de las mujeres estadounidenses no se hacen el Pap; y esas mujeres sin control de cáncer cervical regularmente, dramáticamente incrementan su posibilidad de tener cáncer cervical. Cerca de 14.000 jóvenes estadounidenses menores de 19 años se diagnostican con cáncer cervical cada año, y más de 3.900 mujeres mueren en EE. UU cada año de esa enfermedad. (20)

Ů 2006, las proyecciones de La Asociación Estadounidense de Salud Social fueron aún más pesimistas, prediciendo que cerca del 75% de la población reproductiva se infectará con la infección de VPH genital en su tiempo de vida. Los estudios muestran que la infección por este virus es mucho más activa en la comunidad gay; mostrando un enlace entre la infección por VPH y los cáncer de pene y anal, y el riesgo de cáncer anal es 17 a 31 veces mayor entre gay y hombres bisexuales que entre los heterosexuales. (21)

En España los tumores genitales representan alrededor del 16% de los cánceres de la mujer. El orden de frecuencia coloca en primer lugar al cáncer de endometrio (6,7 % de los tumores genitales), seguido del de ovario (4,7%) y del cáncer de cérvix (4,5%). (25) En México, más de 5,000 muertes por cáncer cervical y 30,000 casos nuevos son reportados anualmente. Estos números indican que México tiene una de las tasas de mortalidad por cáncer cervical más altas a nivel mundial (sobre 14.0 por cada 100,000 habitantes de acuerdo al último reporte de La OMS). (21)

En Venezuela, el cáncer de útero es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres. Datos estadísticos nos refleja las drásticas cifras donde ocurrieron las bajas femeninas desde el año 2003 produciéndose para ese entonces 1.540 casos de muertes, es decir que de 244 mujeres que se detecta cáncer por cuello uterino 100 fallecen. No obstante para el año 2005 se detectaron 1.210 muertes femeninas según el Anuario de Mortalidad 2005. (22)

Se calcula que un 1% de la población sexualmente activa, actualmente, tiene verrugas genitales; 4% podrían tener lesiones por VPH si se evalúan mediante examen específico; 10% serían VPH-positivos aunque, no presentaran lesiones visibles, por último, un 60% de la población podrían tener anticuerpos detectables en su cuerpo que indicarían que en algún momento se han expuesto a algún tipo de VPH. (23)

Distribución mundial

La mayor prevalencia de VPH de alto riesgo oncogénico tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, 59, se encuentra en África y América Latina. (24) El VPH 16 es el más frecuente en el mundo, excepto Indonesia y Argelia donde VPH 18 es el más común. (25) El VPH 45 presenta alta frecuencia en África Occidental. Los tipos 33, 39 y 59 se concentran en Centroamérica y Sudamérica. (26)

Impacto social de la infección

Entre los problemas sociales del diagnóstico de la infección por VPH se pueden citar varios:

El problema de a quienes examinar se basa en la alta prevalencia que tienen las mujeres muy jóvenes de infección por el virus, así en mujeres de 14-19 años la prevalencia de la infección es del 35 %, (IC 95 %: 32-38%), y luego entre las mujeres de 50-64 años la prevalencia es de 6 % (IC 95 %: 4- 8 %). (26)

En EEUU la prevalencia ha sido del 6 % en mujeres de 57-85 años, mientras que entre las mujeres de 14-59 años llegó a ser del 26.8 % basado en un estudio de 1921 mujeres que se tomaron pruebas con aplicador entre 2003-2004, con variaciones por grupos de edades, llegando hasta un 44.8 % en la franja etárea de 20-24 años, para luego disminuir. (26)

Antes de la primera relación sexual se han hecho detecciones virales, y en 110 niñas entre 4-15 años, la prevalencia de la infección era de 17 %, con 14,5 % de cepas de alto riesgo de VPH. (26)

La interrogante es, si la enfermedad se transmite por contacto sexual, entonces que pensará esa multitud de mujeres en todo el mundo que tienen la infección por el VPH. Esta situación presupone desde ya problemas psicosociales. Es necesario recordar que el virus puede estar presente en superficies secas, y ser trasmitido por los dedos y otros utensilios. (27)

Se recomienda entonces comenzar el cribado del VPH después de los 25 años, y mejor aún después de los 30 años, ya que en edades anteriores a éstas, puede haber un sobre-registro de la infección sin consecuencias nefastas para las pacientes. Por otra parte, la detección de virus de alto riesgo puede ser útil para la referencia de las pacientes a la consulta de colposcopia. (27)

La utilización del sistema de clasificación de Bethesda en la citología orgánica, y la definición del grupo denominado ASCUS ha propiciado el uso del triaje (triangulación de métodos) para la diferenciación entre este tipo de lesiones y las de bajo grado producidas en el cuello uterino. (28)

El pesquisaje de varios tipos virales se ha aprobado en algunos países del mundo para mujeres de 30 años y más, o que tienen citología sin diagnóstico bien definido pero en Cuba no existe aún pesquisaje poblacional para esta infección viral. (28)

La mayoría de las mujeres se inquietan cuando se les comunica que padecen una enfermedad de transmisión sexual (ETS); con el VPH no hay una excepción. (29)

El diagnóstico citológico también puede traducir problemas si no se audita permanentemente, tanto interna como externamente. (30)

La detección tanto del VPH como de lesiones cervicales produce un estado de ansiedad y depresión en muchas mujeres. Es decir, la prueba del VPH puede tener un impacto psicosocial adverso, con ansiedad aumentada y preocupación por las relaciones sexuales. (31)

Todo ello parece estar relacionado con la falta de conocimientos sobre el tema en cuestión, la percepción del riesgo para la salud. Se necesitan mensajes adecuados, y es necesario trasmitirles que se trata de un virus común, con relativamente bajo riesgo para la mayoría de las personas infectadas, y que en muchos casos se elimina, dejando a la persona protegida frente a otro ataque del mismo tipo, y que sólo las infecciones persistentes son claros marcadores de riesgo. (32)

Epidemiología del VPH

Los VPH son un grupo diverso de ADN virus que infectan la piel y membranas mucosas de humanos así como de variedad de animales. Se han identificado más de 100 diferentes tipos de VPH. Algunos tipos pueden causar Condilomas mientras otros, infecciones subclínicas, resultando en lesiones precancerosas. Entre 30 y 40ࠖPH se transmiten típicamente por contacto sexual, infectando la región anogenital. (33)

En la piel las lesiones más frecuentes son las verrugas cutáneas, también llamadas verrugas vulgares y las verrugas plantares, que son lesiones en las plantas de los pies, a menudo dolorosas. (34)

Las lesiones anogenitales incluyen las verrugas genitales (Condiloma acuminado, cresta de gallo) que son formaciones carnosas con aspecto de coliflor que aparecen en las zonas húmedas de los genitales. Las verrugas genitales, por lo común, son causadas por los tipos VPH -11 y VPH-16. Estos tipos también pueden producir verrugas en el cuello del útero, en la vagina, la uretra y el ano. (35)

Este virus está relacionado con alteraciones del epitelio del cuello uterino denominadas neoplasia intraepitelial cervical (NIC), las cuales se han clasificado en tres grados 1, 2 y 3. La NIC 3 en particular se considera una lesión precancerosa precursora del cáncer cervicouterino. (35)

El cáncer del cuello uterino ocupa el segundo lugar en frecuencia en todo el mundo, después del de mama y es el principal, en la mayoría de los países en vías de desarrollo, donde ocurre el 80% de los casos. Se estima que causa alrededor de 500.000 muertes al año en todo el mundo. En algunas ocasiones, el VPH genital puede conducir al cáncer cervical en las mujeres, sin embargo, este tipo de cáncer (la consecuencia más grave del VPH genital) se puede prevenir con pruebas rutinarias de Papanicolaou. (36 y 37)

Las infecciones genitales por el VPH constituyen una importante enfermedad de transmisión sexual (ETS) debido a su alta prevalencia y a las evidencias que permiten asociarlas con el desarrollo de lesiones preneoplásicas y neoplásicas del cuello uterino y otras regiones del tracto anogenital. (38)

Por lo general, las condiciones como las verrugas genitales o los cambios celulares leves en el cuello del útero de una mujer, no constituyen un riesgo para la salud. (39)

El VPH genital no es algo de temer, es algo que la comunidad debe conocer y sobre lo que se debe hablar. Toma un paso importante para la protección de tu salud y la de aquellos que amas: aprende más sobre este virus común. (40)

Aspectos morfológicos generales

Los VPH son un grupo de virus de ADN de doble banda que pertenecen a la familia Papovaviridae, no poseen envoltura. (41)

Las partículas virales están compuestas por una cápsida proteica, conformada en un 95% por una proteína viral, L1 y en un 5% por la proteína L2, necesaria para la formación de un cápside de 60 nm compuesta por 72 capsómeros con forma de estrella. Como la mayoría de los virus sin envoltura, la cápside es geométricamente regular y presentan simetría icosaédrica. Las partículas auto-ensambladas similares al virus, compuestas de L1 son la base de un grupo de las vacunas profiláctica contra el virus, diseñado para generar anticuerpos neutralizantes del virus que protegen contra la infección inicial. (42)

Hacia el interior de la cápsida se encuentra un ADN circular de doble cadena de aproximadamente 8000 pares de bases, constituido por ocho genes y una región regulatoria no codificante, la cual contiene sitios de unión para factores proteicos y hormonales del hospedero, necesarios para que el virus pueda completar su ciclo de replicación. (43)

El genoma del VPH, lo conforman dos tipos de genes, aquellos que son codificados en las etapas tempranas de la infección, conocidos como genes E (del inglés Early = temprano), y aquellos que son codificados durante las etapas tardías del ciclo de replicación del mismo, conocidos como L (del inglés Late = tardío). Se conocen seis genes tempranos: E1, E2, E4, E5, E6 y E7 (aunque se considera que E4 es en realidad un gene tardío), y dos tardíos: L1 y L2. Los genes tempranos codifican proteínas involucradas en la replicación y regulación viral, así como en su capacidad carcinogénica. Por otro lado los genes tardíos codifican las proteínas estructurales que conforman la cápsida viral. (44)

Una región de aproximadamente 4000 pares de bases codifica las proteínas para la replicación viral y la transformación celular; otra región que posee 3000 pares de bases codifica proteínas estructurales de las partículas virales y finalmente una región de 1000 pares de bases que no codifica y contiene los elementos reguladores de la replicación y trascripción del ADN viral. (45)

Los genes se agrupan en tempranos o E (E1 a E7), los que controlan la replicación y expresión genética viral, incluyendo las propiedades oncogénicas y los genes tardíos o L (L1 y L2), los que determinan las proteínas de la cubierta proteica viral. Existe además una región genética cuya secuencia de nucleótidos no codifica para ninguna proteína (NCR o LCR), pero posee funciones de regulación de la expresión de los genes virales. A esta región se unen proteínas celulares como factores transcripcionales y receptores esferoidales. (46)

El VPH infecta una variedad de especies, siendo específico para cada una de ellas. Este virus presenta un ADN de doble cadena, con aproximadamente 8.000 pares de bases. El genoma puede dividirse en una región temprana (E), una región tardía (L) y una región control. (46)

La tipificación viral se realiza de acuerdo a la diferencia en el genoma presente entre ellos, de modo tal que un nuevo tipo se identifica al encontrar una secuencia génica E6, E7 y L1 que difiera en más del 10% respecto de otro conocido. Un subtipo o variante se define por una diferencia génica entre 2-5%. (47)

La infección por VPH es considerada como la enfermedad de transmisión sexual más frecuente en el mundo. Más de 100 tipos han sido identificados, alrededor de 30 están asociados a lesiones anogenitales intraepiteliales e invasoras. De principal interés son los tipos considerados de alto riesgo oncogénico, principalmente 16 y 18, vinculados a cánceres ginecológicos y no ginecológicos. (48)

Clasificación

En los últimos años los grandes avances en el desarrollo de la Biología Molecular y la ingeniería genética han permitido conocer el genoma viral. Estos pertenecen a una familia de virus conocida como Papovaviridae, tienen un genoma ADN bicatenario y por lo tanto pertenecen al Grupo I de la clasificación de Baltimore, caracterizada por afectar tejidos epiteliales. Se clasifican según su secuencia de ADN. (49)

Géneros: Alphapapillomavirus, Betapapillomavirus, Gammapapillomavirus, Deltapapillomavirus, Epsilonpapillomavirus, Zetapapillomavirus, Etapapillomavirus, Thetapapillomavirus, Iotapapillomavirus, Kappapapillomavirus, Lambdapapillomavirus, Mupapillomavirus, Nupapillomavirus, Xipapillomavirus.

Papillomaviridae es una familia de virus que infectan a un amplio rango de huéspedes, desde aves a manatíes.

Los distintos subtipos virales de VPH se clasifican por sus antepasados genéticos (clasificación filogenético), por su ubicación de las infecciones en el cuerpo dividiéndose en: VPH cutáneos, mucosos genitales y otros aun no clasificados. (58)

Los VPH que infectan al ser humano son muy difíciles de cultivar in vitro por lo que no sirven hasta el momento como modelo experimental.

Los VPH que infectan los tejidos mucosos/genitales son los del grupo A y a su vez estos se clasifican acorde a su derivación genética. (50)A (Mucosas/Genitales)A8:֐H 7, VPH 40, VPH 43.A9: VPH 16, VPH 35, VPH 31, VPH 52, VPH 33, VPH 38, VPH 67.A1: VPH 42, VPH 32.A 10: VPH 6, VPH 11, VPH 74, VPH 44, VPH 55, VPH 13, VPH PCPVI.A3: VPH MM7, VPH A6063, VPH 61, VPH 72, VPH 62, VPH 8304, VPH 6108, VPH MM8.A4: VPH 22, VPH 27, VPH 57.A?: VPH 8063, VPH CgPVI.A2: VPH 3, VPH 28, VPH 10, VPH 29.A12: VPH MIPV, VPH Rb1, VPH Rbd, VPH Rhc, VPH Rh2, VPH Rhb.A14: VPH Rhh, VPH Rhk.A13: VPH Rbc, VPH Rhf, VPH Rhg, VPH Rhj, VPH Rhi, VPH Rhm.A?: VPH 54.A7: VPH 15, VPH 45, VPH 39, VPH 70, VPH 68, VPH 59.A5: VPH 26, VPH 69, VPH 51, VPH MM4, VPH 15039.A6: VPH 30, VPH 53, VPH 96, VPH 66.A11: VPH 34, VPH 64, VPH 73.Los VPH que afectan la piel o cutáneos son los del grupo B que a su vez estos se clasifican en:

B (CUTANEOUS/EV).B2: VPH 60, VPH 50, VPH 48, VPH 65, VPH 4.B1: VPH 49, VPH 38, VPH 23, VPH 22, VPH 9, VPH 37, VPH 17, VPH 15, VPH 24, VPH 12, VPH 8, VPH 47, VPH 36, VPH 5, VPH CgPV2, VPH 14, VPH 21, VPH 20, VPH 25, VPH 19.

Otros subtipos virales que tienen un patrón genético común en cuanto a sus antepasados son los de los siguientes grupos:

C:C2: OvPV1,ࠏvPV2,ࠄPV,ࠅPV.C1: BPV2, BPV1.

D:V4.S:ࠍnPV.S:ࠆPVIE:ÒPV,ÏPV, E1. (51)

Los subtipos virales más comúnmente relacionados con el cáncer son los subtipos:࠱6, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68.

El VPH 18, VPH 45, VPH 39, VPH 68 y VPH 59 tienen una genética muy similar derivando todos ellos de un mismo patrón genético, lo mismo sucede por ejemplo con el VPH 16, VPH 31, VPH 33, VPH 35, VPH 52, etc., que también son de alto riesgo y presentan un patrón genético muy similar. Lo mismo sucede con los subtipos virales de VPH de bajo riesgo que tienen un patrón genético muy parecido. (51)

Toda esta clasificación nos da indicios de que los distintos subtipos virales de VPH fueron cambiando su genética o mutando con el transcurso de los años.

Los VPH se dividen en dos grandes grupos dependiendo del riesgo que tienen de provocar lesiones cancerígenas: alto y bajo riesgo. (52)

VPH de Bajo Riesgo

Se les llama a aquellos cuyo riesgo de provocar cáncer es bajo y son el VPH 6, 11, 40, 42, 53, 54 y 57. Los VPH que provocan verrugas genitales, también llamado Condiloma acuminado y cresta de gallo, están en este grupo. (48)

Los tipos de VPH de bajo riesgo pueden causar cambios leves en el cuello del útero de una mujer. Estos cambios no conducen al cáncer. No son perjudiciales y desaparecen con el tiempo. (53)

VPH de Alto Riesgo

Son los que se encuentran con mayor frecuencia asociados en los casos de cáncer de cuello uterino e incluyen el VPH 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 y 58. (54) De estos tipos el 16 y el 18 son, sin duda, los más importantes dado que se encuentran con más frecuencia vinculados al cáncer cervicouterino y pueden favorecer el desarrollo de: CIN (neoplasia cervical intraepitelial), VIN (neoplasia vulvar intraepitelial), PIN (neoplasia peneana intraepitelial), AIN (neoplasia anal intraepitelial). Estas son lesiones precancerosas y pueden progresar a cáncer invasivo. Una infección de este virus es un factor necesario en el desarrollo de casi todos los casos de cáncer cervical. (55)

Por lo general, la infección de VPH de alto riesgo no causa problemas de salud a nadie. Pero, en ocasiones, la infección por este tipo de virus puede provocar cambios celulares. Con el tiempo, estos cambios celulares pueden conducir al cáncer, si no son tratados. Sólo la infección persistente de VPH de alto riesgo (aquella que no desaparece durante años) aumenta el riesgo de cáncer en las personas. (56, 57)

Aún no se conoce por qué unos curan espontáneamente o bajo tratamiento, y otros progresan a la malignidad, pero la evidencia sugiere que el tipo de VPH, los factores inmunológicos y otras enfermedades de transmisión sexual desempeñan alguna función. (58)

En las pacientes que progresan a lesiones de alto grado, la alteración clave parece ser la integración del ADN viral dentro de los cromosomas del huésped, para lo cual el ADN circular se abre al nivel de marcos de lectura abiertos y se hace lineal. (59,60)

Patogenia de las infecciones

La infección ocurre después del comienzo de la primera relación sexual y la más alta prevalencia se observa en mujeres de menos de 25 años de edad. Luego la prevalencia decrece rápidamente. Se dice que las infecciones por VPH son transitorias, pero varios factores incrementan la persistencia: genéticos, o adquiridos como la edad, la inmunodepresión, la contracepción oral, el tabaquismo, y factores virales (genotipo, variantes, carga viral, integración). (61)

La infección por este virus puede ser asintomática e inofensiva. El sistema inmune combate la infección, que luego se resuelve por si misma, con diferentes tiempos para lograr la resolución. (62,63)

Por otro lado se desconoce si las infecciones persistentes por el VPH se caracterizan por una detección continua del virus, o por un estado de latencia viral durante el cual el virus no se detecta, para luego reaparecer más tarde. (64)

Se ha planteado que hay especificidad de los tipos virales por las diferentes partes del cuello uterino, lo que podría contribuir a las diferencias en el potencial carcinogénico, (19) así como también hay diferente distribución de los tipos virales en diferentes regiones del mundo, por ejemplo en Corea los más de mayor prevalencia han sido el 52, 58 y 51. Más recientemente se ha encontrado que el VPH 18 es más oncogénico que el 16, aunque éste último es más prevalente (Nivel de evidencia III). (65, 66)

Los VPH genitales infectan específicamente a las células de la mucosa del tracto anogenital e inician el proceso infectivo en las células basales, que constituyen la población germinal del epitelio, ya que estas células poseen receptores para las proteínas virales de infectividad. La multiplicación viral en las células de la mucosa depende fundamentalmente de la expresión genética y diferenciación de la célula huésped, donde se manifiestan efectos citopatológicos de los cuales el más característico lo constituye el desarrollo de "coilocitos" o células con halo perinuclear blanquecino. (67)

Después de iniciar la infección en las células basales, el ADN viral se establece a través de los diferentes estratos celulares del epitelio. Los genes virales se expresan en forma secuencial, siendo los primeros en expresarse los genes E y luego los L. Las partículas virales (viriones) completos sólo se detectan en los estratos superiores o de diferenciación terminal del epitelio. El ácido nucleico viral ADN puede encontrarse en las células infectadas en forma episomal (libre en el núcleo celular) o integrado al ADN o genoma celular. Estas formas de estado del ADN viral determinan el tipo y grado de la lesión. Las células transformadas por VPH poseen genomas virales integrados en el ADN celular. (68)

La transformación celular producida por la infección de ciertos tipos de VPH, como son los genotipos 16, 18, 31, 33 y 35, se produce por la integración del genoma viral al genoma celular lo que provoca una expresión permanente de los genes de transformación E6 y E7. La integración ocurre por unión del genoma viral al celular a nivel de la región del gen E2, el cual queda interrumpido sin poder regular a los demás genes virales, por lo que no se producen las demás proteínas esenciales para la producción de las partículas virales o viriones. La primera fase de la transformación celular se logra porque la proteína E6 viral se une a la proteína celular p53 y la proteína E7 viral a la P105RB celular. Ambos complejos proteicos permiten la pérdida de los controles que ejercen las proteínas celulares p53 y P105RB de freno a la proliferación celular en el epitelio. (69)

La presencia de material genético o genomas virales en las lesiones preneoplásicas y neoplásicas del cuello uterino, así como en los carcinomas y líneas celulares ha permitido asignar a los VPH una función fundamental en el inicio y desarrollo del cáncer cervicouterino. (69)

En el desarrollo del cáncer, la integración del ADN viral al genoma de la célula huésped es de particular importancia, produciéndose una interrupción en la región de lectura abierta (ORF) E1-E2, lo que impide un adecuado efecto inhibitorio de E2 en la región de control TATA box, vecina al promotor P97, produciéndose la unión de factores de transcripción (SP1 y Complejo de Transcripción TFIID), activando la expresión de proteínas E6 y E7. La proteína E6 se une a P53, formando un complejo con proteínas celulares (Proteína ligante de E6, Proteína Kinasa, Proteína ligante de Calcio) sobre el cual actúa un complejo enzimático (Ubiquitina), degradando a P53, el efecto final es un aumento en la transcripción del ADN dañado (por inhibición de gen P21 o WAF1), activando etapa G1 y bloqueando apoptosis de células mutadas (por inhibición de gen Bax). La proteína E7 se une a la proteína del Retinoblastoma (PRB), liberando el Factor de Transcripción E2F, el cual se encuentra unido basalmente en fase G1. Como resultado se activan genes de proliferación (c-myc, Timidina kinasa, Polimerasa Alfa). Una diferencia significativa entre los tipos de VPH de bajo y alto riesgo oncogénico estaría en la afinidad diferencial de sus respectivas proteínas E6 y E7 con las proteínas P53 y PRB. También importaría que el ADN viral se integre al genoma de la célula huésped (VPH de bajo riesgo no se integraría).

Existe, sin embargo, un 30% de Cánceres Cervicales VPH, 16 positivos cuyo ADN permanece episomal, pudiendo explicarse el efecto proliferante a través de mutaciones en sitios de control YY1 (los que basalmente inhiben la expresión del promotor P97) de este modo, se activaría la expresión de E6 y E7. (36)

Ciclo vital del virus

El período de incubación es de aproximadamente tres meses. Este virus se mantiene latente en el organismo, pero no en la sangre, sino en determinadas células. Puede resurgir en circunstancias tales como estrés, cambios bruscos de clima, la presencia de la menstruación. Es bueno aclarar que estos detonantes no se comportan igual en todas las personas afectadas. (70)

El VPH se replica exclusivamente en la superficie de los tejidos corporales como la piel, mucosas, genitales, ano, boca o vías respiratorias. La mayoría de los tipos de este virus se adaptan a la infección a una superficie corporal particular. Por ejemplo, los VPH de tipos 1 y 2 tienden a infectar las plantas de los pies o las palmas de las manos respectivamente, donde pueden causar verrugas. (70)

El ciclo de los VPH está estrechamente ligado al crecimiento y diferenciación de las células epiteliales hospederas. El VPH inicia su ciclo productivo infectando a las células poco diferenciadas de las capas basales del epitelio, donde inicia la transcripción de sus genes. La forma en que el VPH alcanza las células de los estratos bajos del epitelio es a través de lesiones, micro-heridas y abrasiones del tejido. (71)

El virus se une a su célula blanco a través de un receptor de membrana, la molécula a6-Integrina. Una vez ocurrida la infección, el virus se establece dentro del núcleo de las células basales. El ADN viral permanece en estado episomal (circular) fuera de los cromosomas del hospedero, replicándose a niveles muy bajos en coordinación con la división celular.

Cuando las células infectadas se diferencian y migran desde la capa basal hacia el estrato espinoso del epitelio, la replicación viral se estimula, produciendo la acumulación de viriones dentro del núcleo. (72) El análisis de las moléculas de ARN mensajero viral durante las diferentes etapas de diferenciación de las células infectadas demuestra que la expresión de los genes tempranos ocurre a lo largo de todos los estratos epiteliales, sin embargo la expresión de los genes tardíos se observa únicamente en los queratinocitos totalmente diferenciados de los estratos más superficiales, donde también ocurre el ensamblado de las cápsidas virales que dan lugar a la formación de viriones que al parecer siguen fases bien definidas pero variables en la infección transitoria y en el desarrollo de lesiones premalignas y malignas del cuello uterino que se han determinado por medio de marcadores celulares. (73,74)

Los VPH no presentan una fase lítica, por lo tanto se valen de las características propias de las células que los albergan para propagar su progenie, la cual es liberada cuando las células terminales del estrato corneo sufren un proceso de descamación. (75)

Transmisión

La transmisión del virus es posible no sólo por el contacto sexual. Un hombre puede ser expuesto al virus sólo estrechando las manos porque en algunos casos este se determina debajo de las uñas. (76)

Algunos estudios han mostrado la presencia de los tipos genitales del VPH en las manos de los pacientes con verrugas genitales. A pesar de que la transmisión del virus se realiza principalmente por el contacto sexual, nuestros datos demuestran la posibilidad de transmisión por el contacto de dedos con los órganos sexuales.

El uso de condones no garantiza la protección contra el VPH porque este virus puede transmitirse por cualquier contacto con la piel infectada. Existe poca probabilidad de la transmisión de la infección genital de este virus a través del suelo y asientos de viviendas húmedas en los países con alto nivel de la higiene. (77)

En raras ocasiones, una mujer embarazada puede transmitir el VPH a su bebé durante el parto vaginal. Un bebé que haya estado expuesto al virus en muy raras ocasiones desarrolla verrugas en la garganta o en la laringe.

Es bien reconocido el hecho de que los VPH de alto riesgo se transmiten generalmente por el contacto sexual pero la posibilidad de la transmisión no sexual queda controvertible. Presentamos la evidencia de la transmisión vertical del virus, por lo menos, de 30% de las madres en las que fue identificado el virus a los recién nacidos. Los niños infectados como consecuencia, tenían la infección persistente. Los resultados de la secuencia de ADN confirman el hecho de la transmisión de la infección de madre a niño. También existen evidencias de la presencia de la infección oral causada por el VPH 16 en niños. Se ha detectado ADN del VPH 16 en las muestras de células bucales en 48% de niños de 3-11 años de edad y en algunos niños fue confirmada la activación transcripcional. Otros estudios mostraron que la prevalencia de esta enfermedad en niños menores de 11 años es 19%-27%. (79)

Enfermedades inducidas por el virus

Dentro de las enfermedades producidas por el VPH se encuentran:

Verruga común 2, 7

Verruga plantar 1, 2, 4

Verruga cutánea chata 3, 10

Verruga genital anal 6, 11, 42, 43, 44, 55 y otras

Malignidades genitales 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51

Epidermodisplasia verruciforme más de 15 tipos

Hiperplasia focal epitelial (oral) 13, 32

Papilomas orales 6, 7, 11, 16, 32

Verrugas cutáneas

堖errugas comunes: algunos tipos "cutáneos" de VPH, como las VPH -1 y VPH -2, causan verrugas comunes; encontradas con frecuencia en manos y pies, pero pueden aparecer en otras áreas, como rodilla y codo. Estas verrugas tienen una superficie característica de coliflor, y típicamente elevada ligeramente por encima de la piel circundante. Los tipos cutáneos de VPH no suele causar usualmente verrugas genitales y no se asocian con el desarrollo de cáncer.

堖errugas plantares se encuentran en la base del pie y crecen hacia adentro, generalmente causando dolor al caminar.

堖errugas subunguales o periunguales se forman debajo de la uña (subungual), alrededor de la uña o en la cutícula (periungual).Pueden ser más difícil de tratar que otras verrugas de diferentes lugares.

堖errugas planas: se ubican comúnmente en los brazos, cara o nuca.

Como las verrugas comunes, estas planas se presentan más en niños y adolescentes. En personas con la función inmune normal, estas verrugas planas no se asocian con el desarrollo de cáncer. (79)

Verrugas genitales

Las Verrugas genitales o anales (Condilomata acuminata o verrugas venéreas) son el más fácil signo reconocido de infección causada por este virus. Aunque hay una amplia variedad de tipos que pueden causar verrugas genitales, los tipos 6 y 11 provocan cerca del 90% de todos los casos.

Los tipos de VPH que tienden a causar verrugas genitales no son los mismos que causan cáncer cervical.

Manifestaciones clínicas

Como la gran mayoría de las infecciones virales, las infecciones por VPH son subclínicas o asintomáticas. Actualmente, se reconoce un amplio espectro de lesiones causadas por este virus, que afectan la región anogenital de hombres y mujeres y que forman parte de las enfermedades de transmisión sexual. (78)

Con respecto a las lesiones causadas por las infecciones por el VPH, estas pueden ser planas o acuminadas, donde estas últimas representan 60% de ellas, además, del 20-34% de los infectados presentan cura espontánea y solamente una pequeña parte de esos evolucionan hacia un carcinoma. (79)

Las lesiones genitales más conocidas son las verrugas genitales o Condilomas acuminados, que corresponden a tumores no malignos que se presentan tanto en hombres como en mujeres. En la mujer afectan los labios mayores y menores, clítoris, vagina, cuello uterino, región perineal y ano. En el varón se presentan en el pene, uretra, escroto y ano. Las lesiones pueden ser rugosas o aplanadas e inaparentes. Estas últimas se visualizan mejor después de la aplicación de ácido acético que las tornan blanquecinas. (80)

En el hombre, la lesión es casi siempre inaparente y está representada por pequeñas pápulas o máculas en diversas zonas del pene o en el interior de la uretra. El uso de técnicas colposcópicas en el examen de los genitales masculinos especialmente en el pene (penescopía) previa aplicación de ácido acético al 3% por varios minutos permite identificar lesiones en el 60% de los compañeros sexuales de mujeres infectadas por el Virus del Papiloma. Un porcentaje mayor de detección se consigue si se utiliza además un uretroscopio. Sólo una minoría de los casos masculinos presenta Condiloma acuminado clínicamente evidente, ya que el Condiloma acuminado es sólo una de las manifestaciones genitales por VPH y en el hombre afecta tejidos y fisiologías diferentes. (81)

Las otras lesiones genitales frecuentes producidas por VPH corresponden a las lesiones intraepiteliales preneoplásicas y neoplásicas del cuello uterino. La característica más relevante de las neoplasias intraepiteIiales (NIE) cervicales es la aneuploidia, que se manifiesta por hipercromasia, pleomorfismo celular, anisocariosis y mitosis atípicas. En estas neoplasias intraepiteliales existe una gradación de estados celulares que están relacionados con la proliferación de células basales y el grado de diferenciación celular de los estratos más superficiales de la mucosa neoplásica. Se ha podido establecer diversos grados en estas lesiones, clasificándolas en: leves, moderadas y severas (NIE I, NIE II y NIE III).

Sin embargo, dado el carácter subjetivo de esta clasificación se ha intentado simplificarla y objetivarla con fines operativos. Recientemente se ha propuesto la clasificación de Bethesda. Esta clasificación agrupa las lesiones precursoras del cáncer escamoso cervical en dos categorías: Lesión Intraepitelial Escamosa de bajo grado y Lesión Intraepitelial Escamosa de alto grado. En la primera se incluyen las lesiones causadas por VPH sin atipias y las con atipias leves, como displasia leve o NIE I. La segunda comprende las lesiones menos diferenciadas como displasias moderadas o NIE II, severas o NIE III y carcinoma in situ. (81)

Síntomas:

Algunos de los síntomas más importantes que sugieren la presencia del VPH son:

1. Irritaciones constantes en la entrada de la vagina con ardor y sensación de quemadura durante las relaciones sexuales (se denomina vulvodinia)

2. Pequeñas verrugas en el área anogenital: cérvix, vagina, vulva y uretra (en mujeres) y pene, uretra y escroto (en varones). (82)

Pueden variar en apariencia (verrugas planas no visibles o acuminadas si visibles), número y tamaño por lo que se necesita de la asistencia de un especialista para su diagnóstico. Alteraciones del Papanicolaou que nos habla de que en el cuello del útero hay lesiones escamosas Intraepiteliales (zonas infectadas por VPH, que pueden provocar cáncer). (83,84)