Epítopos en la de protección contra proteínas especificas

Introducción

Los accidentes ofídicos son causados por la mordedura de serpientes que poseen e inoculan sustancias tóxicas, las cuales lesionan los tejidos y provocan alteraciones fisiopatológicas en la víctima; frecuencia y gravedad hacen que tengan importancia para la salud pública. En el mundo existen aproximadamente 3.000 especies de serpientes; en Colombia se encuentran alrededor de 272, aproximadamente 47 son venenosas para el hombre, pertenecen a tres familias, nueve géneros y se pueden encontrar por debajo de los 2.500 msnm. Sólo se encuentra una especie marina -Pelamis platurus- exclusivamente en el Océano Pacífico (INS 2011). De manera que la OMS reporta que cada año ocurren en promedio 300.000 mordeduras de serpientes, y de estas aproximadamente entre 30.000 y 40.000 personas fallecen (Ferro et al. 2016), para Latinoamérica se estiman 150.000 accidentes ofídicos y la muerte de 5.000 personas por esta, En Colombia, el accidente ofídico no era un evento de notificación obligatoria hasta octubre de 2004, fecha a partir de la cual se estableció como evento de interés en salud pública. En Colombia, el accidente ofídico no era un evento de notificación obligatoria hasta octubre de 2004 (INS 2011).

Para el año 2008 se notificaron a través del Sivigila, que corresponde al Sistema Nacional de Vigilancia en Salud Pública (INS 2017), reporto 3.129 casos de accidentes ofídicos confirmados clínicamente. Dada la variedad topográfica y flora colombianas es frecuente encontrar serpientes hasta los 2.500 m.s.n.m. Las regiones más afectadas por accidente ofídico son la Orinoquia con 37,6 casos por 100.000 habitantes, seguida por la Amazonia con 23,7 casos por 100.000 habitantes, la costa Atlántica con 8,1 casos por 100.000 habitantes, Occidente con 5,8 casos y Centro Oriente con 3,6 casos por 100.000 habitantes, siendo los departamentos más afectados Vaupés, Amazonas, Arauca, Guaviare, Casanare, Vichada, Guainía, Putumayo, Meta y Chocó. De los 3.129 casos de accidente ofídico referidos, durante este mismo año se notificaron 24 muertos procedentes de Amazonas, Antioquia, Caldas, Chocó, Córdoba, Magdalena, Meta, Nariño, Norte de Santander, Putumayo, Santander, Santa Marta y Sucre (INS 2011).

Las especies de serpientes de importancia médica en Colombia están agrupadas en tres familias: Viperidae, Elapidae y Colubridae (grupo de las opistoglifas). La familia Viperidae es la más importante desde el punto de vista médico en las Américas. En Colombia está representada por los géneros Bothrops (sensu latus), Crotalus y Lachesis. La familia Elapidae está representada por los géneros Micrurus y Pelamis. Los colubridos de importancia médica pertenecen a los géneros Phylodryas (lora), Clelia (cazadora negra) y Erythrolamprus (falsa coral) (INS 2011).

Bothrops asper es una serpiente que posee una poderosa toxina, la cual posee una metaloproteina denominada Atroxlysin-l capaz de generar además de la ya mencionada muerte, graves lesiones permanentes hasta amputaciones (Mora et al. 2014), las técnicas actuales para combatir las mordeduras de serpientes se basan en la inmunoterapia por antivenenos este es el único método aprobado por la Organización Mundial de la Salud. A pesar de ser esta técnica eficaz, aun es necesario reducir el número de muertes por eso se están implementando nuevas metodologías y diseños mucho más sofisticados, las características inmunológicas de los venenos pueden ser analizadas a nivel molecular estudiando detalles de su estructura antigénica fina con el propósito de delinear epítopos de toxinas para células B y T (Lomonte 2012) como alternativa para el tratamiento de estos accidentes que posee características pre-mordedura y no como los convencionales que son llevados a cabo post-mordedura.

Serpientes venenosas

En la actualidad las serpientes se pueden encontrar en casi cualquier lugar y algunas de ellas pueden ser muy peligrosas. Pertenecen a la clase Reptilia (amniotas, respiración pulmonar, sin metamorfosis, ectodermos), orden Squamata, que también comprende a los lagartos (escamas epidérmicas, corazón tricavitario, cuerpo alargado); suborden Ophidia (ápodos, sin orificio auditivo externo ni párpados móviles). De acuerdo a la posición de sus colmillos en el maxilar, las serpientes se dividen en aglifas, opistoglifas, proteroglifas y solenoglifas. Desde el punto de vista de acción del veneno al hombre, las venenosas son las proteroglifas y solenoglifas (Minton et al. 1980).

Existen cerca de 3500 especies de serpientes en el mundo, clasificadas en 20 familias; de ellas, cerca del 15% son venenosas, por lo que son importantes desde el punto de vista clínico. Las serpientes venenosas se pueden clasificar en cuatro familias: elápidos (elapidae) con más de180 especies, hidrófilos (hydrophiidae), aproximadamente 52 especies, vipéridos (viperidae), el cual oscila sobre 180 especies y crotálidos (crotalidae) 120 especies aproximadamente. (Florez et al. 2014).En América existen ocho géneros de viperidos, tres de elápidos y tres de hidrófilos.

Serpeintes en Colombia.

En Colombia país de variada topografía y formaciones vegetales son abundantes y se encuentran desde las aguas del océano pacifico y el nivel del mar, hasta las alturas de 3000 msnm aproximadamente. En las selvas de bosque húmedo tropical tenemos la serpiente venenosa de mayor tamaño de América, Lachesis muta, rieca, cascabel muda y en la selva amazónica, Eunectes murinus (anaconda, guio) catalogada como la serpiente más voluminosa del continente americano y quizá del mundo. En las islas de san Andres y providencias son escasas pero en la isla Gorgona son más abundantes y se encuentran especies venenosas como Bothrops atrox (Ángel, 1983), hacia el interior del país podemos encontrar una especie de este mismo género denominada Bothrops asper causante de una gran cantidad de muertes.

Bothrops asper y los accidentes ofídicos.

Asper viene del latín y significa áspero o duro, esta Serpiente es de Cabeza grande cuya forma es triangular, posee escamas pequeñas en la cabeza y tiene cuello bien definido, sus ojos son medianos con pupila elíptica lo que en las horas crepusculares o nocturnas le permite mejor visión, dos fosas termo-receptoras cóncavas ubicadas entre los ojos y la fosa nasal, el cuerpo de esta es cilíndrico, ligeramente triangular, fuerte y grueso, escamas quilladas. (Alape-Giron et al. 2008) De naturaleza agresiva, dorso habano, café, verde oliva, gris, café-grisáceo, rosado o casi negro, se alimenta principalmente de insectos, ranas, lagartijas, serpientes, aves y mamíferos. Es una especie grande que puede crecer hasta más de dos (2) metros de longitud. Es de las serpientes con más nombres comunes para Colombia, talla equis, pudridora, mapaná, veinticuatro, terciopelo, pelo de gato, rabo de chucha, boca de algodón, cuatronarices, boquidorado (Mumaw et al. 2005). Habita bosques húmedos montano bajos, sabanas, bosques de galería, bosques tropicales deciduos y bosques lluviosos; prefieren ambientes húmedos y están asociados a arroyos, lagos o cursos de ríos; pero también, en áreas cultivadas, campos húmedos, en áreas de crecimiento vegetal secundario, desde nivel del mar hasta 1300 msnm (Saldarriaga et al. 2003).

Durante las décadas de los 80 Mediante el examen clínico y de laboratorio se comprobó en 265 casos (94%) que la mordedura fue causada por una especie del género Bothrops (accidente bothrópico); (Silva ,1989) en la década de 1990 a 1999 se informaron en promedio cada año 2.675 mordeduras por serpientes (Registro SIS-12, Ministerio de Salud de Colombia, 1990-1998). El 90-95% son producidas por serpientes de los géneros Bothrops, Porthidium, Bothriopsis, Bothriechis y Bothrocophias, principalmente en Antioquia, Chocó y Amazonas, donde se registran anualmente cerca de 800 casos (120 de ellos en Amazonas), con una mortalidad del 3-8,9% y secuelas en el 6-9,9%, en donde se registró que Bothrops asper, es responsable del 50-70% de estos accidentes (Otero-Patiño et al. 2007) aun en la actualidad se estima que bothrops asper es el responsable del 50 al 80% de las mordeduras reportadas (Castañeda et al. 2016).

Mecanismo de acción.

Su veneno provoca, además de efectos sistémicos, un severo y complejo cuadro en el sitio anatómico de la mordedura, caracterizado por fenómenos hemorrágicos, mionecroticos e inflamatorios. La severidad del cuadro, junto a la aparente ineficacia de los antivenenos para neutralizarlo, hace que muchas veces ocasione secuelas irreversibles que van desde la perdida de tejido hasta la amputación de la extremidad afectada (Gutierrez et al. 1980).

Epítopos

Un epítopo o determinante antigénico es la porción de una macromolécula que es reconocida por el sistema inmunitario, específicamente la secuencia específica a la que se unen los anticuerpos, receptores de las células B o de células T. Aunque se piensa que los epítopos provienen de proteínas no propias, las secuencias que se obtienen del huésped que pueden ser reconocidas son también clasificadas como epítopos (Palomo et al. 2002).

El manejo de los epítopos es ampliamente utilizado para la formulación y diseño de vacunas que sean efectivas, en el último tiempo se han realizado una gama de trabajos en diversas aplicaciones para enfrentar desde virus, bacterias, parásitos y toxinas de serpientes.

Mecanismos de acción de venenos

La acción de los componentes del veneno depende de numerosas variables, incluyendo la ruta de administración, absorción, distribución, paso a través de las membranas, acumulación y acción en el sitio receptor, metabolismo y excreción (Córdoba, 1991; Fry BG et al 2003)

Componentes no proteicos

Se clasifican en inorgánicos y orgánicos. Dentro de los inorgánicos se encuentran el zinc, calcio, magnesio, potasio, fósforo, sodio, hierro, cobalto, níquel, sulfatos, cloratos y fosfatos. El ión zinc es necesario para la actividad anticolinesterasa; el calcio juega un papel importante en la activación de la fosfolipasa A2 y de algunas proteasas como metaloproteínas. En los orgánicos se encuentran aminoácidos como la histidina, el aspartato, la glicina, el glutamato, la serina y la alanina, y péptidos ricos en prolina, glicoproteínas, fosfatidil colina y aminas biogénicas (histamina, bradicinina, serotonina y acetilcolina). Las aminas son las causantes del dolor intenso, el edema y la caída de la tensión arterial (Pineda, 2002).

Componentes proteicos

Enzimas proteolíticas:

Catalizan el rompimiento de las proteínas y los péptidos de los tejidos. Están asociadas a marcada destrucción tisular, causantes de las lesiones locales, la necrosis y las hemorragias (Klaasen CD, 2003 en Soler & Rodriguez 2006).

Hemorraginas:

Actúan sobre el endotelio vascular y ocasionan un aumento en la permeabilidad y una pérdida de la integridad del tejido, lo cual lleva a una ruptura de los capilares, facilitando el proceso hemorrágico.

Enzimas tipo trombina:

Actúan convirtiendo el fibrinógeno en fibrina de baja calidad, consumiendo este factor, clivando la porción N-terminal de la cadena de fibrinógeno a, aumentando el fibrinopéptido A y causando hemorragias en la víctima (Michal & Eran 1999; Sousa et al 2003; en Soler & Rodriguez 2006).

Proteasas fibrinogenolíticas:

La proteinasa tipo kalicreína es una metaloproteasa que actúa sobre el cininógeno, plasminógeno y la proteína C, y tiene efectos hipotensores. La proteasa activadora de la degradación de la angiotensina libera bradicininas del cininógeno plasmático (Soler & Rodriguez 2006).

Arginina Ester hidrolasa:

Hidroliza ésteres y péptidos unidos con un residuo arginina en el grupo carboxilo. Se involucra en la actividad coagulante de las bradicininas y en los factores liberadores de bradicininas (Soler & Rodriguez 2006).

Hialuronidasa:

Cataliza glucósidos como los ácidos mucopolisacáridos, lo que resulta en una disminución de la viscosidad del tejido conectivo, permitiendo que el veneno se difunda rápidamente por los tejidos al romper su estructura (Soler & Rodriguez 2006).

Fosfolipasa A2 (PLA2 ):

Hidroliza los fosfolípidos de membrana, ésteres de ácidos grasos en la posición 2 del diacil-fosfátido, formando lisofosfátidos y ácidos grasos insaturados. Actúa en la célula afectando la membrana celular, las mitocondrias y el transporte de electrones. Tiene actividad anticoagulante, miotóxica (responsable de rabdomiolisis), neurotóxica presináptica y de hemólisis indirecta, e inhibe la actividad plaquetaria y la actividad proinflamatoria (Soler & Rodriguez 2006).

Fosfodiesterasa:

Fosfohidroliza los diesteresortofosfóricos liberando 5 mononucleó- tidos de la cadena de nucleótidos, actuando como una exonucleotidasa del DNA (Soler & Rodriguez 2006).

Acetilcolinesterasa:

Cataliza la hidrólisis de acetilcolina a colina y ácido acético afectando la transmisión ganglionar y neuromuscular (Soler & Rodriguez 2006).

RNasa:

Es una endopolinucleotidasa RNasa específica de cadenas pirimidiladenil.

DNasa:

Actúa sobre el DNA, principalmente sobre oligonucleótidos densos que terminan en fosfato 3´monoesterificado.

Nucleotidasa:

Es una fosfatasa, hidroliza monoésteres de fosfato en la posición 5` del DNA y RNA (Soler & Rodriguez 2006).

L Aminoácido oxidasa:

Da el color amarillo al veneno, cataliza la oxidación de L-a-amino y a–hidroxiácidos. Es la causante de que los aminoácidos libres se conviertan en a-cetoácido (Soler & Rodriguez 2006).

Neurotoxina:

Actúa bloqueando la transmisión nerviosa de la placa neuromuscular de forma pre y postsináptica. Su bajo peso molecular le confiere una rápida distribución por los tejidos. Actúa sobre los canales dependientes de sodio, potasio y cloro. Ejemplos: crotoxina (produce modificación en los neurotransmisores que se liberan en la terminación nerviosa de la placa neuromuscular), crotamina, giroxina (produce movimientos giratorios), y convulxina (convulsión en animales de experimentación) (Soler & Rodriguez 2006).

Cardiotoxinas:

Polipéptidos básicos activos a nivel de membrana, que poseen lisinas y aminoácidos hidrofóbicos que penetran en la matriz lipídica de aquéllas y ocasionan pérdida de la regulación de su permeabilidad con influjo de calcio al interior de la célula muscular. Se han encontrado diversas composiciones del veneno de serpientes de la misma especie, ubicadas en diferentes regiones o de diferente edad. Para resumir, los tres principales mecanismos de acción que ocasionan los venenos de la serpiente son: necrotizante, coagulante y hemorrágico (Soler & Rodriguez 2006).

Veneno de serpiente en el cuerpo humano

A pesar de las diferencias en composición y desarrollo de actividad de los venenos de las serpientes, éstos se clasifican, en función de los cuadros patológicos que desarrollan, en dos grandes grupos: neurotóxico y hemotóxico. Ambos cuadros cursan con debilidad generalizada, dolor e inflamación local, mediada principalmente por metaloproteasas (Pereira et al., 2005). El cuadro hemotóxico es producido por el veneno de casi todas las familias de serpientes, excepto Hydrophiidae. Su mecanismo de acción está mediado por la fosfolipasa A2, metaloproteasas, lectinas y desintegrinas y afecta tanto a las células sanguíneas, principalmente plaquetas y linfocitos (Du et al., 2006), como a los factores sanguíneos de la coagulación, produciendo graves alteraciones en la hemostasia.

El cuadro neurotóxico es producido por el veneno de las serpientes de las familias Elapideae e Hydrophidae, mediante dos mecanismos de acción diferentes. El mecanismo presináptico es producido por a- neurotoxinas o por ß- neurotoxinas, que provocan el vaciado de las vesículas de acetilcolina; ambas provocan una estimulación inicial, previa a una parálisis flácida de tipo irreversible. El mecanismo postsináptico se produce por el bloqueo irreversible del receptor nicotínico por la a- y el ?- neurotoxinas, lo que produce una parálisis flácida de rápida aparición que suele provocar la muerte del individuo. A diferencia del anterior, responde bien a la administración de antivenenos ya que actúan a nivel extracelular (Pérez et al, 2008).

A continuación, se enumeran los síntomas y signos más comunes de las mordeduras de serpientes venenosas. Sin embargo, cada individuo puede experimentarlos de una forma diferente (Perea et al 2007):

Locales

Secreción sanguinolenta de la herida, marcas de los colmillos en la piel e inflamación en el lugar de la mordedura, dolor fuerte localizado, cambio de color, ganglios linfáticos aumentados de tamaño en el área afectada, ardor y vesículas de sangre.

Sistémicos

Convulsiones, mareos, sueño, debilidad, visión borrosa, sed y transpiración excesiva, fiebre, falta de coordinación muscular, dificultad para tragar, dificultad para hablar, náuseas, vómito, diarrea, entumecimiento y hormigueos, pulso acelerado, alteración del estado mental, shock, sangrado por las encías y la orina, oligoanuria, dificultad para respirar, parálisis y muerte.

Mecanismo de acción de anticuerpos

El mecanismo general de acción de las inmunoglobulinas es el que corresponde a su función defensiva: se unen por una región llamada F(ab)2 a su antígeno, típicamente un patógeno o una toxina para el caso del veneno de las serpientes, y así: a) dificultan o neutralizan su unión a las células o tejidos diana, evitando la infección o toxicidad; b) marcan al antígeno y, por lo tanto, a su propietario para su posterior destrucción y eliminación por el sistema de complemento o por fagocitosis, ambos dependientes de Fc, y c) se unen a diversos leucocitos a través de los receptores para Fc (FcyR) en los que inducen, además de fagocitosis, activación que desemboca en inflamación (Velásquez et al, 2008).

Antecedentes

Con otras especies

A finales del siglo XX Willem Van Eden et al. (1998) indujeron la artritis adyuvante en ratas con un antígeno de Mycobacterium tuberculosis posteriormente se realizó el aislamiento de líneas de células T artritogenicas y demostraron que el antígeno critico de M. tuberculosis contenía un epítopo de reacción cruzada con un auto-antígeno en cartílago de la articulación y que, al igual que las ratas con artritis adyuvante, los pacientes que sufren de artritis reumatoide demostraron específica reactividad de los linfocitos T a la M. tuberculosis en la fracción que contiene el epítopo de reacción cruzada.

En serpientes

Entre los primeros trabajos realizados en EE.UU. se examinó el papel de la difusión del epítopo en la patología de la encefalomielitis autoinmune experimental de recaída-remisión (R-EAE). El uso de tolerancia inmunológica periférica inducida como una sonda para analizar el repertorio neuropatológico de células T, muestra que la mayoría de la reactividad immunopatologica durante la fase aguda de R-EAE en ratones SJL / J inducida por la inmunización activa con la molécula proteolipídica intacta (PLP) se dirige al epítopo PLP139-151 y que las respuestas a los epítopos de PLP encefalitogénicas secundarias pueden contribuir a las posteriores fases de recaída de la enfermedad.( BL McRae, 1995).

Desventaja de los sueros antiofídicos

Se ha demostrado que el único antídoto para contrarrestar el efecto del veneno por la mordedura de B. atrox es el suero antiofídico (Navarrete et al, 2017) capaz de contrarrestar los efectos sistemáticos; aunque para los efectos locales no es muy eficaz, esto quizás será por el tiempo de administración después de la mordedura (Vásquez et al, 2013).

Por la baja eficacia de este suero y tambien el no tener sitios especializados en zonas rurales para la administración de estos sueros; que detenga la acción del veneno en el organismo evitando así dejar secuela permanente o para siempre (Gonzales & Chippaux, 2010) por eso los avances apuntan en el reemplazo de este suero por inmunización ya sea vacuna u otros sueros antiofídicos más eficientes y de fácil acceso.

Ya mencionado en el párrafos anteriores el tiempo de administración de este suero tiene un máximo de seis horas luego de la mordedura de la serpiente, donde solo va a detener la absorción del veneno por la piel y detener el sangrado (Quesada & Aguilera, 2012), otros de los problemas de los sueros es el que se tiene que utilizar la misma cantidad veneno echo por la mordedura de la serpiente en el suero, aunque se tiene encuenta que algunas serpientes inoculan alrededor de 100 mg de veneno apropiadamente en su mordedura (Joly et al, 1987) no se puede tener un cantidad exacta y saber qué cantidad administrar.

Se demuestra que la eficacia de la técnica de neutralización de la letalidad de los sueros actualmente es muy baja, debido a que se considera que las metaloproteinasas hemorrágicas, unas de las principales toxinas proteolíticas de este veneno, tienen un papel muy importante en la causa de que se necesita una antídoto al instante ya que esta proteína ataca rápidamente (Rojas ,2006) tambien las diferentes proteínas son muy poco estudiadas y los fabricantes de estos sueros no tienen encuenta la complejidad del veneno de una serpiente; tanto que otro asunto es que los productores de estos antisueros han disminuido su fabricación debido a la baja rentabilidad que dejaba esta y lo poco que se estudiada disminuye el mejoramiento de estos sueros, pues "uno de los problemas urgentes de salud pública más desatendidos" ya que la picadura de las serpientes, es ya un problema global, y organismo de salud no colocan manos sobre el asunto (Hsu,2015), tambien podemos discutir que un suero antiofídico no es universal esto se debe a que las serpientes puede vivir en diferentes habitas por ende el veneno tendrá un comportamiento un poco diferente dependiendo de la zona.

Una desventaja es el comportamiento de nuestro cuerpo con el suero inoculado después de la mordedura de la serpiente pues puede causar alergia o afectación en el sistema del cuerpo como se evidencia en Uruguay por un efecto adverso por estos tipos de sueros (Rodriguez ,2004).

Conclusión

El veneno producido por las diferentes familias de serpientes, no es más que una mezcla de sustancias químicas que presentan funcionalidades diferentes, de manera que, cada una de ellas presentara efecto diferente en el organismo, claro está que con cierto nivel de sinergismo que hace de manera más fácil clasificar a los mismos. Ahora bien, este tipo de accidentes es más común de lo que cree y los tratamientos frente a ellos dependen de manera directa con el tiempo en que se sumiste después de la mordedura de la serpiente, por lo que es un punto crítico para las personas que estas más expuestas a estos casos. Los Epítopos hacen de esta falla algo más tenue puesto que concierne a mecanismos de resistencia frente a las unidades proteicas de que componen los venenos haciendo así a las personas menos propensas a su acción en casa de ser mordidos por serpientes.

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Autor:

Mario Nicolás Daza Góngora

Rafael Augusto Ramírez

Wilmer Alejandro Gutiérrez

Nelson Fernando Niño Gutiérrez

Programa de biología

Facultad de ciencias

Universidad del Tolima

Ibagué-Tolima

25 de septiembre de 2017