Uso de aripiprazol en esquizofrenia apática

Resumen

Esta monografía surge a partir de tratar de explicar, examinar y deliberar los resultados que se obtuvieron de un ensayo clínico con aripiprazol más la información recolectada de bibliografía adicional sobre la droga mencionada y la esquizofrenia.

Desarrolla primero sobre el aripiprazol, luego sobre la esquizofrenia y, finalmente, sobre cómo se realizó el trabajo de investigación.

Aripiprazol es una droga antipsicótica atípica que se comportaría como un modulador y estabilizador del sistema dopaminérgico/serotoninérgico mesolímbico cortical y nigroestriatal, características que podrían mejoran las alteraciones defectuales en las esferas volitiva y afectiva de todos aquellos cuadros que se acompañen de la psicopatología negativa o deficitaria esquizofrénica.

La esquizofrenia es una enfermedad defectuante y deteriorante que produce alteraciones características en el pensamiento, la voluntad y el afecto. Se utilizó la clasificación que realiza el DSM-IV de la misma, para que el ensayo clínico tuviera validez, y la que realiza el Dr. Goldar para una mejor comprensión de la neurobiología del proceso y su relación con la farmacodinámica del medicamento. Se eligió la esquizofrenia residual o apática para realizar el estudio.

El ensayo clínico se llevó a cabo en dos partes: primero, la recolección y lectura de la bibliografía, y segundo, el trabajo propiamente dicho, que se realizó en el Hospital "El Sauce" y fue de 20 semanas de duración, con diez pacientes que recibieron de 15 a 30 mg de aripiprazol. Su objetivo fue evaluar la efectividad de aripiprazol en la mejoría psicopatológica de los síntomas negativos (defectuales) de la esquizofrenia (según el DSM-IV), medida por las reducciones desde la línea de base en la escala PANSS y la escala CGI-SI y el incremento en la puntuación de la escala QLS y la escala CGI-GI, sobre la línea de base.

Definiciones operativas

Valores preventivos: los valores preventivos son aquellos que conducen desde el intelecto hasta el plano instintivo. Hace referencia al dar-importancia o permanecer-indiferente, a través de actos o comportamientos, a diferentes sucesos o estímulos al que se somete una persona diariamente. Según Goldar, todos los seres vivos tienen un sistema valorativo comportamental preexistente. Éste se va generando desde el momento en que éstos comienzan a exponerse a diferentes situaciones que luego se vuelven familiares o con alta probabilidad de aparecer. (15)

Valores preventivos culturales o comunitarios: los valores preventivos culturales se definen como aquellos comportamientos que permiten la conservación de un individuo dentro de una sociedad. (15)

Valores preventivos físicos: los valores preventivos físicos son aquellos actos que permiten la conservación de la especie y del ser como un todo. Son complementarios a los valores culturales. (15)

Praxia: es la capacidad de cumplir movimientos habituales, adaptados a un fin, como peinarse o cepillarse los dientes. (14, 41)

Apraxia: es la incapacidad de hacer movimientos voluntarios hacia un fin, aún conservando la capacidad motora y, para la neurología, la comprensión. (14, 41)

Pragmatismo: es un sistema filosófico creado por W. James, que sostiene que todas las verdades fundamentales son creencias pragmáticas, o sea, orientadas a la acción o derivadas de ella. Todo tiene una finalidad. Son verdades que permiten prever, entre otras cosas. (41)

Apragmatismo: es la incapacidad de construir valores preventivos que permitan inhibir acciones o conductas que no son adecuadas a los contextos y así evitar las consecuencias perniciosas de éstas como por ejemplo la conducta de alienación hebefrénica o autismo en la esquizofrenia. (14, 17)

Engrama: es el "ensamblado celular" que definiera Donald Hebb en 1949. Hace referencia a la representación física o localización cerebral de palabras, frases, conceptos, percepciones, acontecimientos externos, etc. Es un conjunto de neuronas que trabajan asociadas ente si y se conectan con otros grupos neuronales asociados y expresan el funcionamiento cerebral total. (2)

PARTE 1

Introducción

El siguiente trabajo monográfico tiene como objetivos fundamentales explicar, examinar y deliberar sobre los resultados que se obtuvieron de un ensayo clínico realizado con aripiprazol y la información adquirida de la bibliografía adicional sobre la droga mencionada y sobre la esquizofrenia recolectada en forma posterior a la terminación de aquel.

La misma desarrollará primero sobre el aripiprazol, su farmacocinética y farmacodinámica. Seguidamente abordará el tema de la esquizofrenia, donde se describirá al tipo de esquizofrenia que se eligió para el estudio y se hará una aproximación a la neurobiología de la misma y la relación con el mecanismo de acción del fármaco en cuestión. A continuación, tratará de cómo se realizó el trabajo de investigación, cuál fue la metodología de estudio, qué escalas se aplicaron, qué dosis y qué tiempo de aplicación del medicamento se utilizaron y qué evaluación se realizó de los datos obtenidos.

Aripiprazol es una droga antipsicótica atípica que sería capaz de modular los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico mesolímbico cortical y nigroestriatal y mejoraría la sintomatología negativa o residual de la esquizofrenia, fundamentalmente afectiva, modificando la neurofisiología de ciertas áreas cerebrales encargadas de activar las conductas afectivas y volitivas.

La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica que se presenta como una deformación de la personalidad produciendo alteraciones características en el pensamiento, la voluntad y el afecto, sin alterar significativamente la inteligencia. Hay diferentes clasificaciones de esta patología, dependiendo de los autores. Para que el trabajo científico tuviera validez y universalidad se utilizo la clasificación que el DSM-IV hace de la esquizofrenia. Para comprender mejor la neurobiología de la esquizofrenia apática y su relación con la farmacología del aripiprazol, se utilizo la clasificación que realiza el Dr. Juan Carlos Goldar de la misma enfermedad.

El ensayo clínico se llevo a cabo en dos partes: primero la recolección y lectura de la bibliografía, y segundo el trabajo propiamente dicho, que se realizo en el Hospital Neuropsiquiátrico "El Sauce" entre diciembre del 2005 y noviembre de 2006 por residentes del hospital con la droga aripiprazol que fuere administrado a pacientes del mismo lugar con diagnóstico de esquizofrenia residual o apática. Tuvo una duración de 20 semanas, y participaron diez pacientes que recibieron de 15 a 30 mg de aripiprazol; su objetivo fue evaluar la efectividad de Aripiprazol en la mejoría psicopatológica de los síntomas negativos (defectuales) o deficitarios de la esquizofrenia (según el DSM-IV), medida por las reducciones desde la línea de base en la escala PANSS y CGI-SI y el incremento en la puntuación de la escala QLS y CGI-GI, sobre la línea de base.

Nos pareció interesante hacer nuestra propia experiencia con este medicamento, esperando aprender cómo debe realizarse adecuadamente un trabajo de investigación, el cual nos enseñaría, entre otras cosas, sobre la farmacocinética y farmacodinámia de los antipsicóticos, en general, y de aripiprazol, en particular, y sobre la esquizofrenia como enfermedad psiquiátrica.

El trabajo de campo mostró resultados estadísticamente significativos en las escalas utilizadas similares a las encontradas en otros trabajos y la lectura de la bibliografía adicional ofreció información importante de los aspectos farmacológicos de aripiprazol y de la sintomatología y la neurobiología de la esquizofrenia desde diferentes puntos de vista.

Lamentablemente, la escasa cantidad de pacientes que pudieron ingresar al estudio, de acuerdo a los criterios de inclusión utilizados, y debido a que es poco frecuente encontrar formas puras de esquizofrenia apática en la práctica clínica, hizo que la muestra fuera de 10 pacientes. Al mismo tiempo la respuesta satisfactoria sólo era evidenciada por las escalas, las cuales [particularmente la Escala de Mejoría Clínica (CGI-G)], presentan una influencia subjetiva en su aplicación. Por esto los resultados del estudio, aunque son concluyentes, no tienen suficiente peso. Sin embargo, pudieron ser comparados con la información de las referencias bibliográficas, que en su mayoría coincidían con los del estudio.

Hay que mencionar, también, que no se pudo asegurar la continuación del tratamiento de aquellos pacientes que mostraron una respuesta satisfactoria.

PARTE 2

Desarrollo:

Sobre aripìprazol

Aripiprazol es una droga antipsicótica atípica aprobada por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia y otra psicosis. [(29), (47)]

La droga es el 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil] -butoxi]-3,4-dihidro-carbostiril, cuya fórmula empírica es C23H27Cl2N3O2 y su peso molecular es de 448.38 Da. (29)

1.1) Farmacocinética: se absorbe relativamente bien por vía oral, presentando un pico plasmático máximo entre las 3 y 5 horas (no afectado por los alimentos) y una biodisponibilidad del 87% (promedio de 85 a 90%). La unión a proteínas es del 99% (lo mismo que el metabolito activo deshidro-aripiprazol), con una muy baja fracción libre. El volumen de distribución es de 4,9 l/kg, indicando una distribución vascular amplia. Se metaboliza principalmente por vía de los Citocromos P450 2D6 Y 3A4, a través de la deshidro-genación, la hidoxilación y la N-desalquilación. El 1% de la dosis se excreta sin metabolizar en orina, y el 18% en heces. La vida media de aripiprazol es de aproximadamente 75 horas, y la del metabolito activo de 94 horas. El estado de equilibrio se alcanza, aproximada-mente, a los 14 días de iniciado el tratamiento. La dosis es de 15 a 30 mg. por día en una o dos tomas. No se deberían hacer reajustes de dosis en la insuficiencia renal o hepática, en los ancianos o en los fumadores. Los efectos adversos que se pueden presentar, pero que tienen baja incidencia, son: la ansiedad, el temblor distal, hipotensión ortostática sin prolongación del intervalo QTc, sequedad de boca, cefalea, mareos, insomnio, somnolencia, vómitos, náuseas, constipación, acatisia, conjuntivitis, dolor y sequedad corneal, y síndrome neuroléptico maligno. También se ha demostrado que no modifica el peso corporal ni las concentraciones plasmáticas de PRL (prolactina) en forma significativa. [(3), (4), (5), (7), (8), (20), (24), (29)]

1.2) Farmacodinámica: este compuesto es el más "atípico" de los antipsicóticos de nueva generación (olanzapina, clozapina, risperidona, ziprasidona, etc.), ya que su mecanismo de acción difiere de las demás drogas del grupo, puesto que es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos tipo 2 (y no un antagonista), tanto pre como post-sinápticos, y de los receptores serotoinérgicos tipo 1A presinápticos. Además, es antagonista del receptor serotoninérgico tipo 2A postsináptico. Posee moderada afinidad por los receptores D4, 5-HT2C y 5-HT7, a1-adrenérgicos, y H1; y la afinidad por los receptores muscarínicos es despreciable. Esto le da características propias, ya que se comportaría como un modulador y estabilizador de los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico meso-límbico-cortical y nigro-estriatal, sin generar efectos adversos importantes.

El medicamento ha demostrado, en otros trabajos, que al comportarse como un agonista parcial dopaminérgico, produce un antagonismo (o inhibición), en donde haya hiperdopaminégia (sin conseguir bloqueo completo de los receptores, o inhibición completa, por su actividad dopaminérgica intrínseca), y un agonismo (o activación), en donde haya hipodopaminérgia. Además, al ser agonista parcial 5-HT1A presináptico, modula la liberación de serotonina y dopamina sobre la corteza medial prefrontal, a la vez que podría producir ansiedad o ser ansiolítico, dependiendo del estado serotoninérgico previo (hipo o hiperserotoninérgia) en los circuitos que regulan la ansiedad. Y, como es un antagonista de los receptores 5-HT2A, aumentaría la liberación de DA en la vía meso-límbico-cortical. [(3), (6), (8), (10), (11), (18), (20), (26), (29), (31), (40), (43), (44), (47), (48)]

Sobre la esquizofrenia

2.1) Concepto:

La esquizofrenia podría conceptualizarse como una enfermedad psiquiátrica que se presenta como una deformación fundamental de la personalidad, que generalmente rompe con la continuidad histórico-biográfica de la persona, produciendo alteraciones características en el pensamiento, la voluntad y el afecto, manteniendo usualmente una conciencia clara, aunque fragmentada, y una inteligencia intacta. [(9), (17), (33), (34), (35)]

2.2) Clasificación:

A lo largo de la historia, se ha clasificado a la esquizofrenia desde diferentes puntos de vista dependiendo de su presentación clínica, su evolución y su pronóstico. [(9), (17), (22), (33), (34), (35), (42), (45)]

Sin embargo, para el ensayo clínico hubo que adaptarse a una noción universal de aquella, para que éste tuviera validez. Para esto se tomo en cuenta la clasificación que realiza el DSM-IV (34), que divide a la enfermedad de la siguiente manera:

• Paranoide.

• Desorganizada.

• Catatónica.

• Indiferenciada.

• Residual.

Otra nosología de la esquizofrenia que también se abordara es la que realiza el Dr. Goldar, quién sigue el estudio de la escuela alemana de Wernicke-Kleist-Leonhard. En este punto, se aclara que se hace referencia a esta clasificación para comprender la relación existente entre los cuadros esquizofrénicos que se seleccionaron para el trabajo de investigación y la neurobiología de los mismos asociada al mecanismo de acción de aripiprazol. (17)

Es una clasificación sindromática y dimensional que separa la patología diciendo que hay tres síndromes principales: la hebefrénia, la demencia precoz y la esquizofrenia apática. Y, sobre la base psicopatológica de estos síndromes primarios, se pueden dar los síndromes secundarios como son los delirios, las alucinaciones, los cuadros catatónicos o los cuadros maniformes con delirios de inspiración. También menciona que, en general, los síndromes aparecen combinados y que es poco frecuente encontrar formas puras en la práctica clínica. (17)

2.3) Psicopatología:

Según el DSM-IV, está la forma paranoide, que se caracteriza por un cuadro en donde hay preocupación por delirios autorreferenciales sistematizados con alucinaciones auditivas. La forma desorganizada que se presenta con conductas desorganizadas y disgregación del pensamiento. La forma catatónica que tiene como signosintomatologia el estupor, el mutismo, el negativismo y la hiperpirexia con desnutrición de grados variables. La forma indiferenciada la cual no cumple ninguno de los criterios de las otras formas de esquizofrenia y tiene comportamiento groseramente desorganizado con alucinaciones y delirios. Y la forma residual que aparece con aplanamiento afectivo, falta de voluntad, alogia y anhedonia. (34)

Siguiendo a Goldar, la forma hebefrénica, se asocia a extravagancia, a ocurrencias pueriles y actos exagerados, bizarros y estrafalarios. Las conductas descontextualizadas e inapropiadas (extravagantes) son debido a una alteración de los valores preventivos comunitarios o culturales, puesto que la persona no puede inhibir las conductas que no se ajustan a los comportamientos esperados. Se observan distímias influenciables, tornadizas e incongruentes, que pueden ser súbitas y con hetero y auto agresividad. Se asocia a alteraciones de los valores éticos. [(15), (17)]

En la demencia precoz hay una alteración en los valores preventivos físicos y la persona no puede inhibir conductas que la ponen en peligro, perdiendo la continuidad del ser. (17)

Estos dos estados se presentan como alteraciones de la esfera pragmática (apragmatismo) de la personalidad. [(15), (17), (41)]

A continuación se verá la forma apráxica de la esquizofrenia, la esquizofrenia apática, que esta caracterizada por una inercia y una falta de proyectos, fundamentalmente. (17)

Se entiende a la inercia, por la incapacidad que tienen las percepciones y los pensamientos, los estímulos, para generar una acción, diferente de lo que sucede en las otras formas, en las que aparecen actos inadecuados, incapaces de ser inhibidos. En este cuadro hay combinaciones entre la inercia y desinhibición de los actos verbales y no verbales voluntarios o espontáneos. (17)

Sobre esta base clínica, y como dice Roa, aparece un falta de proyectos o propositividad vital, con ausencia de objetivos a corto y largo plazo (incapacidad de proyectarse), acompañado de desgano (falta de interés por desenvolverse para lograr objetivos) y apatía (desinterés por lo novedoso). (35)

Se observa que, habitualmente, el correcto funcionamiento de la esfera práxica depende de un buen trabajo a nivel pragmático.

Los pacientes que se eligieron para el estudio reunían criterios diagnósticos para síntomas negativos o residuales esquizofrénicos, según el DSM-IV, o presentaban características psicopatológicas de esquizofrenia apática, según Goldar.

2.4) Neurobiología:

Las claves para comprender cabalmente el comportamiento neurobiológico de la esquizofrenia permanecen aún sin conocerse, pero los recientes avances neuroanatómicos y neurofisiológicos permiten hacer una aproximación teórica a la incógnita de qué alteraciones, estructurales o fisiológicas, se producen en esta enfermedad. [(2), (27), (30), (39)]

Varias zonas corticales y subcorticales están afectadas en la patología, sobre todo aquellas que son inervadas por el sistema dopaminérgico y el sistema serotoninérgico del tallo encefálico. [(2), (39)]

Las estructuras y sus conexiones que se mencionaran a continuación forman parte de los sistemas límbico y paralímbico, involucrados en la capacidad de construir los valores preventivos y éticos que tienen los seres vivos. Todas estas estructuras están relacionadas con las alteraciones esquizofrénicas. [(2), (15), (19), (27), (30), (39)]

Los núcleos anteriores del cerebro son los encargados de evaluar información proveniente del interior y del exterior del cuerpo para generar y modular acciones en consecuencia. Estos son: (15)

• El núcleo septal: o área paraolfatoria, que se encuentra en la cara medial del lóbulo frontal, en el extremo posterior de la circunvolución orbitaria interna del lóbulo orbitario posterior. Es cortical.

• El núcleo accumbens: que es la cara ventral y medial anterior del putamen de los ganglios de la base. Este tiene dos partes estructurales: la shell y el core. Es subcortical.

• El área preóptica anterior del hipotálamo.

La zona de los núcleos anteriores es pequeña, por lo que en conjunto forman una agrupación basal con estrechas conexiones internas. Reciben inervación desde la amígdala, a través de la stria terminal y de la bandeleta diagonal de Brocca; del hipocampo, a través del fórnix precomisural (hace referencia a la comisura anterior) y de la corteza frontal, a través de vías directas (como la proyección cíngulo-amigdalina) e indirectas. También son inervados por el área tegmental ventral y los núcleos medianos del rafe del tallo encefálico, a través del fascículo procencefálico medial. A su vez, los núcleos anteriores descargan sobre el tallo encefálico a través del mismo fascículo para regular a los núcleos de éste. [(2), (15), (19), (27), (20), (39)]

Tanto la amígdala como el hipocampo, reciben información desde la corteza basolateropolar en el lóbulo temporal (integrada por el polo temporal y el sector inferoexterno del lóbulo temporal; son las áreas 38 y 20 de Brodmann, respectivamente) que recibe inervación desde las cortezas sensoriales secundarias o de asociación y del área de Wernicke. [(15), (19)]

La corteza basolateropolar tiene una estación previa al hipocampo: la corteza entorrinal, que se encuentra medialmente en el lóbulo temporal. Esta zona, también recibe fibras aferentes de la corteza orbitaria posterior y del tubérculo olfatorio y corteza piriforme del lóbulo frontal. [(2), (15)]

A la amígdala también llegan fibras nerviosas de la corteza cingulada anterior (proyección cíngulo-amigdalina) y de la corteza orbitaria anterior del lóbulo frontal; esta ultima, lo hace a través del fascículo uncinado. (15)

Filológicamente, se puede decir que, desde la amígdala, el hipocampo y la corteza frontal (y a través de sus respectivas vías) se emiten fibras que descargan glutamato sobre los núcleos anteriores, los cuales reciben inervación dopaminérgica desde el área tegmental ventral. Esta inervación dopaminérgica es controlada por la inervación serotoninérgica de los núcleos mediales del rafe. Además, la inervación dopaminérgica presenta dos tipos de descarga: la tónica, activada ante estímulos novedosos, y la fásica, encargada de mantener los engramas preexistentes estabilizados. [(12), (13), (25), (32), (48), (49)]

El núcleo accumbens ha sido el más estudiado en relación a la integración límbico motora, vinculado a la construcción de valores preventivos. Las neuronas de la shell de este núcleo presentan dos estados electrofisiológicos: el estado bajo, muy hiperpolarizado, y el estado alto, que interrumpe en forma corta y como una despolarización, el estado bajo en el registro electrofisiológico. Este pasaje de estado bajo a alto, es inducido por la vía del fórnix-stria terminal (hipocampo-amigdalar). Si además, y en forma simultánea, llega un estímulo desde la corteza frontal se producen trenes de salva en el registro electrofisiológico, indicando una estabilización del circuito, que se logra a través de la activación de los receptores D1. Si la neurona estaba en estado bajo, se activa el receptor D2 y no se consolida el circuito neuronal que se ha activado; pero si la neurona estaba en estado alto, se activa el receptor D1 y se consolida el circuito. Este circuito así consolidado modula el patrón de respuesta del core del núcleo accumbens y éste, a su vez, regula la repuesta generada en los ganglios de la base (esfera práxica) a partir de la información cruzada proveniente de la corteza motora, frontal e hipocampo-amigdalar (esfera pragmática). [(12), (15), (25), (32), (36)]

Los receptores D2 activan una proteína G de membrana que inhibe a la adenilciclasa, y con esto disminuye la formación de AMPc (el 2º mensajero), al mismo tiempo que aumenta la conductancia al K+. Esto hace que la neurona se hiperpolarice con la consecuente disminución de la liberación de neurotransmisores. (48)

En cambio, la activación de los receptores D1 activan una proteína G de membrana que activa la adenilciclasa (con el aumento consecuente de AMPc) y aumenta la conductancia al Ca+2, permitiendo la descarga de neurotransmisores. (48)

En este punto describiremos la influencia del sistema serotoninérgico. La serotonina disminuye la descarga de dopamina activando los receptores 5-HT2A, heterorreceptores ubicados en las neuronas dopaminérgica pre-sinápticas; y aumenta las descarga de dopamina a través de los receptores serotoinérgicos tipo 1A, también ubicados en las neuronas dopaminérgica presinápticas. Estos tipos de receptores serotoninérgicos están también en las neuronas post-sinápticas dopaminérgicas como heterorreceptores.

En resumen, la corteza frontal presta atención a un estímulo (que genera un engrama) y valora su importancia adaptativa que se acompaña de carga emocional y autonómica (circuito amigdalino) y referencias temporoespaciales (circuito hipocámpico). [(12), (15), (21), (28), (37)]

Esta información va hacia la shell del núcleo accumbens donde un grupo de neuronas se activa y también se estabiliza por la dopamina del área tegmental ventral (la cual es liberada en más cantidades ante estímulos novedosos). [(12), (48)

Luego, este conjunto neuronal (engrama) descarga sobre el core del núcleo accumbens y la corteza motora (motora suplementaria y premotora) para modular el patrón de respuesta motora que parte desde los ganglios basales (que reciben inervaciones desde la corteza motora). Con el tiempo el patrón motor se perfecciona a través del aprendizaje. [(2), (12), (13)]

La liberación tónica de dopamina permite la jerarquización de estímulos, ya que frena la liberación fásica de la misma ante estímulos que no sean relevantes o que ya tengan consolidado un patrón motor. (48)

De esta manera, se logra reconocer situaciones de importancia adaptativa para que el sistema genere una conducta motora apropiada y específica. [(12), (21)]

Es evidente que en las formas habefrénica y de demencia precoz de la esquizofrenia hay una desestructuración en la activación y modulación de los valores preventivos, mientras que en la esquizofrenia apática la formación de dichos valores es prácticamente nula. [(15), (46)]

Sobre el Trabajo de Investigación con Aripiprazol

El ensayo clínico fue realizado en el Hospital Neuropsiquiátrico "El Sauce" entre diciembre del 2005 y noviembre de 2006 por residentes del hospital con la droga aripiprazol que fuere administrado a pacientes del mismo lugar.

Se llevo a cabo en dos partes: primero la recolección y lectura de la bibliografía, y luego el trabajo propiamente dicho, cuyo objetivo fue: evaluar la efectividad de Aripiprazol en la mejoría psicopatológica de los síntomas negativos (defectuales) o deficitarios de la esquizofrenia (según el DSM-IV) en 20 semanas, medida por las reducciones desde la línea de base en la escala PANSS y CGI-SI y el incremento en la puntuación de la escala QLS y CGI-GI, sobre la línea de base.

3.1) Materiales:

3.1.1) Sujetos: un total de 10 pacientes reclutados en consultorios externos y en internación.

3.1.2) Criterios de inclusión:

• Personas internadas en el Hospital "El Sauce" o que concurran a los Consultorios Externos del mismo.

• De ambos sexos con edades de entre 18 a 65 años.

• Que reúnan criterios diagnósticos para síntomas negativos esquizofrénicos, según DSM-IV.

• Que hayan recibido o no tratamiento previo con otros psicofármacos, sean antipsicóticos típicos y/o atípicos, antidepresivos, benzodiacepinas, antirrecurenciales, etc.

• Que hayan firmado el Consentimiento Informado, conjuntamente con un testigo. En caso de no tener familiares o no estar capacitado para hacerlo, firmará, entonces, el representante legal o el jefe del área en donde se encuentre el paciente (internado o en consultorios externos) más el testigo.

• Mujeres que posean Prueba de Embarazo en ORINA negativo al momento de ingresar en el estudio y que estén usando un Método Anticonceptivo aceptado.

• Reclutados hasta el 31 de Junio de 2005.

3.1.3) Criterios de exclusión:

• Sensibilidad conocida al Aripiprazol.

• Alteraciones clínicamente significativas con respecto a los efectos adversos: a fin de resguardar la seguridad de los pacientes, se excluyó del estudio aquellos que presentaron efectos adversos de moderados a graves. Los mismos fueron evaluados ininterrumpidamente por los integrantes del estudio, hasta la desaparición de aquellos. Los tratamientos fueron sintomáticos.

• Pacientes que recibieron antipsicóticos atípicos o antidepresivos durante el estudio.

• Mujeres Embarazadas.

• Mujeres que estén Amamantando o en el período de Lactancia.

3.1.4) Escalas utilizadas:

3.1.4.1) PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale,): la escala se evalúa mediante una entrevista semiestructurada de 30-40 minutos de duración. Consta de 30 ítems (síntomas) que se puntúan de 1 (ausente) a 7 (extremo). Está formada por tres subescalas: la positiva (PANSS-P) de 7 ítems, la negativa (PANSS-N) también de 7 y la de psicopatología general (PANSS-PG) de 16 ítems. En la primera parte de la entrevista se anima al paciente a hablar de su enfermedad y sus circunstancias vitales generales. Esta parte no debe estar dirigida por el entrevistador y posteriormente se pregunta los posibles síntomas que han sido expuestos. Luego se indaga sobre posibles síntomas evaluados en la PANSS para valorar su existencia y severidad. Resulta adecuada para valorar la respuesta al tratamiento, así como la diferente respuesta al mismo de los síntomas predominantes positivos o negativos. Sus propiedades psicométricas presentan una buena validez interobservador y de constructo, una elevada consistencia interna (alfa de Cronbach de 0,73 para la escala positiva, de 0,83 para la negativa y de 0,87 para la de psicopatología general) y adecuada estabilidad test-retest. El coeficiente de correlación intraclase es de alrededor de 0,80 para las tres subescalas. Se utilizará como indicador pronóstico de los síntomas negativos, lo que supone una peor evolución, ya que la subescala negativa posee mayor consistencia que la positiva al ser más homogénea y estar constituida por un único factor. La PANSS-P no presenta una dimensión unitaria, sino que está constituida por varios factores. (23)

3.1.4.2) QLS (Quality of Life Scale) o Cuestionario de Calidad de Vida: esta cuestionario investiga aspectos importantes de la salud del individuo, como son el funcionamiento cognitivo, sexual, familiar y laboral. Consta de 21 ítems que evalúan relaciones interpersonales y red social, rol instrumental, funciones intrapsíquicas y objetos y actividades comunes. Cada ítem guía al entrevistador con una serie de preguntas dirigidas al entrevistado, que evalúan cada aspecto y luego se lo puntúa de 0 a 6, excepto el primero, que vale 9 si la persona no tiene familia, y si la persona no tiene trabajo, el ítem 12 que puntúa 9, mientras que los ítems 9, 10 y 11 puntúan 0.

3.1.4.3) CGI (Clinical Global Impression o Impresión Clínica Global): fue diseñada por Guy para valorar de una forma sencilla la gravedad de un cuadro y su mejoría a lo largo del tiempo tras el tratamiento. Consta de dos subescalas: Gravedad de la enfermedad: (CGI-SI-en los gráficos léase como CGI-I): Un solo ítems con ocho posibles respuestas que se puntúan desde 0 (no evaluado) hasta 7 (pacientes más gravemente enfermos). Mejoría Global: (CGI-GI-en los gráficos léase como CGI-G): un solo ítem con 8 posibles respuestas, que se puntúan desde 0 (no evaluado) hasta 7 (mucho peor). Debe valorarse la mejoría experimentada en el cuadro, independiente-mente a que se deba total o parcialmente al tratamiento. Existen versiones hetero y autoadministradas. Se trata de un cuestionario que evalúa la gravedad del cuadro clínico y la mejoría del mismo.

3.1.5) Droga usada: Aripiprazol.

3.2) Metodología: primero se llevó a cabo una revisión bibliográfica de trabajos y estudios en inglés y en español publicados en MEDLINE, donde los sujetos de investigación fueran humanos (de ambos sexos y de entre 19 a 44 años de edad) y animales.

La búsqueda se realizó con las siguientes palabras:

1. aripiprazole/schizophrenia.

2. aripiprazole/pharmacology.

Se encontraron 15 artículos/trabajos relacionados con la temática de búsqueda.

Una vez realizado este primer paso, se procedió a llevar acabo el estudio en la práctica de trabajo de campo, con los pacientes voluntarios del hospital.

3.2.1) Duración del estudio: 20 semanas (140 días) para cada paciente. Se administraron las escalas previstas a cada uno de los participantes en 5 oportunidades.

3.2.2) Fecha de inicio: 1º de Diciembre de 2004.

3.2.3) Fecha de finalización: 30 de Noviembre de 2005.

3.2.5) Tipo de estudio: observacional y descriptivo (ensayo clínico), de tipo prospectivo y longitudinal, de 20 semanas de duración, con una muestra de 10 (diez) personas con esquizofrenia residual que recibieron de 15 a 30 mg de Aripiprazol.

3.2.6) Dosis: Aripiprazol se administró vía oral en dosis de inicio de 7,5 a 15 mg en una sola toma diaria, que fue aumentada, o no, cada 7 días con dosis de 7,5 mg, para luego llegar a la dosis de mantenimiento que fue de 15 a 30 mg por día en una sola toma diaria, según criterio clínico-psicopatológico de los integrantes de la investigación [(4), (7), (10), (24), (28)]. Cuando se usó medicación que fuera inductora ezimática en forma concomitante con Aripiprazol, las dosis de comienzo del mismo se duplicaron, y luego se evaluó con el director del estudio la posibilidad de seguir subiendo la dosis para llegar a la dosis máxima efectiva, aunque no fue así con el uso concomitante de valproato o litio con Aripiprazol (7).

3.2.7) Seguimiento: la severidad de los síntomas de cada paciente fueron evaluados con las escalas previstas, las cuales se administraron una vez cada 5 semanas, durante 20 semanas:

• Día 1: se admitieron aquellos pacientes que deberían reunir razonablemente los criterios de inclusión y exclusión. Antes de la administración de Aripiprazol se firmó el Consentimiento Informado y luego se administraron las siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Después se comenzó con la dotación del fármaco a las dosis previstas.

• Día 2: a las 5 semanas de la administración del fármaco, se suministró al paciente las siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Se admitió un intervalo de tolerancia de menos de 1 semana para la aplicación de las escalas.

• Día 3: a las 5 semanas más de haber recibido el compuesto, al paciente se le aplicaron las siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Se admitió un intervalo de tolerancia de menos de 7 días para la aplicación de las escalas.

• Día 4: a las 5 semanas más de la administración de la droga, al paciente se lo evaluó con las siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Se admitió un intervalo de tolerancia de menos de 1 semanas para la aplicación de las escalas.

• Día 5: al final de las últimas 5 semanas de haber recibido Aripiprazol, el paciente fue evaluado con las siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Se admitió un intervalo de tolerancia de menos de 7 días para la aplicación de las escalas.

3.2.8) Análisis estadístico: se realizó utilizando la T de Student con re-test posterior.

3.3) Consideraciones éticas:

Al paciente le fueron evacuadas todas sus dudas antes, durante y después del estudio. Esto significa que cada integrante del equipo de investigación debió explicar al paciente, y en un lenguaje que el mismo pudiera entender, todo lo referente al estudio, además de responder en forma precisa y honesta, a todas las preguntas de la persona que ingresó al estudio.

Se le explicó a cada uno de los que entró al periodo de investigación: el objetivo del estudio, la droga a utilizar, las posibles mejorías o empeoramientos con el uso de la misma, así como los efectos adversos que pudieron aparecer, y cómo reconocer y tratar éstos.

También se le dijo todo lo referente al tiempo de administración del producto en cuestión, así como los aspectos legales y económicos del mismo.

A todo lo arriba expuesto, se le sumó el momento de firmar el Consentimiento Informado, momento que dependió del instante en que se sumó la persona al estudio, donde se detalla claramente y en un lenguaje entendible y lógico todo lo referente a la investigación. Luego se firmó por el paciente, un testigo, y un médico del equipo.

3.4) Discontinuación del Estudio:

1) El/la paciente presenta efectos adversos moderados a graves.

2) El/la sujeto, por la razón que fuere, responde mejor o requiere tratamiento con otro agente que ha demostrado efectividad en su afección.

3) El/la paciente o su médico tratante requiere la discontinuación del estudio.

4) El/la paciente extravía toda la droga en estudio por 5 días consecutivos, o tiene un cumplimiento menor al 50% en la toma de la misma.

5) El/la paciente comienza a agravar su sintomatología de base en forma significativa o presenta un estado delirante y/o alucinatorio o un cuadro maniforme, ambos de inicio insidioso.

3.5) Resultados:

Se reclutaron un total de 10 pacientes que cumplían con los criterios de inclusión. De estos diez pacientes, dos abandonaron el estudio antes de la segunda evaluación con las escalas. Los otros dos fueron excluidos del estudio según lo dictado en la sección "Discontinuación del estudio"; un paciente no toleró la medicación y en el otro se produjo una sintomatología psicopatológica de tipo delirante (en este caso se trataba de una esquizofrenia paranoide defectuada).

Los seis pacientes restantes se reunieron en 5 grupos, y cada grupo representaba uno de los momentos de aplicación de las escalas.

Así, se compararon los grupos entre sí en cada escala para evaluar la eficacia del aripiprazol en la disminución de los síntomas negativos, fundamentalmente. Entonces se comparó el grupo 1 (basal) con el 2, el 3, el 4 y el 5; luego, el grupo 2 con el 3 y el 4 y el 5; después, el grupo 3 con el 4 y el 5; y, finalmente, el grupo 4 con el 5. De esta manera se generaron diez comparaciones y se realizó con la QLS, la PANSS total, la PANSS psicopatología general, la PANSS síntomas negativos, la PANSS, síntomas positivos, la CGI-S y CGI-I.

Con respecto a la escala QLS (Tabla Nº 2) y la PANSS total (Tabla Nº 1) se observó una mejoría estadísticamente significativa (p= <0,05) a las 10 y 5 semanas, respectivamente, de comenzado el estudio, por los datos observados en la primera y segunda comparación (Grupo 1 vs. Grupo 3 para QLS y Grupo 1 vs. Grupo 2 para PANSS total), y esta mejoría fue aumentando a lo largo del mismo, puesto que la comparación número 6 y 7 para QLS, y 7 para la PANSS total (Grupo 2 y el Grupo 4 y Grupo 2 vs. Grupo5), fue estadísticamente significativa (p= <0,05), mientras que las comparaciones 8, 9 y 10 no eran estadísticamente significativas para ambas escalas. En las comparaciones 3 y 4 se observó una p= <0,01 para ambas escalas. Es decir, a las 20 semanas pudo verse una mejoría estadísticamente significativa en cuanto al aumento de la puntuación sobre la línea de base de la QLS. Esta mejoría en la calidad de vida, se observó fuertemente en los sectores de las relaciones interpersonales (familiares, amigos, parejas) y en los sectores de actividad social e iniciativa a realizar actividades sociales. Casi todos los pacientes no tenían trabajo, así que no pudo valorarse dicho sector, sin embargo, aumentó moderadamente la motivación y la curiosidad, como así también, en la estructuración de tareas rutinarias, y el uso del tiempo, y la adquisición de objetos materiales. Los cambios en la PANSS total se debieron a variaciones de las subescalas, lo que será considerado más adelante.

En la PANSS psicopatología general (Tabla Nº 3), ocurrió una mejoría a las 10 semanas con respecto al basal (comparación 2 p= <0,05), produciéndose un último pico a las 20 semanas (comparación 4 p= 0,01), sin observarse, luego, grandes variaciones. Se observó una disminución de los estados depresivos y ansiosos, disminuyeron los pensamientos inusuales y extraños y de la evitación social activa. Pero aumentó la colaboración del paciente, por razones que se detallan más adelante, en la mayoría de las áreas sociales y hubo una mejoría con respecto a la introspección.