Síndrome Metabólico -Epidemia del siglo XXI-

Antecedentes del Síndrome Metabólico

Tras la selección natural producida en la antigüedad, actualmente encontramos individuos capaces de generar un gran ahorro de energía y reserva grasa, cabe proponer razones de biología antropológica. Nuestra especie, Homo sapiens presentó una selección genética durante más de 150 000 años en los que nuestros antepasados, como cazadores- recolectores, hubieron de adaptarse a un ambiente caracterizado por una alimentación irregular, esporádica, generalmente escasa, basada fundamentalmente en hidratos de carbono complejos y, junto con ello, una considerable actividad física. Las necesidades de supervivencia promovieron la selección de genes que facilitasen el desarrollo del tejido adiposo y así poder acumular reservas energéticas de las que disponer cuando los mayores requerimientos o la escasez lo requirieran. El ambiente cambió drásticamente hace "solo" unos 10 000 años con la llegada de la agricultura y el pastoreo, que hicieron más accesible y regularizada la obtención de alimentos. Eso sí, continuaron unos elevados requerimientos por la notable actividad física necesaria para la realización "manual" de todas las actividades humanas.

El desarrollo tecnológico y la revolución industrial en los últimos dos siglos fueron facilitando y reduciendo el trabajo corporal, hasta llegar a la culminación del sedentarismo, tras la aparición de los vehículos de motor, verdaderamente popularizados en el último medio siglo. Por otro lado, salvo en algunos países subdesarrollados, la mayor parte de la población dispone y consume alimentos en cantidad excesiva y con una mayor proporción de grasa. De esta forma, el hombre actual se encuentra con una genética que favorece el ahorro energético y la acumulación de reservas grasas en un medio ambiente que lo impulsa a una alimentación excesiva y a un acusado y creciente sedentarismo. Es decir, un medio ambiente "tóxico" para el que no hay adaptación genética y que tiene como lamentable consecuencia promover afecciones causantes, principalmente, de morbimortalidad cardiovascular 1,2.

El 11 de octubre de 1948, se comenzó el estudio Framingham, el cual constituye el prototipo y modelo de los estudios de cohorte, y el pionero en las investigaciones de las Enfermedades Crónicas no Transmisibles, introduciendo metodológicamente el término de factor de riesgo coronario, el cual fue popularizado luego 3. En 1947 el médico francés Jean Vague de la Universidad de Marsella había identificado la obesidad androide y ginoide, siendo la androide la obesidad en la cual la grasa se localiza principalmente en la cara, región cervical, tórax y abdomen (forma de manzana); y la ginoide cuando la grasa se localiza principalmente en las caderas, región glútea, y femoral (forma de pera) 4. Este médico se dedicó a realizar estudios en personas obesas dado que sólo algunas formas de obesidad eran causa de mortalidad y otras no lo eran. Se comprobó que la topografía de la grasa corporal se correlacionaba mejor con las complicaciones de la obesidad, la hipertensión arterial y enfermedades coronarias. Finalmente Bjorntorp demostró la importancia decisiva de la localización abdominal de la grasa como factor de riesgo independiente para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular y Diabetes Mellitus tipo II (DM) 5.

Por su parte, en Estados Unidos, Ahmed Kissebah y cols informaron resultados que enfatizaban la importancia de la distribución del tejido adiposo como una correlación importante de la tolerancia alterada a la insulina, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia, ya que estas anormalidades eran más frecuentes en personas con disposición del tejido adiposo en forma androide que ginoide 6. La asociación de obesidad, hiperlipidemia, DM e Hipertensión Arterial (HTA) se le llamó Síndrome Plurimetábolico o cuarteto de la muerte.

Paralelamente fue elaborándose la idea de que muchas de las alteraciones endocrinometabólicas más importantes como factores de riesgo aterogénico (DM tipo II, ciertas dislipemias, la obesidad central, HTA) en su conjunto, o en la reunión de algunas de ellas, constituían un síndrome con fuerte incidencia en la enfermedad coronaria, con un rasgo común en todas: la resistencia a la insulina. En un principio este fue llamado Síndrome X 1.

En el año 1988 el Dr. Reaven durante la conferencia Banting de la Asociación Americana de Diabetes introdujo el concepto de que una acción alterada de la insulina in vivo era un componente central de las nombradas anormalidades metabólicas, que el colesterol LDL elevado no necesariamente constituía un factor de riego cardiovascular clásico; y sí la elevada concentración de Triglicéridos, bajos niveles de colesterol HDL, hiperinsulinemia en ayunas y tensión arterial elevada. Sugirió que la resistencia a la insulina con su consecuente hiperinsulinemia era la causa subyacente de esta conjunción de hechos y representaba por sí misma un importante factor de riesgo cardiovascular. La obesidad no fue incluida en la denominación de este síndrome de insulino resistencia (sí la distribución de la grasa corporal en forma centrípeta o abdominal), dado que Reaven sostuvo que pudo encontrar sujetos insulinoresistentes no obesos 7.

En 1991 de Frunzo y Ferrarini hablaron de la Resistencia Insulinica (RI) y la hiperinsulnemia crónica como factores asociados a HTA, hiperlipidemia y arteriosclerosis; y ya mencionaban que con el descubrimiento de drogas con efecto sensibilizadores de la insulina podrían disminuirse los valores de la misma con sus beneficiosos efectos metabólicos, puesto que no sólo mejoraría la utilización de la glucosa, sino que también se normalizaría el perfil lipídico y bajaría el riesgo de contraer Enfermedad Cerebro-Vascular 8.

En 1997, Meigs y cols concluyeron que sólo la RI y la hiperinsulinemia no podían explicar este síndrome, por lo que lo llamaron Síndrome Metabólico (SM) 9. Pero para Reaven el término SM no era el más adecuado dado que muchas de las manifestaciones de la RI y su compensadora hiperinsulinemia no eran ¨metabólicas¨, y también señaló que el nombre Síndrome de Insulina Resistencia implicaba que el principal defecto se encontraba en el músculo esquelético y tejido adiposo solamente. Por otro lado, Reaven señala que el nombre de Síndrome X induce a pensar que no se conocen las principales alteraciones que lo provocan, dejando lugar a dudas sobre el origen de los factores causales. Pero de todos modos creía que la RI era la principal causa para el desarrollo del síndrome 7,10.

Múltiples estudios tanto en Estados Unidos como en Europa han demostrado asociación entre SM y el desarrollo de morbimortalidad cardiovascular. En un estudio publicado en el año 1992 de Kaplan Ischemic Heart Disease Risk Factor Study 11, la mortalidad cardiovascular fue 3.5 veces mayor en pacientes con SM tras un seguimiento de 12 años, algo claramente significativo. Además, los sujetos que tienen SM tienen una mayor mortalidad global que aquellos sin SM 12.

A pesar de que la RI era el factor más importante en este síndrome, posteriormente otros factores han sido involucrados, tales como obesidad y sedentarismo. Así, al incrementarse en el mundo la obesidad, al punto de ser clasificada como epidemia, el SM es ahora considerado como un problema de salud pública y se le ha asignado el código ICD-9-Cm Code 277.7 13.

El SM se reconoce en la actualidad como entidad patológica con personalidad propia esencialmente porque:

• Los factores que ocurren en el síndrome incurren con frecuencia en de-terminadas poblaciones en forma simultánea.

• Estos factores de riesgo contribuyen de manera individual al riesgo cardiovascular, intolerancia a la glucosa en sujetos normoglucémicos y DM 1.

Dada la frecuente concomitancia de factores de riesgo aterogénicos, y con ello la predicción del aumento exuberante de la morbimortalidad cardiovascular, surge como máximo exponente la definición de SM, entidad que se caracteriza por la aparición en forma simultánea o secuencial de diversas alteraciones metabólicas, e inflamatorias a nivel molecular, celular o hemodinámico, asociadas a la presencia de resistencia a la insulina y de adiposidad de predominio visceral 14 , constituido clínicamente por la obesidad de distribución central, la disminución de las concentraciones del colesterol unido a las lipoproteínas de alta densidad (HDL-c), la elevación de las concentraciones de triglicéridos (TG), el aumento de la presión arterial y la hiperglucemia.; este síndrome está relacionado con la aparición de enfermedad cardiovascular (ECV) y DM.

En diversos estudios se ha demostrado que un estilo de vida inadecuado desde la infancia caracterizada por: Una mala alimentación, un aporte calórico elevado dado por un incremento en la ingesta de alimentos azucarados y ricos en grasa, una disminución del consumo de fibra soluble, sedentarismo, sobrepeso y obesidad sobre todo la abdominal favorecen el desarrollo de dicho síndrome 14.

Definiciones alternativas del SM

Desde la primera definición oficial del SM realizada por el grupo de trabajo de la Organización Mundial de Salud (OMS) 15 en 1999, se han propuesto diversas definiciones alternativas. Las más aceptadas han sido las elaboradas por European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) 16, por el Adult Treatment Panel III (ATP-III) del National Colesterol Education Program (NCEP) y la International Diabetes Federation (IDF) 17.

Un aspecto central en la definición del SM propuesta por OMS era la descripción biológica y fisiológica de la RI 17. Su más importante limitación es la necesidad de la técnica del "pinzamiento" euglucémico para determinar la sensibilidad frente a la insulina. Esta complicada técnica hizo que fuera prácticamente imposible el uso de esta definición, tanto en la práctica clínica como en los estudios epidemiológicos.

El Grupo europeo para el estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR) desarrolló una versión modificada de la definición anterior para que se pudiera utilizar con mayor facilidad. Esta nueva versión se basaba en las concentraciones de insulina en ayunas en lugar de la técnica del "pinzamiento" euglucémico hiperinsulinémico para determinar RI. La definición de EGIR todavía mantenía la RI como un componente esencial, dado que se consideraba que dicha resistencia constituía el principal determinante etiológico del SM. Los pacientes con diabetes fueron excluidos de esta definición, dado que la disfunción de las células beta que caracteriza a la DM tipo 2 hace que las estimaciones de la sensibilidad a la insulina carezcan de fiabilidad. Esta definición también introdujo el perímetro de la cintura (PC) como medida de adiposidad 16.

Dos años después, el NCEP introdujo la definición ATP-III 17. Propuesta para su aplicación en la práctica clínica, esta definición no incluía una cuantificación específica de la sensibilidad a la insulina y adoptó un abordaje menos glucocéntrico, considerando por igual todos los componentes del SM. El parámetro de cuantificación de la obesidad seguía siendo el PC, aunque con valor umbral superior a los utilizados en la definición del EGIR (102 cm. en los varones y 88 cm en las mujeres). Esta definición alcanzó una gran popularidad debido a su sencillez, y su fácil uso en los contextos clínicos e investigativos.

Estas distintas definiciones no sólo han presentado diferencias en los componentes propuestos, sino también en los valores umbrales utilizados para definir cada uno de los componentes, todo lo cual ha generado una confusión considerable. Esta confusión no solamente ha reducido la utilidad de las definiciones en el contexto clínico, sino que también ha dificultado la comparación de la incidencia del SM en los distintos grupos de población. Estudios previos de prevalencia del SM se han encontrado con la dificultad para establecer comparaciones entre los distintos datos en poblaciones diferentes, lo que ha servido para subrayar la necesidad de una definición estandarizada internacional, objetivada tanto en la práctica clínica como en los ámbitos de investigación. Por ello, IDF creó una nueva definición 18 – 21, en la que la obesidad central representaba un requisito necesario.

La nueva definición de IDF ha tenido en cuenta la gran cantidad de datos que indican que la adiposidad abdominal es común a todos los componentes del SM. El aumento del PC, que es un parámetro sustituto bien aceptado de la adiposidad abdominal, era considerado un requisito necesario para establecer el diagnóstico de SM. Esta consideración tiene la ventaja añadida de que la simple determinación del PC representa una primera prueba de detección del síndrome que se puede realizar de manera sencilla y muy barata en cualquier parte del mundo. En la definición se han incorporado los valores umbrales del PC referida a los distintos grupos étnicos, dado que en los estudios de investigación se ha demostrado que los grados de obesidad para los cuales comienza a aumentar el riesgo de otras complicaciones son distintos en los diferentes grupos de población 2, 18, 20, 21.

Prevalencia y distribución del SM

El SM es una asociación de factores de riesgo con alta prevalencia, especialmente en los pacientes con alguna afección cardiovascular. Numerosos estudios se han realizado para saber sobre la incidencia y prevalencia del mismo. Los estudios epidemiológicos sobre el SM son ya abundantes en todo el mundo 22, 23. Según algunas estimaciones, en determinados países y poblaciones el SM ha adquirido el carácter de epidemia. El estudio pionero en advertir la alarmante prevalencia de esta entidad fue el de la Tercera Encuesta de Salud Americana (NHANES III), realizado sobre 1800 sujetos de edades comprendidas entre los 20 y 89 años el cual además obtuvo resultados muy llamativos: la prevalencia global de SM fue de 24%, observándose que las mismas se modificaban según la edad, sexo y grupo racial 24, 25.

Para el año 2004 se publicaron trabajos estableciendo la prevalencia en los más diversos países tales como Filipinas, 33 %, India 25 %, Corea 29 %, Marruecos 16 %, Grecia 24%, Turquía 33% y la población Maori de Nueva Zelanda con un elevado 53% 26.

América Latina tiene una población de casi 550 millones de habitantes y se espera un incremento del 14% en los próximos años. En Chile en el año 2003, sobre una población de 3.619 individuos mayores de 17 años y Representativa del país, aplicando los mismos criterios diagnósticos del NCEP ATP III, encontró una prevalencia de SM de 22,6%, también similar en hombres y mujeres. En rangos de 17 a 24 años la prevalencia fue de 4,6%, llegando a un 36,5% entre 45 y 64 años y 48% en mayores de 64 años. Es decir, 1 de cada 2 o 3 chilenos mayores de 45 años tenían SM. En Cuba, estudios sectoriales han mostrado una prevalencia de 35,6%, según IDF. En Venezuela, trabajos realizados en distintos estados como Vargas, Sucre, Mérida y Lara presentan una prevalencia mediante los criterios ATP III de 38,4%, 26,5% y 34,8% respectivamente 14, 27.

En el estado de Zulia, un estudio asociativo entre el Instituto de Enfermedades Cardiovasculares y el de Investigaciones Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zulia, realizado entre los años 2000 y 2002, encontró que la prevalencia del SM, siguiendo los criterios diagnóstico propuestos por ATP III, era del 35%, pero al igual que el estudio de NHANES III, esta tasa de prevalencia resultó altamente variable dependiendo de la edad, género, grupo étnico e Índice de masa corporal. De acuerdo al sexo, según NHANES III, la prevalencia fue ligeramente mayor en hombres (24%) que mujeres (23.4%). Según el estudio realizado en Zulia la prevalencia en hombres es mayor en las primeras décadas de la vida, igualándose en la cuarta década, para prevalecer entre las mujeres luego de la quinta década. Con respecto a la edad, ambos estudios acuerdan que la prevalencia aumenta en forma paralela a la edad, superando el 40 % luego de los 60 años 28.

Ahora bien, se comprobó que la prevalencia aumenta con la edad, pero según el estudio de NHANES realizado entre 1988 y 1992 en los Estados Unidos reveló que un 4.2% de los adolescentes presentaba SM y que esta tasa aumentó a un 6.4% en un estudio posterior realizado por el mismo grupo entre 1999 y el 2000, siendo más importante entre los varones (9.1%) que entre las mujeres (3.4%) 29.

El seguimiento por 15 años del Bogalusa Heart Study reportado por Chen y col. demostró que la condición de poseer las variables de riesgo SM en los niveles más bajos durante la niñez conllevaba a un menor riesgo de enfermedad cardiovascular en el adulto, por lo que se refuerza el concepto del beneficio que provee la promoción de la salud y las modificaciones del estilo de vida en la edad temprana, para mantener un perfil de bajo riesgo en la adultez 30.

El SM se ha convertido en uno de los principales problemas de salud pública del siglo XXI. Con respecto al riesgo de padecer DM, las cohortes de Framingham y WOSCOPS demostraron que el padecer SM aumenta 4 veces la posibilidad de padecer la enfermedad, especialmente en los que tienen niveles elevados de PCR y de 2 a 3 veces en la de ECV. Se considera que el SM es un elemento importante en la epidemia actual de dichas patologías 1- 3.

Latinoamérica se encuentra en un momento de transición epidemiológica caracterizado por la coexistencia de enfermedades agudas infecciosas con enfermedades crónicas cardiovasculares 14-16. Actualmente en América Latina las afecciones cardiovasculares representan el 26 % de todas las causas de muerte. Sin embargo, no se le ha prestado la importancia merecida al SM como entidad y factor de riesgo de gran connotación, bien establecido, con más de dos decenios de profundo estudio. Esto ha llamado la atención de organismos internacionales, al ver como no ha sido integrado a la historia clínica individual. Teniendo en cuenta lo antes referido, La ALAD elaboró una Guía "Epidemiología, diagnóstico, control, prevención y tratamiento del Síndrome Metabólico" para que fuera utilizada en la práctica clínica por los profesionales de la salud de América Latina, e introducirlo en la Historia Clínica de la misma manera que lo hacen con otros factores de riesgo como el tabaquismo, los antecedentes familiares o la HTA, siendo este fácil de pesquisar siguiendo los criterios ya bien establecidos según la región, teniendo lineamientos propios de prevención y tratamiento integral 14. Este plan estratégico de dicha asociación que se consideraba implementar para el período 2007- 2010, poco se concretó, demostrando el alto grado de desconocimiento por partes de la entidades sanitarias y profesionales de la salud de la región.

Genética del SM

En una revisión reciente se recogieron 44 loci asociados con la obesidad en estudios genómicos y de ligamiento. Las regiones 3p, 15p y 18q están relacionadas con la obesidad y la diabetes. También la región 7q, donde se localiza el gen de la leptina, parece asociarse con la hiperinsulinemia, la hipertensión y la obesidad. El SM también responde a mutaciones genéticas del gen que codifica la proteína constituyente del receptor de la insulina localizado en el cromosoma 19 1, 31, 32. La sensibilidad a la insulina en los distintos tejidos se encuentra influenciada por ciertos factores del estilo de vida tales como la obesidad y el sedentarismo. La disminución de la sensibilidad a la insulina conduce a un menor ingreso de glucosa al músculo y tejido graso y, secundariamente, a la hiperglucemia que estimula a las células beta pancreáticas a producir más insulina y finalmente, el agotamiento de éstas con la aparición de hiperglucemia con hiperinsulinemia (DM tipo II). En la gran mayoría de los pacientes que tienen RI, hay defectos a nivel post-receptor derivados de alteraciones genéticas, que son múltiples (sustrato del receptor de insulina-1 -IRS-1, proteinkinasas, glucógeno sintetasa), cuya expresión clínica es favorecida por la concurrencia de factores ambientales, entre los que destaca la obesidad tóracoabdominal, el sedentarismo, tabaquismo, y algunos medicamentos (diuréticos, betabloqueadores, progestágenos, corticoides) que también facilitan la resistencia a la insulina 32, 33.

Factores aterogénicos del SM

1. Dislipemia aterogénica: Elevación de VLDL y triglicéridos, aparición de partículas LDL-c (pequeñas y densas), incremento del c-no HDL y descenso del c-HDL.

2. Hipertensión: Activación adrenérgica con vasoconstricción e incremento de la reabsorción renal de sodio.

3. Obesidad centroabdominal: Menor estabilidad a la supresión de la lipólisis por la insulina.

4. Disfunción endotelial y estrés oxidativo (microalbuminuria).

5. Incremento del crecimiento y proliferación celular vascular, provocado por la insulina.

6. Disminución de la tolerancia a la glucosa o DM tipo II.

7. Estados proinflamatorios: Elevación de la PCR, FNT alfa, descenso de la adiponectina.

8. Estados protrombogénicos: incremento del fibrinógeno y PAI-1.

Principales elementos del SM y su relación entre ellos

1)- Resistencia a la insulina: Se define como un defecto en la acción de la insulina que provoca aumento de la insulina basal para mantener la glucemia en un rango normal 34, 35. .El principal contribuyente al desarrollo de RI es el exceso de ácidos grasos libres (AGL) circulantes, que se derivan bien de las reservas de triglicéridos (TG) del tejido adiposo sometidos a la lipasa dependiente de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), o bien de la lipólisis de lipoproteínas ricas en TG en los tejidos por la lipoproteinlipasa. Los AGL generan RI en el músculo al promover la fosforilación del IRS-1 en posición serina (en vez de en tirosina), lo que se traduce en menor traslocación de los transportadores de glucosa -GLUT-4- dependientes de la fosfatidilinositol-3-kinasa al desarrollarse la RI, aumentando la liberación de AGL en el tejido adiposo, inhibiendo los efectos antilipolíticos en la insulina, y provocando menor utilización de la glucosa por las células musculares- adiposas que originan hiperglucemia, la cual estimula las células beta pancreáticas hasta su agotamiento, desencadenando hiperglucemia con hiperinsulinemia. La hiperinsulinemia en el riñón incrementa la reabsorción de sodio, y disminuye el aclaramiento de uratos; en el ovario estimula la producción de andrógenos originando el ovario poliquístico. Asímismo, la hiperinsulinemia activa el sistema adrenérgico provocando vasoconstricción e incremento del volúmen minuto (hipertensión), modulación del transporte de cationes, e hipertrofia de los miocitos vasculares debida a incremento de los efectos del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y de estímulo directo de las mencionadas células musculares acompañándose de estrés oxidativo vascular, disfunción endotelial y elevación de factores proinflamatorios (PCR, IL6, FNTalfa) y factores protrombogénicos (fibrinógeno). La hiperinsulinemia y la hiperglucemia son capaces de promover la secreción del inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1) situación que aumenta el riesgo de trombosis al producir un estado protrombótico 34-36. En los diabéticos, además, pueden aumentar el factor von Willebrand y el fibrinógeno favoreciendo la trombosis, aumentando así el riesgo cardiovascular en los pacientes que la padecen. La insulina parece causar vasodilatación mediante la estimulación de la producción endotelial de óxido nítrico. La disminución de la sensibilidad corporal total a la insulina atenuaría o anularía esta respuesta vasodilatadora oxido nítrico dado a la relación entre la RI y las concentraciones plasmáticas de dimetilarginina asimétrica, que es un inhibidor endógeno de la óxido nítrico sintasa. Ambos parámetros se modifican favorablemente con la administración de un fármaco sensibilizante a la insulina. La dimetilarginina asimétrica puede contribuir a la disfunción endotelial presente en la RI. También existe aumento de moléculas de adhesión (VCAM-1, (ICAM-1), mayor permeabilidad vascular (aumento de VEGF)), mayor reclutamiento de monocitos (aumento de MCP-1), e incluso facilitaría la vasoconstricción dependiente de la endotelina 1. La hiperinsulinemia también puede producir alteraciones lipídicas perjudiciales, como descenso del colesterol HDL y aumento de triglicéridos, provocadas por aumento de catecolaminas e incremento de la síntesis de VLDL. Sin embargo, debe destacarse que no todos los pacientes con SM presentan resistencia a la insulina e hiperinsulinemia1, 27, 32, 34, 35, 36.

2)- Intolerancia a la glucosa: Los defectos de la acción de la insulina provocan incapacidad de la hormona para suprimir la producción de glucosa por el hígado y riñón, además de alteraciones en el metabolismo de la glucosa en tejidos sensibles a la insulina. En las células pancreáticas, la RI es secundaria a la modificación de las señales de secreción de insulina por los ácidos grasos. Aunque éstos pueden estimular la secreción de insulina, si su concentración es excesiva pueden provocar disminución de su secreción por diversos mecanismos lipotóxicos y favorecer la DM 1, 27.

3)- Obesidad Abdominal: La obesidad es el aumento del tejido adiposo en el organismo como consecuencia de dietas ricas en calorías y del bajo consumo energético asociado al sedentarismo. Cualquier aumento del depósito graso se asocia con un mayor riesgo de SM y ECV, pero la obesidad abdominal o de distribución androide y, muy especialmente el cúmulo de tejido adiposo visceral abdominal, juega un papel preponderante en la patogénesis del SM dada a la actividad de dicho tejido mediante la liberación de citoquinas como FNTa, PAI, IL6, además de ácidos grasos leptina y resistina 1, 37.

La leptina, como producto de los adipocitos, disminuye el apetito y aumenta la utilización de los ácidos grasos como fuente de energía. La producción de leptina y su concentración plasmática aumentan de manera directamente proporcional a la masa de tejido adiposo, lo que debería producir sensación de saciedad y aumentar el metabolismo energético. Sin embargo aparece resistencia a la leptina, lo que lleva a la acumulación intracelular de TG y a la disminución de la captación de glucosa dependiente de insulina en el músculo y en el hígado. Los adipocitos secretan también adiponectina, una proteína que sensibiliza varias células a la acción de la insulina. En personas con SM la concentración plasmática de adiponectina disminuye de manera proporcional a la masa de tejido adiposo y peso corporal. La reducción de la producción de adiponectina por los adipocitos es asociada a la RI 1, 37.

El aumento del tejido adiposo intraabdominal o visceral provoca un aumento del flujo de AGL hacia la circulación esplácnica, mientras que los derivados del tejido subcutáneo evitan el paso hepático y sus consecuencias son aumento de la producción de glucosa, síntesis de lípidos y secreción de proteínas protrombóticas 1, 36.

4)- Dislipemia aterogénica: Como se mencionó anteriormente, una consecuencia de la obesidad abdominal (característica del SM) es el aumento del flujo de ácidos grasos al hígado, produciéndose: Aumento de VLDL ricas en TG; Aumento de la producción de Apo B; y Disminución del colesterol LDL37. El metabolismo lipídico normal incluye liberación de AGL desde los adipocitos a la sangre circulante, hacia el hígado y el músculo. En el hígado una parte es oxidada y la mayoría reesterificada a TG. Hay un transporte continuo de AGL entre el tejido adiposo y el hígado; sin embargo, si el proceso de reesterificación se satura, la acumulación de TG puede conducir al hígado graso. En presencia de RI el flujo de AGL al hígado produce aumento de la síntesis de TG y de VLDL ricas en TG y apo B. En condiciones normales, la insulina inhibe la secreción de VLDL a la circulación. En el tejido adiposo y en el músculo se produce un descenso de la actividad LPL, por lo que no se aclaran los TG de las VLDL y favorece la acumulación de IDL y LDL. La vida media de dichas partículas se alarga, favoreciendo su exposición a la Proteína transportadora de esteres de colesterol CETP. Los TG de las VLDL se intercambian con ésteres de colesterol en las HDL por acción de la CETP y la mayoría de dichos ésteres vuelve al hígado en forma de remanentes, una vez que se hidrolizan las VLDL por la LPL. Las HDL pequeñas son aclaradas de la circulación con mayor facilidad que sus homólogas, lo que resulta en disminución del HDL y de la apo A1 (ambas antiaterogénicas) 37, 38.

Las LDL pequeñas y densas también son más aterogénicas porque: Son más tóxicas para el endotelio, son más capaces de transitar a través de la membrana basal del endotelio. Se adhieren bien a los glucosaminoglicanos. Tienen un aumento en la susceptibilidad a la oxidación. Son captadas por los receptores SR-A1 de los macrófagos del espacio subendotelial, generando una respuesta inflamatoria a medida que se transforman en células espumosas cargadas de colesterol. Además, la RI reduce la actividad de la lipasa lipoproteica intravascular, reduciendo la remoción de IDL y remanentes de quilomicrones, que también son lipoproteínas aterogénicas 39.

El aumento de la liberación de AGL y la síntesis de TG son los puntos claves en las alteraciones lipídicas del SM, por lo que un posible aspecto terapéutico sería aumentar la sensibilidad de los adipocitos a la insulina para incrementar su capacidad de almacén de TG. Desde el punto de vista clínico, la concentración de Apo B, colesterol HDL y la concentración de TG son los parámetros mejor relacionados con la dislipemia del SM, pero sólo la medición de estos dos últimos parámetros se recomienda en la práctica clínica actualmente dato que se refleja el estudio de Bruneck, Bonora et al encontraron RI evaluada por HOMA (Homeostasis Model Assessment) en el 60% de los hipertensos y en más del 80% del los individuos con aumento de TG y C-HDL bajo (no hubo asociación con hipercolesterolemia) 40.

5)- HTA: Para que un paciente sea considerado hipertenso según los criterios de la OMS, y según séptimo informe del comité nacional conjunto en prevención, detección, evaluación y tratamiento de la HTA (JNC7) 41, los valores de su presión arterial deben igualar o superar los 140-90 mmHg. La pre hipertensión (PAS 130-120 y PAD 80-89) no es una categoría de enfermedad, más bien es una designación para identificar a los individuos con alto riesgo de desarrollar HTA. Según los criterios de ATPIII, la IDF y el documento de la AHA/NHLBI, se considera elevada la presión arterial con valores = 130/85 mmHg. Si un paciente presenta una presión arterial menor a esta última pero con tratamiento antihipertensivo también será considerado hipertenso 1.

Papel de la RI en la HTA

En la patogenia de la HTA se conoce que intervienen múltiples factores: genéticos, ambientales, endocrinos y metabólicos. Se destacan aquellos relacionados a un estado de RI/hiperinsulinismo:

• Activación del sistema Renina-Angiotensina.

• Efecto estimulador del sistema nervioso simpático.

• Aumento del gasto cardíaco.

• Incremento en la reabsorción de sodio y agua a nivel renal.

• Disminución de la acción vasodilatadora de la insulina 36.

La insulina potencia el papel del sodio (Na+/Na) de la dieta en la elevación de cifras de presión arterial, aumenta la respuesta a la angiotensina II y facilita la acumulación de calcio intracelular. La insulina tiene efectos presores a través de una estimulación del sistema nervioso simpático y la facilitación de la absorción renal de sodio, provocando un incremento de la reabsorción en el túbulo contorneado proximal renal. La insulina activa el sistema nervioso simpático por hiperreactividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, con aumento del intercambio Na+ /H+ y un incremento de la reabsorción tubular de Na+. La insulina también provoca una alteración de los cationes intracelulares: son numerosos los mecanismos de transporte iónico a través de la membrana que están regulados por la insulina: estimula la bomba Na+ /K+ -ATPasa (causante del mantenimiento del balance normal del K+ intracelular y extracelular) y también regula la bomba Ca++ ATPasa (que mantiene el Ca++ intracelular). Si esta bomba es resistente a la acción de la insulina, aumenta el calcio (Ca++) intracelular y se desencadena hiperreactividad vascular e HTA. Tiene efecto directo sobre la resistencia vascular periférica, con una respuesta exagerada a los agonistas de la angiotensina II y la noradrenalina, con alteración de los mecanismos que controlan el Ca++ libre, lo que conlleva un aumento de la contracción de la fibra vascular lisa e hiperplasia del músculo liso vascular 1, 42.

La integridad de la vía de señal de la insulina, reguladora del metabolismo celular de la glucosa debe encontrarse íntegra para garantizar las acciones vasodilatadoras de la insulina. De esa manera, la resistencia primaria a la insulina cuando ocurre en las células endoteliales puede contribuir a la disfunción vascular. En el sujeto sano los efectos presor y vasodilatador se compensan por lo que la infusión crónica de insulina poco modifica la presión arterial. En estados fisiopatológicos como la obesidad, el equilibrio puede romperse al incrementarse la activación simpática en respuesta a la hiperinsulinemia y disminuir la vasodilatación mediada por insulina (resistencia vascular a la insulina). Hay una estrecha relación entre la HTA y el tejido adiposo visceral. Esta puede ser atribuida a varias sustancias liberadas por el tejido graso en exceso: PAI, AG, y Leptina. La obesidad podría afectar la presión arterial a través de la leptina ya que ésta estimula la actividad del Sistema Nervioso Simpático y el Sistema Renina/Angiotensina36, 43,44.

Estado protrombótico:

Este factor de riesgo se caracteriza por elevaciones del Fibrinógeno, PAI1 y otros factores de la coagulación. El plasminógeno es la globulina que inicia la fibrinólisis, por lo tanto, un incremento en la concentración de su principal inhibidor PAI 1 aumentará el riesgo de ECV de origen trombótico. El tejido humano, especialmente la grasa visceral, contribuye de manera importante a la elevación de los niveles plasmáticos de dicho factor 36.

Estado proinflamatorio:

La obesidad está relacionada a un estado inflamatorio de bajo grado, consecuencia de la secreción de citoquinas proinflamatorias por los adipocitos. Estas citoquinas pueden ser la base de varios de los componentes del Síndrome de RI, de disfunción endotelial y potencialmente, de riesgo cardiovascular. Las principales son:

PCR: Es un reactante de fase aguda de la inflamación que aumenta en plasma en estados de inflamación crónica subclínica. Puede traer consecuencias negativas tales como disminución de angiogénesis, favorecer la apoptosis de las células endoteliales, disminución de la supervivencia y diferenciación de células endoteliales progenitoras e incrementar la expresión endotelial de moléculas de adhesión.

FNTa: Es sintetizado y liberado por músculo esquelético y cardíaco, además del tejido adiposo. En cuanto a sus funciones en el adiposito, es capaz de inhibir por un lado la actividad y la expresión de la lipoproteinlipasa, y por el otro, la activación de la insulina, a través de la fosforilación de la serina del receptor de insulina.

IL6: Es un importante marcador de infección y estados inflamatorios, siendo un regulador relevante de la producción hepática de PCR y otros reactantes de fase aguda 1, 45.

Definiciones y criterios actuales

Las definiciones más utilizadas para el diagnóstico del SM son las de la ATP III e IDF, en su versión modificada:

-ATP III: Cifras elevadas de cintura abdominal > 102 cm para hombres y > 88 cm para mujeres; TG = 150 mg/dl; cHDL < 50 mg/dl para mujeres y < 40 mg para hombres; Presión arterial elevada: sistólica =130 mmHg y/o diastólica = 85 mmHg; Glucosa en ayunas =100 mg/dl o de 5,6 mmol/L14.

-IDF en el 2005 propuso una nueva definición en la que, compartiendo la mayoría de los criterios del NCEP-ATP III, consideró que de los 3 criterios necesarios para el diagnóstico, era condición indispensable la presencia de obesidad abdominal, con medidas específicas para los distintos grupos étnicos y no para el país de residencia, y consideró también bajar el nivel de corte de la glucemia en ayuno a = 100 mg/dL o de 5,6 mmol/L.46

Ambas reconocen la necesidad de ajustar los valores de PC para el diagnóstico de obesidad abdominal a las características étnicas y regionales. Sin embargo, en su última versión de ATP III, reconocen que algunos hombres pueden tener los mismos riesgos metabólicos con cinturas entre 94 y 102 cm pueden tener una fuerte contribución genética a la resistencia a la insulina, con en el caso de los hispano – americanos. Por otro lado, EGIR había propuesto que las medidas para los habitantes de ese continente fueran de 94 cm para hombres y 80 cm para mujeres. El ATPIII y el EGIR escogieron esos valores porque correspondían a índices de masa corporal de 30 y 25 kg/m2 respectivamente. Los asiáticos propusieron unas medidas de consenso para esta población de 90 cm para hombres y 80 cm para mujeres con base en resultados de curvas de ROC para discriminar riesgo cardiometabólico 1,14.

Finalmente, la IDF propuso adaptar las medidas del PC a cada grupo étnico/regional y recomendó temporalmente para Latinoamérica las medidas Asiáticas. Sin embargo, en estudios como el IDEA se observó que una cintura de 80 cm sobreestimaba la presencia de obesidad abdominal en mujeres latinoamericanas. Recientemente el Grupo Latinoamericano para el estudio del Síndrome Metabólico (GLESMO), grupo de trabajo de ALAD, determinó mediante curvas ROC el PC, discriminando mejor el exceso de grasa visceral medida como área en un corte de TAC abdominal, dando como resultado un punto de corte de 94 cm para hombres (como el EGIR) y alrededor de 90 cm para mujeres, que por consenso se homologó con el de 88cm utilizado por ATPIII. La ALAD recomienda entonces utilizar en la práctica clínica la definición de la IDF con los nuevos criterios latinoamericanos para establecer el punto de corte de 94 cm en hombres y 88 cm mujeres. Sin embargo, para estudios epidemiológicos es recomendable identificar también el SM con el criterio de ATP III con el fin de poder comparar los resultados 14.

Tan reciente como el 5 de octubre de 2009, se ha publicado on line en la revista Circulation, una declaración conjunta de la IDF, del "National Heart, Lung, and Blood Institute" (NHLBI), de la "World Heart Federation" (WHF), de la "International Atherosclerosis Society" (IAS), de la "International Association for the Study of Obesity" (IASO) y la "American Heart Association" (AHA) donde a partir de confusiones que se han presentado en la aplicación de las clasificaciones precedentes, se ha decidido realizar un consenso entre todas estas organizaciones, y se han definido los actuales criterios: 47

– No se establecen puntos de corte específicos para la circunferencia de la cintura abdominal, los mismos estarán definidos para cada población y país, a partir de estudios propios que establezcan la relación de la circunferencia de la cintura abdominal con el riesgo adicional para la ECV y la DM.

– Una cifra elevada de circunferencia de la cintura abdominal, no es un factor indispensable para el diagnóstico, tal como se había definido en la clasificación de la IDF. Por tanto, se realiza el diagnóstico cuando se presenten 3 de los 5 criterios, sin importar cuáles sean.

Referencias bibliográficas

1. Delgado, Andrea; La Porta, Silvina; Ricci, Maria Laura; Dr. Reyes Toso, Carlos. Síndrome Metabólico: Origen, Fisiopatología, y Tratamiento. http://www.nutrinfo.com/pagina/info/sindrome_metabolico_fisiopatologia_tratamiento.pdf. [ consulta: 11 noviembre 2010].

2. Ferreira Montero IJ.Introducción. Rev Esp Cardiol supl. 2005; 5: 1d- 2d.