La neurotoxicidad se manifiesta en forma de parestesias periorales y de extremidades, vértigo, mareo, ataxia, somnolencia y confusión. Concentraciones altas pueden producir bloqueo no competitivo de la placa motriz, con parálisis de la musculatura que puede alcanzar al diafragma y provocar paro respiratorio; este bloqueo es parcialmente reversible con sales de calcio, y no con neostigmina.
Las reacciones de hipersensibilidad no son tan comunes.
Usos terapéuticos:
No son antibióticos de elección en ningún caso; constituyen una alternativa en el tratamiento de infecciones por gramnegativos (P. aeruginosa fundamentalmente) resistentes a otros antibióticos, o en pacientes que no los toleran. Si se trata de una meningitis, la polimixina B se debe emplear por vía intratecal. Se utilizan en infecciones de piel, mucosas, ojos y oídos causados por microorganismos susceptibles. También en otitis externas o úlceras corneanas causadas por Pseudomonas.
Las polimixinas adquirieron nuevas importancia por el número de pacientes infectados con Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp., or P. aeruginosa y enterobacter que son resistentes a otros antibióticos; generalmente son pacientes hospitalizados con inmunosupresión
Dosis
La dosis de polimixina B en adulto con función renal normal es de 1,5-2,5 mg (15.000-25.000 U)/kg/día en infusión IV. Por vía IM, 2,5- 3 mg/kg/día en 4-6 dosis. Para el colistimetato, 3-5 mg/kg/día (IV o IM) en 2-3 dosis.
En las meningitis, 5-10 mg al día intratecal en adultos, y 2 mg/día en niños menores de 2 años; se mantiene la dosificación durante 3-5 días, y después en días alternos durante 3 semanas.
En caso de insuficiencia renal, se deben modificar las dosis según se indica más adelante.
Se han empleado en forma de aerosoles para combatir las infecciones pseudomónicas en la fibrosis quística y las bronquiectasias o para prevenirlas en las unidades de vigilancia intensiva. La solución contiene 2-10 mg/ml y se aplican 2 ml de aerosol, 6-8 veces al día, pero suelen aparecer resistencias que limitan bastante su empleo.
En forma de cremas, soluciones y colirios se utilizan en infecciones locales, dérmicas, oculares u óticas; con frecuencia se asocian a la bacitracina o a la neomicina.
Por vía oral se ha empleado en gastroenteritis por E. coli, en niños, a la dosis de 15-20 mg/kg/día en 2-3 dosis, aunque la dosis habitual por esta vía es de 3-5 mg/kg/día.
Glicopéptidos
Historia.
En 1955, McCormick y col., investigadores de los laboratorios Eli Lilly, aíslan a partir de una muestra de tierra de Borneo, una cepa de Streptomyces orientalis (ahora Nocardia orientalis) productora de una sustancia con propiedades antibióticas; a esa sustancia la llamaron vancomicina, proveniente de la palabra vanquish que significa vencedor o victoria. Fue en realidad una victoria, específicamente sobre los estafilococos, los cuales con su creciente producción de penicilinasas se habían adueñado de la sepsis intrahospitalaria.
Por su alta toxicidad fue llamada en su época el fango del Missisipi, eso unido a la aparición de la primera penicilina antiestafilocóccica (meticilina) en 1958, hizo que su vida útil fuera efímera. Poco tiempo después de comenzar la utilización de la meticilina, aparecen reportes en Inglaterra de cepas naturales de Staphylococcus aureus meticilina resistente (MSRA); en el decenio siguiente se convirtió en un germen de importancia clínica en toda Europa. A finales de la década del 60, Barret y col. reportan las primeras cepas de estafilococos meticilina resistente (Boston City Hospital, 1968) en los EE.UU., las cuales eran también resistentes a cefalosporinas y lincosamidas, por esta razón es retomado nuevamente el uso de la vancomicina.
Pero han surgido problemas clínicos, a finales de la última década, que han renovado el interés en la vancomicina: el aumento de cepas de estafilococos resistentes a la meticilina, cefalosporinas y lincomicinas; el incremento del uso de dispositivos protéicos, el reconocimeinto creciente de múltiples microorganismos gram (+) resistentes y la eficacia de la vancomicina en la enterocolitis por Clostridium difficile, inducida por antimicrobianos.
Después de ser altamente purificada, sus reacciones adversas disminuyeron, convirtiendose en el árma fundamental en la lucha contra las cepas resistentes, no solo del S. aureus y E. epidermidis meticilino resistente, sino también del S. peumoniae pencilino resitente y los enterococos penicilina y gentamicina resistente.
Posteriormente aparecen nuevos componentes de esta familia: teicoplanina, ramoplanina y daptomicina y otros estan en estudio: paldimicina, mideplanina, oritavancina, dalbavancina y telavancina, estos poseen mejores caracteristicas farmacocinéticas y espectro más potente, capaz de enfrentar gérmenes resistentes a la vancomicina.
Clasificación.
Oral: Vancomicina
Parenteral: Teicoplamina, Ramoplanina, Vancomicina, Daptomicina Mideplanina, Paldimicina, Oritavancina, Dalbavancina, Telavancina.
Propiedades químicas.
La vancomicina es un glucopétido tricíclico complejo, de alto peso molecular, con una masa molecular de aproximadamente 1 500 dalton. Que contiene nitrógeno, carbohidratos y cloro ligado orgánicamente. No tiene ninguna relación química con otros antibióticos. Ver estructura química más adelante.
Mecanismo de acción.
Estos medicamentos son bactericidas, inhiben la síntesis de la pared celular, actuando en la segunda etapa, donde obstaculiza la utilización del complejo lípido/fosfodisacárido-pentapéptido en la síntesis de glucopéptido. Además la vancomicina afecta la membrana citoplasmática de los protoplasmas en reposo y en proliferación, altera la permeabilidad de la membrana y puede inhibir selectivamente la síntesis de RNA. Como actúa en la segunda etapa, no hay competencia por los sitios de fijación ni resistencia cruzada con las penicilinas que lo hacen en la tercera etapa.
Espectro de actividad.
Es activa fundamentalmente contra bacterias grampositivas como: Estafilococo aureus, Estafilococo epidermis, Estreptococo pyogenes, Estreptococo pneumoniae, Estreptococos anaerobios, Estreptococos viridans, Estreptococos bovis, Estreptococos faecalis. Otros: Especies de Clostridium, Bacillus antrancis, Actinomyces, Corynebacterium diphteriae y Neisseria gonorrhoeae, Difteroides y cepas CDC-JK.
Mecanismos de Resistencias.
Sus moléculas voluminosas le impiden atravesar la membrana lipídica externa de las bacterias gramnegativas y las anaerobias, esto explica su inefectividad frente a las mismas. Se han descrito 3 tipos de resitencia a la vancomicina. El fenotipo VanA, que confiere resistencia a teicoplanina y vancomicina. El rasgo es inducible y se ha identificado en E. Faecium y E. Faecalis. El fenotipo VanB tiende a mostrar un nivel menor de resistencia y se ha identificado en los mismos microorganismos mencionados. El rasgo es inducible por la vancomicina, pero no por la teicoplanina y, por consecuencia, muchas cepas siguen siendo sensibles a esta última. El fenotipo VanC confiere resistencia únicamente a la vancomicina, es de tipo constitutivo y no se encuentra en enterococos, excepto E. Faecium y E. Faecalis.
Farmacocinética.
Se absorbe muy poco después de la administración oral, por lo tanto, sólo se administra por esa vía en caso de sepsis gastrointestinales. Siempre se administra por vía EV, nunca IM. La vida media en la circulación es de 4 a 6 horas. Cerca del 55% de la droga se liga a la proteína del plasma. Más del 75% de la dosis inyectada se excreta por el riñón; en presencia de insuficiencia renal se acumula en la sangre en altas concentraciones, necesita ajuste de dosis. No son removidas del plasma por hemodiálisis. Difunden muy bien a distintos líquidos corporales; pleural, peritoneal, riñones, y penetran al LCR, si las meninges estan inflamadas. Sinergismo: la combinación de vancomicina y un aminoglucósido actúa sinérgicamente contra muchas cepas de S. aureus, estreptococos del grupo D, enterococos y especies de Streotococcus viridans.
Algunos parámetros farmacocinéticos de Glicopéptidos
Efectos adversos.
La aparición de flebitis y tromboflebitis (10 %) está relacionada con el pH ácido de la vancomicina, lo que no ocurre con la teicoplanina cuyo pH es neutro. Para evitar este efecto la vancomicina debe ser diluida en 200 mL de dextrosa al 5 % o suero fisiológico, administrándolo preferiblemente por vía intravenosa profunda (vena subclavia o yugular), de lo contrario se recomienda alternar la vena periférica.
La aparición del llamado síndrome del cuello rojo (enrojecimiento súbito del cuello y la cara acompañado de prurito) y el síndrome de dolor y espasmo (dolor torácico súbito por espasmo en el tórax y músculos paraesternales), están relacionados con la velocidad de administración y su concentración, por tal motivo se recomienda la dilución mencionada anteriormente y la administración en no menos de 60 minutos.
Se ha descrito un efecto tóxico a nivel de la porción coclear del VIII par craneal que comienza con acúfeno, tinnitus y vértigos, pudiendo llegar hasta la sordera, lo cual puede ser recuperable con la suspensión del tratamiento. Se recomienda monitoreo con examen audiométrico para detectar tempranamente esta toxicidad.
Se han descrito cuadros nefrotóxicos, algo confusos, pues ha sido en pacientes graves con múltiples medicaciones, asociado fundamentalmente con aminoglucósidos, no obstante se recomienda seguimiento con creatinina y cilindruria para detección temprana de daño renal.
Otras manifestaciones digestivas (nauseas, vómitos) pueden aparecer con la administración oral.
Manifestaciones hematológicas (leucopenia, trombocitopenia) han sido descritas, por lo que los pacientes deben ser seguidos con controles hematológicos periódicos.
Todos estos efectos aparecen con menor frecuencia con la teicoplanina.
Interacciones medicamentosas.
La administración concomitante de vancomicina y agentes anestésico se ha asociado con eritema enrojecimiento y con reacciones anfilácticas.
El empleo concomitante o subsiguiente, sistémico y/o tópico con otros medicamentos que pueden producir efectos neurotóxicos y/o nefrotóxicos, como: anfotericin B, aminoglucósidos, bacitracina, polimixina B, colistín, viomicina o cisplatino, cuando estén indicados, requiere la observación cuidadosa del paciente.
Uso clínico.
La vancomicina se utiliza fundamentalmente en el tratamiento de sepsis graves por gérmenes aerobios gram (+) resistentes. Medicamento de elección en las infecciones causadas por las cepas de estafilococo meticilino-resistente. En las infecciones graves, ocasionadas por este gérmen, se recomienda utilizarla en sinergismo con los aminoglucósidos (gentamicina, amikacina) o con la rifampicina.
Infecciones del tracto respiratorio inferior; la neumonía producida por Estafilococos aureus, tanto en pacientes alérgicos a la penicilina, como en casos de cepas meticilino-resistente.
Infecciones oculares, endoftalmitis traumática, Estafilococos aureus y epidermidis, son causa de conjuntivitis, o blefaroconjuntivitis. Infecciones del sistema nervioso central.
Es el fármaco de elección en las sepsis producidas por Estafilococo coagulasa-negativo. Endocarditis infecciosa. Primera indicación en la endocarditis causada por Estafilococo aureus y epidermidis, ambos gérmenes infectan a los adictos a drogas y pacientes operados con prótesis valvulares. El sinergismo con rifampicina o aminoglucósidos es muy conveniente en esta infección tan grave. En raros casos de endocarditis, producida por Stomatococcus muciloginosus ha sido terapia operativa. Es de valiosa ayuda su contribución en las endocarditis producidas por Enterococos y Streptococos bovis, asociado a los aminoglucósidos. Infecciones en pacientes neutropénicos. Distintos esquemas de tratamiento utilizan una penicilina antipseudomona junto con un aminoglucósido, o el uso de ceftazidima por 48 horas; y si la fiebre persiste es criterio unánime añadir vancomicina para lograr el control de la sepsis.
En enfermos sometidos a transplantes de médula ósea, así como en aquellos tratamientos con quimioterapia, el uso de vancomicina y una quinolona oral (pefloxacín, norfoxacín) han sido fructíferos como profilácticos de sepsis grave.
Colitis pseudomembranosa producida por Clostridium difficile, la vancomicina oral es el tratamiento indicado y debe hacerse a inicios del cuadro clínico. Recientes estudios han demostrado que la dosis de 125 mg cada 6 horas en estos pacientes es tan eficaz como el dar 500 mg cada 8 horas.
Infecciones intraperitoneales. Los pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria pueden presentar infección peritoneal secundaria, muchas debido a estafilococo meticilino-resistente, y la vancomicina ha demostrado su utilidad en el tratamiento de éstos. En ocasiones es necesario quitar el catéter junto con otras medidas. Recientemente se ha descrito un caso de peritonitis en un enfermo con régimen de diálisis ambulatoria, la cual fue causada por Corynebacterium equi y se trató exitosamente con vancomicina, sin necesidad de retirar el catéter.
También ha demostrado utilidad en diversos grupos de infecciones sépticas, como las osteoarticulares y aquéllas de piel y tejidos blandos.
Teicoplanina
Fuente y Química. La Teicoplanina es un antibiótico glicopeptido producido por el Actinoplanes teicomicéticos. La droga realmente es una mezcla de seis compuestos estrechamente relacionados: un compuesto tiene un hidrógeno terminal unido al oxígeno; y los cinco compuestos restantes tienen un substitunto de R, un ácido decanoico [n -, 8-metilo -, 9-metilo, (Z)-4 -] o un ácido no anoico [8-metilo]. Es similar a la vancomicina en la estructura química, mecanismo de acción, espectro de actividad, y ruta de eliminación (es decir, primariamente renal). Ver su estructura más adelante.
Mecanismos de Acción.
La Teicoplanina, como la vancomicina, inhibe la síntesis de la pared célular uniéndose con alta afinidad a las unidades terminales de D-alanil-D-alanine de los precursores de las paredes celulares, y sólo es activo contra las bacterias gram-positivas. Es bactericida contra las cepas susceptibles, salvo el enterococco. Es activo contra staphylococci meticillina-susceptible y meticillina-resistente que típicamente tienen MICs = de 4 &µg/ml. El MICs para la Listeria monocitogenes, Corynebacterium spp, Clostridium spp, y los coccos gram-positivos anaerobios van de 0.25 a 2 &µg/ml. Estreptococos no viridans y viridans, S. pneumoniae, y los enterococcos son inhibidos por concentraciones que van de 0.01 a 1 &µg/ml. Algunas cepas de estafilococo, coagulasa-positivo y coagulasa-negativo, así como los enterococcos y otros organismos que son intrínsecamente resistente a la vancomicina (es decir, Lactobacillus spp. y Leuconostoc spp), son resistentes a la teicoplanina. Mecanismos de Resistencia.
No se han elucidado los mecanismos de resistencia de la teicoplanina en cepas de estafilococco, pero la resistencia puede surgir en una cepa previamente susceptible durante el curso de la terapia. El fenotipo de enterococco A vancomicina-resistente también determina la resistencia a la teicoplanina. El mecanismo es igual que para la vancomicina: la alteración del blanco de la pared célular para que el glicopeptido no ligue. Las cepas de enterococco B con resistencia es a menudo susceptible a la teicoplanina que es un inductor pobre de las enzimas responsable para la alteración de la pared célular. El enterococco C que en general no es espatogeno en humanos es susceptible a la teicoplanina.
Espectro.
Brinda gran ayuda en el tratamiento de sepsis por gérmenes grampositivos, aerobios y algunos anaerobios gram (+) (estafilococo meticilino sensible y resistente, estreptococos, etc.). La teicoplanina fue 4 veces más activa que la vancomicina contra estafilococos meticilino-resistentes, y fue de 2 a 8 veces más activa que la vancomicina contra el Estreptococo y Enterococo. Tiene muy buen sinergismo con la rifampicina. Recientemente se ha descrito, y comienza a notarse en diversos hospitales de Europa y Norteamérica, resistencia de los estafilococos a la teicoplanina
Farmacocinética.
No se absorbe por vía oral y a diferencia de la vancomicina puede administrarse por vía IM. La teicoplanina se caracteriza por una concentración alta y prolongada en el suero, como resultado de una vida media muy larga, que puede ser explicada por una mayor unión a las proteínas del suero y reabsorción tubular renal. Dada su vida media tan prolongada, puede ser utilizada una vez al día, darse cada 12 horas por 48 horas al inicio del tratamiento, y después cada 24 horas. La eliminación es por vía renal principalmente, aunque del 15 al 20 % se elimina por un mecanismo no renal. Ajustar en caso de insuficiencia renal.
Efectos adversos.
La incidencia de efectos opuestos es menor que la acarreada por el uso de la vancomicina, menos nefrotóxica y ototóxica, pero sí provoca algunos efectos locales y reacciones de hipersensibilidad. Quizás signifique la alternativa feliz a la vancomicina en el futuro, con menos efectos opuestos y mayor efectividad.
Indicaciones.
La teicoplanina ha demostrado ser más efectiva que la vancomicina en pacientes con sepsis causada por el Estreptococo pneumoniae, resistente a la penicilina.
Podemos administrarla con seguridad, en toda una gama de infecciones graves: septicemias, infecciones de la piel y tejidos blandos, endocarditis, sepsis asociadas a cateterismos venosos y otras.
Daptomicina (CUBICIN)
Fuente y Química.
Es un antibiótico lipopéptido cíclico derivado del Streptomyces roseosporuse. Descubierto hace más de 20 años, su desarrollo clínico se ha reasumido en respuesta a la necesidad creciente por los antibióticos bactericida efectivos contra las bacterias gram-positivas vancomicina-resistentes. Ver su fórmula estructural más adelante.
Actividad antibacteriana.
La Daptomicina es un antibiótico bactericida activo selectivamente contra aerobios facultativos, y bacterias gram-positiva anaerobias. La CIM de susceptibilidad para el staphylococcoi y los estreptococo son 1 mg/ml; para el enterococco 4 mg/ml. Aproximadamente inhiben el 90% de staphylococco y estreptococo a las concentraciones de 0.25 a 0.5 mg/ml; los valores correspondientes para E. el faecalis y E. los faecium son de 0.5 a 1 y 2 a 4 mg/ml, respectivamente. Daptomicina puede ser activo contra las cepas vancomicina-resistentes, aunque las CIMs tienden a ser más altos para estos organismos que para los vancomicina-susceptibles. Las CIMs de spp de Corynebacterium., Peptostreptococcus, propionibacteria, y perfringens de Clostridium son de 0.5 a 1 mg/ml. El spp de Actinomyces se inhiben por encima del rango de la concentración de 4 a 32 mg/ml. La actividad in vitro de daptomicina es Ca2+-dependiente, y deben realizarse las pruebas de MIC en medio que contiene 50 mg/L del calcio.
Mecanismos de Acción y de Resistencia.
La Daptomicina se une a las membranas bacterianas produciendo despolarización, pérdida del potencial de membrana, y la muerte celular. Tiene actividad bactericida dependiente de la concentración. Debido a su mecanismo de acción, la resistencia cruzada con otras clases de antibióticos no ocurre, y no hay ningún mecanismo de resistencia conocido. En dos casos (un S. aureus y otro E. faecalis) entre más de 1000 casos tratados surgió la resistencia durante la terapia. El Staphylococco con susceptibilidad disminuida a la vancomicina tienen más alto el MICs a la daptomicina que las cepas totalmente susceptibles
Farmacocinética.
El Daptomicina se absorbe pobremente oralmente y sólo debe administrarse intravenosamente. La toxicidad directa al músculo evita la inyección intramuscular. La concentración de suero máxima para sostenerse debe siguirse con administración intravenosa de 4 mg/kg en los voluntarios saludables es aproximadamente 58 mg/ml. La Daptomicina despliega farmacocinetica lineal a las dosis de 8 mg/kg. Se liga reversiblemente en un 92% a las proteínas (albúmina). La media vida en el suero es 8 a 9 horas en los asuntos normales, permitiendo adminitrar una vez al día. Aproximadamente se recuperan el 80% de la dosis administrada en la orina; una cantidad pequeña se elimina en las heces. Se requiere ajuste de la dosificación cunado el aclaramiento de la creatinine este por debajo de 30 ml/minute; esto es cumplido administrando la dosis recomendada cada 48 horas. Para los pacientes en hemodialisis la dosis debe administrarse inmediatamente después de la diálisis.
La Daptomicina ni inhibe " ni induce CYPs, y no hay ninguna interacción droga-droga importante. Sin embargo, se recomienda cuatela al administrar daptomicina junto con aminoglucosidos o estatinas debido a los riesgos potenciales de nefrotoxicidad y miopatia, respectivamente.
Efectos indeseables.
El daño del músculo esqueletico ocurre en perros dados el daptomicina anteriormente a las dosis de 10 mg/kg. La degeneración axonal neuropatica periférica ocurrió con las dosis más altas. En los humanos, las elevaciones de creatina pueden ocurrir; esto no requiere interrupción de la droga a menos que haya miopatia inexplicada. En ensayos clínicos Fase 1 y 2, unos pacientes tenían evidencia de posible neuropatia, aunque esto no se observó en estudios de la Fase 3.
Usos terapéuticos.
La Daptomicina se indica para el tratamiento de infecciones de la piel o complicaciones de las estructuras de la piel causado por las infecciones meticillina-susceptibles y meticillina-resistentes de S. aureus, estreptococo hemolytic, y E. faecalis vancomicina-susceptible. Su eficacia es comparable a eso a la vancomicina.
La eficacia en las infecciones más serias, como endocarditis o bacteremia complicado, no se ha demostrado, aunque los ensayos clínicos en marcha. Daptomicin era inferior al comparalos con el tratamiento de neumonía adquirida comunidad y no se indica para esta infección.
* Para la colitis por Clostridium difficile secundaria a antibióticos.
Ajuste de la dosis en insuficiencia renal
Historia.
A principios de la década de los años 60, Lescher y sus colegas, en plena síntesis de la cloroquina, descubren, de forma fortuita, la primera 4-quinolona, denominándola ácido nalidíxico. Su baja difusión tisular y su alta unión a las proteínas, hacen sus concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) elevadas, impidiendo su utilización en infecciones sistémicas, por tal motivo, tienen importancia relativamente pequeña por su limitada utilidad terapéutica y la aparición rápida de resistencia bacteriana.
Esta familia de quimioterápicos evolucionó lentamente, apareciendo en la década del 70 otros miembros. El ácido pipemídico, obtenido en 1973, y los ácidos oxolónico y piromídico, y el acroxacino, cinoxacino y rosoxacino, obtenidos unos pocos años después, conformaron la primera generación de quinolonas junto al ácido nalidíxico.. Algunas de estas tienen una buena actividad in vitro contra microorganismos gramnegativos y alguna contra grampositivos, pero ninguna fue considerada superior desde el punto de vista terapéutico al ácido nalidíxico, por lo que sólo se establecieron, también, como antisépticos urinarios.
Años después, en 1984, debido a la adición de un grupo piperacinilo en posición 7 y un átomo de flúor en posición 6 produjo las piperacinilquinolonas fluoradas o fluoroquinolonas (FQ). Las quinolonas de segunda generación, encabezadas por la norfloxacino y seguida por la pefloxacino, ofloxacino, ciprofloxacino, fleroxacino y temafloxacino (esta última fuera del mercado por reacciones adversas graves), poseen un espectro más amplio de actividad que el ácido nalidíxico y el resto de las primeras quinolonas, así como buena biodisponibilidad por vía oral y excelente tolerancia más convenientes para el tratamiento de infecciones sistémicas. El átomo de flúor les confiere actividad contra especies grampositivas como los estafilococos, y el anillo piperacínico un espectro de actividad más amplio contra especies gramnegativas aerobias y P. aeruginosa.
En la década del 90 fueron sintetizados varios compuestos de esta familia, con mejoras importantes en su biodisponibilidad, vida media y espectro, específicamente sobre el Streptococcus pneumoniae, las que han sido clasificadas como quinolonas de tercera generación, conformadasa con derivados bifluoradosi y trifluorados: tosufloxacino, levofloxacino y esparfloxacino.
En los últimos años han sido aprobadas seis nuevas quinolonas por la FDA: Trovafloxacino (1997), Levofloxacino (1998), Moxifloxacino y Gatifloxacino (1999), Clinafloxacino (2000) y Gemifloxacino (2003). También conocidas como quinolonas de cuarta generación, las cuales incluyen en su espectro los gérmenes anaerobios. Las dos 8-metoxiquinolonas, aprobadas por la FDA en 1999, unidas a levofoxacino, presentan un potente espectro frente a Streptococcus pneumoniae, siendo conocidas como quinolonas respiratorias. No obstante, la más potente acción frente a este germen lo tiene la gemifloxacino. Todas presentan una mejor absorción oral y una mayor cobertura antimicrobiana, además de buena penetración tisular, favorable seguridad y perfiles de tolerabilidad, así como efecto posantibiótico, lo cual ha hecho que se empleen de forma sistémica en infecciones de diferentes órganos.
Además se encuentran en estudio: pazufloxacino y balafloxacino, la primera con el mismo espectro que las anteriores y la última con una importante acción sobre las micobacterias: M. Tuberculosis, M. Kansaii y M. Fortiutum.
La posibilidad de lograr una mejor actividad intrínseca a partir de nuevas modificaciones en la estructura no está cerrada, como lo demuestra el desarrollo del nuevo grupo de 6-desfluoroquinolonas, que son moléculas que carecen del átomo de flúor en posición 6, considerado por años imprescindible para su actividad. Ya se encuentra en uso garenoxacino y en desarrollo DX-619, que muestran una elevada afinidad por las topoisomerasas, lo cual se asocia con un aumento de actividad in vitro, un espectro muy amplio y un reducido potencial de selección de resistencias.
El importante desarrollo de esta familia la ha situado en la avanzada del tratamiento antimicrobiano de las enfermedades infecciosas, siendo considerados en la actualidad dentro del grupo de antimicrobianos de élite para enfrentar las sepsis por gérmenes con alta virulencia y resistencia.
Clasificación:
Se agrupan por generaciones, un tanto coincidiendo con su época de aparición y sobre todo con el espectro bacteriano.
1ra. Generación.
Quinolonas: Ácido nalidíxico, Ácido oxolónico, Ácido pipemídico, Ácido piromídico, Cinoxacino, Rosoxacino.
Fluoroquinolonas:
2da. Generación, adicion de un anillo piperacínico: Ciprofloxacino, Enoxacino, Fleroxacino, Lomefloxacino, Norfloxacino, Ofloxacino, Pefloxacino, Hemefloxacina, Sprafloxacina, Temafloxacina
3ra. Generación, compuestos prefluorinados o prefluorados: Levofloxacino, Esparfloxacino, Tosufloxacino, Grepafloxacina
4ta. Generación, flurinados con núcleo triazolyl-pyrrolidimyl C 7: Balofloxacino, Clinafloxacino, Gatifloxacino, Gemifloxacino, Moxifloxacino, Pazufloxacino, Sitafloxacino,
Trovafloxacino, Oxifloxacina, Alatrofloxacino.
Características químicas.
Las fluoroquinolonas guardan relación estructural con las 4-quinolonas como el ácido nalidíxico. El descubrimiento de que los cambios en la estructura química de este grupo de compuestos modificaban de manera importante su actividad antibacteriana, hizo que muchas compañías farmacéuticas sintetizaran agentes nuevos.
Es interesante el conocimiento de la relación estructura-actividad que ha llevado entre otras cosas a la selección de las 5-flúorquinolonas (ciprofloxacina, norfloxacina, enoxacina, ofloxacina) en la actualidad como compuestos con mayor actividad, contra especies gram (+) como estafilococo, y contra especies gram (-) aerobias y Pseudomona aeruginosa. Así como su relación con la toxicidad.
Mecanismo de acción.
Son bactericidas que actúan inhibiendo la síntesis del ADN bacteriano, provocada por el bloqueo de la subunidad A de la ADN girasa (topoisomerasa II), enzima perteneciente al grupo de las topoisomerasas, las cuales en número de cuatro, son esenciales para la duplicación del ADN. Las bacterias afrontan un gran problema topológico ya que en su gran mayoría miden 2 um de longitud por 1 um de ancho, teniendo que contener en su interior un ADN de doble cadena de 1300 um de longitud. Eso lo logran gracias a la acción de la enzima topoisomeraza II, la cual es responsable por el enrollamiento de dichas bandas, manteniendo los cromosomas en un estado de súperespiral, fijándolo a la superficie interna de la célula. Además, se encarga de la reparación de pequeñas roturas de filamento de ADN que ocurren durante el proceso de multiplicación del mismo.
Recientemente se ha determinado que además de la topoisomerasa II existe participación de la topoisomerasa IV, encargada de separar la parte replicada del ADN. El bloqueo de esta última tiene su mayor importancia en las bacterias grampositivas siendo secundario en las gramnegativas. El bloqueo de dichas enzimas ofrece una explicación para la inhibición de la multiplicación bacteriana, pero no lo suficiente para explicar el efecto bactericida. Crumplin y Smith propusieron en 1975, que el efecto bactericida aparece al ser inhibida las topoisomerasas y quedar sin reparación porciones dañadas del ADN, esto desencadenaría un proceso de endonucleosis (producción de endonucleasas).
Es interesante que a pesar de existir este mismo tipo de topoisomerasas en las células humanas (eucariotas), estas no se ven afectadas por la acción de estos compuestos, debido a que las mismas están formadas por solo 2 subunidades en lugar de 4 como poseen las células bacterianas.
También, las quinolonas producen en la bacteria una reacción de alarma, la cual consiste en la inducción de la síntesis no replicante del DNA e inhibición de la división celular sobre la filamentación, que determina la destrucción de la célula, debido a la concentración y al tiempo de exposición del DNA al agente tóxico. Este mecanismo justifica aun más su efectiva acción bactericida.
Espectro de actividad.
Se va a comportar de forma similar en todos los miembros de un misma generaración y se irá ampliando según avancen estas:
Las quinolonas de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos (E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Salmonella, Shigella), con excepción de Pseudomonas spp. y otros bacilos gramnegativos no fermentadores.
Las quinolonas de segunda generación son también activas frente a bacterias gramnegativas pero, además, tienen buena actividad contra Pseudomonas spp. y algunos microorganismos grampositivos, como S. aureus, S. epidermidis (incluyendo meticilina resistentes), M. catarrhalis (incluyendo los productores de penicilinasas), micobacterias y algunos patógenos atípicos. Ciprofloxacino es el más activo contra P. aeruginosa, sin embargo, su actividad frente a Acinetobacter y S. maltophilia es moderada; mientra que ofloxacino es más activo contra Chlamydia trachomatis y Mycobacterium spp, pero tiene pobre actividad contra bacterias anaerobias; y norfloxacino no es activo contra clamidias, micoplasmas y micobacterias.
Las de tercera y cuarta generación mantienen buena actividad frente a gramnegativos y micobacterias, pero presentan mejor actividad frente a grampositivos (Streptococos pyogenes, neumococo penicilina sensible y penicilina resistente, Stafilococos meticillin sensibles y resistente), anaerobios y bacterias atípicas.
Las de cuarta generación son más activas contra bacterias anaerobias, como Clostridium y Bacteroides. Las 8-metoxi quinolonas (moxifloxacino y gatifloxacino) tienen buena actividad contra las enterobacterias y la mayoría de las especies de anaerobios y de cocos grampositivos, incluyendo cepas de S. pneumoniae penicilina resistente y S. aureus meticilina sensible, pero S. aureus meticilina resistente le es habitualmente también resistente, aunque moxifloxacino en algunos casos puede ser activo.
Mecanismos de resistencia
Para ejercer su efecto citotóxico las quinolonas deben penetrar a través de la membrana bacteriana y alcanzar su diana celular, la topoisomerasa II (DNA girasa) o la topoisomerasa IV, e inducir la muerte de la célula. Por ello, los mecanismos de resistencia a las FQ incluyen: 1) mutaciones en los genes que codifican la DNA girasa y la topoisomerasa IV, dando lugar a la QRDR (región determinante de la resistencia a quinolonas, del inglés quinolone resistance-determining region); y 2) alteraciones en la permeabilidad de la membrana que disminuyen la penetración intracelular del antibiótico y la actividad de transportadores activos endógenos que provocan la expulsión de los antimicrobianos desde la membrana celular al medio exterior. Estos mecanismos de resistencia pueden manifestarse solos o en combinación, si bien parece que in vivo el aumento en el grado de resistencia a las quinolonas es producto de varios mecanismos simultáneos.
Las mutaciones en el gen gyrA, que codifica la subunidad A de la DNA girasa, es el mecanismo más común en los gramnegativos, mientras que mutaciones en el gen parC, que codifica la subunidad C de la topoisomerasa IV, es el mecanismo más frecuente en grampositivos. Sin embargo, en el caso específico de gemifloxacino y sparfloxacino, mutaciones en el gyrA de los grampositivos parece ser el principal mecanismo de resistencia. Se producen cambios en los aminoácidos de la QRDR que alteran la estructura del sitio al que se unen las quinolonas en el complejo DNA girasa y disminuye la afinidad de las quinolonas por dicho complejo. Infinidad de estudios han sido publicados sobre resistencia de tipo cromosómica (mutaciones de topoisomerasa) incluso contra las más modernas quinolonas, eso es preocupante, pues incluyen cepas de N. Gonorrhoeae, S. aureus. S. epidermidis, E. coli, salmonelas, Campylobacter, etc.
Relevante viene siendo el papel de la expulsión activa como mecanismo de resistencia a quinolonas, llegándose a plantear en algunos estudios realizados en E. coli y S. thyphimurium, que las mutaciones en las topoisomerasas sin la presencia de este mecanismo son insuficientes para producir resistencia significativa. Por lo que se estima que los mecanismos de resistencia pueden ocurrir solos o en combinación, pero los niveles altos de resistencia a las quinolones in vivo están asociados con mecanismos simultáneos.
Otro problema relevante es el posible papel de las fluoroquinolonas como inductores de coselección de resistencia a otros antimicrobianos. Las quinolonas tienen resistencia cruzada entre ellas, al igual que cierto grado de resistencia cruzada con otros antibióticos como tetraciclinas, cloranfenicol y cefoxitina.
Farmacocinética.
Las quinolonas de primera generación tienen una baja difusión tisular y de ahí que no estén indicadas en sepsis sistémicas, sólo en urinarias y gastrointestinales.
A partir de la segunda generación hubo una mejoría importante respecto a la difusión a órganos y tejidos, lográndose concentraciones terapéuticas en: mucosa nasal, epitelio bronquial, aparato digestivo, vesícula biliar, próstata, hueso, piel, hígado, corazón, pulmones y de forma significativa en riñón. La difusión en el líquido cefalorraquídeo está en dependencia de la lipofília de las moléculas del compuesto, la que va desde 5-25 % para ciprofloxacino hasta 90 % de esparfloxacino. Una característica muy importante de esta familia de antimicrobianos es su capacidad de penetración intracelular (macrófagos, polimorfonucleares), lo que favorece su acción bactericida sobre los gérmenes intracelulares (legionelas, clamidias, micoplasmas, brucelas, micobacterias, etc.) Tienen efecto postantibiótico y su actividad bactericida es concentración dependiente.
Presentan una amplia biodisponibilidad por vía oral, que va desde 70 % para el ciprofloxacino hasta casi un 100 % para: ofloxacino, lomefloxacino, fleroxacino y pefloxacino, lo cual facilita su aplicación ambulatoria, la continuidad de la terapia parenteral-oral, cursos prolongados de tratamiento y el cumplimiento del paciente.
Semidesintegración variable: cirpofloxacino 3-5 h, pefloxacino 10-11 h, grepafloxacino y trovafloxacino 12 h. Metabolismo hepático. La excreción es fundamentalmente renal, para ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino, lomefloxacino y cinoxacino, tanto por filtrado glomerular como por secreción tubular, no obstante, existen diferencias individuales. Pefloxacino se excreta pòr vía no renal. El ciprofloxacino presenta una eliminación a través de las células intestinales que llega a ser del 20-30 % de la dosis administrada, al igual que el norfloxacino y fleroxacino, de ahí su gran efectividad sobre las infecciones intestinales. Grepafloxacino excreción biliar.
Algunos parámetros farmacocinéticas de las Quinolonas
La vida media de los fármacos que se excretan por vía renal, aumenta cuando hay insuficiencia renal severa, por eso hay que adaptar las dosis en relación con la vía de eliminación del fármaco administrado y con el aclaramiento de creatinina: cuando es menor de 50 mL/min para ofloxacino e inferior a 30 mL/min para norfloxacino, ciprofloxacino, lomefloxacino y enoxacino. No está indicado disminuir la dosis de ácido nalidíxico y pefloxacino. Los niveles séricos son mayores en el anciano, porque la absorción es mayor y el aclaramiento renal menor.
Si el paciente padece disfunción hepática habrá que reducir la posología de pefloxacino y únicamente habrá que ajustar la dosis del resto de las quinolonas cuando se asocien disfunción hepática y renal o cuando alguna de ellas sea grave. En general, en presencia de insuficiencia hepática o renal graves, se debe adecuar la dosificación según la vía principal de excreción de cada quinolona.
Interacciones medicamentosas
La concentración sérica de las quinolonas puede disminuir en 25-90 %, cuando entre las 2-4 h de su administración oral se ingieren productos que contienen sucralfato o sales de calcio, aluminio, magnesio, hierro o cinc, como las que se hayan en antiácidos, suplementos nutricionales o suplementos minerales. La presencia de otros medicamentos puede alterar el perfil sérico de las quinolonas, tal es el caso de los bloqueadores H2, que retrasan la absorción, y la metoclopramida, que eleva precozmente los niveles máximos de ciprofloxacino.
La eliminación metabólica de enoxacino se inhibe y aumentan sus niveles séricos si se administra junto con teofilina. Algo similar ocurre con ciprofloxacino y teofilina o cafeína, llegando a causar toxicidad del sistema nervioso central.
También, las quinolonas pueden incrementar el efecto anticoagulante de la warfarina y el riesgo de convulsiones y de estimulación del sistema nervioso central al usarse concomitantemente con antiinflamatorios no esteroideos, así como hipoglucemia y/o hiperglucemia al usarse con antidiabéticos orales o con insulina.
Efectos adversos.
El efecto adverso más conocido y temido de las fluorquinolonas, que incluso las contraindica en los pacientes menores de 18 años, así como en el embarazo y la lactancia, es la erosión del cartílago articular en crecimiento, en articulaciones que soportan peso. Este efecto se ha observado en animales (perros inmaduros) tratados con dosis 6 veces mayores que la utilizada en el hombre.
En cuanto a otras reacciones adversas, tanto en la incidencia como en el tipo de reacciones de los fármacos existen pequeñas diferencias. En su mayoría las manifestaciones son leves y retroceden al suspender el medicamento. Solo el 1-3 % de los pacientes tratados deben suspender el tratamiento por efectos adversos. Las más frecuentes son:
Efectos gastrointestinales. El efecto adverso más común se ha localizado en el tracto gastrointestinal, fundamentalmente náuseas, dolor abdominal, dispepsia, emesis, pérdida de apetito y diarrea.
Sistema nervioso central. A nivel del sistema nervioso central los efectos suelen ser mareos, cefalea, inquietud, depresión, insomnio, somnolencia, confusión, fatiga, agitación y temblores, excepcionalmente pueden presentarse reacciones psicóticas, alucinaciones y convulsiones. Normalmente estas reacciones comienzan después de pocos días de iniciado el tratamiento y desaparecen al suspender el medicamento. Los pacientes de edad avanzada y aquellos con enfermedades del sistema nervioso central son los más susceptibles a estas complicaciones, por lo que se recomienda administrar el fármaco en estos casos bajo estrecha vigilancia y no usar dosis extremadamente altas.
Reacciones dérmica. Durante el tratamiento con quinolonas pueden observarse reacciones cutáneas de hipersensibilidad que incluyen eritema, prurito y urticaria, las cuales son bastante infrecuentes, aunque, en general, son leves o moderadas y ceden al suspender el tratamiento. Se han descrito formas más graves, pero con una baja incidencia. Se han descrito reacciones de fotosensibilidad con esparfloxacino, lomefloxacino y enoxacino, por lo que se debe evitar la exposición al sol hasta 5 días después de descontinuado el medicamento. Son raras con norfloxacino y ciprofloxacino, pero clinafloxacino fue retirado del mercado por esta causa.
Alteraciones analíticas. Pueden producir aumento transitorio de la aminotransferasa, leucopenia transitoria leve y eosinofilia, y ocasionalmente también, elevaciones del nivel de las transaminasas y neutropenia. Estas alteraciones son poco frecuentes y ceden cuando se interrumpe el medicamento.
Alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. Pueden ocasionar arritmias ventriculares fatales. Este efecto adverso ha sido reportado con las FQ más modernas (levofloxacino, moxifloxacino, flerofloxacino, trovafloxacino), y provocó la salida del mercado de grepafloxacino. Por tal motivo no deben ser aplicadas en pacientes que estén usando antiarrítmicos o que tengan antecedentes de arritmias peligrosas.
Tendinitis y rotura de tendones. Se ha reportado tendinitis y ruptura de tendones con tensiones mecánicas mínimas, en pacientes bajo tratamientos con FQ, por lo que se ha sugerido el aumento de la susceptibilidad a este tipo de fenómeno asociado con estas.
También fueron reportados, en 1999 por la FDA, 14 casos de insuficiencia hepática aguda por trovafloxacino, recomendándose su utilización previa valoración del factor riesgo/beneficio. Este medicamento ha sido retirado del mercado europeo, estando disponible únicamente en EE.UU., México y Canadá.
Precauciones.
La preocupación por el posible daño articular (pueden producir erosión de las articulaciones en animales inmaduros); es la razón por la que no se recomienda el uso de las quinolonas en los niños, adolescentes, embarazadas y mujeres que estén amamantando.
Empleo clínico:
Indicaciones de primera elección
Infecciones del tracto urinario complicadas. Las ITU complicadas están causadas por microorganismos gramnegativos multirresistentes (como Pseudomonas aeruginosa) y cocos grampositivos. Las FQ eran activas frente a todas las bacterias responsables de ITU complicadas, pero esto ha ido cambiando en los últimos años y muchas cepas de P. aeruginosa, estafilococos y enterococos son en la actualidad solo moderadamente sensibles a ellas. No obstante, siguen siendo los antibióticos orales más potentes en estas infecciones. No es aconsejable utilizarlas como terapia prolongada en sujetos con litiasis o como profilaxis en las uropatías obstructivas, porque en estas situaciones surge rápidamente resistencia.
Prostatitis. Por su excelente difusión prostática, la que logran pocos antimicrobianos, las FQ son antibióticos de primera elección en las prostatitis. Aunque, cuando las orinas son alcalinas pueden perder eficacia. Usadas durante 4-6 semanas se han obtenido porcentajes de curación del 65-90 %, iguales o superiores a los obtenidos con otros antibióticos. Ciprofloxacino y ofloxacino se recomiendan para el tratamiento de las prostatitis agudas, que generalmente son producidas por E. coli. En el caso de las prostatitis crónicas, las recaídas se producen por reinfección de P. aeruginosa o enterococos, por tanto hay mayores posibilidades de fracaso terapéutico.
Huesos y articulaciones. Su significativa difusión ósea y su espectro sobre estafilococos y gramnegativos, han convertido a las FQ en antimicrobianos de primera elección en el tratamiento de la osteomielitis, permitiendo su aplicación en tratamientos prolongados por vía oral.
Infección por pseudomonas en pacientes con fibrosis quística. Desempeñan actualmente una importante función en los pacientes con fibrosis quística, los cuales se contaminan frecuentemente con P. aeruginosa y cepacea. Estos fármacos, al igual que los antibióticos antipseudomonas inhalados, son eficaces en el control de las infecciones respiratorias recurrentes en estos pacientes. No obstante, las exacerbaciones severas generalmente requieren hospitalización y la administración de antibióticos intravenosos (un aminoglucósido con un b-lactámico activo frente a pseudomonas).
Infecciones gastrointestinales. Las FQ son óptimas para combatir las infecciones entéricas bacterianas, por su buena absorción por vía oral y producir altas concentraciones intraluminales en tejido, macrófagos e intestino, así como por sus grandes volúmenes de distribución y vidas medias. Por ello, están indicadas en las fiebres entéricas: tifoidea y paratifoidea, shigellosis, diarrea enterotoxigénica causada por E. coli, cólera, diarrea del viajero y colitis asociada a Clostridium difficile y Yersinia enterocolítica.
Indicaciones alternativas
Infecciones del tracto urinario no complicadas. Las FQ pueden ser efectivas contra E. coli, que es el patógeno más frecuente en las ITU no complicadas (80 %) y Proteus mirabilis y Klebsiella spp., que son también frecuentes. No obstante, aunque han demostrado ser eficaces en el tratamiento de ITU no complicadas, no se recomiendan como antibióticos de primera elección debido a que existen mejores alternativas como el cotrimoxazol, betalactámicos y aminoglucósidos.
Enfermedades del tracto respiratorio. Cada día es más generalizado el uso de FQ en las infecciones del tracto respiratorio, tanto del superior como del inferior, porque estos agentes llegan a alcanzar concentraciones excelentes en el tejido bronquial y el esputo, además de poseer buena actividad in vitro contra la mayoría de los patógenos respiratorios, encontrándose entre los más sensibles H. influenzae, Moxarella catarrhalis, E. coli, S. aureus y algunas especies de Legionella, Klebsiella, Enterobacter.
Enfermedades de transmisión sexual. Las quinolonas resultan de gran utilidad contra la gonorrea, porque la prevalencia de cepas resistentes de Neisseria gonorrhoeae se ha incrementado como resultado de cepas productoras de penicilinasa o cepas con resistencia mediada por plásmido a las tetraciclinas. Además, en dosis única, presentan una excelente actividad en la gonorrea no complicada. Además, las FQ han demostrado ser una alternativa eficaz en los casos de uretritis no gonocócica debida a Chlamydia trachomatis, a pesar de que el tratamiento estándar sigue siendo doxiciclina o azitromicina, siendo la más activa ofloxacino. También son eficaces en el tratamiento del chancroide (Haemophilus ducreyi), aunque se continúan considerando un tratamiento alternativo.
Infecciones de piel y partes blandas.Si bien es cierto que los antimicrobianos de primera elección para las infecciones cutáneas debidas a estafilococos y algunas cepas de estreptococos, siguen siendo los betalactámicos, las FQ constituyen una alternativa terapéutica. Ciprofloxacino se recomienda en infecciones mixta, úlceras de decúbito y abscesos subcutáneos por gramnegativos aerobios.
Otras indicaciones
Otitis externa maligna. La otitis externa invasiva, también llamada maligna, es una patología poco frecuente causada por P. aeruginosa, que responde a la terapia con dosis altas de FQ sistémicas. Ciprofloxacino es uno de los tratamientos de elección.
Infecciones sistémicas graves. En pacientes con bacteriemia, el tratamiento con ciprofloxacino u ofloxacino ha sido eficaz, sobre todo en las causadas por enterobacterias, aunque menos en las causadas por P. aeruginosa.
Fiebre en pacientes neutropénicos. El uso de ciprofloxacino y tobramicina ha resultado ser tan seguro y eficaz como el uso de piperacilina y tobramicina.
Tuberculosis. Ciprofloxacino y ofloxacino en combinación con otras drogas tuberculostáticas, ha demostrado efectividad en pacientes con M. tuberculosis que han hecho resistencia o intolerancia al tratamiento convencional. Estas quinolonas también han demostrado ser eficaces en el tratamiento de pacientes infectados por M. avium complex, M. leprae y M. fortuitum.
Endocarditis. El uso de FQ para el tratamiento de la endocarditis es limitado. Sin embargo, ciprofloxacino asociado con rifampicina, ambas por vía oral, son una alternativa para el tratamiento de la endocarditis infecciosa derecha por S. aureus en pacientes tratados por vía IV, cuando no toleran más esta condición y deben pasar a tratarse oralmente.
Usos excepcionales en Pediatría
La revisión de datos sobre eficacia y seguridad en Pediatría concluye que su uso en menores de 18 años solo está justificado en infecciones graves por gérmenes multirresistentes. No obstante, existen experiencias en niños y neonaros con: infecciones broncopulmonares por pseudomonas, en pacientes con fibrosis quística; infecciones urinarias complicadas por Enterobacteriaceae y P aeruginosa; otitis media crónica supurada, causada por P. aeroginosa; infecciones del sistema nervioso central resistentes a otros antibióticos; infecciones en pacientes inmunodeprimidos por bacilos gramnegativos, como P. aeruginosa, o cocos grampositivos, resistentes a otros antibióticos; infecciones gastrointestinales por Salmonella y Shiguella.
Presentación
Ajuste de dosis en insuficiencia renal:
Las rifamicinas son un grupo de antimicrobianos macrocíclicos complejos con estructuras semejantes producidas por Streptomyces mediterranei; la rifampicina es un derivado semisíntético de uno de ellos, la rifampicina B. En este grupo también se incluye la rifamicina, rifapentina, rifaxcimen y rifaximina.
Mecanismo de acción.
Inhibe a la RNA polimerasa DNA dependiente de los bacilos tuberculosos, y suprime la iniciación de la cadena en la síntesis de RNA pero no su elongación.
Espectro de actividad.
Es bactericida potente sobre los bacilos tuberculosos en crecimiento rápido, lento e intermitente. También es bactericida frente al Mycobacterium leprae.
Tiene efecto bacteriostático sobre Staphylococcus aureus y gérmenes GRAM negativos como E. coli, especies de Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, Neisseria y Haemophilus influenzae.
Resistencia.
Se produce cuando se emplea en monoterapia por alteración en el sitio de acción del medicamento. La resistencia a la rifampicina no se debe a una alteración química de la RNA polimerasa microbiana dependiente del DNA. Se halló que 1 de cada 108 bacilos tuberculosos son resistentes a la droga, por lo tanto este antibiótico no debe utilizarse como monodroga en la quimioterapia de la TBC.
Farmacocinética.
Se absorbe por vía oral, se distribuye en todo el organismo y alcanza concentraciones efectivas en varios órganos y líquidos corporales, incluido el LCR. Semi-desintegración corta. Es metabolizada en el hígado, excreción biliar y circulación enterohepática, con metabolito activo: desacetil-rifampicina. La vida media varía de 1.5 a 5 horas y aumenta en caso de disfunción hepática y puede disminuir en individuos que son inactivadores lentos de la isoniazida y la reciben de manera conjunta. Por la orina se excreta menos del 30% y por las heces 60%. No se necesita ajustar la dosis en personas con disminución de la función renal. La tasa de absorción de la rifaximina es prácticamente nula.
Efectos adversos.
Frecuentes: Trastornos gastrointestinales: anorexia, dolores gástricos, náuseas, vómitos, flatulencia y diarreas. Colorea de rojo secreciones corporales como la orina, las heces, el esputo, la saliva, el sudor y las lágrimas. Daño hepático con ictericia. Hipersensibilidad: fiebre, prurito y erupciones cutáneas.
Menos frecuentes: Otras manifestaciones de hipersensibilidad: urticaria, vasculitis, eosinifilia, ardor en la lengua, conjuntivitis, edema facial y de las extremidades. Síndrome hepatorrenal. Síndrome parecido a la influenza y disnea asmatiforme. Somnolencia, cefalea, mareos, confusión, fatiga, ataxia, debilidad muscular y dolor en las extremidades.
Puede disminuir la glicemia y las concentraciones de vitamina D, así como aumentar el colesterol, la bilirrubina sérica, la fosfatasa alcalina y las transaminasas séricas. Leucopenia, trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada, shock, púrpura trombocitopénica, y anemia hemolítica. Insuficiencia renal aguda por nefritis intersticial.
Colitis pseudomembranosa. Trastornos visuales. Trastornos menstruales y crisis seudoadrenal.
Interacciones.
– Aumenta el metabolismo y reduce las concentraciones séricas de muchos fármacos como: antagonistas del calcio, benzodiacepinas, betabloqueantes, disopiramida, quinidina, cloranfenicol, antifúngicos -como ketoconazol e itraconazol-, antidiabéticos orales, ciclosporina, digitálicos, enalapril, estrógenos, anticonvulsivantes -como fenitoína-, barbitúricos, clofibrato, nortriptilina, fluoroquinolonas, doxiciclina, haloperidol, teofilina, zidovudina, corticoesteroides, warfarina, y analgésicos narcóticos.
– El ácido aminosalicílico, los antiácidos y la asociación con alimentos disminuyen la absorción de rifampicina.
– El fenobarbital aumenta su metabolismo y reduce la vida media de eliminación.
– El probenecid y el cotrimoxazol aumentan las concentraciones plasmáticas de rifampicina.
– La asociación con alcohol, halotano o isoniacida puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad.
Precauciones.
Se debe vigilar la función hepática y sanguínea en pacientes con enfermedad hepática o renal. Reducir la dosis o interrumpir el tratamiento ante signos de lesión hepática.
Contraindicaciones.
Pacientes con hipersensibilidad a las rifamicinas.
Estudios en roedores durante la gestación han demostrado que la administración de rifampicina puede producir paladar hendido y espina bífida, lo que indica que es potencialmente teratogénico, pero la tuberculosis sin tratar representa un mayor riesgo para la madre y el feto. Puede producir hemorragia postnatal, que se trata con vitamina K.
Se debe vigilar la función hepática del niño durante la lactancia.
Usos.
Son sensibles la mayoría de los gérmenes grampositivos y gramnegativos (incluyendo la Pseudomona aeruginosa) y especies de Mycobacterium. Debido a la rápida aparición de bacterias resistentes, el empleo del fármaco se debe reservar para el tratamiento de las infecciones debidas a micobacterias (la tuberculosis, micobacterias atípicas y la lepra).
Se justifica el uso de la rifampicina como elección en la prevención de la meningitis por meningococos y Haemophilus influenzae tipo B en pacientes portadores.
Puede ser útil combinada con una penicilina, cefalosporina o vancomicina en el tratamiento de la endocarditis y la osteomielitis estafilocócica. La adición de rifampicina a la eritromicina puede tener valor en el tratamiento de las infecciones por Legionella.
El fármaco se emplea también con vancomicina en el tratamiento de la meningitis neumocócica.
* Para eliminar el estado de portador meningocócico la dosis vía oral es de 600 mg en los adultos y 10 mg/kg en los niños (5 mg/kg cada 12 h en los lactantes menores de 1 mes). Dividido cada 12 h y durante 2 días.
Para eliminar el estado de portador de Haemophilus influenzae tipo B se administran 600 mg/día vía oral en los adultos y 20 mg/kg/día para los niños (10 mg/kg/día durante 4 días para los lactantes menores de 1 mes). En una sola dosis diaria, durante 4 días.
En las infecciones estafilocócicas se han empleado 300 mg vía oral cada 12 h, junto con una penicilina, una cefalosporina o vancomicina. También se dispone de un preparado EV que se utiliza a las mismas dosis.
Historia.
Las sulfonamidas fueron los primeros quimioterápicos eficaces que se utilizaron por vía sistémica para evitar y curar infecciones bacterianas en seres humanos. La primera de importancia clínica fue el prontosil (sulfamidocrisoidina), que se sintetizó en 1935, en Alemania, y se metaboliza in vivo a sulfanilamida y en 1936 se detecta que la p-aminobenceno sulfonamida era el componente molecular de valor quimioterapéutico y se aplicó como tal en sepsis puerperales y meningocóccicas. Después, se han sintetizado muchas sulfonamidas, las cuales difieren poco en sus actividades antimicrobianas, pero bastante en sus propiedades farmacocinéticas.
El advenimiento de las penicilinas y otros antimicrobianos disminuyó la utilización de las sulfonamidas y, en la actualidad, su importancia es relativamente pequeña en el arsenal terapéutico del médico. Del gran número de sulfamidas existente, sólo unas pocas son utilizadas hoy en la práctica médica. Sin embargo, la introducción de la combinación de trimetoprim y sulfametoxazol a mediados del decenio de 1970 hizo que se utilizara más este tipo de antimicrobiano, por el efecto bactericida de la combinación.
Clasificación.
Se han sintetizado muchas sulfonamidas, las cuales difieren poco en sus actividades antimicrobianas, pero bastante en sus propiedades farmacocinéticas.
De acuerdo con su tiempo de excreción se clasifican en:
Acción corta. De eliminación rápida (semivida: < 4-7 h)
Oral: Sulfixosazol, Sulfadiazina, Sulfadimidina, Sulfafurazol, Sulfacitina, Sulfametizol, Sulfapiridina
Parenteral: Sulfadiazina, Sulfadimidina, Sulfafurazol
Acción intermédia. De eliminación media (semivida: 11-24 h)
Oral: Sulfametoxazol
Otras: Sulfamerazina y Sulfadiazina
Acción larga. De eliminación lenta (semivida: 24-60 h)
Oral: Sulfadoxina, Sulfametoxina, Sulfadimetoxina, Sulfametoxidiazina, Sulfametoxipiridazina
Acción ultralarga. De eliminación ultralenta (semivida > 60 h)
Oral: Sulfadoxina, Sulfametopirazina, Sulfaleno
Parenteral: Sulfadoxina
De acción intestinal, poco absorbibles.
Oral: Sulfasalazina, Talilsulfatiazol, Sulfaguanidina, Succinilsulfatiazol, Sulfasalazina Sulfapiridina + 5-aminosalicílico
Parenteral: Sulfasalazina
Acción tópica: sulfacetamida, sulfadiazina de plata, Sulfamilón (acetato de mafénida)
Asociaciones con diaminopirimidinas:
Oral: Cotrifamol (sulfamoxol + trimetoprim), Cotrimazina (sulfadiacina + trimetoprim), Cotetroxazina (sulfadiacina + tetroxoprim), Cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim)
Parenteral: Cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim)
Química.
El término sufonamida se utiliza como nombre genérico para derivados de la para-aminobenzenusulfonamida (sulfanilamida). Muchos de ellos son relativamente insolubles en agua, pero sus sales sódicas son bastantes solubles. Los requerimientos estructurales mínimos para la acción antibacteriana se resumiría en la propia sulfanilamida. El grupo -SO2NH2 (cuyo nitrogéno ha sido denominado N4) no es esencial en sí, pero la caractrística importante es que el azufre está ligado directamente al anillo benceno. El grupo para-NH2 (cuyo nitrógeno ha sido denominado N4) es esencial y puede sustituirse solamente por radicales que se transformen in vivo en grupo amino libre. Las sustituciones en el grupo amida NH2 (cuyo N ha sido denominado N1) originan variables en la actividad antibacteriana de la molécula. No obstante, la sustitución del núcleo aromático heterocíclico en N1 genera compuestos extraordinariamente potentes.
Mecanismo de acción.
Las sulfonamidas tienen una acción bacteriostática que se debe a que son análogos estructurales y antagonistas competitivos del ácido para-amino-benzoico (PABA) y, por tal razón, impiden que la bacteria utilice de manera normal el PABA en la síntesis de ácido fólico (pteroil glutámico), específicamente inhiben la enzima dihidropteroato sintetasa, que está relacionada con la incorporación del PABA al ácido dihidropteroico, precursor inmediato del ácido fólico. Los microorganismos sensibles a las sulfonamidas son aquellos que tienen que sintetizar su propio ácido fólico; no son afectados aquellos que utilizan al ácido fólico preformado. Ellas no afectan las células de mamíferos por este último mecanismo.
Espectro de actividad.
En términos generales, las sulfamidas son activas frente a un amplio espectro de bacterias, tanto grampositivas como gramnegativas, así como frente a Chlamydia, Plasmodium, Toxoplasma, Mycobacterium leprae, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis. Existe una gran variedad en la sensibilidad según las cepas y el grado de resistencia que hayan podido desarrollar, lo cual se manifiesta en forma de intervalos de concentración mínima inhibitoria (CMI) muy amplios. Los microorganismos más sensibles son Chlamydia trachomatis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae y Nocardia.
Resistencia bacteriana.
La resistencia a las sulfamidas se presenta con cierta facilidad. De hecho, se observan entre el 20 y el 40 % de bacterias resistentes, incluyendo Staphylococcus, Enterobacteriaceae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas spp, Neisseria gonorrhoeae, Shigella y Streptococcus. Cabe destacar el meningococo con más del 80 % de cepas resistentes.
Se supone que se origina por mutación y selección aleatorias o por transferencia de la resistencia mediante plásmidos y es consecuencia probable de: 1) La alteración de la enzima que utiliza el PABA (ácido para-amino-benzoico) y la dihidropteroato sintetasa, resulta una superproducción de PABA (Staphylococcus aureus y N. gonorrhoeae) o un cambio estructural de la tetrahidropteroico-sintetasa, reduciendo su afinidad por las sulfamidas (E. coli). 2) Mayor capacidad de destruir o inactivar al fármaco. 3) Una vía metabólica alternativa para la síntesis de un metabolito esencial. 4) Mayor producción de un metabolito esencial o de un antagonista de compuesto. Las resistencias por factores R son más frecuentes que las anteriores, sobre todo las que se deben a una disminución de la permeabilidad celular a las sulfamidas y a la producción de enzimas resistentes a la acción de estos fármacos. Muchas veces ocurren simultáneamente varios de estos mecanismos. La resistencia no es cruzada con otros fármacos antiinfecciosos, aunque sí entre las diferentes sulfamidas.
Medidas para evitar la aparición de resistencia:
a) comenzar la terapéutica lo más pronto posible;
b) Usar sulfonamidas sólo en cepas sensibles;
c) Administrar las dosis adecuadas, ya que las dosis insuficientes producen resistencia, más fácilmente;
d) Combinarlas con otros quimioterápicos cuando sea aconsejable.
Farmacocinética.
La mayoría de las sulfamidas se absorben rápidamente en el tubo digestivo (estómago e intestino, sobre todo delgado) en forma no ionizada, salvo aquellas que presentan grupos asociados a N1. La fracción de absorción oscila entre el 70 y el 100 %. Por otras vías (rectal, piel o mucosas), la absorción es reducida, aunque se detectan niveles en sangre con la administración tópica cutánea. Tras la administración oral se alcanzan concentraciones máximas en sangre al cabo de 2-4 horas, con valores de 50-150 mg/l.
En general, las sulfamidas se distribuyen bien a todos los tejidos y líquidos, incluyendo LCR, sinovial, pleural y peritoneal, alcanzando el 30-80 % de los niveles plasmáticos. Atraviesan la barrera placentaria con niveles detectables en sangre fetal y líquido amniótico. Se detectan pequeñas cantidades en bilis, secreción prostática, saliva, sudor, lágrimas y leche. La penetración meníngea aumenta al hacerlo la permeabilidad capilar en situaciones de inflamación. Penetran mejor las sulfamidas de semivida corta, sobre todo la sulfadiazina. Las sulfamidas retardadas se concentran selectivamente en el hígado y son excretadas por bilis, sufriendo circulación enterohepática. La salazopirina posee un importante tropismo por el tejido conjuntivo de la submucosa intestinal.
La unión a proteínas es muy variable, desde el 22 % para el sulfatiazol hasta el 98 % para la sulfadoxina, siendo generalmente menor en las sulfamidas de semivida corta. Sufren metabolización hepática mediante N-acetilación, glucuronidación e hidroxilación; tanto el fármaco activo como sus metabolitos se eliminan por orina. La acetilación transforma la sulfamida en un compuesto más tóxico e inactivo; la glucuronidación también la inactiva, pero reduce su toxicidad por su mayor solubilidad.
Características farmacocinéticas de sulfamidas y trimetoprima
a- Acetiladores rápidos/lentos.
En algunos casos, la eliminación renal del fármaco original se realiza mediante secreción tubular activa (sulfatiazol y sulfametizol), en otros casos por filtración glomerular seguida de reabsorción tubular (sulfametoxazol, sulfadiazina y sulfamerazina) y en otros por secreción tubular y reabsorción (sulfisomidina y sulfafurazol). El metabolito acetilado se elimina sobre todo por secreción tubular. La reabsorción tubular está influida por el pH de la orina, el pKa del fármaco y el flujo urinario. Al alcalinizar la orina, se bloquea la reabsorción, favoreciendo así la eliminación de las sulfamidas cuyo aclaramiento depende de este mecanismo. La solubilidad en orina de las diferentes sulfamidas y sus metabolitos varía mucho de un producto a otro, determinando el riesgo de precipitación y aparición de cristaluria. En menor proporción se eliminan por la leche materna, bilis y otras secreciones. La semivida de eliminación depende directamente de la liposolubilidad y del pKa, y es independiente del grado de unión a proteínas. En la insuficiencia renal se reduce el aclaramiento, por lo que debe ajustarse la posología. El metabolito acetilado se acumula y puede llegar a alcanzar niveles tóxicos.
Efectos indeseables.
La toxicidad de las sulfamidas aparece en el 5 % de los casos; a veces, con carácter grave, sobre todo la producida por mecanismos de hipersensibilidad. Por ello se desaconseja utilizar las sulfamidas de acción prolongada.
Las reacciones más frecuentes son las gastrointestinales: náuseas, vómitos y diarrea. En piel y mucosas se producen reacciones de hipersensibilidad; las más frecuentes (1-3 %) son las erupciones maculopapulares pruriginosas acompañadas de fiebre, que aparecen a los 5-9 días de iniciado el tratamiento.
Con menor frecuencia se observan dermatitis exfoliativa, necrólisis tóxica epidérmica, eritema nodoso y eritema multiforme, incluso en su forma más grave: síndrome de Stevens-Jonhson; es más frecuente en niños, en los que causa una mortalidad del 25 % de los casos.
Se pueden producir también estomatitis, vaginitis, conjuntivitis o fotosensibilidad.
Otras reacciones de hipersensibilidad incluyen anafilaxia, enfermedad del suero, lupus eritematoso sistémico o poliarteritis nodosa. No es obligada la hipersensibilidad cruzada entre sulfamidas, aunque hay personas que son alérgicas a todas. Puede haber alergia cruzada con diuréticos sulfamídicos, antidiabéticos del grupo de las sulfonilureas, novocaína y aquellas sustancias que presentan un grupo amino en posición para en el anillo bencénico.
Las alteraciones hematológicas incluyen cuadros de anemia hemolítica, a veces en relación con déficit de G-6-PD, agranulocitosis, trombocitopenia y leucopenia. La anemia aplásica es rara y aparece sobre todo en tratamientos de larga duración (más de 3 semanas) y con sulfamidas de semivida larga.
Entre los trastornos neurológicos que producen destacan: cefalea, letargia, mareo, depresión psíquica, ataxia, vértigo, acufenos, neuritis, reacciones psicóticas, convulsiones, mioclonías, alucinaciones o insomnio.
Los componentes menos solubles de esta familia de quimioterápicos (sulfadiazina, sulfamerazina, sulfatiazol y sulfapiridina) provocan con frecuencia cristaluria y depósito de cristales en vías urinarias, con bloqueo tubular agudo con las sulfamidas más modernas estas reacciones son menos frecuentes.
Se puede observar, asimismo, alteración hepática con necrosis focal o difusa (aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina, ictericia, etc.).
Pueden producir pigmentación marrón de la orina, que es conveniente poner en conocimiento del paciente.
Interacciones e incompatibilidades.
La asociación de sulfisoxazol y trimetroprima aumenta el efecto antimicrobiano (sinergismo), al combinar sulfonamidas con cloranfenicol, tetraciclinas, polimixinas y fosfomicina se logra un efecto terapéutico más efectivo en algunas infecciones.
Aunque son bacteriostáticos, no interfieren con la penicilina.
Potencian la acción de diuréticos tiazídicos, fenitoína y agentes uricosúricos.
Al asociar sulfonamidas con anticoagulantes orales, hipoglicemiantes del tipo de las sufonilureas y anticonvulsivos, como la fenitoina, potencian los efectos del otro fármaco debido a que son desplazadas de su sitio de unión a las proteínas plasmáticas.
Las sulfamidas pueden ser desplazadas por indometacina, fenilbutazona, salicilatos, probenecida y sulfinpirazona.
La actividad de las sulfamidas puede disminuir al competir por el sitio de acción con procaína y otros anestésicos locales derivados del PABA.
No deben asociarse a la mandelamina y otros acidificantes urinarios pues se antagoniza el efecto antimicrobiano y además causa cristaluria en los pacientes tratados.
El sulfisoxazol es químicamente incompatible en mezcla endovenosa con ampicillina, aminofilina, ácido ascórbico, cloranfenicol, heparina, tetraciclinas, vitaminas del complejo B, cefalotina, eritromicina, fenobarbital, novobiocina, prometacina y vancomicina.
Contraindicaciones.
Están contraindicadas en casos de hipersensibilidad a las sulfamidas, fracaso renal, insuficiencia hepática, último trimestre del embarazo, neonato, prematuro, déficit de G-6-PD y hemoglobinopatías.
Debe evitarse su administración en el tercer trimestre del embarazo, porque compiten con la bilirrubina en su unión a la albúmina, produciendo hiperbilirrubinemia en el feto con riesgo de kernicterus. Asimismo, deben evitarse en los primeros meses de la vida. En animales de experimentación se han descrito embriopatías en casos de tratamiento con sulfamidas de larga duración, aunque no se han observado en el hombre.
Indicaciones.
Infecciones de vías urinarias. El sulfisoxazol: 2 g al inicio, seguido de 1 g 4 veces /día, durante 5 a 10 días.
Nocardiosis: sulfisoxazol o sulfadiazina a la dosis de 6-8 g/día, dividido cada 8 horas durante varios meses después de haberse controlado todas las manifestaciones de la enfermedad.
Toxoplasmosis: la combinación de pirimetamina y sulfadiazina es el tratamiento más conveniente. La Pirimetamina se administra con una dosis inicial de 75 mg, seguida de 25 mg/día por vía oral, con 1 g de sulfadiazina también oral, cada 6 h, además 10 mg orales de ácido fólico diariamente, durante 3-6 semanas como mínimo.
Uso profiláctico en infecciones estreptocóccicas en enfermos con fiebre reumática que son alérgicos a la penicilina: Sulfisoxazol: 1 g 2 veces /día.
Linfogranuloma venéreo y chancroide: Sulfisoxazol 500mg- 1 g 4 veces /día durante 21 días.
Otros usos.
En el tracoma y la conjuntivitis de inclusión por Cl. Trachomatis se ha empleado tópicamente durante 3 semanas.
Las sulfasalazina, es una sulfonamida de escasa absorción cuya estructura es un conjugado del ácido 5-aminosalicílico (mesalazina) y sulfapiridina.
Se usa en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino y de artritis reumatoide.
Se absorbe poco en el tracto gastrointestinal y se utiliza en el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enteritis regional, aunque tiende a producir recidivas en alrededor de un tercio de los pacientes que experimentan una respuesta inicial satisfactoria. También se emplea como el primer enfoque para el tratamiento de los casos algo leves de enteritis regional y colitis granulomatosa.
18.1- SULFONAMIDAS Y COMBINACIONES
A principios de 1970 se renovaron las combinaciones de antibióticos, causada en parte por un nuevo interés en la sinergia de los antibióticos y en el desarrollo del cotrimoxazol: sulfametoxazol con trimetoprima (SMX/TMP) una combinación fija (5:1) de los 2 fármacos.
Química.
La asociación está constituida por una parte de trimetoprima y 5 de sulfametoxazol.
Espectro antimicrobiano.
La combinación es activa frente a S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, E. coli, Proteus mirabilis, Shigella sp, Salmonella sp, Citrobacter, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas pseudomallei, H. influenzae, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica y N. gonorrhoeae.
Son moderamente sensibles Proteus indolpositivos, Serratiamarcescens, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Providencia, Brucella, Gardnerella y Bacillus.
También son sensibles Nocardia, Chlamydia trachomatis y Pneumocysti scarinii. A´si como micobactarias atípicas: Marinum, Kansai y Scrofulaceum.
Resistencia bacteriana.
La frecuencia de aparición de resistencia a esta asociación es mucho menor que para cualquiera de los medicamentos por separado. Esta es una situación lógica porque un microorganismo que ha adquirido resistencia a uno de los componentes de la mezcla puede ser destruido por el otro. Los microorganismos resistentes al TMP pueden surgir por mutación. La resistencia por parte de las bacterias gram (-) suele ser explicada por la presencia de un plásmido que codifica alteraciones en la dihidrofolato reductasa. La resistencia al TMP por Staphylococcus aureus al parecer dependen de un gen cromosómico y no de un plásmido.
Mecanismo de acción.
La accción bactericida se logra como consecuencia del bloqueo secuencial de dos pasos consecutivos de la vía enzimática en la síntesis de ácido tetrahidrofólico del microorganismo, lo cual a su vez afecta la síntesis de bases purínicas y pirimidínicas. La SMX inhiben la incorporación de PABA en el ácido fólico y el TMP evita la reducción del dihidrofolato en tetrahidrofolato. La toxicidad selectiva contra los microorganismos se logra de dos maneras: Las células de mamíferos utilizan folatos preformados obtenidos de alimentos y no lo sintetizan; el TMP es un bloqueador altamente selectivo de la dihidrofolato reductasa de microorganismos inferiores y se necesita 100 000 veces más fármaco para inhibir la reductasa humana que dicha enzima en bacterias.
Farmacocinética.
Las características farmacocinéticas de ambos componentes son similares y no se alteran sustancialmente por su asociación. Ambos se absorben bien por el tracto gastrointestinal, alcanzándose concentraciones sanguíneas máximas a las 2 horas para la TMP y a las 4 horas para el SMX. Se distribuyen ampliamente a todos los tejidos siendo más amplia la distribución de la TMP. En promedio el 40 % la TMP se une a las proteínas plasmáticas y el SMX en un 65%. Las vidas medias de la TMP y el SMX son de 11 y 10 horas respectivamente. A la bilis llegan altas concentraciones de la droga combinada. Por la orina se elimina el 60% de TMP y del 25-50% de SMX sin modificar. (Ver tabla de las características farmacocinéticas de sulfamidas y trimetoprima).
Efectos adversos.
Incluye todas las expuestas para cada uno de sus componentes. Las más frecuentes son las gastrointestinales y las reacciones de hipersensibilidad que afectan la piel y las mucosas o la sangre.
TGI: náuseas, vómitos, glositis, estomatitis, ictericia leve y hepatitis colestásica. SNC: cefalea, depresión, alucinaciones.
En piel manifiestan el 75% de los efectos: erupción morbiliforme, escarlatiniforme, urticariana, petequial, penfigoide, fotosensibilidad, eritema nudoso, la dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidémica tóxica, son raras y más frecuentes en ancianos.
Hematológicos en pacientes con déficit de folato: megaloblastosis, leucopenia y trombocitopenia. En los otros: Anemia hemolítica por disminución de la actividad de G6PD, agranulocitosis, granulocitopenia, anemia aplástica, púrpura, trastornos de la coagulación y sulfohemoglobinemia.
Además pueden causar insuficiencia renal e hipercalcemia.
En enfermos con SIDA infectados con P. carinii, el cotrimoxazol ocasiona con mayor frecuencia que en el resto de la población (50-60 %) erupción cutánea, pancitopenia, fiebre, aumento de las transaminasas y creatinina, sobre todo al cabo de 7-14 días de iniciado el tratamiento.
Interacciones e incompatibilidades.
Como la combinación contiene una sulfonamida, puede inferirse que las interacciones de este medicamento sean similares a las señaladas para las sulfas, pero además hay otras específicas de la asociación.
Se describe un efecto sinérgico al combinar el cotrimoxazol con rifampicina y fosfomicina.
La administración simultánea con tiazidas sobre todo en ancianos puede provocar un aumento de la trombopenia con púrpura.
Con ciclofosfamida incrementa la nefrotoxicidad. Además inhibe el metabolismo de la fenitoína, aumenta el de la ciclosporina A y puede potenciar su nefrotoxicidad.
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