Hipertensión arterial

Introducción

La hipertensión es un factor de riesgo cardiovascular muy prevalente en el mundo, que es especialmente abrumador en los países de bajos y medianos ingresos. Informes recientes de la OMS1y del Banco Mundial2 destacan la importancia de las enfermedades crónicas tales como la hipertensión, como obstáculo al logro de un buen estado de salud. Se debe agregar que, para la mayoría de los países de bajos y medianos ingresos, estrategias deficientes de la atención primaria de la salud son obstáculos mayores para el logro del control de la presión arterial.

La diabetes mellitus y la hipertensión frecuentemente están asociadas, aumentando así su efecto negativo sobre el sistema cardiovascular. Más del 80% de la carga mundial atribuida a estas enfermedades son en países de bajos y medianos ingresos. En Latinoamérica, el 13% de las muertes y el 5,1% de los años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) pueden ser atribuidos a la hipertensión. La prevalencia ajustada para la edad de la hipertensión en la población adulta general en diferentes países de Latinoamérica (encuestas nacionales o muestreos sistemáticos aleatorizados) varía entre el 26 al 42%. En las poblaciones diabéticas, la prevalencia de la hipertensión es 1,5 a 3 veces mayor que en no diabéticos de la misma franja etaria. En la diabetes tipo 2, la hipertensión puede ya estar presente en el momento del diagnóstico o inclusive puede preceder a la hiperglicemia evidente. La hipertensión impone una enorme carga económica y social mundial a causa de las comorbilidades asociadas y de las complicaciones crónicas que pueden afectar la sobrevida y la calidad de vida. Así, un análisis reciente de un banco de datos internacional1 ha demostrado que una proporción muy substancial de la enfermedad cardiovascular es atribuible a la hipertensión. Los gastos globales en el tratamiento antihipertensivo son de unos 50 mil millones de dólares anuales. Más del 90% de los cuales se gastan en países de altos ingresos, mientras que los países de bajos y medianos ingresos, a pesar de tener una carga de enfermedad más de cinco veces mayor que los correspondientes países de altos ingresos, tienen acceso a solo el 10% de los recursos globales de tratamiento. Los parámetros de costo-efectividad, costo-beneficio y costo-utilidad del tratamiento de la hipertensión en la población general son muy afectados por la presencia de comorbilidades y complicaciones. Así cada año unas 18 millones de personas mueren en el mundo por padecimientos cardiovasculares, por lo que se ha considerado que habrá una menor expectativa de vida en todos los países para el presente siglo y algo particularmente grave es que al menos el 80% de esta mortalidad se presenta en países en desarrollo como el nuestro.

Justificación

La HAS es un síndrome frecuente, generalmente asintomático, de diagnóstico fácil, que requiere la participación de los cardiólogos para la identificación de sus letales complicaciones, comprender sus causas y para ofrecer un tratamiento adecuado.

En todo el mundo, ha quedado bien establecido que al menos el 33% de los pacientes con HAS no ha sido diagnosticado, por lo que los programas de salud tanto públicos como de organismos privados dedicados a la salud, tuvieron un importante retroceso, con lo que las curvas de mortalidad se aplanaron y detuvieron su tendencia favorable a disminuir y el número global de pacientes con HAS no tratada y complicaciones derivadas de ella, aumentó considerablemente. Estos hechos corren en paralelo con la situación, perfectamente bien definida, de que el 95% de los pacientes con HAS no tienen una etiología conocida y caen bajo el rubro de "causa primaria", frecuentemente asociada a obesidad, síndrome metabólico, resistencia a la insulina y tabaquismo, situaciones que incrementan el riesgo global total, del que se debe tener un concepto integral. Esto tiene como consecuencia que las complicaciones letales vayan en aumento, por lo que ahora el número de pacientes con cardiopatía isquémica es mayor, el porcentaje de individuos con insuficiencia cardiaca se duplicó desde mediados de los años noventa y ha permanecido en aumento constante y el nivel de pacientes que incumplen con su tratamiento alcanza del 50 al 60%. Esta tendencia ha sido observada también en nuestro país, asociada a un considerable cambio en el estilo de vida de los mexicanos en todas las edades, en donde no existe la cultura del ejercicio cotidiano y, en números globales, la cuarta parte de la población fuma; tenemos un consumo per capita de 32 litros de etanol por año, uno de cada 10 mexicanos padece diabetes mellitus y el 70% padece sobrepeso u obesidad por tener muy malos hábitos nutricionales. Así, de unos 106 millones de habitantes en la actualidad, unos 15 millones de personas en edad adulta, padecen HAS o sea el 30%, porcentaje que puede llegar al 50 en pacientes en la quinta década de la vida, situación que se asocia a una mayor mortalidad de origen cardiovascular, de tal manera que en personas de más de 60años, es la primera causa de muerte de acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud del año 2000.

El enfoque actual del manejo integral del paciente hipertenso debe estar dirigido al control del mayor número de factores de riesgo cardiovascular que sea posible, incluyendo microalbuminuria, dislipidemia, obesidad, tabaquismo y diabetes mellitus, además de prevenir y diagnosticar tempranamente las complicaciones de la HAS en consideración a que cada hora mueren 8 individuos por problemas cardiovasculares, independientemente del nivel económico, social o religión.

Marco teórico

La hipertensión establecida es una condición que implica un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y disminución de la función de diferentes órganos en la cual la presión arterial está crónicamente elevada por encima de valores considerados óptimos o normales. La hipertensión frecuentemente está asociada con comorbilidades tales como diabetes mellitus, coronariopatía, insuficiencia cardiaca (IC) crónica, accidente vascular encefálico (AVE), accidente isquémico transitorio (AIT), enfermedad vascular periférica, insuficiencia renal crónica. La hipertensión persistente es considerada uno de los factores de riesgo para AVE, infarto de miocardio, IC y aneurisma arterial, y es una de las principales causas de insuficiencia renal crónica y diálisis. Incluso una moderada elevación de la presión arterial conlleva una disminución de la expectativa de vida. Cuando la presión arterial está marcadamente elevada (presión arterial media 50% o más por encima del promedio) la expectativa de vida se disminuye en 30 a 40%, a menos que la hipertensión sea tratada adecuadamente. (1)

La fisiopatogenia de la HAS es compleja ya que en ella existe una participación importante de varias moléculas, tejidos y órganos. Entre ellos tenemos al sistema nervioso simpático. Se ha determinado que un incremento en la actividad de este sistema conlleva un aumento en la presión arterial. El sistema nervioso simpático contribuye al inicio y mantenimiento de la HAS por estimulación del corazón, vasculatura periférica y riñones. Esto está asociado a un aumento del gasto cardíaco, resistencia vascular y retención de líquidos.

Por su parte cualquier alteración en la estructura, propiedades mecánicas y función de las pequeñas arterias puede generar resistencia vascular, la cual puede aumentar la presión arterial.

El endotelio vascular está ampliamente involucrado en la HAS ya que participa en la regulación del tono vascular, en los mecanismos de hemostasia y trombosis, en el crecimiento celular, en la apoptosis y en la migración y modulación de la composición de la matriz extracelular. En el endotelio se producen sustancias tanto vasodilatadoras (óxido nítrico (ON), las bradikininas (BDK) y prostaciclinas) como vasoconstrictoras (angiotensina II, la endotelina y los tromboxanos). El ON además de ser vasodilatador, también tiene propiedades antitrombóticas, antiinflamatorias, inhibidor del crecimiento, antioxidante y antiaterogénico. Su contraparte es la angiotensina II que presenta las actividades contrarias. La angiotensina II forma parte del sistema renina-angiotensina, el cual está involucrado de forma importante en la HAS. La angiotensina II tiene importantes propiedades vasocontrictoras y aumenta la presión arterial por un doble mecanismo vasoconstrictor agudo y lento, estimula el sistema nervioso simpático a varios niveles e inhibe el tono vagal, tiene también varios efectos sobre el riñón y estimula la secreción de hormonas antidiuréticas y de aldosterona.

La HAS es una enfermedad multifactorial con importante participación de factores genéticos en su desencadenamiento. La contribución cuantitativa de los factores genéticos a la variación de la presión sanguínea es de aproximadamente el 30%. De los genes candidatos para hipertensión, destacan aquellos que codifican para las proteínas del sistema renina-angiotensina (SRA), sistema nervioso simpático, proteínas G de señalización y péptidos vasoactivos. El papel de los mediadores inflamatorios tales como las citocinas se ha discutido desde el punto de vista de su posible papel en el inicio y progresión de las enfermedades cardiovasculares. Se ha

reportado que pacientes con HAS presentan niveles altos circulantes de citocinas proinflamatorias como interleucina 1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF) alfa e interleucina 6 (IL-6). (2)

Diagnóstico y clasificación de la hipertensión

La morbilidad y mortalidad cardiovascular incrementan conforme la presión sistólica como la diastólica aumentan, pero en individuos mayores de 50 años, la presión sistólica y la presión de pulso son mejores predictores de complicaciones que la presión diastólica.

La presión arterial se debe de medir con un esfingomanómetro bien calibrado mediante un manguito de tamaño apropiado ( el balón dentro del manguito debe cubrir al menos 80% de la circunferencia del brazo) después que el paciente descanse confortablemente, con la espalda apoyada en el respaldo de la silla o en decúbito, durante al menos 5 minutos y una vez transcurridos cuando menos 30 minutos de haber fumado o ingerido café. En vista de que las lecturas de la presión arterial en muchos individuos son muy variables– sobre todo en el consultorio- el diagnóstico de hipertensión debe hacerse sólo hasta después de notar una elevación media en dos o más lecturas en dos o más visitas al consultorio, a menos que las lecturas sean muy elevadas o se acompañen de otros indicadores como diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardiaca, postinfarto del miocardio, evento vascular cerebral y riesgo elevado de enfermedad coronaria.

Según el 7tmo reporte de la Comision Union Nacional US sobre la prevención, detección, evaluación y manejo de la presión arterial alta (JNC-7) la presión arterial para adultos mayores de 18 años se divide en: presión normal 120/80; prehipertensión 120-139/80-89, hipertensión estadio 1 140-159/90-99; hipertensión estadio 2 >160/>100. (3,4)

Tratamiento

En los pacientes hipertensos, el propósito primario del tratamiento es lograr la mayor reducción en el riesgo CV total a largo plazo, manteniendo una buena calidad de vida. Esto requiere tratamiento de los valores elevados de PA, como también de todos los factores de riesgo asociados reversibles para disminuir el riesgo CV asociado. Así, cualquier reducción en la PA, aunque no sea óptima, ayuda a disminuir el riesgo total. Sin embargo, la PA se debe disminuir por lo menos a 140/90 mmHg (sistólica/diastólica), y a cifras aún menores según tolerancia, en todos los pacientes hipertensos. La PA meta debe ser al menos <130/80 mmHg en pacientes con diabetes y en pacientes con riesgo alto o muy alto, tales como lo que tienen condiciones clínicas asociadas (ACV, infarto de miocardio, disfunción renal, proteinuria).(1)

Entre las medidas que el médico debe implementar en todo paciente con HAS se encuentran:

1. Control de peso: Se sugiere llevar al paciente a un índice de masa corporal menor a 30. Está demostrado que por cada 10 kg de reducción en el peso se llegan a disminuir de 5 a 20 mm/Hg las cifras sistólicas de presión.

2. La dieta rica en frutas y vegetales y con pocas grasas saturadas puede incidir en una reducción de las cifras sistólicas hasta de 8 mm/Hg.

3. La dieta baja en sal con 2 g de sodio al día puede disminuir las cifras sistólicas de 8 a 10 mm/Hg.

4. La actividad física aeróbica durante 30 minutos continuos por lo menos 4 veces a la semana ayuda a controlar el peso y puede disminuir las cifras de TA en 4 a 9 mm/Hg además de ofrecer una gran cantidad de beneficios ya conocidos.

5. La reducción en el consumo de alcohol es de gran importancia en el paciente hipertenso. Los pacientes que reducen en forma significativa su consumo pueden disminuir sus cifras sistólicas de 4 a 6 mm/Hg.

Los medicamentos recomendables para el tratamiento inicial, son los natriuréticos, los calcioantagonistas, los IECA y los ARA II.

1. Natriuréticos (antes diuréticos).

El efecto antihipertensivo de los fármacos de este rupo es debido principalmente a la acción natriurética (aumento en la excreción de sodio) que finalmente disminuye la respuesta vasoconstrictora.

Se pueden dividir en cuatro subgrupos:

A. Las tiazidas

B. Los diuréticos de asa

C. Los ahorradores de potasio

D. La indapamida

A. Tiazidas

En este grupo se encuentra la clortalidona y la hidroclorotiazida,se pueden utilizar en la mayoría delos pacientes solas o combinadas, siempre a dosis bajas para evitar los efectos adversos, entre los que destacan la hipokalemia, las arritmias, la hiperuricemia,favorecer nuevos casos de diabetes y alterarel metabolismo de los lípidos.

B. Diuréticos de asa

Representados por el furosemide que tienen más efecto diurético (aumento en la excreción de agua) que natriurético, por lo tanto son menos efectivos comoantihipertensivos, tienen más indicación como parte del tratamiento en casos de insuficiencia cardiaca o insuficiencia renal.

C. Ahorradores de potasio

Como la espironolactona, que será efectiva en los raros casos de aldosteronismo y como apoyo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

D. Indapamida

Es un agente de clase única, con varios mecanismos de acción, entre los que destaca su efecto natriurético, favorece la liberación de factores relajantes endoteliales y la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, es neutra metabólicamente, no afecta a la glucosa ni a los lípidos y revierte la microalbuminuria

en el paciente diabético.

Los natriuréticos, son los medicamentos más frecuentemente recomendados en el tratamiento combinado, lo que es necesario en la mayoría de los casos para alcanzar las metas requeridas. El uso de la combinación de dos fármacos a dosis bajas y preferentemente en el mismo comprimido, puede simplificar el tratamiento y facilitar la adherencia.

2. Betabloqueadores

Disminuyen la PA por disminuir la frecuencia cardiaca y la fuerza de contracción miocárdica, por lo que disminuyen el consumo de oxígeno y son útiles en la angina de pecho, además de disminuir la actividad plasmática de la renina. Actualmente se consideran ran útiles en el manejo del hipertenso asociado a angina de pecho y en la reducción de la mortalidad en el postinfarto y los cardioselectivos a dosis bajas en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

Pueden emplearse en jóvenes con taquicardia sin antecedentes familiares o personales de diabetes tipo 2 o síndrome metabólico. A pesar de que en el estudio UKPDS se coloca a los betabloqueadores en primera línea junto a los IECA en el tratamiento de los hipertensos diabéticos para prevenir las complicaciones micro y macrovasculares, en la actualidad no son los más recomendados en estos casos o bien se deberían preferir los cardioselectivos como el bisoprolol que no tiene impacto sobre la sensibilidad de la insulina ni altera el metabolismo de los lípidos.

3. Calcioantagonistas (CaA)

Los calcioantagonistas evitan parcialmente la entrada de Ca++ a las células, en general son considerados sin distinción en un solo grupo, debiendo ser diferenciados

en relación a su mayor acción, ya sea sobre el corazón como el verapamilo y el diltiazem y los de mayor efecto a nivel vascular periférico como los derivados de las dihidropiridinas. Ello es importante al considerar algunas indicaciones y contraindicaciones, por ejemplo, los primeros tendrán mejor respuesta en pacientes hipertensos isquémicos, pero no deberán ser empleados en presencia de insuficiencia cardiaca o bloqueo auriculoventricular. Por otro lado, cualquier tipo de calcioantagonista ha demostrado su utilidad en el control de la hipertensión sistólica aislada, su neutralidad en diabetes y dislipidemia y el retraso o regresión de la aterosclerosis carotídea y coronaria. El tratamiento combinado de verapamilo de acción prolongada con trandolapril, ha demostrado que disminuye la incidencia de microalbuminuria en hipertensos diabéticos; aunque esta acción parece deberse al trandolapril.

4. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)

Fueron los primeros antihipertensivos que lograron el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con eficacia y seguridad, por lo que pudieron ser llevados a la práctica clínica. Con diferentes mecanismos de acción, entre los que destaca el bloqueo de la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa que evita por un lado la transformación de la angiotensina I en la II (vasoconstrictora) y por otro la degradación de la bradicinina (vasodilatadora).

En diversos estudios han demostrado sus ventajas en reducir la hipertrofia ventricular izquierda y las complicaciones cardiovasculares del hipertenso, aun en el que se asocia a diabetes, así como en reducir la mortalidad, la insuficiencia cardiaca y el riesgo de accidentes cerebrovasculares. También evitan la remodelación del miocardio postinfartado, ofrecen nefroprotección al reducir la hiperfiltración renal y la progresión de la microalbuminuria y proteinuria, mejoran la sensibilidad de la insulina, que los coloca como de elección en el paciente prediabético o diabético.

Como todos los bloqueadores del SRAA, inhiben la liberación de aldosterona, disminuyendo el intercambio de Na+/K+ en el túbulo contorneado distal y la retención de potasio; por lo que, se debe tener cuidado al usar concomitantemente con otros fármacos que retengan potasio o en estados de hiperkalemia. Están contraindicados en el embarazo.

5. Antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARAII)

Bloquean los efectos de la angiotensina II en el receptor AT1, ya sea la que se forma por el SRAA o la que se produce de manera local (tisular), favoreciendo con ello la vasodilatación, la disminución de la hipertrofia ventricular izquierda y del músculo liso

vascular, así como protección endotelial.

Se ha observado que ofrecen reducción rápida de la PA, desde la semana dos de su administración.

Tienen efectos de organoprotección similares a los IECA, con un buen perfil de seguridad y menos incidencia de eventos adversos. Al igual que los IECA también retienen potasio, por lo que se debe tener precaución en el uso concomitante de ahorradores de potasio o en estados de hiperkalemia. Están contraindicados en el embarazo.

6. Inhibidores directos de la renina (IDR)

El aliskiren es en la actualidad el único fármaco de este nuevo grupo, que inhibe en forma directa a la renina humana al unirse al sitio activo de la misma e inhibir su actividad, con lo que se evita la transformación del angiotensinógeno en angiotensina

I. Reduce la presión sistólica y diastólica en promedio 15.7/10.3 mmHg y esa respuesta se incrementa al combinarse con otros antihipertensivos. Ofrece un control más completo y prolongado sobre el sistema de la renina al neutralizar los incrementos de la actividad plasmática de la renina provocados por los natriuréticos, los IECA y los ARA II. Contraindicado en el embarazo.

7. Otros antihipertensivos

En el mercado mexicano, existen otros medicamentos menos empleados por tener menor eficacia antihipertensiva o por presentar con frecuencia efectos adversos importantes:

Los bloqueadores alfa 1, al bloquear específicamente estos receptores, favorecen la vasodilatación. Al inicio de su empleo pueden presentar elevación de la actividad plasmática de la renina, pueden también provocar disminución en la presión de perfusión renal, con retención de sodio y agua. Se encontró que pueden aumentar la incidencia de insuficiencia cardiaca. Son benéficos en el perfil de lípidos por disminuir los triglicéridos y el colesterol LDL y aumentar el colesterol HDL; producen con frecuencia cefalea, palpitaciones e hipotensión postural. En la actualidad sólo se emplean como tercer o cuarto antihipertensivo en casos muy excepcionales, se emplean más como tratamiento sintomático de la hiperplasia prostática benigna.

Los vasodilatadores directos, como la apresolina y la isoxsuprina, están en desuso, la primera por provocar tolerancia y por sus efectos adversos, entre los que destaca la presencia de un síndrome similar al lupus y la segunda por su poco efecto antihipertensivo por vía oral.

La alfametildopa está indicada en la hipertensa embarazada. La alfametildopa disminuye el tono simpático y las resistencias periféricas, favorece la regresión de la

hipertrofia ventricular izquierda, sin embargo presenta muchos efectos adversos, entre los que destacan la sedación, la depresión, sequedad de mucosas, somnolencia e hipotensión ortostática; está contraindicada en presencia de hepatopatía y depresión.

8. Las combinaciones

La terapia combinada puede conseguir una mejor respuesta antihipertensiva en forma más temprana, con lo que se logra la reducción de la mortalidad y el daño a diversos órganos, además se emplean dosis menores de cada medicamento, con lo que se evitan o disminuyen los efectos adversos que se tendrían al emplear la monoterapia a dosis mayores.

La decisión de usar un fármaco y no otro depende de las características del enfermo en el interrogatorio y exploración, el hallazgo electrocardiográfico, la tolerancia del paciente al fármaco, la comodidad de la dosis y la presencia o ausencia de efectos secundarios con el medicamento elegido. (5)

Conclusión

Epidemiológicamente se ha demostrado que la hipertensión arterial (HTA) es la enfermedad no transmisible más prevalente, que compromete entre un 20 a 30% de la población adulta, además de ser un factor de riesgo relevante para el desarrollo de complicaciones cardiovasculares. La hipertensión arterial sistémica (HAS) es de las enfermedades crónicas de mayor prevalencia en México, ya que afecta al 30.8% de la población de entre 20 a 69 años de edad. A pesar de la facilidad que se tiene para el diagnóstico de esta enfermedad, cerca del 60% de los individuos afectados lo ignoran y de los que reciben tratamiento, sólo un mínimo porcentaje están en control. Además es un importante factor de riesgo de las enfermedades cardiovasculares y renales. La mortalidad por estas complicaciones ha mostrado un incremento sostenido durante las últimas décadas.

Su aparición resulta de un complejo mecanismo en el que interactúan diversas neurohormonas, el sistema nervioso, el riñón y el endotelio vascular. Estos mecanismos llevan a alteraciones en la estructura de la pared vascular y del músculo cardíaco desencadenando la presencia de factores lipídicos, inflamatorios e inmunológicos que finalmente desencadenan en esta patología.

El control de la HTA debe procurarse desde las fases tempranas, a fin de evitar los cambios estructurales (hipertrofia de ventrículo izquierdo, remodelamiento arterial, neuropatía, retinopatía, etc.) que a largo plazo contribuyen al desarrollo de las principales complicaciones (infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cerebro-vascular, daño renal, etc.).

Controlar la presión arterial (PA) disminuye en 20 a 25% la posibilidad de tener un infarto de miocardio, 35 a 40% un accidente cerebro vascular y más de 50% insuficiencia cardiaca. Bajar 2 mmHg. la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares hasta un 10% e induce regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo ya existente. La prescripción de un programa aeróbico, una dieta adecuada e individualizada, el abandono del tabaquismo y reducir el consumo de etanol, tienen un gran beneficio en todas las personas, por lo que los médicos debemos preocuparnos por informar a los pacientes de este cambio en su estilo de vida, antes de prescribir medicamentos.

La elección del fármaco es el elemento crucial de la prescripción, debiéndose tomar en cuenta diversos factores, particularmente la experiencia previa del paciente con antihipertensivos, su capacidad de adherencia, el menor número de pastillas posible, el costo y la presencia de comorbilidades.

Dentro del grupo de fármacos para el control de la hipertensión tenemos: Natriuréticos (antes diuréticos), betabloqueadores, calcio antagonistas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II (ARAII) e los inhibidores directos de la renina (IDR).

La educación al personal de salud se debe considerar una herramienta importante para mejorar las estrategias de tratamiento de la hipertensión.

Bibliografía

1.- Sánchez A R., Ayala M, Baglivo H, et al. Guías Latinoamericanas de Hipertensión Arterial. Rev Chil Cardiol 2010; 29: 117-144

2.- Vargas Alarcón G. Fisiopatogenia de la hipertensión. Archivos de Cardiología de México. Vol. 76 Supl. 2/Abril-Junio 2006:S2, 157-160

3.- Mcphee S J, Papadakis Maxine A. Current Medical Diagnosis & treatment. 2008

4.- Mancia Giuseppe, De Backer Guy, Dominiczak Anna 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal (2007) 28, 1462–1536

5.- Hernández y Hernández H y cols. Tratamiento farmacológico y control de la hipertensión arterial. Rev Mex Cardiol 2011; 22 (Supl. 1): 1A-21ª

Autor:

Francisca María Chave Bontempo

RESIDENCIA DE MEDICINA FAMILIAR

11 de Mayo del 2012