Hemólisis Crónica

2. Anemias hemolíticas
3. Clasificación.
4. Cuadro clínico
5. Orientación diagnóstica.
6. Tratamiento
7. Anexos
8. Bibliografía

Introducción:

El hematíe es una célula que presenta importantes diferencias con respecto a otras células del organismo. En primer lugar, no tiene núcleo, por lo que le falta la capacidad de división. Ni tampoco tiene mitocondrias o ribosomas, ni ADN o ARN. No obtiene energía del ciclo de Krebs, y no tiene un sistema de transporte de electrones para la fosforilación oxidativa. A pesar de estas deficiencias, el hematíe es una célula compleja y metabólicamente activa cuya vida media es de alrededor de 120 días. La integridad del hematíe depende de la interacción de tres unidades celulares, que lo capacitan para realizar su función primaria de transporte de oxígeno y CO2 . Estas tres unidades celulares son la hemoglobina, la membrana eritrocitaria, y los elementos solubles intracelulares (enzimas, coenzimas, y substratos del metabolismo de la glucosa). La alteración de una de estas unidades celulares da lugar a alteraciones en las otras dos, dando como resultado un acortamiento de la vida media eritrocitaria (hemólisis). En general podemos decir que los dos grandes diagnósticos diferenciales de una anemia normocítica normocrómica regenerativa son la hemorragia aguda y la anemia hemolítica. Esto se diferenciará tomando en cuenta la semiología y las pruebas de bilirrubina y haptoglobina.

En este ensayo se tratará, someramente, de las anemias hemolíticas y más concretamente de las hemólisis crónica: sus agentes de producción, su diagnóstico clínico y de laboratorio, bases anatomopatológicas y fisiopatología.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS:

Según la OMS se acepta que existe anemia cuando la concentración de hemoglobina en sangre es inferior a los siguientes valores:

Niños de 6 meses a 6 años 11 gr./dl

Niños de 6 a 14 años 12 gr./dl

Varones adultos 13 gr./dl

Mujer adulta, no embarazada 12 gr./dl

Mujer adulta, embarazada 11 gr./dl

Anemias hemolíticas:

Se considera que hay anemia cuando existe un descenso de la masa eritrocitaria, la cual resulta insuficiente para aportar el oxígeno necesario a las células. Se habla de anemia cuando la cifra de hemoglobina (Hb) es inferior a 130 g/L (8mmol/L) en el hombre o 120 g/L (7.4mmol/L) en la mujer. También puede existir una pseudoanemia dilucional (insuficiencia cardiaca congestiva, esplenomegalia masiva, mieloma múltiple, macroglobulinemia, gestación), por lo tanto en el embarazo se acepta como cifra inferior de normalidad hasta 110 g/L (6,8mmol/L) de Hb.

Un glóbulo rojo está en circulación en la sangre alrededor de 120 días. Pasado este tiempo es eliminado de la circulación sanguínea por macrófagos, ubicados en el bazo y médula ósea. Se denomina hemólisis al proceso de destrucción de glóbulos rojos que determina una disminución de la supervivencia de los mismos, acompañado de incapacidad de la médula ósea de realizar el aumento compensatorio. (Una médula ósea estimulada al máximo puede aumentar la eritropoyesis entre 6 a 8 veces su capacidad normal, y la vida media del eritrocito puede disminuir hasta 15 a 20 días sin llegar a anemia).

Esta disminución de la vida eritrocitaria determina: – un aumento de la formación de glóbulos rojos a nivel medular: aumento de eritropoyesis. – un aumento del catabolismo de la hemoglobina. La hemoglobina liberada de los glóbulos rojos sufre metabolización y determina un aumento de la bilirrubina indirecta, que determina clínicamente la aparición de ictericia (coloración amarillenta de piel y mucosas).

El lugar de máxima remoción por fagocitosis es el bazo.

Nos encontramos frente a un caso de hemólisis crónica cuando este proceso de destruccion acelerada de glóbulos rojos se mantiene en el tiempo, causando los síntomas y signos características del síndrome hemolitico (véase más adelante).

Clasificación de las hemólisis crónicas:

• De acuerdo al sitio de hemólisis: intra o extravascular.
• Patogénica: corpusculares (intrínsecas) o extracorpusculares (extrínsecas).
• Etiológica: heredadas o adquiridas.

La mayor parte de las alteraciones intrínsecas son hereditarias, y la mayor parte de las extrínsecas son adquiridas. Excepciones a esta regla son la hemoglobinuria paroxística nocturna*, el déficit de G6PD y el daño térmico. En investigación, el diagnóstico diferencial de estas patologías se hace por transfusiones cruzadas.

Clasificación según su sitio:

La hemólisis puede ser extravascular o intravascular. Cuando ocurre un proceso de hemólisis extravascular los eritrocitos fagocitados sufren ruptura de su membrana. La hemoglobina es degradada por enzimas lisosomales y se recupera fierro y aminoácidos. El fierro es transportado a la médula ósea para nueva producción de hematíes. A su vez, cuando ocurre hemólisis intravascular la hemoglobina libre se disocia en dímeros a y b , los que se unen haptoglobina u oxidan a metahemoglobina. Luego estas moléculas se disocian y liberan el grupo Hemo para unirse a la albúmina y hemopexina, lo que permite la captación del Hemo por los hepatocitos para recuperar el fierro y para producir bilirrubina.

La hemólisis intravascular se manifiesta por: Hemoglobinuria, Metahemalbuminemia, Ictericia, Hemoglobinemia, Hemosiderinuria, Hemosiderinuria.

El paso final de la hemólisis intra y extravascular será la conjugación de bilirrubina por el hepatocito, excreción de ella a la bilis, conversión de la bilis por parte de la flora intestinal en urobilinógeno y urobilina, y por último la excreción en la orina y heces.

En la hemólisis extravascular, al excederse la capacidad del sistema monocítico macrofágico aparecen alteraciones morfológicas de los hematíes como microesferocitosis, células mordidas, eritrocitos fragmentados y con inclusiones citoplasmáticas. Además la regurgitación de hemoglobina libre al plasma provoca disminución de la haptoglobina. En tanto, en la hemólisis intravascular con destrucción de 20 a 40 ml de eritrocitos al día aparece una reducción de la haptoglobina a niveles detectables y disminución de la hemopexina. La depleción en ambos sistemas (intra y extravascular) provoca aparición de hemoglobina libre en el suero y orina, y aumento de la metalbúmina.

Clasificación patogénica:

1. Corpusculares: aquí el defecto está en los glóbulos rojos, al ser defectuosos son eliminados de la circulación.

El defecto puede ser:

1. Enzimático: alteración cuantitativa o cualitativa de enzimas que intervienen en el metabolismo del glóbulo rojo; son poco frecuentes.

• Déficit de enzimas de la glicólisis: déficit de piruvato kinasa.
• Anomalías del metabolismo de nucleótidos: déficit de pirimidin 5´nucleotidasa.
• Déficit de enzimas de shunt pentosas y metabolismo del glutatión: G6PD, glutatión sintetasa, glutatión reductasa.

2. Hemoglobina: hay una alteración en la molécula de la hemoglobina. Aquí entran las hemoglobinopatías y las talasemias.

• Existen varias hemoglobinopatías; la hemoglobinopatía más frecuente es la anemia de células falciformes o hemoglobinopatías, también llamada Drepanocitosis. Aquí hay un aminoácido cambiado en la hemoglobina (hemoglobina S) que altera la estructura del glóbulo rojo adoptando forma de hoz. Estos glóbulos rojos llamados falciformes aumentan la viscosidad sanguínea determinando mayor de oclusión de vasos pequeños que determina microinfartos. Se manifiesta clínicamente por anemia crónica con episodios de crisis hemolíticas, crisis vasoclusivas (las más graves son aquellas que ocluyen vasos cerebrales y óseos, pero puede afectarse cualquier órgano).

Dentro del grupo de las hemoglobinapatías se encuentra la anemia falciforme o drepanocítica causada por la presencia de hemoglobina S, denominada de esta forma por la característica forma en hoz que adoptan los eritrocitos cuando disminuye su oxigenación. Es una afección mayormente de la raza negra, y desde el punto de vista patogénico, la hemoglobina S surge por la sustitución de un ácido glutámico por valina en una de las cadenas de globina de la hemoglobina. La hipoxia, el frío, la acidosis, las infecciones, determinan una desoxigenación que lleva a un aumento de la falciformación. Esto determina crisis vasooclusivas, con microinfartos óseos, renales, hepáticos, etc.; por otra parte este fenómeno conduce a una mayor hemólisis (crisis hemolíticas) y crisis aplásicas.

Existen dos formas clínicas: la homocigota, que presenta anemia hemolítica y fenómenos vasooclusivos, y la heterocigota (o rasgo drepanocítico), más frecuente, asintomática. En estos últimos sólo se pone de manifiesto la enfermedad en situaciones en que disminuye la presión parcial de oxígeno.

En el hemograma encontramos una anemia normocítica, normocrómica o ligeramente macrocítica con reticulocitosis aumentada, y en el frotis periférico, abundantes drepanocitos. El diagnóstico se confirma mediante la electroforesis de hemoglobina, la cual muestra un componente mayoritario que migra algo por detrás de la hemoglobina F con ausencia total de hemoglobina A normal. El test de falciformación apoya aún más el diagnóstico ante una imagen electroforética compatible.

– Las talasemias son alteraciones en la hemoglobina por falta total o parcial de las cadenas de globina. El 90% de la hemoglobina está formada por el grupo y 4 cadenas de globina (2 alfa y 2 beta). Cuando falta alguna cadena entonces surgen las talasemias. Existen varias talasemias, se deben a mutaciones genéticas según las cadenas afectadas, las llamamos alfatalasemias, betatalasemias.

3. Defectos de membrana: esferocitosis hereditaria, eliptocitosis, acantocitosis y estomatocitosis. Anomalías en la permeabilidad iónica: Hidrocitosis congénita y Xerocitosis congénita.

La más frecuente de este grupo es la esferocitosis hereditaria. Es una anemia hemolítica crónica de herencia autosómica dominante con morfología eritrocítica característica (esferocito), en la cual la hemólisis es extravascular.

B. Extracorpusculares: aquí la destrucción del glóbulo rojo es por presencia de factores externos, del medio en que están. Como causas de esta anemias se debe mencionar:

1. Hiperesplenismo: la función del bazo de retener los glóbulos rojos alterados o viejos se extiende también a los glóbulos rojos normales. En general se debe a otras enfermedades (hepatopatías, linfomas) que al tratarlas disminuye la hemólisis.

2. Anemias hemolíticas inmunes: aquí el organismo produce anticuerpos que actúan contra los glóbulos rojos determinando la hemólisis. Esto puede ocurrir, por ejemplo, luego de una transfusión en que los glóbulos rojos transfundidos tienen algún antígeno (sustancia que es considerada extraña por el receptor y éste reacciona formando anticuerpos). Otro ejemplo es el de la enfermedad hemolítica del recién nacido, cuando existe una incompatibilidad entre los glóbulos rojos de la madre y el feto. Pero a veces surgen anticuerpos formados por el propio organismo (auto-anticuerpos) por fallas en los mecanismos que regulan el sistema inmune. La formación de anticuerpos puede ser secundaria a otras enfermedades (lupus, linfomas, infecciones virales como HIV, las anemias inmunohemolíticas por anticuerpos calientes pueden ser idiopáticas, por drogas o secundarias a virus, mycoplasmas, linfomas, LLcr, otras neoplasias, por inmunodeficiencias o autoinmunes (lupus eritematoso sistémico). Las anemias por anticuerpos fríos comprenden el síndrome crioaglutinina idiopático o secundario también a infecciones bacteriales: por protozoos (malaria) o bacterias (Clostridium).) o idiopáticas (no se determina la causa). C. Otras causas de la anemia hemolítica extracorpuscular son: – la causa mecánica – por ejemplo, los pacientes con válvulas protésicas cardíacas; éstas pueden lesionar los glóbulos rojos circulantes. – por tóxicos directos: algunas infecciones, algunos agentes químicos (arsénico, cobre, plomo), toxinas de animales (arañas, ofidios).

– Las drogas asociadas a hemólisis por oxidantes (que causan déficit de G6PD) son:

Antibióticos: sulfas, nitrofuranos, dapsone, ácido nalidíxico.

Antimaláricos: primaquina.

Piridium.

Doxorrubicina.

Son drogas asociadas a hemólisis por mediación inmunitaria:

– Anticuerpos droga específicos: penicilina, cefalosporinas, penicilinas sintéticas – Combinaciones anticuerpo-hapteno: quinina.

– Autoanticuerpos a antígenos Rh (a -metildopa).

– Complejo antígeno-anticuerpo: stibofeno.

– Anticuerpo fijador de complemento: estreptomicina.

– Químicos, drogas o venenos: oxidantes, no oxidantes, asociados a hemodiálisis y uremia, venenos.

– Físicos: daño térmico.

– Hipofosfemia.

– Hemoglobinuria paroxística nocturna.

• Enfermedad hepática: spur cell, déficit de vitamina E en recién nacidos.

Cuadro clínico:

La anemia hemolítica crónica (congénita) presenta anemia variable, desde asintomática o con palidez cutáneo-mucosa, debilidad, cansancio, palpitaciones, hasta serias expresiones cardiovasculares. Hay ictericia variable, sin coluria ni prurito. En las crisis hay periodos de compensación de hemólisis con eritropoyesis acelerada o periodos de desequilibrio por agentes precipitantes como el parvovirus B19. Estos desequilibrios llevan a crisis aplásticas. Los periodos de hemólisis acelerada y de carencia de folatos también son críticos, llevando a crisis hemolíticas y megaloblásticas respectivamente. La esplenomegalia está generalmente presente, desde leve a moderada y asintomática salvo en drepanocitosis, en que si hay síntomas. La colelitiasis es frecuente complicación que aumenta con la edad e intensidad de la hemólisis, y su patogenia está dada por la excreción de una bilis supersaturada por bilirrubina no conjugada, con calcio ionizado y con pocos ácidos biliares. Los cálculos son de un 40% de polímero de bilirrubinato y sales de calcio, lo que les da coloración negra. Además son habitualmente pequeños y pueden ser radioopacos. Otro síntoma posible son las úlceras crónicas de las extremidades inferiores, poco frecuentes, características de esferocitosis hereditaria y drepanocitosis, generalmente bilaterales, recurrentes y con hiperpigmentación como secuela. Podemos ver también alteraciones esqueléticas como turricefalia, estriación de huesos frontales y parietales, anomalías dentales y maxilares. (por la hiperplasia de la médula ósea)

El cuadro podrá ser asintomático o presentar anemia, ictericia y esplenomegalia. En períodos de crisis hemolítica, se puede presentar con cuadro llamado crisis hemolítica: fiebre, escalofríos, dolor lumbar y/o abdominal, taquicardia. Es importante también que el médico conozca los antecedentes familiares y esté informado si el paciente toma alguna medicación, ya que estos datos pueden orientarlo hacia algún tipo de anemia hemolítica.

El laboratorio orientará:

• Eritropoyesis compensatoria acelerada: en sangre periférica existirá anemia normocítica normocrómica, reticulocitos aumentados con índice reticulocitario mayor a tres o más de 150000 reticulocitos por mm3, policromatofilia, punteado basófilo, macrocitosis y microesferocitos. En la médula ósea habrá hiperplasia eritroide y la ferrocinética evidenciará intercambio acelerado de fierro.
• Destrucción acelerada de hematíes: aparece disminución de la vida media del eritrocito y aumento del catabolismo del grupo Hemo, que se denota en aumento de la bilirrubina no conjugada y del urobilinógeno. Además aumenta la LDH y existe ausencia de haptoglobina sérica.
• Hemólisis intravascular: muestra hemoglobinemia, hemoglobinuria, hemosiderinuria, metalbuminemia y disminución de hemopexina sérica.
• Hemólisis extravascular: requiere analizar la estabilidad de la hemoglobina con electroforesis de hemoglobina, cuerpos de Heinz y pruebas de denaturación de isopropil y térmica; y la estructura de membrana, viendo fragilidad osmótica y autohemólisis. Metabólicamente el análisis se concentra en pruebas cuantitativas de G6PD y GSH y pruebas específicas de enzimas. Las pruebas inmunes a realizar son la antiglobulina humana (Coombs), titulación de crioaglutininas, niveles de complemento y pruebas de Donath-Lansteiner.
• Las formas de determinar destrucción celular son indirectas o directas. Las indirectas son los cambios en el hematocrito, en el porcentaje de reticulocitos o índice reticulocitario, aumentos de la LDH o de la bilirrubina indirecta. Las formas directas son los exámenes de sobrevida globular con CR51, ferrocinética, excreción de monóxido de carbono o de urobilinógeno.

El diagnóstico diferencial requiere determinar la real existencia de hemólisis. Condiciones asociadas a anemia y reticulocitosis sin hemólisis son las hemorragias, la recuperación de fallas nutricionales y la recuperación de falla medular. Condiciones asociadas a anemia e ictericia acolúrica son la eritropoyesis ineficaz, hemorragia masiva a cavidad o parénquima, invasión medular y mioglobinuria.

El Aumento del número de reticulocitos en un paciente anémico es el indicador más útil de la hemólisis, pues refleja la hiperplasia eritroide de la médula ósea. (los reticulocitos se elevan también en los pacientes que están perdiendo sangre rápidamente, en los que tienen mieloptisis y en los que se están recuperando de una depresión de la eritropoyesis).

· Datos comunes de laboratorio a todas las anemias hemolíticas: · Disminución de la haptoglobina· Aumento de la eritropoyetina· Aumento de la enzima LDH · Aumento de el índice reticulociatario· Aumento de la bilirrubina no conjugada· Signos de hiperfunción de la médula ósea: · Leucocitosis · trombocitosis · Policromatofilia de los glóbulos rojos · Frotis de sangre periférica suelen ser anormales y puede aportar signos tanto de la propia hemólisis como de su causa. No permite descubrir datos patognomónicos, es un recurso de bajo coste que proporciona pistas importantes para sospechar la presencia de hemólisis y para el diagnóstico. · Los hematíes pueden ser eliminados prematuramente de la circulación por los macrófagos del bazo e hígado: lisis extravascular (mas frecuente) siempre que los hematíes resultan lesionados, se convierten «extraños» o se vuelven menos deformables o pueden romperse durante su tránsito por la sangre hemólisis intravascular. En los pacientes con hemólisis, la bilirrubina no conjugada nunca supera el nivel de 4 a 5 mg/dL, salvo que haya deterioro de la función hepática.

· La haptoglobina (es una alfa-globulina) que se fija a la proteína de la hemoglobina (la globina). El complejo hemoglobina-haptoglobina es depurado en cuestión de minutos por el sistema mononuclear-fagocítico. En los pacientes con hemólisis significativa, sea intravascular o extravascular es característico un descenso de la haptoglobina sérica. La síntesis de haptoglobina está disminuida en los pacientes con enfermedades hepatocelulares, y aumentada en los procesos inflamatorios. · La hemólisis intravascular provoca la suelta de hemoglobina en el plasma; la hemoglobinemia aumenta paralelamente a la intensidad de la hemólisis. Si la cantidad de hemoglobina liberada supera la capacidad de fijación de la haptoglobina del plasma, la hemoglobina libre restante atraviesa los glomérulos. Una vez filtrada, la hemoglobina se reabsorbe en el túbulo proximal y es catabolizada por las células tubulares; el hierro del hemo resultante se incorpora a las proteínas de depósito (ferritina y hemosiderina). La presencia de hemosiderina en la orina, que se descubre tiñendo el sedimento urinario con azul de Prusia, indica que existe una considerable cantidad de hemoglobina libre circulante que se ha filtrado en el riñón. Cuando se supera la capacidad de absorción de las células tubulares aparece hemoglobinuria. Hemoglobinuria es un signo de hemólisis intravascular intensa. Síndrome hemolítico: las principales manifestaciones clínicas son anemia, ictericia y esplenomegalia de intensidad dependiente del grado de hemólisis y de su forma de aparición (aguda, crónica o episódica). La crisis hemolítica suele acompañarse de fiebre con escalofríos y dolor lumbar y/o abdominal, mialgias, astenia y adinamia. Si es muy intensa puede producir un estado de shock, ictericia intensa y/o emisión de orinas oscuras (hemoglobinuria).

Tratamiento:

El tratamiento de la anemia hemolítica depende del diagnóstico. Como medida general debe mantenerse una médula ósea capaz de reaccionar al aumento de la demanda por eritrocitos, por lo que será necesario un aporte de fierro y ácido fólico. Es importante también determinar la necesidad de transfusión. En hemoglobinuria paroxística* nocturna o prótesis valvulares se realiza suplemento con fierro y transfusión si es necesario. La hemólisis extravascular por causas congénitas crónicas se debe efectuar educación, aporte de ácido fólico, tratamiento de crisis, esplenectomía, colecistectomía y programar transfusiones. La anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes se trata con corticoesteroides, inmunosupresores, esplenectomía, transfusión, inmunoglobulina endovenosa y plasmaferesis. La anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos aguda es autolimitada y puede requerir transfusión en casos severos. La anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos crónica se trata con agentes alquilantes, plasmaferesis, transfusión (riesgo de complemento), evitar exposición al frío y transfusiones frías, sin realizarse esplenectomía ni administración de corticoesteroides.

Anexos:

Hemoglobinuria paroxística nocturna:

Es una enfermedad adquirida de la célula madre pluripotente que cursa con hemólisis intravascular por una susceptibilidad aumentada a la lisis por complemento; los leucocitos y las plaquetas también están afectados. Puede aparecer en pacientes con aplasia o evolucionar a aplasia, mielodisplasia o leucemia aguda. Es una enfermedad rara que afecta a personas jóvenes (25-45 años). Está producida por una mutación somática, de causa desconocida, que produce un defecto en la síntesis de una molécula que sirve de anclaje para varias proteínas de la membrana celular de los eritrocitos, leucocitos y plaquetas. La ausencia de estas proteínas en el eritrocito es la causa de su aumento de sensibilidad al complemento.

Por el estudio de la médula se ha dividido en dos formas: una predominantemente hemolítica, con hiperplasia eritroide y reticulocitosis en sangre periférica y otra pancitopénica. Un 30 por ciento de los casos tienen antecedente de anemia aplásica y un 15 por ciento harán una pancitopenia. La mediana de supervivencia es de 10 años o más, aunque su evolución y pronóstico es muy variable.

La clínica es de una anemia hemolítica crónica con ocasionales crisis de hemólisis intravascular y hemoglobinuria (orinas muy oscuras) que a veces se presentan durante el sueño. Un problema importante son las trombosis, habitualmente venosas y que puede afectar a las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) y mesentéricas; en esta situación la clínica es de episodios de dolor abdominal recurrente. Suelen tener leucopenia y trombopenia. Debido a las pérdidas en orina en los enfermos de larga evolución aparece una ferropenia.

El diagnóstico se realiza con el test de Ham y sacarosa que provocan la hemólisis por el complemento y más recientemente, determinando la disminución o ausencia de las proteínas de la membrana (CD59, CD55).

El tratamiento se basa en medidas de soporte con transfusiones, suplementos de fólico, prednisona y danazol para la anemia. Tratamiento de la ferropenia si existe y prevención de las trombosis o tratamiento anticoagulante crónico una vez que ocurren. Otra opción es el trasplante de médula ósea de un donante compatible, que es el único tratamiento curativo y por ello, en todos los pacientes debe realizarse un estudio de histocompatibilidad. Está indicado en las "formas aplásicas" y en pacientes jóvenes con complicaciones graves. La asociación con la anemia aplásica implica que también se use tratamiento inmunosupresor con ATG, pudiéndose corregir la pancitopenia en muchos casos, pero con persistencia de la clona anormal, del riesgo trombótico y la posible reaparición de la pancitopenia o la evolución a mielodisplasia o leucemia.

Esferocitosis:

Patogenia. La alteración molecular afecta principalmente a la espectrina que es responsable de anclar la doble capa de lípidos a la red del citoesqueleto básico. Alrededor del 50 % de los pacientes tiene también un defecto de anquirina, una proteína que forma un puente entre la proteína 3 y la espectrína. Los pacientes con herencia recesiva del déficit de anquirina tienen una anemia más intensa que aquellos que heredan el defecto de forma dominante. Cuando estas proteínas son defectuosas, la doble capa de lípidos no está bien sujeta y parte de ella desaparece dando lugar a una célula más redonda y menos deformable. Debido a su forma y su rigidez, los esferocitos no pueden atravesar los intersticios esplénicos, especialmente los que limitan con los senos venosos del bazo, y quedan expuestos a un ambiente donde no puede mantenerse su elevado metabolismo basal, lo que provoca nuevas pérdidas de la superficie de la membrana.

Clínica: Anemia, esplenomegalia e ictericia (ictericia hemolítica congénita) que obedece al aumento de la concentración de bilirrubina no conjugada (de reacción indirecta) en el plasma. Es frecuente la litiasis por cálculos pigmentarios, incluso en la niñez. En los huesos largos se observa hiperplasia eritroide compensadora de la médula ósea acompañada de expansión de la médula hacia el centro de la diáfisis y, en ocasiones, de eritropoyesis extramedular, lo que a veces da lugar a la formación de masas paravertebrales visibles en la radiografía de tórax. Como la capacidad de la médula ósea para aumentar la eritropoyesis es de seis a ocho veces lo normal y esto supera habitualmente la intensidad de la hemólisis en esta enfermedad, la anemia suele ser leve o moderada y puede incluso faltar. La compensación puede quedar interrumpida por episodios de hipoplasia eritroide desencadenados por las infecciones (ejemplo: parvovirus). En ocasiones aparecen úlceras crónicas de las piernas parecidas a las que se observan en la anemia de células falciformes. La alteración eritrocitaria característica es el esferocito. El volumen corpuscular medio (VCM) suele ser normal o algo bajo. Diagnóstico: · Prueba de solución isotónica salina: mide la fragilidad osmótica de los hematíes expuestos a soluciones hipotónicas, las cuales provocan la entrada de agua en el hematíe (los eritrocitos se lisan). Los esferocitos tienen un cociente superficie/volumen disminuido y no tienen mucha capacidad para captar agua y por tanto se usan en una concentración de solución salina más elevada que los hematíes normales.

· Microscópico: los esferocitos son células pequeñas sin palidez central.

. Tratamiento: Esplenectomía.

Eliptocitosis hereditaria:

Trastorno que se hereda como un rasgo autosómico dominante y que afecta a 1 por 4000 ó 5000 habitantes. La forma ovalada se adquiere cuando los hematíes se deforman al atravesar la microcirculación y ya no recuperan su forma bicóncava inicial. En la mayoría de los afectados esto se debe a una alteración estructural de la espectrina eritrocitaria que da lugar a un ensamblaje deficiente del citoesqueleto. Algunos tienen déficit de la proteína 4.1 de la membrana eritrocitaria, que es importante para estabilizar la unión de la espectrina con la actina del citoesqueleto; los homocigotos con ausencia total de esta proteína tienen una hemólisis más intensa. La inmensa mayoría de los pacientes sólo tiene una hemólisis leve, con cifras de hemoglobina de más de 12 mg/L, menos del 4 % de reticulocitos, niveles bajos de haptoglobina y supervivencia de los hematíes justo por debajo de los límites normales. En un 10 a 15 % de pacientes las alteraciones de hemólisis es considerablemente mayor, la supervivencia media de los hematíes es tan breve como 5 días y los reticulocitos se elevan hasta el 20 %. Los niveles de hemoglobina rara vez descienden por debajo de 9 a 10 mg/L. Los hematíes se destruyen preferentemente en el bazo, que es de gran tamaño en los pacientes con hemólisis franca. La esplenectomía corrige la hemólisis. Diagnóstico: · Haya o no anemia, se observa hematíes elípticos, con un cociente axial (anchura/longitud) menor de 0.78. La intensidad de la hemólisis no guarda correlación con el porcentaje de eliptocitos. La fragilidad osmótica suele ser normal, pero puede estar aumentada en los pacientes con hemólisis franca.

Tratamiento: La mayoría de los pacientes tiene esplenomegalia. La esplenectomía disminuye pero no corrige del todo el proceso hemolítico. Defectos enzimáticos de los hematíes. El hematíe tiene que obtener el ATP por la vía de Embden-Meyerhof para poder manejar la bomba de cationes que mantiene el medio iónico intraeritrocitario. También se necesita para mantener al hierro de la hemoglobina en estado ferroso (Fe2+) y quizá para renovar los lípidos de la membrana eritrocitaria. Un 10 % aproximadamente de la glucosa que consumen los hematíes se metaboliza a través de la vía de la hexosa-monofosfato.

Defectos de la vía de Embden-Meyerhof:

Las alteraciones morfológicas se deben a alteraciones secundarias al defecto enzimático. Hematíes más rígidos y secuestrados más fácilmente por el sistema mononuclear fagocítico. Algunos de estos déficit de las enzimas glucolíticas, como la piruvatocinasa (PK) y la hexocinasa, son exclusivas del hematíe. En otros trastornos, el déficit enzimático es más extenso. Las personas con déficit de isomerasa de triosafosfato tienen niveles bajos de esta enzima en los leucocitos, las células musculares y el líquido cefalorraquídeo. Además, están afectados por un proceso neurológico progresivo. Algunos pacientes con déficit de fosfofructocinasa tienen una miopatía. Alrededor del 95 % de todos los defectos conocidos de las enzimas glucolíticas se deben al déficit de PK, y un 4 % al déficit de isomerasa de glucosa-fosfato. Los restantes son extraordinariamente raros. El déficit de PK se debe a la sustitución de aminoácidos. Algunas de esas sustituciones dan lugar a reacciones disminuidas con el sustrato (fosfoenolpiruvato) con una molécula potenciadora (fructosa 1,6-difosfato), o con el ADP. Por eso, las manifestaciones clínicas y los datos de laboratorio son muy variables dentro de la población de sujetos afectados por el déficit de PK. La mayoría de ellos son heterocigotos compuestos que han heredado un defecto enzimático distinto de cada padre. La mayoría de los defectos de las enzimas glucolíticas se heredan de forma recesiva.

Manifestaciones clínicas. Los pacientes con hemólisis intensa suelen consultar en la primera infancia por anemia, ictericia y esplenomegalia.

Datos de laboratorio: anemia normocítica – normocrómica con reticulocitosis. Cuando hay déficit de PK, en sangre periférica se ven eritrocitos de formas abigarradas, incluso espiculados. Se ha utilizado el nombre de "anemia hemolítica congénita no esferocítica" para estos trastornos. A diferencia de la esferocitosis hereditaria, la fragilidad osmótica suele ser normal.

Diagnóstico: Para el diagnóstico de este grupo de anemias se necesitan análisis enzimáticos específicos.

Tratamiento: La mayoría de los pacientes no precisa tratamiento. Quienes tienen hemólisis intensa deben tomar diariamente suplementos de ácido fólico (1 mg/día). Se pueden necesitar transfusiones de sangre durante una crisis hipoplásica. Los pacientes con déficit de PK mejoran a veces con la esplenectomía, pues con ella puede verse un marcado aumento de los reticulocitos circulantes. Los pacientes con déficit de isomerasa de glucosa-fosfato también pueden mejorar después de la esplenectomía. Defectos en la vía de la hexosa-monofosfato. El hematíe normal posee una dotación suficiente para estar protegido contra los agentes oxidantes. Durante la exposición a un fármaco o agente tóxico capaz de generar radicales de oxígeno, la cantidad de glucosa que se metaboliza a través de la vía de la hexosa-monofosfato aumenta normalmente varias veces. De esta forma se regenera el glutatión reducido y se protege de la oxidación a los grupos sulfhidrilo de la hemoglobina y a la membrana de los hematíes. Los individuos con defectos heredados de la vía de la hexosa-monofosfato no pueden mantener en sus hematíes un nivel suficiente de glutatión reducido. Como consecuencia de ello, los grupos sulfhidrilo de la hemoglobina se oxidan, y la hemoglobina tiende a precipitar dentro del hematíe formando los cuerpos de Heinz. El más frecuente es el déficit de G6PD, un proceso que afecta a 200 millones de personas en todo el mundo. En casi todos los casos de déficit de G6PD la alteración consiste en la sustitución de una o más bases, lo que va seguido del cambio de un aminoácido por otro, pero no de una deleción de la proteína. Como pruebas de que existen alteraciones estructurales están las diferencias en la movilidad electroforética, la cinética de las enzimas, el pH óptimo y la estabilidad al calor. Estas diferencias justifican la gravedad clínica tan variable, que va desde una anemia hemolítica no esferocítica sin estrés oxidante demostrable pasando por una anemia hemolítica que sólo se manifiesta ante un estímulo oxidante leve a intenso, hasta la ausencia completa de alteraciones clínicas detectables. La G6PD normal se conoce como tipo B. Alrededor del 20 % de las personas de origen africano tienen una G6PD (llamada A+) que se distingue en un solo aminoácido y que puede descubrirse por electroforesis, pero que funcionalmente es normal. Entre las variedades de G6PD clínicamente importantes, la G6PD A(-) se encuentra principalmente en los individuos con antepasados originarios de África central. La G6PD de tipo A- tiene la misma movilidad electroforética que la de tipo A +, pero es inestable y su cinética es anormal. El gen de la G6PD está situado en el cromosoma X. La mayoría de las mujeres son portadoras asintomáticas. Las mujeres en quienes casualmente se descubre un elevado porcentaje de hematíes deficitarios en esta enzima se parecen a los varones homocigotos. Normalmente, la actividad de la G6PD desciende en un 50 % durante los 120 días que dura la vida de los hematíes. Los individuos de la variedad A- pueden tener en circunstancias normales una supervivencia de los hematíes ligeramente abreviada, pero no presentan anemia. Los problemas clínicos aparecen solamente cuando las personas afectadas se someten a alguna forma de estrés ambiental. Lo más frecuente es que los episodios de hemólisis sean desencadenados por infecciones virales y bacterianas. Además, los fármacos y agentes tóxicos que amenazan con oxidar a los hematíes producen hemólisis en los individuos con déficit de G6PD. De ellos, las sulfamidas, los antipalúdicos y la nitrofurantoína son los que más a menudo se encuentran como responsables. Finalmente, la acidosis metabólica puede desencadenar un episodio de hemólisis en los sujetos con déficit de G6PD. Diagnóstico: Datos de laboratorio. El paciente puede experimentar una crisis hemolítica aguda horas después de exponerse a un estrés oxidante. En casos graves, pueden aparecer hemoglobinuria y colapso vascular periférico. Como la población formada por los hematíes más viejos es la única que se destruye rápidamente, la crisis hemolítica tiende a cesar espontáneamente, aunque continúe la exposición al oxidante. Durante la fase aguda de la hemólisis, el descenso brusco del hematocrito se acompaña de elevación plasmática de la hemoglobina y la bilirrubina no conjugada, junto con un descenso de la haptoglobina del plasma. La oxidación de la hemoglobina da lugar a la formación de cuerpos de Heinz, que se descubren en la tinción supravital, como la del violeta de genciana. Los cuerpos de Heinz son eliminados enseguida por el bazo, dando lugar a la formación de «hematíes mordidos», es decir, eritrocitos que han perdido una parte periférica de la célula. Varias mordidas acaban produciendo fragmentos de hematíes. Los individuos con la forma mediterránea del déficit de G6PD tienen una enzima más inestable y, por tanto, una actividad enzimátíca mucho menor en general que los individuos con la variedad A-. Como consecuencia de ello, las manifestaciones clínicas son más acusadas. tratamiento: prevención de exposiciones a factores desencadenantes de las crisis (habas, drogas, infecciones, acidosis, etc.).

Talasemias:

Las talasemias son un grupo muy heterogéneo de anemias hereditarias caracterizadas por la disminución o ausencia total de la síntesis de una o varias cadenas de la hemoglobina.

   Se debe a la herencia de uno o dos alelos patológicos de uno o varios genes de los cromosomas 11 y 16 (todos recibimos dos copias de un gen, una copia procedente del padre y otra de la madre, a cada una de esas copias se le llama alelo). Los genes de la talasemia están muy distribuidos por todo el mundo, no obstante se encuentra mayoritariamente en el litoral mediterráneo, gran parte de África, Oriente medio, subcontinente indio y Sudeste asiático. Probablemente sea la enfermedad genética más frecuente.

   La hemoglobina (Hemoglobina) del adulto normal está constituida por un grupo hemo (transporta el hierro) y 4 cadenas de globina. Dichas cadenas de globina se distribuyen así: 97% HemoglobinaA1 (2 cadenas a y 2 cadenas b ), 2,5% de HbA2 (2 cadenas a y 2 cadenas d ) y Hb F (2 cadenas a y 2 cadenas g , la predominante en el feto y en el recién nacido). Las cadenas alfa y beta son las más importantes en la vida postnatal.

   Según qué cadena de globina esté sintetizada en menor cantidad (aunque siempre globina de características normales) se llamará talasemia alfa (a ) o talasemia beta (b ).

   Y según la severidad del cuadro: talasemia mayor (se heredan las dos copias del gen con una alteración importante en cada copia o alelo), intermedia (se heredan dos copias con dos alteraciones moderadas o una alteración importante y una moderada) o minor (también conocida como rasgo talasémico, se debe a la herencia de un alelo alterado y otro normal).

   El diagnóstico se hace por electroforesis de la Hb (estudia la cantidad de las distintas hemoglobinas).

   Es muy importante estudiar a la familia para encontrar el origen del alelo patológico y así poder proporcionar consejo genético, ya que ha de indicarse a los padres que la probabilidad de que la enfermedad aparezca en los futuros hijos es del 25%. Y, además, porque los padres y el 75% de los hermanos tendrán alguna forma de talasemia minor y pueden ser diagnosticados

erróneamente de anemia ferropénica (cuando realmente no necesitan hierro).

BETA-TALASEMIA HOMOCIGÓTICA (ANEMIA DE COOLEY O TALASEMIA MAYOR)

   Severa anemia microcítica, hipocrómica y hemolítica (se destruyen los hematíes), que es rápidamente progresiva durante el segundo semestre de la vida. Falla la síntesis de la cadena beta y de forma característica tienen aumentada la Hb F.

   Requieren repetidas transfusiones (como objetivo general mantener la Hb por encima de 10g/dl) para evitar la gran debilidad y la descompensación cardíaca. Frecuentemente requieren extirpación del bazo.

   Presentan hipertrofia del tejido hematopoyético (formador de las células sanguíneas): la cortical ósea se adelgaza (porque se expande la médula ósea) lo que conduce a fracturas óseas patológicas, falta de neumatización ("aireación") de los senos maxilares, los huesos de la cara y el cráneo se deforman dando lugar a una cara peculiar (prominencia de los dientes incisivos superiores, separación de las órbitas), aumenta el tamaño del hígado y el bazo.

   Tienen hemólisis aumentada (los hematíes que contienen Hb alterada son destruidos masivamente). Desarrollan hemosiderosis (depósito en todos los tejidos del hierro liberado tras la hemólisis) que se trata con un fármaco que aumenta la eliminación del hiero libre (desferroxiamina). Y es frecuente la presencia de cálculos biliares por la hemólisis crónica.

   Adquieren un color pardo-verdoso por la anemia, la ictericia (la hemólisis libera bilirrubina que produce un color amarillo en la piel y mucosas) y la hemosiderosis ( por depósito en la piel del hierro liberado tras la rotura del hematíe). Se detiene el crecimiento, se retrasa la pubertad. Y finalmente se produce un fallo cardíaco.

   El trasplante alogénico de médula ósea supone la curación, pero es una técnica no exenta de complicaciones y que requiere un donante compatible y no afecto de la enfermedad. El futuro, como en otras enfermedades, está en la terapia génica.

OTROS SÍNDROMES BETA-TALASÉMICOS

   Talasemia intermedia. Forma menos grave. Requieren menos transfusiones, pero pueden desarrollar hemosiderosis. Presentan una anemia leve, una media de 2-3 g/dl por debajo del nivel correspondiente a la edad del paciente.

   Talasemia minor o Rasgo talasémico. Forma de portador oculto, generalmente asintomática. Pero se pueden confundir con anemias ferropénicas leves y tratarse erróneamente con hierro.

ALFA-TALASEMIA

   La cadena alfa de la Hb viene determinada por 4 genes y por lo tanto existen 4 formas de alfa-talasemia según falte 1,2,3 ó 4 genes.

   Si falta un solo gen da lugar a un portador oculto. Éstos tan sólo presentan microcitosis (volumen corpuscular medio pequeño). Es el caso del 25% de los norteamericanos de origen africano.

   Si faltan 2 genes aparece el rasgo talasémico que presenta anemia microcítica leve, frecuente en poblaciones mediterráneas y asiáticas.

   Cuando faltan 3 genes se produce una talasemia intermedia y si faltan los 4 genes se produce la forma más grave, nacen muertos o si no mueren poco después de nacer, precisan de muchas transfusiones.

   Como falla la síntesis de la cadena alfa, la Hb A y la Hb F disminuyen y en su lugar aumentan la Hb de Bart (4 cadenas g ) o la Hb H ( 4 cadenas b ). La Hb de Bart aparece fundamentalmente en los recién nacidos con formas muy graves y la Hb H es más frecuente en países asiáticos, Grecia e Italia ( es muy rara en España).

   Clínicamente es similar a la beta-talasemia.

OTRAS TALASEMIAS

   Numerosas según la cadena afectada en su síntesis: persistencia hereditaria de Hb F, talasemia con Hb Lepore, beta-talasemia falciforme, talasemia con Hb E.

Anemias:

Clasificación:

La anemia puede ser debida a diferentes causas y estas se relacionan muy bien con las variaciones de forma y tamaño de los Glóbulos Rojos (G.R.). Este tamaño es diferente según la causa productora de la anemia. El tamaño de los G.R. viene determinado por un parámetro analítico llamado Volumen Corpuscular Medio (VCM) y que permite clasificar a las anemias en:

A) Anemia microcítica (VCM < 80 fl)

Anemia ferropénica. Por falta de hierro

Hemoglobinopatías: Talasemia minor.

Anemia secundaria a enfermedad crónica.

Anemia sideroblástica.

B) Anemia normocítica (VCM 80 – 100 fl)

Anemias hemolíticas.

Aplasia medular.

Invasión medular.

Anemia secundaria a enfermedad crónica.

Sangrado agudo.

C) Anemia macrocítica (VCM > 100 fl)

1) HEMATOLÓGICAS.

Anemias megaloblásticas.

Anemias aplásicas.

Anemias hemolíticas. (Crisis reticulocitaria).

Síndromes mielodisplásicos.

2) NO HEMATOLÓGICAS.

Abuso consumo alcohol.

Hepatopatía crónica.

Hipotiroidismo.

Hipoxia.

CLÍNICA

La anemia produce en el organismo una serie de trastornos de tipo general que no coinciden con una enfermedad concreta y que se podrían resumir en la siguiente tabla:

Manifestaciones generales.

• Cansancio.
• Disminución del deseo sexual.
• Manifestaciones cardio – circulatorias.
• Palpitaciones.
• Fatiga tras el esfuerzo.
• Tensión baja.
• Inflamación en los tobillos.

Manifestaciones neurológicas.

• Dolor de cabeza.
• Mareo, vértigo.
• Somnolencia, confusión, irritabilidad.
• Ruidos en los oídos.

Manifestaciones ginecológicas.

• Alteraciones menstruales.

Manifestaciones en la piel.

• Palidez.
• Fragilidad en las uñas.
• Caída del cabello.

En casos graves y/o agudos.

• Piel fría y húmeda.
• Disminución del volumen de orina.
• Dolor en el pecho (ángor).

Otros síntomas y signos específicos según el tipo de anemia y/o factor causal.

DESCRIPCIÓN DE LAS PRINCIPALES ANEMIAS

ANEMIAS FERROPÉNICAS:

Se trata de una anemia por falta de hierro. Esta falta de hierro puede ser originada por:

Aumento de las perdidas de sangre:

Regla abundante, sangrado digestivo, sangre en orina, etc.

Aumento de las necesidades:

Hay circunstancias pasajeras en las que el organismo necesita un mayor aporte de hierro y, sin embargo, éste no aumenta en la dieta: Embarazo, lactancia, crecimiento etc.

Disminución en la absorción intestinal:

Operados de estómago, diarrea y otras enfermedades del aparato digestivo.

Alimentación escasa:

Leche sin suplementos, dieta pobre en proteínas (carne, pescado etc.).

TALASEMIAS (Hemoglobinopatías)

Es una forma de anemia originada porque la hemoglobina es defectuosa y, por tanto, no cumple su función que es la de transportar el oxígeno. Es una enfermedad hereditaria y se debe a un trastorno genético.

ANEMIA SECUNDARIA A ENFERMEDAD CRÓNICA

La anemia está provocada por una enfermedad preexistente de tipo crónico a nivel digestivo, renal, etc.

ANEMIA HEMOLÍTICA

Es la producida por un trastorno inmunológico que da como resultado la creación de células semejantes a los Glóbulos Rojos que compiten con estos, bien destruyéndolos o bien suplantando su función.

Ejemplos: Transfusiones de sangre no compatible, sustancias tóxicas, etc.

APLASIA MEDULAR

Trastorno de la médula que origina una alteración en el proceso de formación de los Glóbulos Rojos haciendo que éstos presenten formas inmaduras y tengan, por tanto, su función alterada.

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

Se produce por la falta de uno o dos de los elementos que intervienen en la formación de los Glóbulos Rojos: el ácido fólico y la vitamina B12.

Como en el caso anterior, la falta de estos elementos está originada bien por un déficit de los alimentos que los poseen o bien por una pérdida debida a trastornos digestivos.

CUANDO ACUDIR AL ESPECIALISTA:

DERIVACIÓN URGENTE.

En caso de anemia aguda.

Toda anemia aguda con alteraciones circulatorias.

Anemia por sangrado agudo con dificultad para el control de la hemorragia y/o que necesite tratamiento de transfusión (Htc < 25%; Hb < 7 – 8 g/dl).

Clínica de crisis aguda de hemólisis.

En caso de anemia crónica.

Mala tolerancia clínica y/o hemodinámica por agudización de la enfermedad de base o por factores de agravamiento (en general se toleran bien cifras de Hb bajas del orden del 7 – 8 g/dl).

NO URGENTE, PERO DEBE DE IR AL ESPECIALISTA

Anemias microcíticas.

Anemias sideroblásticas.

Anemia por enfermedad crónica de origen no aclarado y/o tratable en el nivel de Atención Primaria.

Anemias normocíticas.

Toda anemia hemolítica.

Toda anemia con sospecha de afectación de médula ósea. (Afectación de más de una serie celular hematológica).

Anemia por enfermedad crónica de causa no aclarada y/o no tratable en el nivel de Atención Primaria.

Anemias macrocíticas.

Anemia megaloblástica para estudio etiológico e inicio de tratamiento específico. Toda anemia con sospecha de afectación de médula ósea. (Afectación de más de una serie celular hematológica ).

Bibliografía:

– Harrison. Principios de Medicina Interna. Décimoquinta Edición. Editorial McGraw – Hill Interamericana, S.A.U, Madrid 2002. Págs. 787 – 819

Farreras. Medicina Interna. Decimotercera Edición. Editorial Mosby/Doyma libros. Madrid 1995. Págs. 1621 – 1671; 1765 – 1761.

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Realizado por:

Jesús Carlos Pizarro Martínez