Cáncer: nueva definición (página 2)

Material y métodos

Se realiza una búsqueda exhaustiva de información relacionada con el tema a través de las bases de datos biomédicas disponibles en Internet como Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) , Medscape (http://www.medscape.com) , Imbiomed (http://www.imbiomed.com.mx/) y Free Medical Journals (http://www.freemedicaljournals.com/) . También se revisaron libros de textos con capítulos afines con la actualización así como gran parte del material disponible en el CNIO (Centro Nacional de Información Oncológica) en La Habana, Cuba.

Se hizo un resumen actualizado de cada acápite incluyendo publicaciones de revisión a partir del año 2000 y artículos relevantes de valor histórico o de referencia de cualquier fecha. Dada la inmensa cantidad de material disponible solo se hizo referencia a aquellos con relación directa a los diferentes acápites o de gran impacto en la investigación del cáncer.

Desarrollo

Carcinogénesis

Existe un equilibrio particular en cada órgano o tejido del organismo en lo concerniente a proliferación y muerte celulares. Este estado fisiológico se denomina cinética celular normal la cual está regulada de una manera diferente en cada tejido según su función. La ruptura de este equilibrio a favor de la acumulación de células, ya sea por mecanismos genéticos o epigenéticos es la esencia del origen de las neoplasias. Este proceso durante el cual las mutaciones sucesivas convierten una célula normal en un clon de células neoplásicas se denomina carcinogénesis y su carácter escalonado (multistage) ha sido demostrado en el modelo experimental y epidemiológico4. El desarrollo de la biología molecular ha permitido descubrimientos espectaculares en el esclarecimiento de los procesos que a nivel genético y molecular provocan el cáncer. Actualmente se conocen una gran cantidad de genes y sus productos así como las funciones de estas moléculas en el complejo engranaje intracelular5.

De manera general la gran mayoría de las neoplasias se inician por mutaciones o expresión anormal en genes que cumplen las siguientes funciones1, 4, 5.

2. Proliferación Celular
3. Apoptosis
4. Reparación del DNA
5. Envejecimiento Celular

Posteriormente con las divisiones celulares sucesivas de esta población tumoral iniciada se van añadiendo nuevas mutaciones que alteran otras funciones celulares y otorgan nuevos atributos biológicos6:

1. Invasión
2. Angiogénesis
3. Motilidad Celular
4. Adhesividad Celular
5. Protección inmunológica
6. Metastización

La afectación de cada una de estas funciones celulares varía con el tipo de tumor. La gran mayoría de los tumores requieren de inicio 4 a 7 mutaciones en genes claves para que se produzca la progresión neoplásica. El ritmo normal de mutaciones y sus mecanismos de reparación así como las vías hacia la apoptosis se ven afectados en el cáncer, ya que habitualmente las células son capaces de reparar la gran mayoría de sus mutaciones. A esta peculiaridad de las células tumorales se le denomina fenotipo mutador (mutator phenotype) y es considerado un elemento crucial en la progresión de una neoplasia7. Otros autores basados en datos epidemiológicos, consideran que existe una mutación crucial en un solo gen el cual mantiene la estabilidad genotípica y fenotípica de la célula. Esta sería la iniciadora del resto de la cascada de mutaciones. Este gen no ha sido identificado aun8. Como se puede evidenciar existen aún muchos puntos controvertidos en el tema de la carcinogénesis pues al parecer existen aun escalones por dilucidar.

Las mutaciones, que no son más que cambios permanentes en el DNA, pueden ser congénitas o adquiridas. Las mutaciones congénitas pueden ser hereditarias o inducidas por factores mutagénicos durante el desarrollo embrionario. Las mutaciones adquiridas son producidas por factores ambientales1 (Tabla2). Estos actúan continuamente durante la vida del individuo, y a su vez la adquisición de dichas mutaciones depende de factores endógenos que nos dan la susceptibilidad del individuo al cáncer. Algunas mutaciones frecuentes en ciertos tumores se describen en la Tabla 3 1, 9, 10, 11.12, 13, 14.

Las células cancerosas poseen todo tipo de mutaciones incluyendo mutaciones puntuales que es la pérdida de un pequeño segmento del DNA lo cual causaría un cambio mínimo en la estructura de la proteína codificada pero suficiente en ocasiones para alterar su función. También existen mutaciones de estructura como son las delecciones o pérdida de un segmento grande del cromosoma, la amplificación donde se repiten varias copias del mismo gen dentro del cromosoma y la translocación donde hay intercambio de material genético entre dos cromosomas distintos provocando los llamados genes de fusión.

Otra clase de mutaciones son las que afectan el número de cromosomas como son las aneuploidías. La aneuploidía, fenómeno típico en muchos carcinomas, es considerada hoy un evento dinámico de mutación cromosómica asociado a la transformación maligna, ya que se han encontrado mutaciones en los genes que codifican proteínas reguladoras de la segregación cromosómica y que provocan inestabilidad del material genético durante la mitosis lo cual convierte al fenómeno en más una consecuencia que en una causa del cáncer15.

En el proceso de la carcinogénesis las mutaciones se van sucediendo de manera escalonada hasta un punto en el cual la proliferación se hace irreversible. La exposición continua a los agentes carcinógenos provoca las variaciones genéticas progresivas en las células susceptibles. La mayoría de los carcinógenos no son activos en su forma inicial, pues requieren de una transformación metabólica en el organismo mediada por los citocromos P450, cuya expresión varía en cada individuo. Algunos individuos no poseen las enzimas que metabolizan los pro-carcinógenos y esto los protege frente a su efecto mutagénico. Esto explica en parte la diferente frecuencia de tumores en individuos con el mismo grado de exposición a agentes químicos16.

Actualmente el estudio de carcinógenos ambientales, ocupacionales y de la dieta son grandes perfiles en la investigación de la prevención del cáncer.

1. De la misma forma que existen mecanismos normales de estimulación de la proliferación también existe la inhibición. Los mediadores de ambos procesos están regulados de manera fisiológica en los diferentes tejidos. La proliferación excesiva puede producirse de dos formas fundamentales: ya sea aumentando o estimulando los factores proliferativos con la activación de proto-oncogenes o disminuyendo o bloqueando los factores inhibitorios con la inactivación de genes supresores. Ambos fenómenos pueden estar presentes en el cáncer17. Los genes de la estimulación de la proliferación en estado normal inactivo se les llaman proto-oncogenes y sus versiones mutadas se denominan oncogenes.

   Existen múltiples mecanismos para la activación de los proto-oncogenes. Uno de ellos es la mutación puntual. Este es el caso específico del oncogén ras, el cual resulta ser el más frecuentemente activado en tumores humanos18. La proteína ras está implicada en la transmisión de señales de proliferación de la membrana al núcleo y su versión mutada no responde a los mecanismos de regulación, manteniendo a la célula en una señal constante de proliferación1, 17. Tanto las radiaciones UV del sol como determinados compuestos químicos carcinógenos puedes inducir este tipo de mutación.

   Otra mutación que frecuentemente activa oncogenes es la translocación la cual es responsable de anomalías en el cariotipo que pueden encontrarse en muchas células tumorales. La presencia de estas anomalías fue por mucho tiempo uno de los mayores argumentos a favor de la teoría genética del cáncer. Las translocaciones presentes en el Linfoma de Burkitt fueron las primeras en ser analizadas molecularmente y el resultado es la activación intensa de c-myc cuyo producto impide a la célula salir del ciclo convirtiéndola así en maligna19. Otro ejemplo clásico de translocación es la t(9;22) (q34;q11) llamada Cromosoma Philadelphia presente en la Leucemia Mieloide Crónica, donde se fusionan una parte truncada del oncogén c-abl situada en el cromosoma 9 con el bcr situada en el cromosoma 22 resultando en una combinación abl-bcr dotada de una fuerte actividad de tipo tirosin-quinasa la cual es una proteína transductora de señal de división celular, originando la mieloproliferación20. También la translocación puede afectar genes de la apoptosis como veremos más adelante, y originar linfomas y leucemias21.

   La amplificación genética es otra de las mutaciones causantes de activación de oncogenes22. Este fenómeno es la multiplicación del número de copias de un gen. Esto explica por ejemplo la acumulación del producto del gen myc, el cual tiene un potente efecto mitógeno en muchos carcinomas de pulmón, ovario y cervix23. Otro gen frecuentemente amplificado es el del receptor de factor de crecimiento epidérmico (rEGF) el cual esta presente en los carcinomas de cabeza y cuello entre otros24.

   También la proliferación puede ser mediada por los llamados mecanismos epigenéticos donde la falta de regulación no esta causada por mutaciones en oncogenes o genes supresores sino por alteraciones en otros elementos que indirectamente afectan la función de las proteínas reguladoras. Este es el caso de la pérdida de la neurofibromina (producto del gen NF-1) en la enfermedad de Von Recklinhousen o neurofibromatosis donde se describe la aparición de schwanomas malignos, producto de la ausencia de esta proteína implicada en las vías de regulación negativa de la transducción de señales proliferativas. La p21ras intacta es activada por la ausencia de esta proteína endógena lo cual condiciona una desinhibición de la cascada proliferativa. Otro mecanismo epigenético es causado por proteínas virales como la neutralización de la p53 y la RB por oncoproteínas virales E7 y E8 de los Papiloma Virus tipo 16 y 18 causantes de cáncer del cervix uterino25. También el Helycobacter Pylori puede causar linfoma gástrico de bajo grado (MALToma) sin que medie mutación alguna. En respuesta a la presencia del Helycobacter los linfocitos T segregan citoquinas estimulantes de la proliferación de linfocitos B los cuales se multiplican provocando linfoma de bajo grado. La simple erradicación de la bacteria con antibióticos es capaz de provocar regresión de la enfermedad e incluso curación26.

   Las drogas antiproliferativas convencionales actúan saboteando de alguna manera la división celular ya sea por alquilación del ADN o por mecanismos de bloqueo competitivo entre otros, perjudicando también a células normales. En el presente se trabaja en el diseño y ensayo clínico de moléculas que actúen directamente contra las oncoproteínas que afectan los mecanismos normales de la proliferación en las células tumorales.

   La inactivación de genes supresores o también llamados antioncogenes se produce ya sea por delección o por cualquier otro mecanismo que inactive su función. Los genes supresores son recesivos en su mayoría, por lo que deben afectarse ambos alelos para causar una alteración importante en su función reguladora. Estos genes intervienen generalmente frenando de alguna manera el ciclo celular27. El más estudiado es el RB-1 o antioncogén del retinoblastoma que codifica una fosfoproteína nuclear capaz de bloquear la progresión del ciclo celular en fase G1 gracias a su capacidad de bloquear los factores de trascripción E2F importantes para la replicación del ADN. La mutación en ambos alelos de este gen es causa de retinoblastoma y otros tumores como osteosarcomas y sarcomas de partes blandas. Muchas de estas mutaciones pueden ser adquiridas de forma hereditaria con transmisión de tipo autosómico dominante28. Otros oncogenes y genes supresores son también responsables de síndromes hereditarios de predisposición al cáncer 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 (Tabla 4).

   La inactivación del gen supresor p53 es un hallazgo frecuente en muchos tumores. Este gen ha sido profundamente estudiado por sus funciones de regulación del ciclo celular, reparación del ADN y la apoptosis1, 36. Los mecanismos de alteración de la función reguladora pueden ser muy disímiles según la neoplasia estudiada. En el caso clásico del síndrome de Li-Fraumeni el individuo nace con una mutación constitucional hereditaria de un alelo y el segundo es inactivado frecuentemente por una delección31. También existe una gran variedad de mutaciones puntuales sobre el p53 que generan un sinnúmero de formas mutantes de esta proteína que se encuentran en forma truncada o que en muchas ocasiones solo difieren de la forma salvaje (wild type) en un solo aminoácido. El tipo de mutación depende del agente carcinógeno que actuó sobre las células aunque en ocasiones se ha encontrado mutaciones diferentes del p53 en células de un mismo tumor como ha sucedido con los carcinomas de cabeza y cuello37.

   Otra forma especial de inactivación de la p53 es la "mutación dominante negativa". La afectación de un alelo produce una proteína aberrante que forma un complejo con la forma producida por el alelo normal (wild type) y la inactiva adoptando esta última la conformación de la forma mutante38.

   El gen mdm-2 cuyo producto es la proteína p90, es un regulador endógeno de la p53 y se encuentra sobre-expresado en muchos tumores humanos como osteosarcomas, sarcomas de partes blandas y glioblastomas donde la actividad de la p53 está bloqueada. De esta forma la sobre-expresión de un ligando endógeno de la p53 intacta, inactiva su función normal39. Por último como explicamos en los mecanismos epigenéticos, la p53 también puede inactivarse formando complejos con oncoproteínas virales como las del VPH25, 40.

   Otro gen recientemente descrito, parece cumplir funciones simultáneas en la proliferación y muerte celulares normales. Se trata de salvador, el cual pudiera esta involucrado en algún proceso de la carcinogénesis41.

   2. Apoptosis

2. Proliferación celular

Apoptosis es un término introducido en 1980 por Wyllie, Kerr y Curri para representar la muerte celular programada42. Apoptosis es un vocablo griego que significa la caída de las hojas de un árbol o de los pétalos de una flor. La apoptosis difiere de la muerte celular patológica o necrosis en dos aspectos fundamentales1, 43:

• Es un proceso activo que requiere de síntesis proteica y consumo de energía.
• Es un mecanismo fisiológico inherente al desarrollo celular.

En los últimos años la apoptosis ha atraído la atención de muchos investigadores por su participación en el origen de muchas enfermedades de tipo autoinmune, infecciones virales incluyendo el SIDA y algunos tipos de cáncer. Este proceso está regulado genéticamente y constituye un mecanismo fisiológico utilizado por el organismo para producir a conveniencia células muertas44, 45. Gracias al estudio de los genes del cáncer se han descubierto muchas de las vías normales de crecimiento y muerte celulares.

Existen dos vías apoptóticas fundamentales: una vía extrínseca mediada por receptores de membrana de superficie como el de citoquinas FasL y el resto de la familia de las Factores de Necrosis Tumoral (TNF) y una intrínseca mediada por las mitocondrias que liberan citocromo c, flavoproteínas inductoras de la apoptosis y activadores de las caspasas que son enzimas que inician la autodestrucción celular46, 47. Estas vías apoptóticas están reguladas por los productos de determinados genes que rigen el destino de la célula. Estos genes pueden sufrir mutaciones y originar un desequilibrio en los mecanismos de muerte celular programada.

Existe una gran familia de genes cuyos productos participan de alguna manera en la muerte celular programada. .Entre ellos hay genes inductores e inhibidores. Los genes que estimulan la apoptosis actúan como genes supresores o antioncogenes, mientras que aquellos que la inhiben se consideran proto-oncogenes46, 47.

La familia de genes Bcl-2 (B-cell-leukemia-lymphoma) codifica inhibidores de la apoptosis. La sobre-expresión de bcl-2, un producto bloqueador de la apoptosis, es resultado de la translocación t(14;18) (q32;q21) en los linfomas no Hodgkin foliculares, y en la leucemia linfática crónica, lo cual convierte a los linfocitos en inmortales y su acumulación excesiva genera la enfermedad10.

Pero puede ocurrir lo contrario, es decir, un bloqueo de los inductores de la apoptosis. Esto sucede con la supresión de la función de genes como el bax, bag y el p53 48, 49.

Un gen supresor de tumor que ha llamado la atención en los últimos años por su participación en la apoptosis, es el p53. Cuando está mutado en muchos tumores humanos epiteliales y mesenquimatosos, sobre todo cáncer de pulmón, mama y colon, la célula maligna adquiere un comportamiento biológico particularmente agresivo50, 51.

El p53 normal se expresa cuando la célula es dañada por sustancias químicas mutágenas o radiación, frenando a la célula en la fase pre-sintética del ciclo (G1) para dar tiempo a la acción de los mecanismos reparadores del ADN. El p53 induce la transcripción de enzimas reparadoras de ADN. En la célula mutada si el daño no es reparado esta proteína induce la apoptosis incrementando la transcripción del gen bax. Si el p53 no funciona la célula mutada no muere y continua dividiéndose y adquiriendo sus células hijas nuevas mutaciones que le proporcionan nuevos atributos de malignidad1, 36, 52.

Recientemente un nuevo gen llamado survivin que se sitúa en la interfase entre la apoptosis y la proliferación, se ha encontrado expresado en la mayoría de los cánceres humanos y no en los tejidos normales. El estudio de esta molécula podría revelar nuevas vías de control en el origen de las neoplasias53.

El factor de transcripción E2F1 está involucrado tanto en el ciclo celular como en la apoptosis, dos procesos que parecen estar íntimamente relacionados. Este pudiera ser el punto en que, en dependencia de la disponibilidad de estímulos procedentes de las cascadas de señales, se decide el destino de la célula54.

En resumen, las mutaciones en los genes involucrados en la muerte celular programada provocan la inmortalización y permiten así que la célula se divida indefinidamente a pesar de las continuas mutaciones que se trasmiten de generación en generación, lo que origina la enfermedad neoproliferativa.

Reparación del ADN

La exposición del ADN a agentes carcinógenos (físicos, químicos y biológicos) puede resultar en daño por diferentes mecanismos. Este daño está constituido por mutaciones que son generalmente reparadas por enzimas pertenecientes a sistemas biológicos intrínsecos de la célula. Cuando estos mecanismos fallan las mutaciones persisten y se transmiten a las células hijas originándose, en dependencia de los genes afectados, diferentes enfermedades entre ellas el cáncer 1, 6, 7. Gracias a la disección molecular de algunas neoplasias se han logrado identificar genes responsables de la reparación del ADN y de mantener la estabilidad genómica, cuyas mutaciones son el origen de condiciones que predisponen al cáncer. Revelar los genes implicados en trastornos de la reparación del ADN ha sido la parte fácil; la determinación de sus funciones fisiológicas normales así como su papel específico en la oncogénesis ha resultado ser una tarea mucho más complicada 12, 55, 56. Actualmente existe evidencia clínica y experimental que prueba el comportamiento de estos genes como supresores o antioncogenes, cuyas mutaciones pueden ser hereditarias, como es el caso de la Xeroderma Pigmentosa, donde el individuo padece desde una etapa temprana de su vida de cánceres múltiples en la piel debido a la incapacidad de reparar el daño producido en el ADN por las radiaciones ultravioletas de los rayos solares, como resultado de la transmisión hereditaria de una copia defectuosa de los genes implicados en la reparación del ADN. Los eventos moleculares en la inducción del cáncer de la piel por las radiaciones solares están siendo investigados intensamente, y en trabajos recientes se ha señalado el papel de la p53 en la carcinogénesis cutánea57. La afectación de los genes XPA y XPD es la responsable de la acumulación temprana de mutaciones en las células de la piel de los individuos con Xeroderma Pigmentosa, aunque también se han visto tumores en órganos internos en el modelo animal con XPA mutante58, 59, 60.

Otros tumores del colon con carácter hereditario poseen copias defectuosas de genes reparadores (mismatch repair genes). Este es el caso de los genes MLH1, MSH2 y MSH6 responsables del cáncer colorectal hereditario sin poliposis, un síndrome de predisposición a cáncer con transmisión autosómico dominante con alta penetrancia y el BRCA-1 y 2 que predisponen al cáncer de mama58, 61. En conclusión, la reparación del ADN es un sistema de protección del organismo contra la acumulación de mutaciones y por ende contra la carcinogénesis. La capacidad de reparar lesiones en el material genético es diferente en cada individuo lo cual hace a unos más susceptibles al cáncer que a otros. La efectividad de este sistema es una de las razones por las cuales el cáncer no aparece generalmente en una etapa temprana en la vida y tenga que pasar muchas décadas para que la acumulación de mutaciones logre generar un tumor en los tejidos expuestos a carcinógenos. El conocimiento profundo de estos sistemas de reparación pudiera servir para establecer pautas potenciales en la prevención del cáncer62.

Envejecimiento Celular

El envejecimiento celular es un proceso íntimamente ligado a la apoptosis. Todo lo que envejece de forma continua culmina con la muerte. Envejecimiento y senescencia son términos que reflejan la limitación de determinados tipos de células en el número de replicaciones. Cuando una célula es capaz de tener una cantidad infinita de replicaciones sin afectar su esperanza de vida, es decir sin desencadenarse la apoptosis, es lo que se conoce como inmortalización. Este fenómeno es bastante común en el cáncer 63, 64.

Las células humanas tienen un reloj que cuenta el número de divisiones celulares. La estructura que hace la función de reloj se llama telómero y se localiza en la punta del cromosoma. Las puntas de los cromosomas no se replican y en cada división celular pierden un segmento acortándose progresivamente. Este fenómeno es la traducción molecular de la senescencia o envejecimiento celular. Cuando el telómero llega a un tamaño crítico se dispara el mecanismo de la apoptosis mediante una detención del ciclo celular65, 66. Los telómeros son estructuras de nucleoproteínas especializadas y son producidas por una ribonucleoproteína llamada telomerasa. En las bacterias los cromosomas son circulares y la ausencia de extremos y por ende de telómero les permite ser inmortales. El embrión del mamífero por su parte resuelve su problema expresando la telomerasa, la cual regenera constantemente los telómeros, por lo cual la célula del embrión no envejece. En el adulto esta enzima no está activa o solo parcialmente en algunos tejidos como las células germinales, células madre de la médula ósea, piel y tracto gastrointestinal, sin embargo en el cáncer alrededor del 90% de las células logran expresar telomerasa el otro 10% utilizan otro mecanismo para preservar los telómeros. Esto explica la capacidad de la célula cancerosa de dividirse indiscriminadamente sin envejecer 67, 68, 69.

Otro trastorno en el mecanismo normal de envejecimiento se produce cuando existen oncoproteínas virales o mutaciones en los genes inductores de la senescencia. En este caso la célula no obedece al tamaño crítico del telómero y en vez de producirse la apoptosis, esta continúa dividiéndose y su telómero erosionándose hasta un nuevo bloqueo de la división celular que se produce ya con un telómero extremadamente corto. Este momento es denominado crisis de cromosomas (chromosome crisis). Las divisiones que suceden a las crisis de cromosomas están propensas a ruptura y fusión de material genético con reordenamiento de genes lo cual genera todo tipo de mutaciones en una célula que jamás irá a la apoptosis. Algunos autores sugieren que la afectación de la función de los telómeros una vez que la célula franquea la crisis de cromosomas, es el paso inicial en la carcinogénesis y es responsable de la cascada de mutaciones que de manera escalonada experimentan las células durante la transformación neoplásica 70. En la actualidad ya se ha logrado inmortalizar células humanas mediante la transfección del gen de la telomerasa 64.

El uso de inhibidores de las telomerasas podría ser un perfil de tratamiento biológico del cáncer, pero hay que tener en cuenta los posibles efectos secundarios sobre los tejidos normales que en el adulto expresan esta proteína65.

Otras mutaciones

Gracias a las mutaciones antes explicadas la población de células neoplásicas es iniciada en el camino de la progresión tumoral, pero su comportamiento biológico futuro va a estar determinado por la expresión de muchos otros factores que nos dan los atributos particulares en cada enfermedad neoplásica y su evolución; sin olvidar tampoco la influencia que ejerce el organismo del hospedero sobre el tumor.

Una vez que la célula adquiere la capacidad de dividirse sin obedecer los mecanismos reguladores, nuevas mutaciones se van añadiendo en cada división, produciendo células hijas capaces de expresar nuevas cualidades. Las nuevas células están dotadas con funciones aberrantes que les permiten incrementar la tasa y velocidad de replicación (proporción de células en división y rapidez de sucesión de las mitosis) en una población tumoral cada vez más creciente. Una de estas funciones es la angiogénesis la cual es un fenómeno íntimamente relacionado a la progresión y diseminación neoplásica 71. Para la célula resulta difícil sobrevivir a más de 100 micrones de un capilar donde la disponibilidad de oxígeno es muy baja. El rápido crecimiento y el consumo de energía acelerado de la célula tumoral la obliga a inducir la angiogénesis y metabolismo anaerobio para sobrevivir. La regulación normal de la angiogénesis esta mediada por factores estimulantes como el VEGF (vascular endothelial growth factor) y el FGF (fibroblast growth factor) entre otros y factores inhibidores como la tromboespondina , el β interferσn y la angiostatina. Ya se ha comprobado que muchos tumores liberan factores estimulantes y del alguna manera bloquean los inhibidores 72, 73, 74 .La proteólisis del colágeno de la matriz extracelular producida por enzimas liberadas por las células tumorales proporciona muchos de los factores estimulantes de la vascularización contenidos en la estructura proteica del colágeno, lo que hace que la invasión y la angiogénesis estén estrechamente ligadas 75, 76. Muchas drogas antitumorales que se ensayan actualmente, como son interferones, interleukinas y anticuerpos monoclonales tienen acción antiangiogénica por diferentes mecanismos. Entre ellos esta el Marimastat que es un inhibidor de las metaloproteinasas, el cual se prueba en casos de cáncer de pulmón, mama y gliomas 77. Otros agentes ya conocidos en el tratamiento de otras enfermedades como la penicilamina, la talidomida y el captopril, se prueban en el cáncer por su efecto colateral antiangiogénico 78, 79, 80, 81.

Otra capacidad adquirida por las células cancerosas es la invasión de tejidos vecinos provocando la destrucción incluso de tejido óseo. Este atributo de intensidad variable en cada tumor, está presente gracias a la producción de enzimas proteolíticas como las metaloproteinasas, entre ellas las colagenasas 1, 5, 76, 82. Actualmente se ensayan muchos inhibidores de las metaloproteinasas en el tratamiento de la artritis, enfermedad periodontal, úlceras corneales y en el cáncer. Además del Marimastat, existen el Ilomastat y el Metastat también llamado COL3 que es un derivado de la tetraciclina que además de su acción bloqueadora de las metaloproteinasas es por ende antiangiogénico83.

La adhesión celular es un proceso clave en el establecimiento de la diferenciación y arquitectura tisular. En el cáncer la pérdida de estos rasgos morfológicos se ha visto asociado a su capacidad de invasión y metastización. Las uniones moleculares que ensamblan una célula con otra así como las que las fijan a la matriz extracelular están ausentes en muchas neoplasias, lo que les permite continuar su crecimiento fuera de los límites normales y desprenderse con facilidad para producir émbolos tumorales que propician la diseminación regional y a distancia. A este proceso se le denomina "pérdida de la inhibición por contacto"o también llamado por otros "colonización independiente de anclaje" (anchorage-independent colonization) ya que son las uniones entre células las que intervienen en cierta forma en el control de la proliferación76. Una proteína implicada en estas funciones es la E-Cadherina cuya expresión alterada en muchos tumores disminuye significativamente la adhesión celular84. La adhesión celular normal es otra de las funciones que se intenta restablecer por medios biológicos como alternativa en la prevención y tratamiento del cáncer.

El incremento en la motilidad celular es un rasgo inherente al potencial maligno de una neoplasia. La superproducción de factores de motilidad es característica de muchos tumores humanos, lo cual estimula los movimientos de las células por los tejidos facilitando su capacidad de invasión y metastización85. Este aumento de la motilidad celular pude producirse por un mecanismo autocrino y paracrino donde intervienen los factores de crecimiento entre ellos el EGF (epidermal growth factor), HGF (hepatocyte growth factor), TGF α y el TGF β 1(transforming growth factors) 86, 87.

Otras proteínas implicadas en el proceso de metastización son las integrinas las cuales facilitan la adhesión de células tumorales en capilares de órganos y tejidos distantes como hueso, hígado y pulmón entre otros, permitiendo así la diseminación a distancia con la formación de nuevas colonias neoplásicas. La participación de estas proteínas en la progresión del cáncer de páncreas, glándulas salivales, ovario entre otros, ha sido estudiada recientemente atribuyéndosele un papel fundamental en la implantación de colonias tumorales alejadas del tumor primario88, 89, 90, 91.

Otro gen muy estudiado por su participación en el proceso metastásico en el nm23 también conocido como gen supresor de metástasis o NDP kinasa. Su sobre-expresión se asocia a una disminución de la colonización independiente de anclaje así como un incremento en la diferenciación celular resultando además en menor invasión, motilidad celular y metastización. Al parecer el nm23 bloquea la señal de transducción a través de un receptor específico involucrándose en la regulación negativa de genes asociados a la adhesión celular y motilidad (integrinas alfa 2, 8 y 9, colágeno VIII, fibronectina y catenina) 92. La expresión del nm23 es un factor pronóstico de mejor supervivencia en pacientes con cáncer de esófago 93, mama 94, y mucosa oral 95.

La inmunosupresión, otro fenómeno inherente a la carcinogénesis, puede ser una causa y/o una consecuencia del cáncer. Muchos déficit inmunitarios congénitos y adquiridos están asociados a una alta incidencia de cáncer. La infección por virus oncógenos es el mecanismo más reconocido de producción de cáncer en los pacientes con síndromes de inmunodeficiencia congénitos, donde es frecuente la presencia del virus de Epstein Barr asociado a linfomas no hodgkinianos96. En el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) ya no solo se describen los tumores clásicos asociados a VIH (virus de inmunodeficiencia humano) como el Sarcoma de Kaposi y los linfomas. En estos casos falla tanto la vigilancia inmunológica a células mutadas como a virus oncogénicos oportunistas. Se ha descrito con relativa frecuencia en los enfermos de SIDA la aparición de cáncer de pulmón, ano, cuello de útero, cabeza y cuello y linfomas de Hodgkin entre otros, donde la historia natural de la enfermedad neoplásica suele ser modificada por una evolución más desfavorable97.

No solo la inmunosupresión es causa de cáncer pues también con un sistema inmune normal las células neoplásicas en su progresión son capaces de burlar los mecanismos de vigilancia inmunológica y de esta manera evitar las defensas del organismo. El desarrollo de un cáncer representa una falla en la respuesta inmune antitumoral, ya que la función normal de este sistema es la de reconocer antígenos asociados a tumores y desarrollar respuestas especificas mediadas por linfocitos T. Una forma de evadir este mecanismo es la no expresión de receptores de membrana a las células T, como se ha observado en el cáncer de páncreas, donde el receptor CD3-zeta está ausente implicando esto un mal pronóstico para el paciente98. Una posible área de la investigación clínica resulta en reactivar el sistema inmune en el reconocimiento de antígenos tumorales, así como la creación artificial de anticuerpos contra blancos específicos de las células tumorales. Actualmente están en curso muchos ensayos clínicos donde se prueban anticuerpos antitumorales como el rituximab, 90-Y-ibritumomab, y el trastuzumab los cuales no son solo útiles en la terapéutica sino también en el diagnostico. El rituximab fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del cáncer específicamente de los linfomas no Hodgkin refractarios, gracias a su acción inductora de la citotoxicidad y apoptosis en las células tumorales99.

Como hemos visto, el origen, la progresión y los atributos biológicos de la célula tumoral son el resultado de un complejo engranaje de alteraciones a nivel genético y molecular, diferentes en cada tipo de neoplasia y a su vez en cada tipo de hospedero100, 101. Sería interminable disertar al detalle sobre cada uno de estos procesos. La célula normal esta diseñada y dotada de mecanismos de control para la proliferación que la estimulan o inhiben según procesos fisiológicos de su entorno, regulados por factores de crecimiento autocrinos, paracrinos y endocrinos. También posee mecanismos que regulan la muerte celular programada, inducida ya sea por un número limitado de replicaciones que propician el envejecimiento o por estímulos fisiológicos o de daño genético. La célula normal es también capaz de reparar la mayor parte de las mutaciones causadas por su interacción con los agentes mutágenos del medio. Una o varias fallas en cualquiera de estos sistemas biológicos celulares es el origen de una cascada de eventos que de manera irreversible conllevan al origen y diversidad biológica de las neoplasias donde de una población homogénea de células normales se convierte en una población heterogénea de células tumorales. Como revertir este proceso constituye uno de los objetivos primordiales en la lucha contra el cáncer.

2. Definición de cáncer

Teniendo en cuenta los aspectos básicos de actualidad podríamos definir el cáncer de la siguiente forma:

Se trata de un grupo grande y heterogéneo de enfermedades neoplásicas cuyo factor común es un desequilibrio que se produce en la relación proliferación/muerte celular a favor de la acumulación de células, provocado por mecanismos genéticos o epigenéticos. Las alteraciones genéticas pueden ser congénitas y/o adquiridas y son producidas por mutaciones de etiología multifactorial en cualquier célula susceptible del organismo alterando inicialmente el funcionamiento normal de algunos genes involucrados en la proliferación celular, apoptosis, envejecimiento celular y reparación del DNA y posteriormente otros genes relacionados con los procesos de angiogénesis, invasión, motilidad, adhesión y metastización entre otros, cuya expresión cuantitativa y cualitativa confiere a dicha célula características fenotípicas y biológicas de malignidad que se traducen morfológica y evolutivamente por crecimiento y diseminación en sus diferentes modalidades y en grado variable según particularidades biológicas del tumor, anatómicas de su localización y generales del hospedero (Esquema I). Estas lesiones genéticas producen en el paciente la enfermedad cancerosa responsable de la aparición de uno o más tumores en la vida del enfermo, con evolución y pronóstico variables. Esta enfermedad, según las estadísticas, resulta incontrolable y fatal en la mayoría de los casos.

Esta definición con aspectos etiológicos, genéticos, histomorfológicos, clínico-evolutivos, estadísticos y hasta filosóficos nos acerca a una realidad compleja; tanto el conocimiento del cáncer como su definición se irán perfeccionando en la medida en que la ciencia lo permita.

La amplitud del concepto de cáncer nos obliga a los médicos a emplear con preferencia el término neoplasia maligna o sencillamente el término designado por la nomenclatura actual, acompañado de su respectivo apellido el cual debe reflejar su verdadera extirpe, naturaleza, morfología y pronóstico. Las clasificaciones de tumores, cada vez más discriminativas y basadas en estudios de inmunohistoquímica y biología molecular, son un reflejo evidente del camino hacia la complejidad y de lo infinito que pudieran resultar las manifestaciones genotípicas y fenotípicas del fenómeno cáncer , así como sus implicaciones en la práctica clínica.

Conclusiones

Hace exactamente 60 años Osvald Avery describe la naturaleza molecular del material genético. Este fue el comienzo de lo que se convertiría en una ciencia que, aunque aun muy joven, ha hecho grandes aportes al estudio del origen del cáncer. Posteriormente en 1953 Watson y Crick descubren la estructura en doble hélice del DNA recibiendo el premio Nobel por tan ingenioso aporte a la biología molecular. Otro acontecimiento importante fue el descubrimiento de los oncogenes, el cual marcó un hito en la investigación del cáncer y ha dictado pautas en su tratamiento biológico102, 103. Sería interminable la lista de premios Nobel y de descubrimientos que en una mitad de siglo nos condujeron al mapa general del genoma humano en el año 2000. La biología molecular ha evolucionado de tal manera que nuevas disciplinas se van ramificando y de los simples experimentos de probeta hemos evolucionado a los grandes megaproyectos biológicos dirigidos por poderosos consorcios internacionales, en laboratorios gigantescos con tecnologías de punta e inversiones millonarias. Como consecuencia de estos progresos conocemos en parte los mecanismos íntimos del cáncer y podemos utilizar estos conocimientos para encontrar una prevención, diagnóstico precoz y curación de esta terrible enfermedad.

Nuevas ciencias en el futuro abrirán el paso para enfrentar los nuevos desafíos en la biología molecular del cáncer. El desciframiento del genoma aportará un caudal importante de información. El conocimiento de la función de cada gen y de cada proteína codificada, así como sus interacciones con otros genes y proteínas del entorno molecular de la célula son sustrato para nuevas disciplinas, la genómica funcional, encargada de estudiar la totalidad del genoma y la proteómica que se encarga de la totalidad de las proteínas expresadas. Solo sería cuestión de dilucidar que genes y proteínas están alterados en cada tumor y cuales son sus interacciones. Aunque parezca sencillo, no lo es, pues estamos hablando de muchos miles de genes y proteínas. Nuevas técnicas han evolucionado a partir de la necesidad de procesar tanta información. La creación de los llamados CHIPS de DNA o técnica de microconjuntos (micro arrays) permite observar simultáneamente la expresión de miles de genes en un tumor determinado, cosa que antes se hacia gen por gen. En un solo CHIP se pretende tener todos los marcadores de enfermedades conocidas y así se puede diagnosticar cualquier enfermedad con certeza y rapidez104. Para poder interpretar tanta cantidad de información ya no es suficiente con el trabajo en equipo pues es necesario auxiliarse de las computadoras. De ahí surge otra nueva disciplina que es la Bioinformática la cual nos permite crear grandes bases de datos y realizar predicciones con toda la información acumulada. Con estas herramientas podremos enfrentar la era postgenómica de la biología molecular y dilucidar las bases genéticas no solo del cáncer sino de muchas otras enfermedades.

¿Se podrían curar todos los cánceres por medios biológicos conociendo cada una de las mutaciones y oncoproteínas en una población tumoral, manipulando genética y molecularmente a las células para revertir a la normalidad los mecanismos afectados?

Es un sueño que algún día se hará realidad. Aunque nuestro verdadero sueño es la prevención, el diseño de un tratamiento biológico "multitarget" por así llamarlo, está en camino. Ya existen productos que bloquean receptores a factores de crecimiento, otros que disparan la apoptosis en las células tumorales, antiangiogénicos, bloqueadores de enzimas y proteínas que participan en la invasión y metastización, en fin un sinnúmero de moléculas cuya introducción en la práctica clínica cuesta años de trabajo e inversión105.

En un reciente taller denominado "Validación de una relación causal: criterios para establecer una etiología" realizado en el National Cancer Institute donde participaron líderes internacionales en el campo de la epidemiología, química, bioquímica, microbiología, virología, carcinogénesis química y ambiental, inmunología, patología, patología molecular, genética, oncología y cirugía oncológica se determinó a manera de consenso general , que la mejor forma de combatir el cáncer es mediante la identificación y eliminación , siempre que sea posible, de los agentes carcinógenos una vez que sea dilucidado su papel en el proceso de la carcinogénesis. De esta manera la información proporcionada por los estudios de epidemiología en las poblaciones y de patología molecular en cada paciente conjuntamente con la evidencia preclínica en animales de experimentación y cultivos de tejidos pueden servir para definir pautas de salud en cuanto a prevención, diagnóstico precoz y tratamiento del cáncer106. Un ejemplo de esto es la vacunación contra la hepatitis B con el objetivo de reducir la incidencia de hepatocarcinoma o el diagnóstico precoz de cáncer vesical o de colon con la determinación de oncogenes o genes supresores en la orina o en las heces fecales de los pacientes, o la terapia génica con vectores virales para introducir un gen normal del p53 en cáncer de pulmón.

¿Cuanto tiempo transcurrirá para que quede desplazada la cirugía oncológica?

Es una pregunta que nos inquieta a todos los amantes del bisturí aunque probablemente no vivamos lo suficiente para ser testigos de la extinción de la cirugía oncológica. No obstante, si es para el beneplácito de los pacientes, con mucho gusto y así los cirujanos del futuro tendrán la suerte de dedicar más tiempo a enriquecer su vida espiritual.

Bibliografía

2. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL: Patología Humana. Capt 6 pp 195- 190. Sexta Edicion McGraw-Hill Interamericana , 1997
3. Koten JW, Neijt JP, Zonnenberg BA, Den Otter W. The difference between benign and malignant tumours explained with the 4-mutation paradigm for carcinogenesis. Anticancer Res. 1993 Jul-Aug;13(4):1179-82.
4. Fearon ER. Molecular genetic studies of the adenoma-carcinoma sequence. Adv Intern Med. 1994;39:123-47.
5. Yokota J, Sugimura T. Multiple steps in carcinogenesis involving alterations of multiple tumor suppressor genes. FASEB J. 1993 Jul;7(10):920-5.
6. Weinberg RA: How cancer Arises Scientific American 1996; 275: 62-6
7. Renan MJ: How many mutations are required for Tumorigenesis. Implications for human cancer data. Mol Carcinog 1993; 7 : 139-146
8. Sarasin A. An overview of the mechanisms of mutagenesis and carcinogenesis. Mutat Res. 2003 Nov;544(2-3):99-106.
9. Steen HB. The origin of oncogenic mutations: where is the primary damage? Carcinogenesis. 2000 Oct;21(10):1773-6.
10. Sidransky D: Molecular Biology of Head and Neck Tumors in Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition, edited by Vincent T DeVita, Samuel Hellman, Steven A Rosenberg. Lippincott. Publishers Philadelphia 1997, Chapter 29, Section 1.
11. Sanz L, Garcia-Marco JA, Casanova B, de La Fuente MT, Garcia-Gila M, Garcia-Pardo A, Silva A. Bcl-2 family gene modulation during spontaneous apoptosis of B-chronic lymphocytic leukemia cells. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Mar 12;315(3):562-7.
12. Katsumata K, Sumi T, Tomioka H, Aoki T, Koyanagi Y. Induction of apoptosis by p53, bax, bcl-2, and p21 expressed in colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2003 Dec;8(6):352-6.
13. Pearson PL, Van der Luijt RB. The genetic analysis of cancer. J Intern Med. 1998 Jun;243(6):413-7.
14. Devereux TR, Risinger JI, Barrett JC. Mutations and altered expression of the human cancer genes: what they tell us about causes. IARC Sci Publ. 1999;(146):19-42.
15. Murakami Y, Sekiya T. Accumulation of genetic alterations and their significance in each primary human cancer and cell line. Mutat Res. 1998 May 25;400(1-2):421-37.
16. Sen S. Aneuploidy and cancer. Curr Opin Oncol. 2000 Jan;12(1):82-8.
17. Tredaniel J, Zalcman G, Douriez E. Genes and enzymes involved in the metabolism of carcinogens. Bull Cancer. 1995;82 Suppl 2:77s-84s.
18. Grander D. How do mutated oncogenes and tumor suppressor genes cause cancer? Med Oncol. 1998 Apr;15(1):20-6.
19. Bos JL. ras oncogene in human cancer: a review. Cancer Res 1989; 49:4682-89.
20. Croce CM, Erikson J, Tsujimoto Y, Nowell PC. Molecular basis of human B and T cell neoplasia. Adv Viral Oncol 1987;7:35-50.
21. Lugo T, Pendergast AM, Muller AJ, Witte ON. Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products. Science 1990; 247: 1079-82.
22. Cleary ML, Smith SD, Sklar J. Cloning and structural analysis of c-DNAs for bcl-2 and a hybrid bcl-2/immunoglobulin transcript resulting from the t(14;18) translocation. Cell 1986; 47:19-28.
23. Schwab M. Oncogene amplification in solid tumors. Semin Cancer Biol. 1999 Aug;9(4):319-25.
24. Brison O. Gene amplification and tumor progression BBA 1993; 1155:25-41.
25. Rikimaru K, Tadokoro K, Yamamoto T et al. Gene amplification and overexpression of epidermal growth factor receptor in squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck 1992;14:8.
26. Crook T, Wrede D, Tidy JA et al. Clonal p53 mutation in primary cervical cancer: association with human papilloma virus negative tumours. Lancet 1992; 339:1070-73
27. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucose associated lymphoid tissue type after eradication of Helycobacter Pylori. Lancet 1993; 342: 575-77.
28. Sherr CJ. Principles of tumour suppression. Cell. 2004 Jan 23;116(2):235-46.
29. Weichselbaum RR, Beckett M, Diamond A. Some retinoblastomas, osteosarcomas and soft tissue sarcomas may share a common aetiology. PNAS 1988; 85:2106-09.
30. Smith KJ, Johnson KA, B, Bryan TM et al. The APC gene product in normal and tumor cells. PNAS 1993; 90:2846-2850.
31. Fishel R, Lescoe MK, Rao MRS et al. The human mutator gene homoloz MSH2 and its association with hereditary non polyposis colon cancer. Cell 1993;75:1027-38.
32. Malkin D, Li PF, Strong LC, Fraumeni JF et al. Germ like p53 mutation in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas and other neoplasms. Nature 1990; 250:1233-38.
33. Nelkin BD, Baylin SB. Ret oncogene responsible for MEN2a. Current Biology 1993; 3:477-490.
34. Miki Y, Swensen J, Shattuck E et al. Isolation of BRCA-1, the 17q linked breast cancer and ovarian susceptibility gene. Science 1994; 265:181-86.
35. Hastie ND. Wilms tumour gene and function. Curr Op Genet Dev 1993; 3:408-13.
36. Richard S, Chauveau D, Beigelman C, Gaudric A, Olschwang S, van Effenterre R, Resche F. La maladie de von Hippel Lindau: aspects actuels. Le Concours Medical 1994; 116: 1537-1542.
37. Oren M. Decision making by p53: life, death and cancer. Cell Death Differ. 2003 Apr; 10(4):431-42.
38. Chung YC, Mukhopadhyay T, Kim J et al. Discordant p53 gene mutations in primary head and neck cancers and corresponding second primary cancers of upper aerodigestive tract. Cancer Res1993; 53:1676-83.
39. Milner J, Medcalf A. Cotranslation of activated mutant p53 with wild type, drives the wild type p53 protein into the mutant conformation. Cell 1991; 65:765-74.
40. Momand J, Zambetti GP, Olson DC et al. The mdm-2 oncogen product forms a complex with the p53 protein and inhibits p53 mediated transactivation. Cell 1992; 69: 1237-45.
41. Crawford L, Tommasino M. Oncogenes and antioncogenes in the development of HPV associated tumours. Clin Dermatol. 1997 Mar-Apr; 15(2):207-15.
42. Rothenberg ME, Jan YN. Salvador:The persistence of proliferation. Cancer Cell. 2002 Sep; 2(3): 171-3.
43. Wyllie AH, Kerr JFR, Curri AR: Cell Death The Significance of apoptosis. Int Rev Cytol 1980; 68: 251
44. Arango Prado MC et al: La apoptosis: Sus características y su papel en la transformación maligna de la célula. Rev Cub Oncol 1997; 13 (2) : 126-134
45. Dlamini Z, Mbita Z, Zungu M. Genealogy, expression, and molecular mechanisms in apoptosis. Pharmacol Ther. 2004 Jan;101(1):1-15.
46. Croker B, Hart A. Cancer and programmed cell death. Genome Biol. 2003;4(5):318.
47. Schultz DR, Harrington WJ Jr. Apoptosis: programmed cell death at a molecular level. Semin Arthritis Rheum. 2003 Jun;32(6):345-69.
48. Gastman BR. Apoptosis and its clinical impact. Head Neck. 2001 May;23(5):409-25.
49. Osborne BA, Schwrtz LM: Essential genes that regulate apoptosis. Trends in Cell biol 1994; 4 394 –99
50. Steller H: Mechanisms and genes of cellular suicide. Science 257: 1445,1995
51. Cappello F, Bellafiore M, Palma A, Bucchieri F. Defective apoptosis and tumorigenesis: role of p53 mutation and Fas/FasL system dysregulation. Eur J Histochem. 2002;46(3):199-208.
52. Kho PS, Wang Z, Zhuang L, Li Y, Chew JL, Ng HH, Liu ET, Yu Q. p53-regulated transcriptional program associated with genotoxic stress-induced apoptosis. J Biol Chem. 2004 May 14; 279(20):21183-92.
53. Hollstein M, Sidranski D, Vogekstein B, Harris C. p53 mutations in human cancer. Science 1991; 253 : 4953
54. Altieri DC. Survivin in apoptosis control and cell cycle regulation in cancer. Prog Cell Cycle Res. 2003;5:447-52
55. Wyllie AH. E2F1 selects tumour cells for both life and death. J Pathol. 2002 Oct; 198(2):139-41.
56. Popescu NC. Comprehensive genetic analysis of cancer cells. J Cell Mol Med 2000; 4 (3): 151-163.
57. Zhao JJ, Roberts TM, Hahn WC. Functional genetics and experimental models of human cancer. Trends Mol Med. 2004 Jul;10(7):344-50.
58. Soehnge H, Ouhtit A, Ananthaswamy ON. Mechanisms of induction of skin cancer by UV radiation. Front Biosci. 1997 Nov 1; 2:D538-51.
59. Ishikawa T, Zhang SS, Qin X, Takahashi Y, Oda H, Nakatsuru Y, Ide F. DNA repair and cancer: lessons from mutant mouse models. Cancer Sci. 2004 Feb; 95(2):112-7.
60. Magnaldo T. Xeroderma pigmentosum: from genetics to hopes and realities of cutaneous gene therapy. Expert Opin Biol Ther. 2004 Feb;4(2):169-79.
61. Baccarelli A, Calista D, Minghetti P, Marinelli B, Albetti B, Tseng T, Hedayati M, Grossman L, Landi G, Struewing JP, Landi MT. XPD gene polymorphism and host characteristics in the association with cutaneous malignant melanoma risk. Br J Cancer. 2004 Jan 26; 90(2):497-502.
62. Plaschke J, Kruger S, Dietmaier W, Gebert J, Sutter C, Mangold E, Pagenstecher C, Holinski-Feder E, Schulmann K, Moslein G, Ruschoff J, Engel C, Evans G, Schackert HK; German HNPCC Consortium. Eight novel MSH6 germline mutations in patients with familial and nonfamilial colorectal cancer selected by loss of protein expression in tumor tissue. Hum Mutat. 2004 Mar;23(3):285.
63. Wang Z. DNA damage-induced mutagenesis: a novel target for cancer prevention. Mol Interv. 2001 Dec;1(5):269-81.
64. Hahn WC. Immortalization and transformation of human cells. Mol Cells. 2002 Jun 30;13(3):351-61.
65. Lundberg AS, Randell SH, Stewart SA, Elenbaas B, Hartwell KA, Brooks MW, Fleming MD, Olsen JC, Miller SW, Weinberg RA, Hahn WC. Immortalization and transformation of primary human airway epithelial cells by gene transfer. Oncogene. 2002 Jul 4; 21(29):4577-86.
66. Meyerson M. Role of telomerase in normal and cancer cells. J Clin Oncol. 2000 Jul;18(13):2626-34.
67. Balasubramanian S, Singh N. The role of telomeres and telomerase in human cancer. Indian J Physiol Pharmacol. 1996 Jul; 40(3):199-204.
68. Klingelhutz AJ. The roles of telomeres and telomerase in cellular immortalization and the development of cancer. Anticancer Res. 1999 Nov-Dec;19(6A):4823-30.
69. Masutomi K, Hahn WC. Telomerase and tumorigenesis. Cancer Lett. 2003 May 15;194(2):163-72.
70. Newbold RF. The significance of telomerase activation and cellular immortalization in human cancer. Mutagenesis. 2002 Nov; 17(6):539-50.
71. Maser RS, DePinho RA. Connecting chromosomes, crisis, and cancer. Science. 2002 Jul 26; 297(5581):565-9.
72. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971; 285:1182-1186.
73. Harris AL. Are angiostatin and endostatin cures for cancer? Lancet. 1998; 351:1598-1599.
74. O’Reilly MS, Holmgren L, Chen C, et al. Angiostatin induces and sustains dormancy of human primary tumors in mice. Nat Med. 1996;2:689-692.
75. O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997; 88:277-285.
76. Rodrigues Fragoso L, Jurado León FR, Reyes- Esperaza JA: La proteolisis en la invasión y metástasis de la célula tumoral. Cancerología 2000; 46 (1): 33-46 (México).
77. Ruoslahti E : How Cancer Spreads Scientific American 1996;275: 72-5
78. Rasmussen HS, McCann PP. Matrix metalloproteinase inhibition as a novel anticancer strategy: A review with special focus on batimastat and marimastat. Pharmacol Ther. 1997; 75:69-75.
79. Baidas SM, Isaacs C, Crawford J, et al. A phase II evaluation of thalidomide in patients with metastatic breast cancer. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. 1999:475.
80. Volpert OV, Ward WF, Lingen MW, et al. Captopril inhibits angiogenesis and slows the growth of experimental tumors in rats. J Clin Invest. 1996;98:671-679.
81. Brem S, Gately S, Takano S, et al. Captopril selectively inhibits endothelial proliferation in situ in the rat C6 glioma. Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res. 1994;35:398.
82. Brem S, Wotoczek-Obadia MC. Regulation of angiogenesis by copper reduction and penicillamine: antagonism of cytokine and growth factor activity. AACR Special Conference: Angiogenesis and Cancer Research. Orlando, Fla; January 24-28, 1998..
83. Fidler JJ: Molecular Biology of Cancer: Invasion and Metastasis. In Cancer: Principles and Practice of Oncology, fifth Edition, edited by Vincent T Devita ,Samuel Hellman, Steve A.Rosenberg Lipincontt Raven Publishers, Philadelphia ,1997 capt 7 pp 135 – 151.
84. Rudek MA, Dyer V, Hamilton JM, et al. Preliminary pharmacokinetics (PK) of COL-3, a matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor. Clin Pharmacol Ther. 1999;65:195.
85. Pignatelli M, Vessey CJ. Adhesion molecules: novel molecular tools in tumor pathology. Hum Pathol. 1994 Sep;25(9):849-56.
86. Otto T; Luemmen G; Bex A; Suhr J; Goebell PJ; Raz A; Ruebben H. Tumor cell motility as a novel target in cancer experimental and clinical results. Onkologie 2002 Apr;25(2):172-7. 
87. Hasina R; Matsumoto K; Matsumoto-Taniura N; Kato I; Sakuda M; Nakamura T. Autocrine and paracrine motility factors and their involvement in invasiveness in a human oral carcinoma cell line. Br J Cancer 1999 Aug;80(11):1708-17
88. Wells A. Tumor invasion: role of growth factor-induced cell motility. Adv Cancer Res 2000; 78:31-101.
89. Rolli M, Fransvea E, Pilch J, et al. Activated integrin alphavbeta3 cooperates with metalloproteinase MMP-9 in regulating migration of metastasis breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A (United States), Aug 5 2003, 100(16) p9482-7.
90. Sawai H, Funahashi H, Matsuo Y, et al. Expression and prognostic roles of integrins and interleukin-1 receptor type I in patients with ductal adenocarcinoma of the pancreas. Dig Dis Sci (United States), Jul 2003, 48(7) p1241-50.
91. Loducca SV, Mantesso A, Kapas S, et al. Salivary gland tumours: immunoexpression of integrins beta 1, beta 3 and beta 4. J Oral Pathol Med (Denmark), May 2003, 32(5) p305-9.
92. Strobel T, Cannistra SA. Beta1-integrins partly mediate binding of ovarian cancer cells to peritoneal mesothelium in vitro. Gynecol Oncol (United States), Jun 1999, 73(3) p362-7.
93. Ouatas T; Salerno M; Palmieri D; Steeg PS. Basic and translational advances in cancer metastasis: Nm23. J Bioenerg Biomembr 2003 Feb;35(1):73-9
94. Wang LS; Chow KC; Lien YC; Kuo KT; Li WY. Prognostic significance of nm23-H1 expression in esophageal squamous cell carcinoma. Eur J Cardiothorac Surg 2004 Aug;26(2):419-24.
95. Zhao H; Jhanwar-Uniyal M; Datta PK; Yemul S; Ho L; Khitrov G; Kupershmidt I; Pasinetti GM; Ray T; Athwal RS; Achary MP Expression profile of genes associated with antimetastatic gene: nm23-mediated metastasis inhibition in breast carcinoma cells. Int J Cancer 2004 Mar10;109(1):65-70.
96. Wang YF; Chow KC; Chang SY; Chiu JH; Tai SK; Li WY; Wang LS Prognostic significance of nm23-H1 expression in oral squamous cell carcinoma Br J Cancer 2004 Jun 1;90(11):2186-93
97. Purtilo DT. Immune deficiency predisposing to Epstein Barr Virus-induced lymphoproliferative diseases: the X-linked lymphoproliferative syndrome as a model. Adv Can Res 1981; 34:279-312.
98. Peyrade F; Taillan B; Lebrun C; Dujardin P. Cancer in patients infected with the human immunodeficiency virus. The unusual aspects. Presse Med 1999 Apr 17;28(15):809-14    
99. Ungefroren H; Voss M; Bernstorff WV; Schmid A; Kremer B; Kalthoff H. Immunological escape mechanisms in pancreatic carcinoma. Ann N Y Acad Sci 1999 Jun 30;880:243-51
100. Grillo-Lopez AJ; White CA; Varns C; Shen D; Wei A; McClure A; Dallaire BK. Overview of the clinical development of rituximab: first monoclonal antibody approved for the treatment of lymphoma. Semin Oncol 1999 Oct;26(5 Suppl 14):66-73    
101. Karp JE, Broder S: Molecular Foundations of cancer: New Targets for Intervention. Nature MED. 1:309, 1995.
102. Mihich E, Feunteun J, Friend S. Thirteenth annual pezcoller symposium: focusing analytical tools on complexity in cancer. Cancer Res. 2002 Jul 1;62(13):3883-7.
103. Chabert-Gisselbrecht S. Oncogenes and their discovery. Rev Prat. 1995 Oct 1;45(15):1873-80.
104. Jansen B, Zangemeister-Wittke U. Antisense therapy for cancer–the time of truth. Lancet Oncol. 2002 Nov;3(11):672-83.
105. Greer BT, Khan J. Diagnostic classification of cancer using DNA microarrays and artificial intelligence. Ann N Y Acad Sci. 2004 May;1020:49-66.
106. Felsher DW. Reversibility of oncogene-induced cancer. Curr Opin Genet Dev. 2004 Feb; 14(1):37-42.
107. Carbone M, Klein G, Gruber J, Wong M. Modern criteria to establish human cancer aetiology. Cancer Res. 2004 Aug 1; 64(15):5518-24.

Anexos

Biografia del Autor

Dr. Luís Ferbeyre Binelfa

Fecha y lugar de Nacimiento: La Habana, Cuba 18 de agosto 1964.

Medico Cirujano Oncólogo Especialista en Cabeza y Cuello

Estudios de Medicina en el Instituto Superior de Ciencias Medicas de la Habana, Cuba 1981-87

Estudios de la Especialidad de Oncología. Facultad de Ciencias Medicas Manuel Fajardo, Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, La Habana, Cuba 1990-94

Entrenamiento y Diplomado y Maestría en Cirugía de Cabeza y Cuello, Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, La Habana Cuba, e Institut "Gustave Roussy" Villejuif, Paris, Francia 1994-1999.

Actualmente Cirujano Oncólogo Instituto de Enfermedades de la Mama, Avenida del Bordo 100 Colonia Viejo Ejido de Santa Ursula , Coapa , Coyoacán, México DF

Dr. Luis Ferbeyre Binelfa

Especialista en Oncología

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, La Habana, Cuba

Cirujano de Cabeza y Cuello

Instituto "Gustave Roussy", Paris, Francia

Actualmente Cirujano Oncólogo

Instituto de Enfermedades de la Mama

Avenida del Bordo 100, Colonia Viejo Ejido de Santa Ursula Coapa, Coyoacán, México DF

Correspondencia a:

Dr Luis Ferbeyre Binelfa

Especialista en Oncología y Cirujano de Cabeza y Cuello

Consultorio Medicina Especializada:

Avenida División del Norte # 421

6to piso, Colonia Del Valle, México DF 03100