Uso de los β- adrenιrgícos (clenbuterol)

Enviado por yoshioivan

INTRODUCCIÓN.

La alimentación de los seres humanos es actualmente el reto más importantes a cubrir en lo que respecta a la producción animal, y cada vez más existe un incremento de la demanda por parte de los consumidores, de calidad y cantidad, es así como a través de las mejoras genéticas, adelantos tecnológicos y farmacológicos se ha conseguido eficientizar la producción.

La ganadería pues ha hecho uso de todas las tecnologías que le permitan lograr una mayor producción en menores tiempos, Tecnologías Reproductivas, Nutricionales, Ambientales, y Farmacológicas. Así pues lo más común desde los 50’s es la aplicación de sustancias que permitían mejorar la asimilación de los alimentos tales como Antibióticos, Probióticos, Enzimas, Antimicrobianos, Modificadores del sistema inmunitario, Modificadores metabólicos o agentes anabolizantes, etc

Estos últimos son pues el tema de estudio de el presente trabajo pues tienen un impacto muy grande en la salud humana y animal. El exceso de este tipo de compuestos ha llegado a presentar complicaciones para la salud humana como es el caso de la resistencia a los antibióticos por parte de bacterias patógenas que infectan al humano, alteraciones hormonales en adolescentes por el abuso de los productos hormonales utilizados en los animales y por último y el objeto de nuestro estudio intoxicaciones por residuos de sustancias químicas(b – Agonistas) .

Este trabajo ubica al clenbuterol y otros fármacos agonistas b -adrenérgicos, en la dimensión farmacológica que les corresponde. En el ámbito internacional el uso de estos últimos se está incrementando para mejorar el rendimiento en canal de varias especies domésticas. Destacan el clenbuterol, zilpaterol y la ractopamina, entre otros, del grupo de las fenetanolaminas. Se puntualizan en esta revisión las diferencias químicas y farmacológicas de los compuestos citados, así como la comparación de cada uno de ellos y como es que afectan al equilibrio de las especies animales y como repercuten en el bienestar de la salud publica en México y el mundo.

ANTECEDENTES

Del análisis de la información resulta evidente que el clenbuterol es capaz de aumentar el rendimiento de las canales de los bovinos y otras especies pero, es un tanto peligroso para la salud pública y representa un acto ilegal y, por tanto, reprobable e impune. No obstante, debe destacarse que este principio activo no es potencialmente oncogénico ni mutagénico y es embriotóxico sólo a grandes dosis.

Únicamente representa un peligro para la salud pública en términos de la estimulación cardiovascular que se deriva de la ingestión de productos cárnicos provenientes de animales tratados con clenbuterol y en los que no se observó un retiro de rastro de cuatro semanas. A la fecha no existen informes que documenten fatalidades.

En contraparte la ractopamina y el zilpaterol son tan débiles farmacológicamente en el ser humano que se biotransforman y depuran con rapidez en los animales, tanto que es imposible considerar que induzcan efectos cardiovasculares adversos o de otra índole, aun consumiendo productos de origen animal provenientes de bovinos y cerdos en los que no se guardó ningún periodo de retiro.

Se considera al fármaco b -agonista o clenbuterol (CB) como un potente broncodilatador, anabólico y agente lipolítico en muchas especies. También se le denomina agente de repartición en virtud de que fomenta la producción de proteína y reduce la de grasa. En el ámbito internacional está prohibido su uso como promotor de la producción. Sin embargo, y como consecuencia que se obtienen importantes ganancias en el rendimiento en canal, se sabe de su uso clandestino en el ganado de engorda.

El uso del clenbuterol de la manera dicha es ante todo un procedimiento ilegal y como tal reprobable y debería ser severamente castigado; pero sólo alcanza penalidades administrativas en México, como multas y clausura de establecimientos. Las consecuencias para la salud pública del consumo de clenbuterol en productos de origen animal (POA) son, en el mejor de los casos, inciertas y más seguramente peligrosas por su actividad cardiovascular.

Por tanto, se consideró de importancia aclarar la situación real del clenbuterol y, por extensión, de otros agonistas disponibles en el mercado, como el zilpaterol y la ractopamina.

RELACIÓN ENTRE ESTRUCTURA Y ACTIVIDAD DE LOS AGONISTAS B-ADRENÉRGICOS (b -AR)

Es importante destacar que el hecho de que aun cuando un medicamento es tóxico o perjudicial, o deje residuos en los tejidos animales por largos periodos, esto no necesariamente hace a todos los análogos iguales. Por ejemplo, la ciprofloxacina difiere de la enrofloxacina en tan sólo un radical etilo; sin embargo, dicho cambio es suficiente para tener un fármaco de mal comportamiento farmacocinético en veterinaria, en el primer caso, y de excelentes características, en el segundo.

El cloranfenicol difiere del tianfenicol en un solo nitrógeno, sustituido por un azufre. En el primer caso, el peligro para la salud pública por inducir anemia aplástica reactiva en el ser humano, motivó su prohibición en el ámbito veterinario en 1992, mientras que el tianfenicol no genera la reacción comentada dependiente del nitrógeno. Los esteroides difieren entre sí tan sólo por un hidroxilo; sin embargo, es evidente que los efectos de la testosterona son muy distintos a los del estradiol.

De la misma forma, las características farmacológicas del clenbuterol no son compartidas en su totalidad necesariamente por todos los análogos agonistas b -AR.

El clenbuterol constituye un miembro de las denominadas fenetanolaminas, medicamentos que, como grupo, requieren la presencia de un anillo aromático con un grupo hidroxilo en la posición b del grupo alifático para mostrar actividad. La presencia del grupo nitrogenado y la sustitución de R por un grupo voluminoso, a menudo cíclico, no alifático, hace más específica a la molécula por los receptores b-adrenérgicos como en el caso de la dobutamina (Figura 1).

Asimismo, las diferentes sustituciones propician a distintas características farmacocinéticas; a su vez, las diferentes capacidades de distribución y permanencia en el organismo determinan la magnitud del efecto del agonista b -AR y la persistencia de residuos en los tejidos animales. Por ejemplo, el efecto broncodilatador del clenbuterol es mucho más potente que el del salbutamol, pero este último tiene poca actividad cardiovascular, por ello es preferido para el tratamiento de condiciones asmáticas en el hombre. Para los agonistas b -AR, las sustituciones en el anillo aromático son importantes para obtener una actividad biológica definida.

En contraparte, la ractopamina, el salmeterol y el salbutamol no son sustratos para la COMT, y sólo son biotransformados por glucuronidación hepática. Cuando los OH- son sustituidos por un halógeno como en el caso del clenbuterol (cloro), se evita la biotransformación por las enzimas COMT a nivel tisular y se hace lenta la biotransformación hepática. Al mismo tiempo, la presencia del cloro en el clenbuterol lo hace más liposoluble que sus análogos y, por ende, tiende a difundir más profundamente en los tejidos y la grasa animal. Sin embargo, es necesario aclarar que todos los derivados b-AR mencionados serían más liposolubles de no ser porque la amina que todos tienen se encuentra protonada a pH fisiológico o menor, como el del estómago.

Esta amina les confiere valores de pKa de, por lo menos, 8.5 y generalmente superiores a Con estas características no son solubles en solventes orgánicos a pH fisiológico y la mayoría son solubles en agua o metanol.

En esta tesitura, la extracción de agonistas b -AR del tipo aquí referido de muestras biológicas se logra con mayor eficiencia en pH 10 en una matriz de éter, etilacetato o cloruro de metileno. Una notable excepción a lo dicho es el salmeterol, que es muy liposoluble y se fija a las células por tiempo prolongado, quizá por esta razón no se le ha utilizado en veterinaria.

En la Figura 1 los compuestos b -AR presentan una cadena lateral (señalada como b). Ésta puede ser levógira o dextrógira. Los compuestos comerciales presentan ambos estereoisómeros; por tanto, tendrán actividad variable dependiendo de su proporción chirial. Para algunos compuestos como clenbuterol, ractopamina, fenoterol, isoproterenol, zilpaterol y terbutalina la parte activa es la levorrotada aunque existen compuestos experimentales que funcionan con la parte dextrorrotada.

EFECTOS DEL CLENBUTEROL Y ANÁLOGOS AGONISTAS b -AR

En bovinos el clenbuterol induce a dosis bajas, consideradas como promotoras del rendimiento productivo: Aumento de la presión sanguínea, incremento transitorio de la frecuencia cardiaca durante 24 horas aproximadamente, incremento de la tasa metabólica, se ha informado que aumenta la tasa de cojeras.

No se tienen documentados los efectos de una sobredosis de clenbuterol en esta especie, pero no deben diferir de lo anterior más que en su magnitud. A dosis promotoras de la producción o superiores, el problema del uso ilegal del clenbuterol se centra mayormente en los riesgos que representa para el consumidor la ingesta de productos de origen animal contaminados con este fármaco.

Este problema no se hace extensivo a los otros b -agonistas que tienen autorizada su venta (ractopamina, zilpaterol) debido a que su potencia broncodilatadora, vaso o cardioactiva, es mucho menor que la del clenbuterol y aun que la del salbutamol. Por ejemplo, la actividad cardioestimuladora del clenbuterol es aproximadamente 2 000 veces superior a la del zilpaterol.

El clenbuterol representa un medicamento que ofrece el beneficio de inducir una notoria broncodilatación en el hombre a dosis de 10, 20 y hasta 40 mg/adulto y de 0.8 mg/kg en bovinos y equinos.

También, de manera similar a lo que sucede con la mujer que tiene una amenaza de parto prematuro y en la que se usan otros agonistas b -AR, el clenbuterol es un medicamento capaz de retardar el proceso de parto en yeguas, ovejas y vacas a dosis de 300-450 mg/animal.

De tal suerte que el problema potencial en salud pública se debe posiblemente a una cuestión de concentraciones del clenbuterol en los alimentos ingeridos y no a una toxicidad genómica acumulable o de otra de las índoles ya referidas. De la misma manera, no hay datos que sugieran que algún derivado b-AR presente las toxicidades comentadas.

Es importante señalar que solamente en el caso del clenbuterol se han documentado los siguientes efectos derivados de la ingesta del fármaco incluido en productos de origen animal:

Adormecimiento de las manos
Temblores musculares
Nerviosismo
Dolor de cabeza y dolores musculares.

En sobredosis agudas-extremas, no derivadas de la ingesta de productos con residuos del fármaco, sino producto de una sobredosis accidental o no de productos farmacéuticos de la línea humana que contienen clenbuterol, se acentúa la taquicardia, el adormecimiento, el nerviosismo, los temblores y puede haber necrosis del miocardio por disminución de la perfusión generada por el acortamiento de la diástole, etapa en la que se lleva a cabo la irrigación del miocardio por las coronarias.

En este sentido, vale la pena señalar que la concentración de residuos máxima (MRL = maximal residue limit, por sus siglas en inglés) en tejidos o en leche de un medicamento y sus metabolitos se calcula a partir de la ingesta diaria admisible (ADI = admisible daily intake, por sus siglas en inglés), utilizando como factor de alimento diario ingerido un total de 300 g de carne, 300 g de grasa, 300 g de vísceras, dos huevos y un litro de leche.

El valor de la ADI del clenbuterol es de 0.04 mg/kg/día,50 lo que equivale 2.4 mg/día para una persona de 60 kg. Para llegar al valor del ADI previamente se determinó para el clenbuterol el denominado nivel de no efecto (NOEL = no effect level, por sus siglas en inglés) del compuesto en 2.4 mg por día.

El valor del ADI por seguridad adicional se reduce a 250 ng/día (aproximadamente 10 veces menos); esto es, 4.1 ng/ kg/día, considerando un humano de 60 kg. Si se toman como ingesta 2 kg de productos cárnicos y grasa por día, entonces el valor de MRL será equivalente a 125 ng/kg de alimento (125 ppb); esto es, cada kg de producto de origen animal puede contener 125 ng de clenbuterol activo y no se presentarán reacciones adversas en el hombre.

Para el caso de la ractopamina, el ADI por vía IV es 230 veces mayor que el del clenbuterol, calculado este último a partir de su administración oral y considerando una biodisponibilidad del 100%. En otras palabras, se pueden administrar 57.5 mg de ractopamina por vía IV para obtener el nivel de no efecto (NOEL) similar al del clenbuterol. Pero, si se considera una biodisponibilidad del 60%, 55,56 entonces se requerirá aún más ractopamina para lograr un NOEL similar al del clenbuterol.

De la misma manera, para obtener un efecto ligeramente cardioestimulador y broncodilatador del zilpaterol, asumiendo que una dosis de tan sólo 20 mg de clenbuterol por ser humano adulto logra los efectos referidos, se requerirán 40 mg de zilpaterol; esto es, 2 000 veces más en virtud de que el zilpaterol es mucho menos potente que el clenbuterol en el hombre para lograr los efectos broncodilatadores y ligeramente cardioestimuladores ya referidos.

Para el caso del clenbuterol, el zilpaterol y la ractopamina, el fármaco original es el residuo marcador y constituye el único residuo de importancia sanitaria, por lo que se considera a lo encontrado como el 100% de los residuos totales en el músculo, la grasa y la leche y 60% de los residuos totales en el hígado y riñón de los bovinos, algo similar sucede en otras especies, v. g , la ractopamina en el pavo.

En lo referente a los residuos de ractopamina en hígado con un tiempo de retiro, denominado "cero" (que en realidad es 12 h), se ha informado que es igual o inferior a 0.013 ppm. Este valor es inferior al MRL, que es de 0.15 ppm.*** Es importante añadir que se cuenta con algunas formas de detectar estos productos en muestras biológicas, distinguiéndolos entre ellos.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los agonistas b -AR son moléculas orgánicas que se unen a los receptores b-AR, dando lugar al complejo agonista-receptor, que a su vez activa a la proteína Gs. La subunidad a de la proteína Gs activa a la adenilatociclasa, enzima que produce el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), una de las principales moléculas de señalización intracelular.

Esta molécula produce sus efectos al unirse a la subunidad reguladora de la cinasa proteínica A, para liberar la subunidad catalítica que fosforila a un buen número de proteínas intracelulares. Estas proteínas tienen papeles funcionales vitales para una variada gama de funciones que van desde permitir la entrada de Ca++ a la célula, hasta mediar la síntesis de proteínas clave para el funcionamiento celular.

Los agonistas fisiológicos b-AR son la norepinefrina y la epinefrina. La primera constituye una catecolamina del grupo de las fenetanolaminas, también es considerada como un neurotransmisor del sistema nervioso simpático, que se biosintetiza a partir de la tirosina y circula en el suero en concentraciones relativamente elevadas. La segunda del mismo grupo se sintetiza y secreta en la médula adrenal; circula en menores concentraciones que la norepinefrina en la mayoría de los mamíferos, pero en situaciones de estrés responde en mayor proporción que la norepinefrina.

La norepinefrina es más selectiva de receptores a y la epinefrina actúa sobre ambos, con mayor selectividad por b , pero con un efecto a más dominante. Las respuestas fisiológicas se producen cuando estos agonistas b-AR se unen a los receptores y para el caso que nos ocupa, al receptor b – adrenérgico.

La administración oral de algunos agonistas b -AR sintéticos, modifica el crecimiento por aumento de la masa muscular y disminución de la acumulación de grasa. Los receptores b -AR están presentes en la mayoría de las células de los mamíferos, aunque la distribución de los subtipos (b 1, b 2, b 3) y la proporción de cada uno, varía entre tejidos en una especie dada.

Por lo general, los b 1 predominan en el corazón estimulando su inotropismo (fuerza de contracción) y en el músculo liso intestinal induciendo relajación, 3 mientras que a los b 2 se les localiza en los bronquios y músculo uterino, induciendo relajación en ambos casos. Evidentemente, la magnitud de la actividad fisio-farmacológica de un agonista o agonista-parcial b -AR, dependerá de su denominada actividad intrínseca en el receptor y distribución en los tejidos blanco.

En 1965 se presentaron datos que indicaban la posibilidad de modificar el crecimiento de los mamíferos al suministrar estos agonistas. Se sugirió que directa o indirectamente podrían lograr el incremento en peso corporal al cambiar la concentración intracelular del AMPc. En los inicios de la década de los ochenta, investigadores de los Laboratorios Cyanamid publicaron algunos datos sobre la modulación del crecimiento en animales utilizando el clenbuterol.61 Asimismo, demostraron que la administración oral de este agonista al ganado, aves, cerdos y ovejas aumentaba la masa muscular y disminuía la cantidad de grasa corporal.

En México se obtuvieron resultados similares con el clenbuterol, suministrado en el alimento tanto a cerdos como a aves. Sin embargo, en aves se requirió hasta cinco veces la dosis promotora del rendimiento usada en otras especies, para obtener resultados tangibles. A estos hallazgos siguieron, algunos años después, réplicas con otros b agonistas como el cimaterol, ractopamina, zilpaterol, salbutamol, aplicados a diferentes especies, obteniéndose resultados variados, pero la gran mayoría con informes de promoción del rendimiento.

De acuerdo con diferentes autores, los efectos de los agonistas b -AR no son tan pronunciados en aves como en los ovinos; en cerdos el efecto es calificado como intermedio y en el ganado bovino la respuesta es buena y similar a la del ovino. La probable explicación de estas diferencias se puede deber a que algunas especies se han seleccionado de manera tan intensiva en su velocidad de crecimiento que tendrán menor potencial para incrementar el crecimiento debido a que están muy próximas a la velocidad de crecimiento máximo biológico.

Otros posibles mecanismos incluyen la afinidad del agonista por los receptores b , el acoplamiento del complejo agonista-receptor al sistema transductor de señales, factores que influencian el transporte del fármaco a los sitios del receptor y, finalmente, es posible que determinada especie tenga un número limitado de receptores b -AR en tejidos blanco, reduciendo la respuesta al agonista. Además del efecto broncodilatador y de ganancia de peso, se ha demostrado que pequeñas dosis de clenbuterol en pollo de engorda administradas en el alimento desde un día de edad hasta la cuarta semana, reducen de manera significativa la mortalidad debida al síndrome ascítico.

En el Cuadro 1 se presentan los efectos del clenbuterol en las variables productivas en diferentes especies. Uno de los efectos más obvios derivado de la administración oral de los agonistas b -AR en el ganado, cerdos y ovinos, es el aumento en la masa muscular. En condiciones fisiológicas el crecimiento postnatal del músculo esquelético es el resultado primario de una hipertrofia y se reconoce que un aumento de la síntesis proteínica muscular y una disminución en la degradación de proteína muscular o una combinación de ambos produce aumento de la masa muscular.

La aplicación de agonistas b -AR amplifica estos efectos, el tratamiento de los mamíferos con agonistas b -AR causa incremento en la cantidad ARNt para varias proteínas del músculo esquelético.

En este contexto, después del tratamiento con b -AR se incrementan: El ARNm para la miosina de cadena ligera; el ARNm de la a-actina y el inhibidor de la proteasa calpaína calpastatina.

Los agonistas b -AR pueden incrementar el flujo sanguíneo a ciertas regiones del cuerpo. Este aumento permite el proceso de hipertrofia en el músculo esquelético al transportar mayores cantidades de sustratos y fuentes de energía para la síntesis de proteína.

Otra de las principales acciones de los agonistas b -AR orales es la disminución en la cantidad de grasa de la canal. Se ha demostrado in vitro la degradación de triacilgliceroles en adipositos y la inhibición de la síntesis de ácidos grasos y de triacilglicerol.

En algunos casos, aunque no en todos, después de la administración crónica de un agonista, el tejido adiposo de los animales presenta una actividad lipolítica aumentada, una actividad lipogénica disminuida, o ambas. La elevación de la concentración plasmática de ácidos grasos no esterificados después de la administración de un agonista b -AR, confirma la actividad lipolítica que ocurre en los adipositos.

Los valores se expresan como porcentaje de cambio.

Efecto profiláctico vs síndrome ascítico.

ND = no determinado.

PROBLEMÁTICA DE LOS RESIDUOS DE AGONISTA b -ADRENÉRGICOS EN PRODUCTOS DE ORIGEN ANIMAL.

La dosis promotora del crecimiento óptima del clenbuterol en el ganado bovino, es aproximadamente de 0.8 mg/kg de peso. Pero, como se ha visto que se pueden mejorar aún más los rendimientos de las canales, no es raro que los productores administren al ganado bovino de cinco hasta diez veces la dosis mencionada.

Con el fin de tener un mejor control sobre el uso ilegal de este fármaco, se han desarrollado varios métodos analíticos utilizando diversas muestras de tejido como hígado, riñón, músculo, fluidos corporales como el plasma, orina y bilis. En un estudio realizado por Sauer et al. Se administró clenbuterol vía oral a diez veces la dosis terapéutica (10 mg/kg de peso cada 12 horas durante 21 días) en becerros Holstein-Friesian y se determinaron las principales variables farmacocinéticas y el patrón de eliminación de los residuos en los órganos y tejidos habituales, así como en varios compartimentos del ojo y fluidos corporales.

Se determinaron residuos a las seis horas y a los uno, dos, cuatro, ocho y dieciséis días después de terminado el tratamiento. Las concentraciones del clenbuterol, fueron más elevadas en el hígado que en el riñón, bilis y orina, a partir del día dos del retiro. Sin embargo, las concentraciones en la coroides/retina fueron diez veces mayores que en el hígado en todos los tiempos después de terminado el tratamiento.

Asimismo, las concentraciones de clenbuterol en los tejidos del ojo fueron en el siguiente orden, de más a menos: Coroides, retina, córnea, esclerótica, humor acuoso, humor vítreo. Dado el peso de estas estructuras, es absurdo pensar que su acumulación a este nivel puede representar un peligro real.

Sin embargo, su acumulación en retina y coroides puede ser útil para proporcionar información relevante sobre el uso del clenbuterol en animales enviados a rastro.

Los datos de residuos de clenbuterol en tejidos y fluidos en bovinos se reproducen en el Cuadro 2.

La situación de los residuos es distinta, tanto para ractopamina como para zilpaterol. En ambos casos, su eliminación es mucho más rápida, por la ya mencionada ausencia del cloro en el grupo cíclico, que facilita su biotransformación y excreción.

Se ha calculado para ractopamina que en tan sólo horas se reducen las concentraciones del fármaco y metabolitos a niveles inferiores a la ADI, siendo la conjugación glucurónida la principal forma de biotransformación. Sin embargo, durante la medicación con ractopamina se encuentran en la orina concentraciones de 44-473 ng/ml y se les sigue detectando hasta las dos semanas posteriores al final de la medicación.

No obstante, es un error comparar clenbuterol con zilpaterol o ractopamina dado el potencial inductor de toxicidad tan distinto entre estos fármacos, como se muestra en el Cuadro 3.

Con base en estudios de residuos y asumiendo que se administró una dosis promotora de rendimiento

Con base en los estudios de residuos de Moody et al.113

Considerando un peso del ojo del bovino promedio de 50 g y un peso de la retina del bovino de 2 g.

Asumiendo una dosis letal de 400 mg/kg de peso que se presenta en el perro.

Solamente a los residuos generados por el clenbuterol se les ha asociado con algunos incidentes de intoxicación en humanos que consumieron subproductos contaminados, pero no se han documentado casos fatales. A la fecha no existe un solo informe de intoxicación por residuos de ractopamina ni de zilpaterol.

El Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios, examinó datos sobre toxicidad aguda y a corto plazo, toxicidad reproductiva, teratogenicidad, genotoxicidad y carcinogenicidad, así como los resultados de estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos del clenbuterol en el ganado y en el hombre.

El Comité concluyó que el clenbuterol es moderadamente tóxico en el ratón y la rata tras la administración oral, con valores de DL 50% comprendidos entre 80-175 mg/kg. Resulta menos tóxico en el perro (DL 50% = 400-800 mg/kg). Su toxicidad es mayor si la administración es parenteral (DL 50% = 30-85 mg/kg). Los principales signos de toxicidad son somnolencia, temblores, taquicardia y convulsiones tónico-clónicas.

Los efectos observados en los estudios de la administración rápida y excesiva son los mismos, pero con taquicardia marcada y necrosis del miocardio por disminución del riego miocárdico durante la diástole. En estudios de administración repetida del clenbuterol durante 30 días en ratón y rata, se identificó un NOEL de 2.5 y 1.0 mg/kg de peso/día, respectivamente, basados principalmente en cambios estructurales y lesiones cardiacas. Asimismo, se informa que en un estudio de administración oral a ratones durante dos años, con dosis de hasta 25 mg/kg de peso al día, no se observó indicio alguno de carcinogenicidad.

Tras una serie de estudios tanto in vitro como in vivo, el Comité Mixto FAO/OMS llegó a la conclusión de que esos tumores se deben a la estimulación adrenérgica y no a un mecanismo genotóxico.El clenbuterol a dosis broncodilatadoras tampoco ejerció efecto alguno sobre la fecundidad en estudios de toxicidad reproductiva en ratas. pero, todas las crías nacidas de madres sometidos a dosis muy altas o nacieron muertas o murieron poco después de su nacimiento. Se desconoce la causa de este fenómeno. En otro estudio de toxicidad reproductiva en la rata en la que se administraron 1.5-15 mg de clenbuterol/kg de peso al día a machos y hembras durante 70 y 14 días, respectivamente, antes del apareamiento, no se observaron efectos adversos sobre la reproducción.

En tres estudios en el conejo con dosis entre 30 mg/kg/día y 50 mg/kg/día se observaron signos de fetotoxicidad, en particular retraso de la osificación y paladar hendido solamente a las dosis altas. También se investigó la actividad de cuatro metabolitos del clenbuterol detectados en riñón de animales tratados y sólo uno de ellos mostró actividad cardiovascular. Sin embargo, esta actividad sólo fue del 20% de la ejercida por el clenbuterol.

Es evidente que las dosis utilizadas en estos casos fueron muy elevadas y no corresponden a los 5 ng/g de tejido que se tienen como producto de cero días de retiro en animales tratados para aumentar su eficiencia productiva cuando se administra clenbuterol a dosis bajas promotoras del crecimiento (Cuadro 4).

Sin embargo, es importante reiterar que la intoxicación del ser humano con productos de origen animal conteniendo residuos de clenbuterol es mucho más factible que con otros agonistas b-AR. De hecho, se hace énfasis aquí que no existen datos de toxicidad debida a consumo de productos de origen animal tratados con ractopamina o zilpaterol.

Esto era predecible; por ejemplo, para lograr una dosis broncodilatadora (no tóxica) con clenbuterol se recomiendan y usan cotidianamente 10 a 20 mg/adulto dos veces al día y se tiene un NOEL calculado de 2.5 mg/día.

a) Horas después de efectuada la observación; b) Matriz en la que se excretó la radioactividad; c) Absorción aparente (como porcentaje de biodisponibilidad de la dosis administrada; d) Radioactividad urinaria y de la canal.

De acuerdo con el Cuadro 5, se tienen 39 mg de clenbuterol/ kg de hígado a los cero días de retiro, cuando se alimentó un bovino con una dosis promotora del rendimiento (5 mg/kg de peso/día). Entonces, un individuo deberá consumir aproximadamente 125-250 g de hígado para lograr una dosis broncodilatadora, asumiendo una biodisponibilidad del 100% en el ser humano, lo cual no es posible.

Si se aplica este caso para el salbutamol, entonces se requerirá una dosis broncodilatadora de 2 000 a 4 000 mg/adulto y aunque no hay datos de sus residuos en hígado de bovino, se sabe que la concentración plasmática máxima que logra con dosis diarias de 78 mg/kg de peso/día es de 6 ng/ml. Si esta fuera la concentración que alcanza en hígado (esto es 6 ng/g de hígado), se requerirían varios cientos de kilogramos de hígado contaminado con salbutamol para lograr la dosis broncodilatadora. Algo similar sucede con derivados agonistas b-AR especializados para su uso en animales, tales como el Zilpaterol y la ractopamina (Cuadro 3).

Es entonces evidente que el uso del clenbuterol conlleva peligros si no se respetan largos periodos de retiro (más de 30 días), en particular si se utilizan dosis excesivas de este agente con el ánimo de incrementar ganancias o por mal manejo del principio activo en premezclas mal diseñadas farmacéuticamente, pero este criterio no es aplicable al zilpaterol ni a la ractopamina.

a Residuos de clenbuterol presentes en la retina o retina/coroides del ojo;

b Residuos de clenbuterol presentes en el homogeneizado del ojo completo.

* Residuos totales/residuos del compuesto sin biotransformar

HIPÓTESIS.

Es así que planteamos la siguiente hipótesis

El Clenbuterol y otros b -agonistas, ¿una opción para la producción pecuaria o un riesgo para la salud pública?

Fig 1.1 En la alimentación de ganado vacuno de engorda se suministran una gran cantidad de sustancias, para promover el desarrollo y la ganancia de peso.

OBJETIVOS GENERALES.

Contrastar y comparar cada uno de los principales b – Adrenérgicos.
Conocer el modo de acción de los b – Adrenérgicos principales.
Comparar la relación entre estructura y actividad de los Agonistas b – Adrenérgicos en base a lo encontrado en la literatura.
Conocer la problemática de los residuos de los b – Adrenérgicos en los subproductos de origen animal y los cuales son de consumo humano.
Revisar la farmacocinética de los b – Adrenérgicos.

OBJETIVOS PARTICULARES.

Conocer los efectos del Clenbuterol y de sus análogos.
Revisar en base a la literatura consultada cual es el modo de acción de el Clenbuterol y de la familia de los b – Adrenérgicos.

MATERIAL Y MÉTODOS.

MATERIALES.

Para la elaboración del presente trabajo se requirió del siguiente material:

Espacios Físicos:

Bibliotecas.
Hemerotecas.
Ciber – Cafés.
Salas de cómputo.

Material escrito:

Artículos de publicación científica
Tesis
Libros
Revistas
Artículos de divulgación publica (Internet )

Material para la elaboración:

P. C Hewlett Packard ( Windows XP, Disco duro de 60 GB, Procesador Intel Incide Pentium 4, Memoria en Ram de 250 Kps Office XP, Procesador de palabras Microsoft Word, Con acceso a Internet Prodigy Infinitum velocidad de 500 Kps.)
Resúmenes previos.
Impresora Hewlett Packard 640 C.
Hojas blancas marca Hewlett Packard.
Pastas y Engargolado.

MÉTODOS.

En base a acontecimientos recientes surgidos en función de el uso de b – Análogos nos dimos a la tarea de investigar al respecto sobre el tema en cuestión se procedió, primeramente a la elección del tema a desarrollar y posteriormente se delimito, después se procedió a la documentación del mismo, para lo cual nos trasladamos a la biblioteca de la escuela y se nos otorgo una serie de libros donde se hablaba al respecto, una compilación de eventualidades y así después de analizarlos fuimos, a la hemeroteca de la biblioteca Francisco J. Mújica, en los distintos espacios de la Biblioteca, Hemeroteca, e Ínter Biblioteca ahí se acceso a revistas, periódicos, Artículos y a distintos Web– Site donde se hablaba de los temas recientes y de información, se consulto también la pagina de la UNAM en la parte de Bibliotecas y se obtuvo información sobre una articulo reciente referente al caso.

Acudimos también con el Ing, Agrónomo Zacarías Martínez Corona, encargado de el área de Salud Animal en la SAGARPA (Secretaria de Ganadería Recursos Pesca y Alimentación) Quien lleva a su cargo la Sub – Secretaria de Salud animal a nivel estatal y quien esta a cargo de Los inspecciones al respecto, donde se nos dio valiosa información y la cual recabamos y procesamos para después incluirla al trabajo.

Después de haber conjuntado la información se procedió a la incorporación de la información, para poder seleccionar y clasificar en orden de importancia y relevancia para poder realizar una evaluación de los pros y contras de lo revisado, para posteriormente comenzar con la estructuración del trabajo.

Con la ayuda de una PC Hewlett Packard con Windows XP el procesador de palabras de Microsoft Word se procesaron los datos, ya anteriormente evaluados y en base a la Metodología de trabajo señalada por el profesor el Dr. Marcos Cajero Juárez, se procedió a integrar el trabajo de Metodología de la Investigación Científica , para posteriormente imprimir el documento en una impresora Hewlett Packard 640 C, hojas de la marca Hewlett Packard y su posterior encuadernación y entrega.

CONCLUSIONES

Independientemente de si el clenbuterol puede o no afectar la salud pública, es evidente que el uso de un fármaco prohibido por las autoridades de un país, para cualquier fin en la producción pecuaria representa un delito y como tal deberá tipificarse y castigarse. Empero, resulta simplista pretender que todos los medicamentos de la familia de los agonistas b-AR tengan el mismo destino que el clenbuterol.

Bajo un enfoque similar, quedarían pocos medicamentos disponibles para uso clínico en veterinaria. Por tanto, la ractopamina y el zilpaterol deben ser tratados independientemente y con consideraciones propias a los estudios realizados en ellos. Es obligación del veterinario procurar la producción de productos de origen animal de alta calidad, lo que incluye la vigilancia de un nivel de residuos de fármacos acorde a los estándares internacionales ( Codex Alimentarius, FDA, Comunidad Europea, etc.).

En este sentido, el clenbuterol es un medicamento que se presta al mal uso por la interacción entre su eficacia promotora del rendimiento productivo y su lenta velocidad de depuración. No obstante, es justo aclarar que el clenbuterol no es especialmente peligroso para el ser humano, de hecho se le usa como medicamento broncodilatador en niños y adultos. Los residuos hepáticos del clenbuterol permanecen en un rango de ppb entre los días 16-39 después de terminado el tratamiento (16 mg/kg de peso) y en el rango de ppt hasta 56 días después del retiro, de manera tal que con un retiro adecuado los residuos de clenbuterol dejan de ser un peligro. Existen medicamentos utilizados en medicina veterinaria y en medicina humana mucho más peligrosos y con un enorme potencial tóxico; por ejemplo, la nitrofurantoína en el ser humano induce a menudo reacciones cutáneas severas, así como alteraciones neurológicas, incluso puede generar edema pulmonar severo. En medicina veterinaria, se ha implicado al carbadox y al olaquindox en reacciones de cancerogenicidad y no se tienen programas de detección en rastros de estas sustancias y sus metabolitos. Así, pues, como a menudo sucede con los medicamentos, el problema no sería su uso sino el abuso motivado por ignorancia y ambición.

En la actualidad el abuso del clenbuterol repercute tanto en el bienestar del animal como en la salud pública. Por otro lado, existe la preocupación de que los hábitos alimentarios del mexicano lo hagan más susceptible a padecer una sobredosis de alguno de los agentes b-AR en uso. A las dosis recomendadas por los fabricantes de ractopamina y zilpaterol esto es imposible, aun con cero días de retiro. Más aún, es poco probable que se observe efecto alguno aun si sobredosifican a los animales. Sin embargo, en el caso del clenbuterol, sí se pueden inducir algunos efectos colaterales en el consumidor si no se respetan los tiempos de retiro señalados de cuando menos dos semanas y de preferencia un mes.

En este sentido, el hígado es el órgano más peligroso y aunque la concentración en ojo es muy elevada, es realmente improbable que alguien consuma la cantidad necesaria de estos órganos para lograr una dosis peligrosa. Sin embargo, es evidente que el uso ilegal del clenbuterol está relacionado estrechamente con residuos que sobrepasaran en gran medida los MRL. Existe poco control en la dosis y no se cuenta con un uso racional y supervisado por el veterinario; estos factores, tarde o temprano, causarán un problema en individuos susceptibles.

Si bien es cierto que las concentraciones de clenbuterol disminuyen más lentamente del ojo y del pelo o plumas y, por ende, su acumulación es más alta en el tejido ocular pigmentado o en el pelo pigmentado, más que en el tejido adiposo, ni el pelo ni la pluma se consumen como alimento y el peso de la retina hace muy difícil que se le considere como tejido problema.

Finalmente, es cuestión de una cadena de ajustes en una realidad nacional en la que estos últimos parecen una utopía. Por ejemplo, el clenbuterol se podría utilizar responsablemente para fines de promoción del rendimiento productivo si se definieran con exactitud dosis, forma de dosificación y formulación farmacéutica correcta que garantizara eficiencia de mezclado. Se requeriría reestructurar las normas para detallar y hacer respetar el tiempo de retiro y se deberían realizar seguimientos en rastro de niveles de residuos en los productos finales (v.g., ojo) y antes del sacrificio en el pelo del animal. Por el momento es alarmante que no se reglamenten las sanciones a los transgresores de la ley. Deben establecerse e instrumentarse sanciones penales severas a aquellos que transgredan la ley y utilicen el clenbuterol o, para el caso, cualquier medicamento prohibido para fomentar la producción pecuaria.

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Martínez Cortés Blanca Aurora

Macswiney Román Yoshio Iván

Estudiante de Medicina Vetrinaria y Zootecnia del 5 año de la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo.