El sueño del elixir de la vida

El envejecimiento es un proceso universal de pérdida de viabilidad y aumento de vulnerabilidad. Aunque los mecanismos subyacentes al envejecimiento siguen siendo un misterio, es razonable esperar que lleguemos a entender el proceso de envejecimiento humano. Posiblemente a lo largo de este siglo, conoceremos todos los cambios que se producen en un ser humano entre los 30 y los 70 años de edad para que las probabilidades de morir se multipliquen casi por 32. Incluso si los investigadores detallaran todos esos cambios, incluso si los investigadores identificaran los mecanismos moleculares y celulares causales responsables del envejecimiento humano, no supondría necesariamente que se encontrara una cura para el envejecimiento. Hace más de 20 años que se identificó el VIH como el causante del SIDA y sin embargo aún no podemos curarlo [1]. Así que retrasar el envejecimiento, y ya no digamos detenerlo o incluso invertir el proceso del envejecimiento humano, va a ser una labor monumental. Es cierto que aún no conocemos en detalle los cambios que se producen a medida que los humanos envejecen, pero también es cierto que la cuestión más importante a la hora de estudiar el envejecimiento no es por qué envejecemos, sino cómo podemos detenerlo.

La terapia como información

Una enfermedad de cualquier tipo es un cambio en el cuerpo a consecuencia del paso del tiempo, que puede acarrear molestias, dolor e incluso la muerte. Las terapias se proponen retardar, detener o invertir estos cambios, tanto con intervenciones a gran escala, como podría ser la cirugía, como transmitiendo la información necesaria al cuerpo. Por ejemplo, una infección bacteriana se puede combatir con penicilina, que es un vector de información que da la orden de lisis (ruptura) a la membrana bacteriana para exterminarla e invertir el estado de enfermedad. La mayor parte de las intervenciones farmacológicas son, en esencia, vectores de información que transmiten instrucciones cuyo objetivo es retardar, detener o invertir los cambios relacionados con una patología dada. Los antibióticos, los analgésicos, los corticoides, los antidepresivos y otros muchos productos se ajustan a esta descripción. Las terapias actuales transmiten instrucciones relativamente sencillas: un analgésico ordena a las neuronas que dejen de transmitir señales de dolor y los corticoides ordenan al sistema inmune que reduzca la respuesta. Curar el envejecimiento probablemente requerirá la transmisión de cantidades de información mucho más grandes.

El envejecimiento es una enfermedad terminal que se transmite sexualmente y que puede definirse como el número de cambios que se producen en el cuerpo con el paso del tiempo y que acarrean molestias, dolor y en ocasiones la muerte. Para curar el envejecimiento necesitaremos contar con múltiples tipos de células y señalar diferentes tipos de daños y disfunciones moleculares. Esta es la razón por la que los órganos trasplantados y la cirugía no serán una cura para el envejecimiento, al menos no la definitiva. El futuro de la medicina no se encuentra en las intervenciones a gran escala, sino en las más pequeñas, menos invasivas pero más precisas. La solución al envejecimiento no está en centrarse en las patologías individuales relacionadas con la edad, sino más bien en minúsculas estructuras capaces de dar órdenes a nuestro cuerpo para que rejuvenezca.

Gracias a la enzima telomerasa, es posible impedir que se produzcan determinadas formas de envejecimiento en células de cultivo [2]. Es igualmente posible invertir el programa genético de las células adultas para que rejuvenezcan mediante técnicas de clonación [3]. No existe ninguna ley natural que nos impida instruir a las células de un humano adulto para evitar el envejecimiento mediante, por ejemplo, el cambio del programa genético del ADN o a nivel epigenético. Y ya que el envejecimiento, como otras enfermedades, es el resultado de la interrupción y el desequilibrio molecular, también es teóricamente posible invertir los cambios relacionados que se producen con la edad mediante terapias moleculares y celulares precisas [4; 5].

Para ralentizar, detener e invertir el envejecimiento humano, necesitamos tres pasos: 1) retirar las células y moléculas dañadas o inactivas; 2) restablecer la función de varias moléculas y células reparándolas o sustituyéndolas; 3) modificar el programa genético para impedir que el proceso de envejecimiento se repita. Estas intervenciones son, probablemente, lo que necesitamos para equilibrar las reacciones químicas del cuerpo y los cambios estructurales moleculares dañinos a medida que envejecemos. Pero, ¿cómo podemos transmitir toda esa información masiva a nuestro cuerpo?

Instruir al cuerpo humano

La mayoría de las intervenciones farmacológicas se componen de sustancias químicas y biomoléculas que, normalmente, transmiten una única señal al cuerpo: el ácido acetil-salicílico, más conocido como aspirina, el antidepresivo fluxetina, las hormonas, etc. Los últimos descubrimientos en genética química permitirán el desarrollo de pequeñas moléculas que se centren en genes y vías específicas [6], aunque las instrucciones sencillas que dan a nuestras células no parece que vayan a ser suficientes para curar el envejecimiento. Suponiendo que el envejecimiento se encuentra, en cierto modo, programado en nuestros genes [7], curar el envejecimiento requerirá ciertas tecnologías que no se encuentran disponibles en la actualidad. Por dar un ejemplo, existen docenas de enfermedades hereditarias originadas en genes simples para las cuales no existe aún una cura, simplemente porque carecemos de las tecnologías necesarias para activar y desactivar genes humanos. Mientras curar el envejecimiento requiera de transmitir grandes cantidades de información a nuestro cuerpo, necesitaremos nuevas tecnologías. Llegados a este punto, lo que haré será dar una breve introducción a las tecnologías más prometedoras para atajar el problema: terapia génica, intervenciones monogenéticas, terapia celular y células madre y nanotecnología. A continuación trataré de adelantar cómo se puede curar el envejecimiento basándonos en las nuevas tecnologías y en los avances que se necesitarán.

Terapia génica

Se considera que la terapia génica es la principal herramienta para transmitir información, genes en este caso, al cuerpo humano [8]. A pesar de que los genes se pueden inocular directamente [9], la mayor parte de los métodos de terapia génica implican el uso de un vector para el propósito específico de introducir ADN en las células. Los virus son los vectores más usados y muchos experimentos han mostrado ya el poder de este tipo de tecnología. En un descubrimiento interesante, la expresión del virus ante el IGF-1, un factor del crecimiento, invirtió los cambios relacionados con el envejecimiento que se producían en el sistema músculo-esquelético de ratones. En comparación con controles anteriores, se observaron incrementos de resistencia de casi el 30% en animales de edad avanzada sometidos a tratamiento [10]. Si el envejecimiento se puede invertir mediante la expresión de genes clave, parece prometedora la terapia génica. La muerte neuronal también se ha retrasado mediante la introducción de un único gen utilizando el virus del herpes [11], y la inversión de la atrofia neuronal asociada al envejecimiento se ha logrado gracias a la terapia génica en monos [12].

La terapia génica es prometedora, pero también de alcance limitado debido a los problemas técnicos derivados del "ancho de banda". La ingeniería genética a gran escala es posible en embriones [13], y tal vez nuestros nietos nacerán sin envejecimiento. Pero las terapias actuales no proporcionan una tecnología que permita curar el envejecimiento en adultos. La principal razón es que los virus no pueden "transportar" mucha información genética. Un virus típico se compone de unos cuantos cientos de miles de unidades base, que resultan insignificantes al lado de los 3.000 millones de unidades base del genoma humano. Tal vez sea posible usar una combinación de virus, pero existen otros problemas. Los vectores virales pueden integrar de forma estable el gen deseado en el genoma de la célula a la que se dirige, pero la integración del gen puede mutar en oncogenes (los genes responsables del cáncer) provocando cáncer. Puede darse también una respuesta inmunológica contra los virus o los transgenes y puede resultar fatal, como en el famoso caso de Jesse Gelsinger [14]. La terapia génica basada en los virus no parece apropiada para curar el envejecimiento, no sólo porque su seguridad sea dudosa, sino porque la cantidad de información genética que pueden transportar los virus es insuficiente.

Además de los virus, se ha estimado que algunas bacterias pueden actuar como vectores en estas terapias (la principal ventaja estriba en el hecho de que las bacterias pueden transportar mayores cantidades de información y también pueden modificar el genoma) [15]. Como ocurría con la terapia génica con virus, la respuesta inmunológica es un problema importante. Se han obtenido algunos resultados prometedores de los tratamientos del cáncer [16], pero parece dudoso que los vectores bacterianos puedan convertirse en la solución al envejecimiento en un futuro próximo por motivos de seguridad.

Si la terapia génica puede utilizarse para la expresión de ciertos genes, el ARN interferente o ARNi puede utilizarse para desactivarlos. Pueden diseñarse minúsculas moléculas de ARN de doble enlace para bloquear un gen determinado [17]. Por ejemplo, se ha propuesto que bloquear la acción del gen responsable de la enfermedad de Huntington puede evitar la aparición de tal enfermedad. El ARNi puede verse como otro tipo de vector de información utilizado para transmitir información al cuerpo. Desde luego hay limitaciones, pero si determinados genes tienen que ser desactivados en determinados momentos para curar el envejecimiento, el ARNi parece una solución viable. De hecho, parece que los oncogenes se activan con el envejecimiento. Por eso, el ARNi y las intervenciones farmacológicas clásicas de una sola molécula [18] parecen una solución viable.

Terapia celular

La terapia génica y el ARNi tienen limitaciones en cuanto al número de genes sobre los que pueden actuar en las células. Una forma de superar esa limitación es sustituyendo las células, proceso conocido como "terapia celular". Debido a la existencia de algunas restricciones teóricas como el número de modificaciones genéticas que puede tolerar una célula, la terapia celular presenta un mayor "ancho de banda". Por ejemplo, en un experimento dirigido a tratar la enfermedad por déficit inmunológico SCID-X1, se extrajeron células del sistema inmunológico de un paciente, se modificaron genéticamente y se le volvieron a inocular, produciendo resultados alentadores [19].

Un área en expansión son las células madre. Una célula madre es una célula desprogramada que tiene potencial para convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo de un adulto. El envejecimiento se ha unido a una incapacidad de las células madre, asociada a la edad, para reponer las células maduras, y por consiguiente las intervenciones terapéuticas que mejoren la capacidad funcional de las células madre podrían mejorar las atrofias derivadas del envejecimiento de algunos sistemas y órganos [20]. Y lo que es más importante, con experimentos de transferencia nuclear como Dolly [3], es posible dar marcha atrás y generar células madre embrionarias a partir de un adulto [21; 22]. En teoría es posible modificar genéticamente estas células según las necesidades, diferenciarlas para que se conviertan en los tejidos u órganos necesarios, e implantarlas para tratar enfermedades relacionadas con el envejecimiento, procedimiento denominado "clonación terapéutica" [23; 24]. Ya que estas células son genéticamente idénticas a las del paciente, se producen muy pocas o nulas probabilidades de rechazo inmunológico.

La capacidad de las células madre para regenerar todo tipo de tejidos es prometedora [25]. En teoría es posible crear prácticamente todos los componentes de un cuerpo humano en un laboratorio y reemplazar los órganos y tejidos del paciente uno por uno. Las células madre se han utilizado con éxito para combatir las enfermedades coronarias [26], o para reparar daños en el cerebro [27] y en la médula espinal [28]. Por tanto, las células madre son increíblemente versátiles: los trasplantes de células madre mesenquimales en la médula ósea han demostrado que pueden viajar a través del cuerpo y convertirse en hueso o músculo donde sean necesarias [29]. Estos experimentos muestran cómo unas pocas células pueden impactar en todos los órganos propiciando regeneración, es decir, cómo pocas células pueden transmitir cantidades inmensas de información al cuerpo humano.

Aunque aún es necesaria mucha investigación y las células madre aún son caras para el uso generalizado, conocemos lo elemental para utilizar estas técnicas, y podemos suponer más aplicaciones prácticas en un futuro próximo. La capacidad de las células madre para la regeneración y reparación de tejidos, las convierte en excelentes candidatas para las terapias antienvejecimiento.

Nanotecnología

Un humano adulto que una vez fue una célula diminuta, es una máquina autoensambladora compuesta por billones de componentes microscópicos. En líneas generales, el cuerpo humano consta de unos 7×1027 átomos y unos 105 tipos de moléculas diferentes, principalmente proteínas [30]. Los genes y las proteínas son nanoestructuras orgánicas que actúan con precisión molecular para formar componentes complejos como las células humanas. El concepto de nanotecnología, propuesto por primera vez por Richard Feynman y desarrollado más tarde por Eric Drexler, es la capacidad que tenemos para manipular materia y energía a escalas menores (si fragmentamos una unidad determinada en mil millones, cada una de esas partes se denomina "nano"). Esta capacidad aumentará hasta que alcancemos y superemos nuestras propias nanoestructuras biológicas [4; 31]. Un concepto clave en nanotecnología es el ensamblador molecular, una máquina capaz de ensamblar otras moléculas mediante una serie de instrucciones y con los recursos adecuados. Los ribosomas, las estructuras donde se crean las proteínas siguiendo las instrucciones de los genes, son ensambladores moleculares conocidos. Un ensamblador molecular sintético capaz de construir máquinas a escala molecular para orientar reacciones químicas específicas, nos permitiría crear dispositivos de precisión atómica con capacidad para realizar miles de funciones.

En teoría, las nanoestructuras se pueden crear para invertir reacciones químicas que inviertan el envejecimiento y los daños subsecuentes. El objetivo sería crear las nanoestructuras necesarias para invertir los cambios relacionados con el envejecimiento, produciendo las perturbaciones mínimas. Por ejemplo, el daño en el ADN aumenta con la edad. Incluso a pesar de que es discutible si esto es causa o efecto del envejecimiento, parece probable que si podemos crear nanoestructuras para invertir tales cambios, se podrían invertir al menos algunos de los aspectos de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. El cuerpo ya cuenta con muchas de estas nanoestructuras como parte de la maquinaria de reparación del ADN. Mejorarlas con nuevas nanoestructuras podría ayudar a que la balanza del daño en el ADN contra su reparación se incline a nuestro favor, y por tanto invierta este tipo de daño. Las aplicaciones de la nanotecnología son diversas y no es posible describirlas todas, pero una posible aplicación sería diseñar bacterias, virus o incluso células madre que actuaran en terapias génicas sin que se produjera rechazo por parte del sistema inmunológico. Por ejemplo, tomando las nanoestructuras virales para integrar ADN extraño en células huésped y aplicarlo a las células madre.

La nanotecnología levanta mucha expectación y resulta prometedora. El principal problema es que, de momento, la nanotecnología es casi exclusivamente teórica sin posibilidad de muchos ensayos médicos o clínicos. Pero aún así, pueden ser necesarias nanomáquinas dirigidas a corregir los defectos moleculares para los que no existe otra herramienta natural (por ejemplo, la eliminación de la lipofuscina, también llamada pigmento del envejecimiento) [33].

Cambiar el alma humana

El propósito final de la investigación del envejecimiento es crear lo que los alquimistas médicos denominan el "elixir de la vida", al que el escritor de ciencia-ficción David Zindell denominó "Godseed" [34], una entidad capaz de invertir los cambios moleculares y celulares que aparecen con el envejecimiento, y de cambiar el genoma de nuestras células para impedir que vuelva a aparecer. En principio, el Elixir necesitará transmitir una señal que induzca a la regeneración, como ocurre en animales que aparentemente no envejecen como langostas [35] y tortugas [36]. Podría darse incluso el caso de que la regeneración de los tejidos eliminara las moléculas dañadas y las células inactivas mientras reestablece su función al mismo tiempo. Por lo demás, el Elixir tendrá que incluir formas de eliminar nanoestructuras y células no funcionales mientras que al mismo tiempo reestablece su vigor juvenil. Después, los tejidos regenerados necesitarán impedir su envejecimiento, probablemente incluyendo las instrucciones necesarias para tal fin junto con las de orden de regeneración [37].

Desde una perspectiva tecnológica, el Elixir probablemente será una combinación de las técnicas presentadas con anterioridad: una mezcla de ARNi, terapia génica y células madre. El objetivo es dar a las células del cuerpo la orden de regenerarse, a la vez que se eliminan los genes no deseados. Además, incluso si no conocemos en detalle cómo invertir todos los cambios y patologías relacionados con el envejecimiento, podemos actuar sobre patologías específicas a través de terapias convencionales. Por ejemplo, para poder regenerar al sistema inmunológico necesitamos evitar el timo de la degeneración, y serán necesarias intervenciones específicas. Finalmente, las nuevas nanoestructuras nos pueden permitir invertir determinados cambios degenerativos relacionados con el envejecimiento [32]. Así que no necesitaremos una nanotecnología desarrollada para crear el Elixir. Es imposible afirmar si los ensambladores moleculares sintéticos aparecerán dentro de 10, 50 ó 500 años, así que no tendremos que tener en cuenta, ni necesitaremos, la nanotecnología para curar el envejecimiento. La esencia del Elixir como tal se encontrará probablemente, en las células madre.

Un caso específico lo presenta el cerebro, la fuente de nuestra conciencia. De nuevo, la primera estrategia debería ser la regeneración. Parece peligroso utilizar virus y bacterias como vectores para la terapia génica en el cerebro, así que otra vez las células madre parece lo más indicado. Los métodos no invasivos de la expresión de genes exógenos en el cerebro ya existen y pueden ser útiles para la expresión de genes especialmente críticos [38].

Además algunas especies como los reptiles, las langostas y los pájaros, presentan capacidades regenerativas avanzadas y parecen no envejecer. La información derivada de estas especies para saber como modificar el genoma humano y así evitar el envejecimiento, también está a nuestro alcance [39]. Otro ejemplo; se está dirigiendo el trabajo a tratar de traspasar la capacidad regenerativa avanzada de los anfibios a mamíferos [40]. La biología sintética y los sistemas de información serán la cola con que ligaremos todos estos campos y nos permita diseñar, regular y aplicar el Elixir.

Conclusión

El Elixir de la vida no necesita ser nada más que tecnología actual combinada con algunas proezas de ingeniería. Lo que es más importante, la base teórica para desarrollar estas tecnologías ya existe. Lo que aún no hemos superado es el problema de hacer que funcionen de acuerdo con nuestras necesidades. Concretamente debemos: 1) desarrollar terapias para la regeneración celular basadas en las células madre; 2) poner en práctica la biología sintética para controlar las células madre; 3) probar y desarrollar la seguridad y precisión del ARNi, la terapia génica y las terapias moleculares; 4) aprender más sobre regeneración y las señales para cada tipo de tejido; 5) aplicar toda la ingeniería del genoma al envejecimiento. Por último, necesitamos saber dónde actuar. Es decir, qué es lo que provoca el envejecimiento en los humanos, qué nos va haciendo cada vez más débiles y vulnerables… pero de esto no nos ocupamos en este artículo.

Añadir por último que el Elixir de la vida no es sólo una utopía, sino también un objetivo alcanzable que podemos crear, seguramente en un breve espacio de tiempo.

Agradecimientos

Gracias al FTC de Portugal por su generosa financiación. J.P. de Magalhães está financiado por la subvención NIH-NHGRI CEGS a George Church. También dar las gracias a Robert Bradbury, George Church y Aubrey de Grey por nuestras maravillosas y creativas conversaciones.

Referencias

1) Gallo, RC & Montagnier, L; "The discovery of HIV as the cause of AIDS" en New England Journal of Medicine (2003, Vol. 349); pág 2283-

2) Bodnar, AC & Ouellette, M & Frolkis, M & Holt, SE & Chiu, CP, Morin, GB & Harley, CB & Shay, JW & Lichtsteiner, S & Wright, WE; "Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells" en: Science (1998, Vol 279); pág 349-

3) Wilmut, I & Schnieke, AE & McWhir, J & Kind, AJ & Campbell, KH; "Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells" en: Nature (1997, Vol 385); pág 810-

4) Drexler, EK; Engines of Creation (1986); Anchor Press

5) de Grey, AD; "An engineer"s approcah to the development of real anti-aging medicine" en: Science of Aging Knowledge Environment (2003, Vol 2003); pág VP1

6) Schreiber, SL; "The small-molecule approach to biology: Chemical genetics and diversity-oriented organic synthesis make possible the systematic exploration of biology" en: Chemical & engineering News (2003, Vol 81); pág 51-

7) de Magalhaes, JP; "Is mammalian aging genetically controlled?" en: Biogerontology (2003, Vol 4); pág 119-

8) Lyon, J & Gorner, P; Altered Fates: Gene Therapy and the Retooling of Human Life (1995); Norton

9) Symes, JF & Losordo, DW & Vale, PR & Lathi, KG & Esakof, DD & Mayskiy, M & Isner, JM; "Gene therapy with vascular endothelial growth factor for inoperable coronary artery disease" en: Annals of Thoracic Surgery (1999, Vol 68); pág 830-

10) Barton-Davis, ER & Shoturma, DI & Musaro, A & Rosenthal, N & Sweeney, HL; "Viral mediated expression of insulin-like growth factor I blocks the aging-related loss of skeletal muscle function" en: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (1998, Vol 95); pág 15603-

11) Antonawich, FJ & Federoff, HJ & Davis, JN; "BCL-2 transduction, using a herpes simplex virus amplicon, protects hippocampal neurons fron transient global ischemia" en: Experimental Neurology (1999, Vol 156); pág 130-

12) Smith, DE & Roberts, J & Gage, FH & Tuszynski, MH; "Age-associated neuronal atrophy occurs in the primate brain and is reversible by growth factor gene therapy" en: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (1999, Vol. 96); pág.10893–

13) Chan, AW & Chong, KY & Martinovich, C & Simerly, C & Schatten, G; "Transgenic monkeys produced by retroviral gene transfer into mature oocytes" en: Science (2001, Vol. 291); pág.309–

14) http://www.circare.org/pg.htm

15) Theys, J & Barbe, S & Landuyt, W & Nuyts, S & Van Mellaert, L & Wouters, B & Anne, J & Lambin, P; "Tumor-specific gene delivery using genetically engineered bacteria" en: Current Gene Therapy (2003, Vol. 3); pág.207–

16) Thomas, CE & Ehrhardt, A & Kay, MA; "Progress and problems with the use of viral vectors for gene therapy" en: Nature Reviews Genetics (2003, Vol. 4); pág.346– ref 20) "Journal of Cellular Physiology"

17) Tuschl, T; "Expanding small RNA interference" en: Nature Biotechnology (2002, Vol. 20); pág.446–

18) Haseltine, W; "Regenerative Medicine: Systematic Application of Biotechnology, Bioengineering, Nanotechnology and Information Sciences for the Improvement of Human Health", ponencia en el 10th Congress of The International Association of Biomedical Gerontology, 19–23 septiembre de 2003

19) Cavazzana-Calvo, M & Hacein-Bey, S & de Saint Basile, G & Gross, F & Yvon, E & Nusbaum, P & Selz, F & Hue, C & Certain, S & Casanova, JL; et al., "Gene therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID)-X1 disease" en: Science (2000, Vol. 288); pág.669–

20) Donehower, LA; "Does p53 affect organismal aging?" en: Journal of Cellular Physiologyl (2002, Vol. 192); pág.23–

21) Cibelli, JB & Lanza, RP & West, MD & Ezzell, C; "The first human cloned embryo" en: Scientific American (2002, Vol. 286); pág.44–

22) Hwang, WS & Ryu, YJ & Park JH & Park, ES & Lee, EG & Koo, JM & Jeon, HY & Lee, BC & Kang, SK & Kim, SJ & Ahn, C & Hwang, JH & Park, KY & Cibelli, JB & Moon, SY; "Evidence of a pluripotent human embryonic stem cell line derived from a cloned blastocyst" en: Science (2004, Vol. 303); pág.:1669–

23) Cibelli, JB & Stice, SL & Golueke, PJ & Kane, JJ & Jerry, J & Blackwell, C & Ponce de Leon, FA & Robl, JM; "Cloned transgenic calves produced from nonquiescent fetal fibroblasts" en: Science (1998, Vol. 280); pág.1256–

24) Lanza, RP & Cibelli, JB & West, MD; "Human therapeutic cloning" en: Nature Medicine (1999, Vol. 5); pág.975–

25) Krause, DS & Theise, ND & Collector, MI & Henegariu, O & Hwang, S & Gardner, R & Neutzel, S & Sharkis, SJ; "Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrow-derived stem cell" en: Cell (2001, Vol. 105); pág.369–

26) Orlic, D & Kajstura, J & Chimenti, S & Jakoniuk, I & Anderson, SM & Li, B & Pickel, J & McKay, R & Nadal-Ginard, B & Bodine, DM & et al; "Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium" en: Nature (2001, Vol. 410); pág.701–

27) Bjorklund, A & Lindvall, O; "Self-repair in the brain" en: Nature (2000, Vol. 405); pág.892–

28) Liu, S & Qu, Y & Stewart, TJ & Howard, MJ & Chakrabortty, S & Holekamp, TF & McDonald, JW; "Embryonic stem cells differentiate into oligodendrocytes and myelinate in culture and after spinal cord transplantation" en: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2000, Vol. 97); pág.6126–

29) Horwitz, EM & Prockop, DJ & Fitzpatrick, LA & Koo, WW & Gordon, PL & Neel, M & Sussman, M & Orchard, P & Marx, JC & Pyeritz, RE & et al.; "Transplantability and therapeutic effects of bone marrow-derived mesenchymal cells in children with osteogenesis imperfecta" en: Nature Medicine (1999, Vol. 5); pág.309–

30) http://www.foresight.org/Nanomedicine/Ch03_1.html#Tab0301

31) Feynman, R 1959, "There"s Plenty of Room at the Bottom: An invitation to Enter a New Field of Physics", ponencia en el Annual Meeting of the American Physical Society, 29 diciembre de 1959

32) Freitas, R; Nanomedicine; Biocompatibility (2003, Vol. IIA); Landes Bioscience

33) Freitas, R; Nanomedicine; Basic Capabilities (1999, Vol. I); Landes Bioscience

34) Zindell, D; Neverness (1990); Voyager

35) Klapper, W & Kuhne, K & Singh, KK & Heidorn, K & Parwaresch, R & Krupp, G; "Longevity of lobsters is linked to ubiquitous telomerase expression" en: FEBS Letters (1998, Vol. 439); pág.143–

36) Font, E & Desfilis, E & Perez-Canellas, MM & Garcia-Verdugo, JM; "Neurogenesis and neuronal regeneration in the adult reptilian brain" en: Brain, Behavior and Evolution (2001, Vol. 58); pág.276–

37) Ver ilustración en www.imminst.org/book1/

38) Shi, N & Pardridge, WM; "Noninvasive gene targeting to the brain" en: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2000, Vol. 97); pág.7567–

39) de Magalhaes, JP & Toussaint, O; "How bioinformatics can help reverse engineer human aging" en: Ageing Research Reviews (2004, Vol. 3); pág.125–

40) Brockes, J. P & Kumar, A; "Plasticity and reprogramming of differentiated cells in amphibian regeneration" en: Nature Reviews Molecular Cell Biology (2002, Vol. 3); pág.566–

Clonación terapéutica

Dr. Michael D. West

En una cálida noche de verano en agosto de 1999, me encontraba en una unidad de cuidados intensivos de un hospital de Indiana. Eran casi las 2 de la mañana, en esas horas oscuras e intensas previas a la salida del sol, cuando se producen la mayor parte de las muertes humanas. El corazón de mi querida madre latía a 140 pulsaciones por minuto, pero estaba a punto de expirar. Se estaba muriendo la mujer que me había dado la vida. Yo había concebido un plan que esperaba que pudiera ayudarla algún día, un plan en el que llevaba involucrado 20 años. Era un plan de intervención con profundidad en la biología del envejecimiento humano. Pero he de decir que todos mis esfuerzos parecían inútiles en aquel momento, frente a la gélida mirada de la muerte.

A petición mía, una enfermera pellizcó a mi madre una vez más en un dedo con un capilar, apretando la delicada yema con unas pinzas. Mi madre hizo una mueca, casi imperceptible. Esto fue suficiente para la doctora que la atendía. Ordenó desconectar el respirador que periódicamente introducía aire en los pulmones, y dejar de suministrarle la dopamina intravenosa que le hacía funcionar el corazón. Mis ojos estaban fijos en los monitores. El pecho de mi madre se deshinchó. En un principio, el corazón mantenía un ritmo constante de 140 pulsaciones, aunque luego empezó a descender, a la deriva, como una hoja en otoño: 140, 125, 110, 100…

Mi menté retrocedió a un día de otoño de 1960 cuando yo tenía 7 años. Mi madre y yo caminábamos por la acera en dirección a la tienda de la esquina. De pronto una hoja roja cayó lentamente de lo alto de un árbol que teníamos cerca. La hoja se posó en unos arbustos que había al lado de la acera y me detuve para recogerla. –Mamá, mira, un capullo-. Entre las hojas caídas había un capullo gris, del tamaño de un dedo pulgar, tejido entre las ramas de un arbusto. Lo arranqué y fuimos a la tienda.

Cuando llegamos a casa, mi madre colocó el capullo en el alféizar de una ventana biselada de la cocina y me olvidé de él durante los largos meses del invierno de Michigan. Un día de primavera ocurrió un milagro. Mi madre y yo acabábamos de bajarnos del coche y mi hermana vino corriendo y gritando, – ¡Date prisa, tienes que ver esto!-. Entré corriendo en la cocina y me paré en seco en la puerta asombrado. Una espectacular mariposa encaramada en el alféizar de la ventana, con más colores, más grande y maravillosa que cualquier otra cosa que hubiera visto antes. Seis pulgadas de ala a ala y pintada con los colores aterciopelados del arco iris. Ya nunca se me fue de la cabeza el milagro del ciclo inmortal de la metamorfosis: huevo, oruga, mariposa y otra vez huevo.

EL CICLO DE LA VIDA

Durante miles de años, nuestros antecesores observaron lo suficiente como para reconocer la profundidad del ciclo de la vida y el hecho de que, en cierto sentido, la vida es inmortal. Mientras sea cierto que las plantas envejecen y mueren, sobre el suelo bañado por el sol de la primavera, la resurrección de la vida vegetal sucede cada año. Y aunque una cebra muera, han existido cebras desde tiempos inmemoriales, y siempre han tenido rayas. En otras palabras, existe un sustrato inmortal de la vida, una constante que conecta las generaciones (un ciclo de la vida, un ciclo inmortal). El individuo desaparece, pero existe continuidad de individuos. Antiguamente se atribuía al reino de los dioses esta renovación continua de la vida.

Los antiguos egipcios fueron testigos de este ciclo inmortal de renovación en las orillas del río Nilo. Llegaron a venerar su permanencia. El sol muere cada atardecer en el cielo del oeste, sólo para renacer a la mañana siguiente; así, la vida del individuo es un fenómeno pasajero, pero el ciclo inmortal de la vida es en sí mismo inalterable. En la mente de los antiguos mitólogos egipcios, el fenómeno de renovación inmortal era más que una simple observación científica; era la piedra angular del sentido de la vida. Era, decían, el trabajo de un dios que se llamaba Osiris.

Osiris, a menudo representado con la cara pintada de verde para simbolizar la fuerza de esta renovación inmortal, era el fundamento de la antigua religión egipcia. Osiris no sólo escapó de la muerte y la corrupción sino que, dado que cualquiera de sus disciplinas podría enseñar el misterio del camino hacia la inmortalidad, podía incluso esperar una renovación inmortal de la vida que trascendiera de la muerte.

CÉLULAS INMORTALES

Creo que un filósofo del antiguo Egipto se maravillaría de que, a partir de las secas arenas del desierto, los científicos del futuro aprendieran a hacer cristal, y luego a moldearlo para convertirlo en lentes, y después apilar estas lentes para crear telescopios con los que agrandar el cielo nocturno, y microscopios con los que agrandar un mundo demasiado pequeño para ser visto por el ojo humano. El microscopio permitió a los primeros biólogos escudriñar la subestructura celular de la vida, y a mediados del siglo XIX se pudo afirmar de forma segura que el mecanismo de la reproducción animal se producía vía celular, y no debido a algún tipo de amorfa "fuerza vital". Toda vida proviene de una vida anterior, y todas las células provienen de células anteriores. En otras palabras, la ciencia dejó al descubierto la dinámica de la renovación inmortal. Existía un hilo invisible que conectaba generaciones: el linaje de células primordiales microscópicas.

El científico alemán August Weismann comprendió a la perfección las implicaciones de esta observación. La teoría celular implicaba que la vida actual en nuestro planeta se originó probablemente hace algunos millones de años a partir de animales unicelulares que eran inmortales. Con inmortal, Weismann no quería decir que no se las pudiera matar. De hecho, la lucha de los más sanos implicaba que los que morían eran sus parientes más débiles. Por "inmortal" entendía simplemente que no necesitaban morir, y supuesta una nutrición adecuada y sin accidentes, cualquier célula concreta podría seguir dividiéndose, sin dejar antepasados.

Weismann sugirió entonces que estas células inmortales originales podían haberse aferrado a sus descendientes tras la división, creando de este modo un pequeño grupo de células idénticas. Resulta sencillo entonces imaginar que estas células no hacen más que agruparse alrededor de sí mismas con sus descendientes para ayudarse en su lucha por la inmortalidad. Uno puede imaginar, por ejemplo, que por medio de "brazos de sujeción" de este tipo, tendrían más facilidad de movimiento en el agua, o tal vez serían más hábiles para evitar ser devoradas por otro animal.

LA ESPECIALIZACIÓN DE LAS CÉLULAS

Pero los animales complejos y pluricelulares como usted y como yo, dejamos atrás a nuestros antecesores muertos. ¿Cuándo y por qué sucedió esto? Y aquí es donde Weismann realizó una propuesta revolucionaria. Supuso que algunas de las células de este grupo mutaban de manera importante. Cuando el más grande de los animales era aún un pequeño grupo de células (tal vez algo parecido al balón de células llamado Volvox, ese microscópico animal que habita en los estanques), algunas de estas células primordiales e inmortales se especializaban de un modo sutil para facilitar la reproducción de sus células hermanas. Estas células especializadas, que se llaman células "somáticas" (del griego soma, cuerpo), perdían la capacidad de crear otros organismos como ellos mismos. Se habían especializado irreversiblemente.

Por primera vez en la historia, surge la especialización de los tipos de células. El cambio podría haber hecho que todo el organismo se adaptara mejor en su lucha por la supervivencia, pero el precio era que las células somáticas estaban destinadas a morir, perdiendo el potencial de su propia inmortalidad. Esta fue, según Weismann, la primera vez que apareció la muerte programada. Como dijo Wood Krutch en 1856:

La ameba y el paramecio son potencialmente inmortales… Pero en cuanto al Volvox, la muerte parece tan inevitable como para un ratón o un hombre. El Volvox ha de morir, igual que Leeuwenhoek tenía que morir porque ya tenía descendientes y ya no era necesario. Cuando llega el momento, cae lentamente hasta el fondo y se une a sus antepasados. Como Hegner, el zoólogo Johns Hopkins dijo una vez: "este es el primer advenimiento de la muerte natural inevitable en el reino animal y todo debido al sexo [1].

La cuestión de los mecanismos actuales del envejecimiento ha sido una de las cuestiones más desafiantes a las que se ha enfrentado la humanidad. El propio Weismann, reconociendo el significado de esto, consideró con detenimiento los posibles mecanismos de envejecimiento en el cuerpo. En 1881 dio una conferencia ante sus colegas científicos de la Association of German Naturalists titulada "Über die Dauer des Lebens" o "La duración de la vida". Supuso el primer esfuerzo por dejar al descubierto los mecanismos del envejecimiento en los animales pluricelulares aplicando la ciencia, en particular la biología celular y la evolución [2].

Vamos a detenernos ahora en cómo los animales y las plantas pluricelulares, que surgen a partir de formas unicelulares de vida, llegan a perder el poder de vivir para siempre. La respuesta a esta pregunta está estrechamente ligada al principio de división del trabajo del primer organismo pluricelular. Era probablemente un grupo de células similares, pero estas unidades perdían rápidamente su homogeneidad original: esta agrupación se dividiría en dos grupos de células, que recibirían los nombres de somáticas y reproductivas. A medida que la complejidad del cuerpo del metazoo aumentaba, estos dos grupos se separaban más abruptamente unos de otros. Muy pronto, las células somáticas superaron a las reproductivas en número, y durante este periodo de incremento, se terminaron de separar debido a la división del trabajo en los sistemas de tejidos diferenciados. Mientras todos estos cambios tenían lugar, se perdió el poder de reproducir grandes partes del organismo, y el poder de reproducción de todo el individuo se concentró sólo en las células reproductivas. Pero, por consiguiente, de esto no se sigue el hecho de que las células se vieran obligadas a perder el poder de reproducirse ilimitadamente.

Así que Weismann realizó la asombrosa predicción de que mientras las células de la línea germinal de los animales pluricelulares, como los humanos, eran inmortales (en concreto, que podían duplicarse sin límites), las células somáticas eran mortales (esto es, que tienen la capacidad de dividirse un número limitado de veces):

La muerte tiene lugar porque un tejido desgastado no puede renovarse siempre, y porque la capacidad de aumentar en términos de división celular no es eterna, sino finito [2]

EL EXPERIMENTO DE HAYFLICK

En 1961, el biólogo celular Leonard Hayflick publicó un trabajo de gran importancia que convenció a la comunidad científica de que las células del cuerpo humano (las somáticas) eran mortales [3]. Podían dividirse y reproducirse, pero como Weismann había predicho algunos años antes, incluso con factores de crecimiento óptimos, estas células finalmente agotaban su capacidad y se detenía el crecimiento.

Cuando introduje el tema de la investigación sobre el envejecimiento, a finales de la década de los 70, la observación de Hayflick ya constituía un dogma. Los humanos son una amalgama de células, algunas de las cuales son mortales y otras inmortales. Todo el mundo está pendiente de las mortales. Del mismo modo que los ladrillos se unen unos con otros con argamasa para construir las paredes de un edificio, así les pasa a nuestras células, cementadas unas con otras para formar cada uno de los tejidos de nuestro cuerpo. Y todos estos tejidos (huesos, sangre, piel, y las células de que están hechos) están destinados a envejecer. Estamos hechos de materia mortal. Las células de nuestro cuerpo, y por tanto nuestros cuerpos, comparten una sentencia a muerte. Así que le sorprenderá saber que existe una excepción.

HEREDEROS DE NUESTRO LEGADO INMORTAL

En el cuerpo humano quedan reminiscencias potenciales de nuestro legado inmortal, células que tienen el potencial de no dejar tras de sí antecesores muertos; células de un linaje llamado línea germinal. Estas células tienen la capacidad de la renovación inmortal tal y como se demuestra con el hecho de que los bebés nacen jóvenes, y con el potencial de dar lugar, algún día, a sus propios bebés, y estos a su vez a los suyos, para siempre.