Inyectables de liberación controlada (página 2)

El polímero controlador de la liberación se deposita en forma de película sobre la superficie de la partícula. Este polímero debe permanecer intacto durante el período de deposición Para que el revestimiento sea adecuado las gotas de polímero deben fusionarse para lo cual se aplica un plastificante adecuado para el tipo de polímero aplicado. En general los polímeros más utilizados son Etilcelulosa, copolímeros acrílicos goma laca o zein de maíz entre otros.

7. Sistemas de suministro de liberación modificada.

Una forma de liberación modificada puede definirse, a partir de la comparación con una forma de liberación convencional. En sentido general, la definición considera las características galénicas y el objetivo terapéutico.

En la farmacopea francesa se define como forma farmacéutica de liberación modificada a una preparación cuya velocidad de liberación del fármaco es distinta de la de una forma farmacéutica de liberación tradicional destinada a la misma vía de administración. Esta modificación se realiza voluntariamente usando una técnica adecuada y reproducible.

Otra definición que se puede encontrar en al literatura actualizada plantea que son aquellos preparados que han modificado la velocidad y/o el tiempo y/o el sitio de cesión del ingrediente activo, para obtener una respuesta terapéutica específica que no se lograba con las formas de dosificación convencional administradas similarmente, puesto que éstas permiten una rápida liberación del principio activo. (Nacional Prescribing Centre 2000; Meibohm, 2002). Mientras, en una forma farmacéutica tradicional la liberación del o los fármacos se efectúa según una cinética determinada que corresponde propiamente a las normas teóricas que establece la forma farmacéutica específica, como puede ser la desintegración de un comprimido, la apertura de las cubierta en el caso de una cápsula o simplemente la disolución de una suspensión oral.

La velocidad de disolución o de difusión del o los principios activos a partir de una forma farmacéutica en condiciones experimentales determinadas, constituye el indicador de esta liberación que, para una forma de liberación convencional depende esencialmente de las propiedades fisico-químicas del principio activo. Para una forma farmacéutica de liberación modificada el indicador está en relación estrecha con la formulación, que debe predeterminar la forma y el tiempo en que ocurre

Las formas farmaceúicas convencionales se caracterizan porque liberan sus componentes activos de manera inmediata hacia el lugar de absorción, siguiendo el esquema:

Implicando que la velocidad de liberación es mayor que la de absorción y por lo tanto es esta última la que gobierna el suministro de fármaco.

Sin embargo, en las formas de liberación controlada kabs es mayor que klib es decir, el principio activo se ajusta al siguiente esquema

Las formas de liberación modificada pueden ser:

• a) Formas de liberación acelerada: Son preparaciones cuya velocidad de liberación del fármaco es más rápida que la de una forma de liberación tradicional destinada a la misma vía de administración. La velocidad de disolución o de difusión del fármaco, a partir de una forma de liberación acelerada, en condiciones experimentales dadas, debe ser superior a la del principio activo de la forma tradicional. En lo que se refiere a la disponibilidad fisiológica, una forma de liberación acelerada tiene como finalidad una velocidad de absorción superior a la de una forma de liberación tradicional.

• b) Formas de liberación retardada: Son preparaciones cuya liberación del fármaco se encuentra retardada en el organismo mediante un método de fabricación apropiada. Pueden utilizarse emisiones intermitentes y repetidas de la droga a partir de una o más unidades de liberación inmediata incorporadas en una sola forma posológica. En condiciones experimentales determinadas (por ejemplo: bajo la influencia del pH), una forma de liberación retardada libera el fármaco después que una forma de liberación tradicional. El objetivo de estas preparaciones es generalmente, liberar el principio activo a un sitio dado del organismo y/o de evitar una interacción entre el principio activo y los tejidos de la vía de administración.

• c) Formas de liberación sostenida: Son preparaciones cuya velocidad de liberación del fármaco es más lenta que la de una forma de liberación tradicional destinado a la misma vía de administración. La velocidad de disolución o de difusión del principio activo a partir de tal forma, en condiciones experimentales dadas, debe ser inferior a la del principio activo a partir de una forma de liberación tradicional. Desde el punto de vista de la biodisponibilidad, una forma de liberación sostenida tiene como objetivo la prolongación de la duración de absorción del principio activo. Generalmente contiene una cantidad de principio activo superior a la de la forma convencional y tiene como objetivo la prolongación de su acción, la modificación de la frecuencia de administración y, en la eventualidad, la reducción de los efectos indeseables. Pueden a su vez subdividirse en: Formas de Liberación Controlada, si mantiene un nivel constante de la droga en la sangre o en los tejidos de destino o Formas de liberación prolongada si prolonga la duración de la acción en comparación con el suministro convencional.

Se han propuesto varios modelos matemáticos para contribuir al estudio de los mecanismos de liberación dentro de los que se destacan los propuestos por Higuchi, Hixon y Crowell y Peppas. La aplicación de estos modelos a los resultados de los perfiles de liberación del fármaco, permite conocer el mecanismo mediante el cuál ocurre la liberación y llegar a optimizar el proceso en aras de cumplimentar el objetivo propuesto.

7.1 Aplicación

Para realizar una forma de liberación modificada en buenas condiciones hay que tener en cuenta que el o los principios activos:

• 1. Deben ser considerados como eficaces y seguros;

• 2. Deben presentar una actividad terapéutica ligada a una interacción continua con el organismo.

• 3. Fármacos que presenten tiempos de vida media muy prolongados (>12 hrs.) o muy pequeños (<1 hora), no son apropiados para su inclusión en este tipo de preparado porque la liberación aminorada que condiciona la velocidad de absorción en el organismo es, de esta manera, el factor que va a limitar su eliminación.

• 4. No deben utilizarse con dosis aumentada, a causa de los efectos indeseables que este incremento podría provocar y las dificultades técnicas a la hora de la elaboración por lo que, la única solución es la preparación de una forma de este tipo.

• 5. Si él o los principios activos están destinados a tratamientos largos (ya que se sabe que hay problemas de observancia cuando hay varias tomas ya que se evitan problemas por incumplimientos de los pacientes).

Siempre que una nueva sustancia es propuesta de entrada, para la comercialización en forma de liberación modificada, deben realizarse los ensayos de eficacia y seguridad usuales como se exige para todos los nuevos medicamentos y dar la justificación del empleo de esta forma farmacéutica. No obstante, en general, el desarrollo de una forma de liberación modificada se hace a partir de principios activos ya comercializados desde hace muchos años, en una o varias formas de liberación convencional y que son bien conocidos mediante los estudios toxicológicos, farmacológicos y clínicos. Para estos casos los estudios que deben ser realizados son específicos de la nueva forma farmacéutica y no del principio activo. Estos estudios tendrán como objetivo comprobar que la nueva forma corresponde a la definición, a las características galénicas y cumple con los objetivos terapéuticos. (ICH, 2000). Ejemplo Ver Figura 12.

Figura 12. Estudio comparativo de efecto en el paciente de insulina inhalada y de la subcutánea

7.2 Características galénicas

Para estos casos es muy importante definir de manera muy precisa tanto el proceso de fabricación, como los ensayos de rutina que se le realizan considerando, en este último caso la justificación del ensayo y que límites son los elegidos para los parámetros que se miden.

Es necesario comparar los comportamientos in-vitro e in-vivo de una forma de liberación convencional con los de la forma de liberación modificada y aquí son claves la determinación de:

• La velocidad de liberación in-vitro

• La velocidad de liberación in-vivo mediante estudios de farmacocinética

• La biodisponibilidad.

• La reproducibilidad.

• La bioequivalencia con la forma tradicional. De no alcanzarse a demostrar, debe investigarse si el objetivo terapéutico es alcanzado.

• Una actividad terapéutica prolongada durante todo el intervalo de tiempo entre dos tomas y, globalmente, durante toda la duración del tratamiento.

• Una actividad terapéutica equivalente o superior a la de la forma de liberación convencional.

• Efectos indeseables similares o menos importantes que los obtenidos por el tratamiento con una forma de liberación convencional. Estos efectos pueden ser originados por un metabolismo diferente del fármaco en relación directa con la velocidad de liberación a partir de la forma galénica. En este último caso, es necesario validar, desde el punto de vista terapéutico (cinético y/o clínico), la nueva forma y su modo de administración.

Otros aspectos a ser considerados son los referidos a estabilidad del principio activo pero además en estos casos debe incluirse la estabilidad del ingrediente "inactivo" y la estabilidad de la liberación controlada y sostenida del producto parenteral.

El tamaño de partícula y la distribución de partículas son dos especificaciones importantes para sistemas dispersos tales como emulsiones, microesferas, liposomas y otras, ya que puede afectar la velocidad de liberación, la biodisponibilidad, inyectabilidad, además de las propiedades de la suspensión y la uniformidad. Deben por tanto existir métodos validados para la determinación de estos tamaños de partículas tales como (centrifugación, sedimentación, ultracentrifugación analítica, conductividad eléctrica, microscopía, (óptica como electrónica), difracción láser, permeabilidad, etc).

El mismo instrumento y el mismo procedimiento de operación tienen que ser utilizado para el control de calidad del producto. Un ejemplo es el Sistema de muestreo parenteral automatizado APSS-200 para conteo de partículas en productos farmacéuticos (Particle Measuring System, 2008). El sistema de muestreo con jeringa APSS-200 con SamplerSight-Pharma está diseñado para clasificar por tamaño y contar materia particulada suspendida en una amplia gama de líquidos. Este sistema cumple y excede todos los actuales requerimientos de la prueba XXV <788> USP y se diseñó para adaptarse a futuras modificaciones en las regulaciones. El sistema APSS-200 consta de un muestreador de jeringa LS-200, un contador de partículas LiQuilaz y el software de APSS-SamplerSight-Pharma, que cumple con la normativa actual 21 CFR Parte 11 de la FDA relativa a registros y firmas electrónicas.

Figura 13. Equipo comercial para la determinación del tamaño y distribución de partículas

Es importante tener control sobre los límites de estas partículas no solubles puesto que las mismas pueden probar ser letales a la salud humana por diversas razones, entre las que se incluyen:

1. Reacción química La carga de partículas son químicamente incompatibles con el sistema arterial del cuerpo, envenenando esencialmente al paciente. 2. Aneurisma pulmonar La partícula tiene el tamaño suficiente como para quedar atrapada en el sistema arterial, provocando un efecto fisiológico. 3. Hipertensión El cuerpo rechaza la materia extraña y estimula al sistema inmunológico a funcionar en exceso provocando efectos secundarios.

El aseguramiento de la esterilidad debe ser asegurados.

7.2.1 Estudios de validación terapéutica

Para evaluar la actividad terapéutica y los efectos secundarios de la nueva forma, en función de su modo particular de administración, hay que hacer administraciones repetidas en enfermos que deben recibir el medicamento. En teoría, existen dos maneras posibles: una indirecta, la farmacocinética y otra directa, la clínica.

En el caso de la farmacocinética en humanos debe ser posible la medición de las concentraciones del fármaco en fluidos accesibles (Ej. plasma/sangre) y tiene que conocerse la relación entre el nivel del fármaco en el fluido donde se mide y también en el sitio de acción. Debe existir un método analítico, específico, sensible y reproducible. Además es importante conocer la velocidad y extensión del fármaco disponible (biodisponibilidad) por exposición sistemática usando curvas de concentración contra tiempo. La concentración máxima, si bien no brinda información respecto de la velocidad de entrega, tiene significación clínica en términos de bioseguridad y/o eficacia del producto. (Burgués DJ. 2004)

Vectorización de principios activos

Se define como vectorización de un principio activo, como la operación tecnológica dirigida a modular y, en caso ideal, dirigir un principio activo en el organismo. En este caso la forma farmacéutica engloba al fármaco, definiendo el comportamiento del conjunto "vector-principio activo". Las características físico-químicas del vector son responsables de las propiedades farmacocinéticas del principio activo, el índice terapéutico aumentando el efecto y/o disminuyendo los efectos indeseados y la toxicidad del principio activo, aumenta la vida media del principio activo dentro del organismo protegiéndolo de su inactivación, modula la liberación del principio activo en el tiempo, se puede destacar la especificidad de acción y la mejora en la penetración intracelular, permitiendo dirigir el fármaco a las células o tejidos diana de modo selectivo. También puede aumentar o disminuir la inmunogenicidad del fármaco. (Couverur P., 1993)

Estos vectores pueden ser biológico y/o físico-químicos, si bien los primeros pueden tener dificultades en la reproducibilidad entre lotes lo que favorece las opciones del segundo. Los tres vectores que se imponen por encima de los otros son:

• Liposomas

• Micropartículas

• Nanopartículas (Nanocápsulas o Nanoesferas). (Ramos D. 2000)

Se plantea que las micropartículas pertenecen a una primera generación de vectores seguido de una segunda generación donde se encuentran las nanopartículas y los liposomas. La única diferencia entre micropartículas y nanopartículas es referente al tamaño.

También existe una tercera generación de vectores en los que se incluyen los vectores pilotables, autopilotados, furtivos y de liberación específica. De estos últimos tenemos los bioconjugados que pueden ser poliméricos, dendrímeros y anticuerpos.

Figura 14. Vectorización de principios activos para modular su liberación

8.1 Liposomas

Los liposomas son vesículas de membranas concéntricas compuestas por una o múltiples bicapas fosfolipídicas y que encierran un volumen acuosos en su interior. Se forman espontáneamente como resultado de las interacciones desfavorables lípido-agua. Además de los fosfolípidos, otros compuestos pueden formar parte de la estructura del liposoma como es el caso del colesterol que pueden conferirle rigidez a las vesículas e influir en la permeabilidad y moléculas que aportan cargas a la estructura ya sea positiva o negativa.

Los liposomas pueden definirse como vesículas unilamerales grandes (LUVs), o pequeñas (SUVs), o multilamerales (MVLs) según el número de bicapas lipídicas que se formen.

Para la obtención de los Liposomas se pueden utilizar los siguientes métodos:

1-Método de hidratación de la película.

2-Método de inyección rápida de solventes orgánicos.

3-Método de eliminación del detergente.

4-Método de evaporación en fase reversa.

8.2 Micro y nanopartículas.

Las micropartículas se definen como partículas esféricas de origen polimérico cuyo rango de tamaño se encuentra entre 1-250 &µm. Las nanopartículas son sistemas coloidales cuyo tamaño de partículas oscila entre 10 nm y 1&µm. En ambos casos el principio activo se encuentra disuelto, atrapado, encapsulado y/o adsorbido en el seno de la matriz formadora del vector. Las micropartículas según su forma de obtención y morfología pueden catalogarse como:

Microcápsulas: que son partículas esféricas constituidas por una cubierta sólida de una sustancia que puede ser sólida, líquida o pastosa. En este caso el sistema actúa como reservorio.

Microesferas: Partículas esféricas constituidas por una red continua de material soporte o polimérico con la sustancia a encapsular dispersa en el mismo. Este caso el sistema actúa como una matriz

Microcápsulas homogéneas o microesferas heterogéneas: Son sistemas que se encuentra intermedio entra los dos anteriormente expuesto: En este caso existen zonas ricas o pobres del principio activo y tienen en su interior una estructura de dispersión cristalina.

Para el caso de las nanopartículas se pueden definir igualmente nanoesferas de tipo matricial y nanocápsulas de tipo vesicular.

Estos vectores en general se elaborar con polímeros biodegradables (ver Tabla 5), biocompatibles y probadamente seguros ya sea de origen natural (gelatina, albúmina y colágeno además de polisacáridos) o sintéticos (polialquilcianoacrilatos, poliésteres)

Tabla 5. Polímeros biodegradables más utilizados en la actualidad

Los polímeros fueron incluidos en el campo farmacéutico a partir de 1980 en la USP XX y a partir de este tiempo se han empleado como auxiliares de la formulación de medicamentos y como materiales de envase y empaque. Los polímeros biocompatibles se pueden obtener de fuentes naturales sintéticas y al ser incluidos en el sistema biológico se les denomina biomateriales poliméricos o biopolímeros. (Rojas Cortés, MG, 2008)

El empleo de biopolímeros en el control de la liberación busca la dosificación de fármaco a través de la matriz polimérica en flujos dentro de su ventana terapéutica permitiendo reducir los efectos adversos por fluctuación de las concentraciones plasmáticas del fármaco y la reducción de las dosis necesarias del medicamento. En la Tabla 6 se muestran los tiempos de degradación de polímeros biodegradables. Obsérvese que los tiempos pueden llegar a varios meses e incluso años.

Tabla 6. Tiempos de degradación de polímeros biodegradables.

(Nota: Debe tenerse en cuenta que la biodegradación depende del tamaño del implante, de su forma, densidad, lugar de implantación y peso molecular del polímero empleado

La fabricación de micropartículas depende de las propiedades físicas y químicas de la pareja principio activo/polímero, de las características finales de las micropartículas a obtener asociado esto último a la vía de administración elegida. Pueden ser por "Evaporación/extracción del solvente", atomización o "spay-drying", Coacervación – separación de fases, Gelificación iónica o Polimerización interfacial.

Para la fabricación de las nanopartículas se puede utilizar métodos basados en la polimerización de manómetros o métodos basados en la precipitación a partir de macromoléculas o polímeros preformados.

Un esquema general de los procesos de obtención de las micropartículas se puede observar a continuación.

 Figura 15. Esquema simplificado de obtención de obtención de micropartículas.

8.3 PEGilación.

Un ejemplo de conjugación polimérica actual es el proceso de PEGilación o la unión de una molécula activa a un polímero molecular como es el Polietilenglycol (PEG). En general la conjugación de una proteína a un polímero tiene como objetivo lograr un mayor tiempo de vida de la proteína in vivo, reducir la toxicidad, la inmunogenicidad, protección contra la proteolisis, etc. Estos aspectos pueden mejorar la respuesta de la droga y reducir las sobredosis. (Krishnamurthy R,2001)

El PEG es una molécula probada para uso humano por la FDA para la administración oral, inyección y aplicaciones dermales. Muchos de los beneficios que reporta la PEG de proteínas están asociados a las propiedades de esta molécula que se caracteriza por ser inerte, no tóxica, no inmunogénica, fácilmente desechada por el cuerpo a través de los riñones (Morar AS. 2006). El PEG es un líquido viscoso en pesos moleculares menores de 1000 o sólido para pesos moleculares mayores. Se prepara por polimerización iónica, brindando una variedad de tamaños moleculares.

La más importante propiedad del una proteína PEGylada es el incremento significativo de la talla molecular resultado de el valor volumen hidrodinámico del PEG respecto a la proteína que hace que el ambiente tridimensional hidrofílico alrededor de la proteínas creado por la hidratación del polímero sea mucho mayor y por dominante y por tanto al nivel macromolecular las propiedades del PEG son las dominantes. Estudios recientes muestran que el radio de viscosidad de las proteínas PEGiladas depende solamente del peso molecular de la proteína nativa y el peso total del PEG a conjugar y sugiere que el PEG forma capas dinámicas sobre la superficie de la proteína (Fee C.J, 2004). En general las propiedades farmacocinética y farmacodinámicas del conjugado PEG/proteína depende del sitio unión del PEG, del peso molecular de la molécula de PEG utilizado, de la cantidad de moléculas de PEG conjugadas con la proteína de interés y de la estabilidad del puente de unión PEG-proteína.

La reacción de PEGilación se define como la unión covalente de una o más moléculas de PEG a una proteína biológicamente activa ver Figura 17:

Figura 16: Resultado del proceso de PEGilación donde se pueden obtener mono, di- y multiespecies PEGiladas.

En la Tabla 7 se muestran diferentes proteínas que han sido PEGiladas, su nombre comercial, las compañías que lo han realizado y la enfermedad para lo que se recomienda.

Tabla 7. Proteínas PEGiladas realizadas por diferentes compañías para el tratamiento de diferentes enfermedades.

Tomando como ejemplo uno de los productos en el mercado. El PEGINTRON ALFA 2B, un inyectable para el tratamiento de pacientes adultos con Hepatitis C crónica (Schering Plougth, 2008), se trata de un conjugado covalente de IFN alfa-2B recombinante con monometoxi polientilenglicol (PEG). La molécula de PEG esta unida al aminoácido histidina-34 de la cadena del Interferón alfa 2B. En todos los casos se utiliza moléculas monopegiladas ya que se plantea que las multiplegiladas no presentan actividad biológica. La PEGilación del Interferón conduce a una disminución de la aclaración renal de este último y un aumento de su semivida de eliminación, precisamente la búsqueda del IFN PEGgilado se realizó con el objetivo de lograr un aclaramiento retardado y una actividad cuya duración fuese compatible con una única administración semanal. El PEGinterferón alfa 2B no presenta diferencias en cuanto a la cinética de adsorción ni al volumen aparente de distribución, pero sí en cuanto al aclaramiento que se reduce más de diez veces en la semivida de eliminación (T1/2 40 h para el PEGinterferon y 4H para el IFN alfa 2B) Ver Figura 18.

Figura 17. Comparación de los parámetros farmacocinéticas entre el p.a. IFN alfa 2B hu-r y el mismo

PEGilado. Estudio de las concentraciones plasmáticas de dos formulaciones de IFN alfa 2b PEGlados.

El Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología en Cuba (CIGB) tiene un esquema de procesamiento para obtener el IFN alfa 2B (date no showed) PEGilado que se muestra a continuación

Un proceso de Concentración /Diafiltración con el objetivo de cambiar el tampón en el que se encuentra el Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) y llevarlo a la concentración necesaria para el paso posterior. El paso de conjugación tiene como objetivo realizar la unión de PEG activado con la proteína a concentraciones bien determinadas. El paso de dilución prepara la cromatografía de Intercambio iónico donde se seleccionan las especies moleculares conjugadas. Se lleva entonces a la concentración necesaria para el paso posterior de cromatografía de filtración en gel donde se realiza un cambio de tampón en que estará el IFA finalmente se somete a un proceso de filtración esterilizante.

8.4 Dendrímeros.

Los polímeros estrella se corresponden a una nueva generación de estructuras poliméricas altamente ordenadas y ramificadas de construcción arborescente con monodispersión de tamaños. Su arquitectura estructural presenta tres componentes básicos bien definidos. Un cuerpo, una cápsula interior y grupos funcionales terminales que permite adecuar estos sistemas para aplicaciones a la medida del paciente. Entre los más utilizados están los dendrímeros como los poli (amidoaminas) (PAMAM).

Los dendrímeros son polímeros esféricos que se caracterizan por su tamaño nanométrico, mínima polidispersidad y estructura superficial definida, estas estructuras se construyen a partir de la matemática de propagación de la síntesis química. En sucesivas rondas de síntesis se van agregando un número definido de ramas a un núcleo central obteniéndose generaciones (G) crecientes en las que se duplica el peso molecular (1nm) y se agrega un número definido de grupos superficiales. Los dendrímeros de menor G son asimétricos y abiertos, mientras que los de mayor G son globulares con grupos terminales densamente empaquetados. Asó los G (0-3) son abiertos, los G (4-6) son semirígidas capaces de retener y liberar fármacos en su interior mientras los G(7-10) son estructuras rígidas incapaces de aceptar moléculas en su interior y de limitada permeabilidad superficial. Los dendrímeros tienen la capacidad tanto de almacenar fármacos en el interior de sus cápsulas, de tamaño y forma predefinida, o bien anclarlos en su superficie como de aceptar. La densidad de grupos funcionales disponibles los hace facilitar el reconocimiento de los sitios blanco y por tanto acceder selectivamente a determinados sitios y desde allí liberar el fármaco o penetrar en el tejido blanco.

Figura 18 Modelo tridimensional de un dendrímero

En una demostración, los investigadores adjuntaron al ácido fólico un indicador fluorescente, y también un medicamento anticancerígeno a un dendrímero individual. Los experimentos in vivo e in vitro, mostraron que el nanodispositivo libera su carga terapéutica, específicamente a las células del ácido fólico como receptores positivos, mientras que simultáneamente se etiqueta estas células para la detección fluorescente. El trabajo siguiente, en el que un indicador fluorescente de una célula muerta fue unida al dendrímero, dio evidencias que el componente terapéutico no fue solo liberado a su objetivo, sino que produjo los efectos deseados. Actualmente, algunas construcciones basadas en dendrímeros, están encontrando nuevos caminos hacia pruebas clínicas para tratar una variedad concreta de cáncer.

8.5 Control encapsulado

La nanotecnología permite que las compañías manipulen las propiedades de la cubierta exterior de una cápsula con el fin de controlar el momento de la liberación de sustancias que han de administrarse. Las estrategias de "liberación controlada" son muy preciadas en medicina pues permiten que los medicamentos se absorban más lentamente, en un punto específico del cuerpo o ante el comando de un disparador externo. La nanotecnología permite que las compañías manipulen las propiedades de la cubierta exterior de una cápsula con el fin de controlar el momento de la liberación de sustancias que han de administrarse.

Los siguientes son algunos ejemplos de cápsulas nanométricas y microscópicas:

Liberación lenta —la cápsula suelta su contenido lentamente y por un periodo más prolongado (digamos, la lenta liberación de una sustancia en el cuerpo)

Liberación rápida —la cubierta de la cápsula se rompe al contacto con una superficie (digamos cuando un plaguicida toca una hoja)

Liberación específica —la cubierta está diseñada para romperse cuando un receptor molecular se encadena a un químico específico (por ejemplo cuando se topa con un tumor o con una proteína en el cuerpo).

Liberación sensible a la humedad —la cubierta se desintegra y suelta su contenido en presencia de agua (por ejemplo en el suelo).

Liberación sensible al calor —la cápsula suelta sus ingredientes sólo cuando el ambiente se calienta por arriba de cierta temperatura.

Liberación sensible al pH —la nano cápsula se rompe sólo en un ambiente específicamente ácido o alcalino (por ejemplo en el estómago o al interior de una célula).

Liberación disparada por ultrasonido —una frecuencia externa de ultrasonido quiebra la cápsula.

Liberación magnética —una partícula magnética en la cápsula rompe la cubierta al ser expuesta a un campo de atracción.

Nano cápsulas de adn —la cápsula introduce de contrabando una sarta pequeña de adn extraño en una célula viva, la cual, una vez liberada, secuestra los mecanismos de la célula y expresa una proteína específica (usada en vacunas de adn).

9. Envase.

El envase constituye la primera línea de defensa para todas las formulaciones farmacéuticas. Un buen envase lo protege del exterior y viceversa, al mismo tiempo, el empaque-incluido reservorio, tapa y material de sellado-debe ser completamente compatible con el producto. Los requerimientos de pureza, actividad y tiempo de vida para el empaque de los productos inyectables son extremadamente rigurosos, particularmente cuando se trata de productos basados en péptidos y proteínas, dada la susceptibilidad de este tipo de principio activo a su degradación. Las proteínas terapéuticas son especialmente susceptibles al calor, la luz y contaminantes químicos y pequeñas cantidades de un metal, plástico u otros materiales pueden ser capaces de desactivarla o desnaturalizarla. Por ejemplo, se plantea que muchos productos biofarmaceúticos son sensibles al aceite de silicona, material muy común para lubricar las tapas durante el llenado/acabado de viales.

Las soluciones inyectables son envasadas como soluciones Inyectables de gran volumen (LVI), soluciones Inyectables de pequeño volumen (SVI), y polvos secos que requieren reconstitución ya sea como LVI o SVI, siendo lo más común como SVI.

Las LVI se envasan generalmente en bolsas o frascos que contienen grandes volúmenes de soluciones endovenosas (IV). Los usos regulares de las soluciones LVI sin aditivos incluyen: 1) corrección de alteraciones en el equilibrio de electrolitos y líquidos; 2) nutrición; 3) vehículo para la administración de otras drogas. Las soluciones parenterales de gran volumen se envasan en recipientes con una capacidad de 100 ml o más (= 100 ml). Se pueden envasar en uno de los siguientes tres tipos de recipientes: frasco de vidrio con tubo de ventilación de aire, frasco de vidrio sin tubo de ventilación de aire o en bolsas de plástico.

Las soluciones parenterales de pequeño volumen (SVI) son en general de menos de 100 ml (< 100 ml) y se envasan según el uso a que sean destinadas. Las SVI se envasan generalmente en frascos pequeños, ampolletas, bolsas pequeñas o jeringas con llenado previo. (Ver Figura 19)

Figura 19. Jeringuillas pre-llenadas y válvulas Miniject para aplicaciones unidosis

Pueden ser: Envases de unidosis donde una vez abierto no se puede cerrar con garantía

El uso de material plástico para la producción de parenterales de pequeño volumen ha aumentado significativamente. La conveniencia de su uso, la eliminación de riesgos potenciales en el manipuleo, la eliminación segura de desechos sin dañar el medio ambiente, el transporte sin rupturas que produzcan añicos y el bajo costo de manufactura, son los factores claves para el uso de este material de envase en comparación con la producción de ampolletas de vidrio. (Figura 20)

Figura 20. Envases plásticos de un SVI

Envases multidosis que permite la retirada de dosis sucesivas y la adición de conservantes para mantener la esterilidad. Para las ampolletas de vidrio el cierre pueden ser por fusión, para los viales y frascos pueden ser plásticos, caucho o elastómeros recubiertos con cápsula de aluminio y para los envases multidosis cierres de plástico o caucho. En todos los casos es necesario un tratamiento previo de lavado y esterilización.

Aspectos económicos de las formulaciones de liberación controlada.

La industria farmacéutica ha crecido a un ritmo anual de 7-12 % durante los pasados años con un mercado estimado de 602 mil millones de dólares en el 2005. Sin embargo, muchas compañías han reducido sus velocidades de crecimiento dado los altos costos del desarrollo de nuevas drogas, el incremento significativo de los requerimientos de las autoridades farmacéuticas para nuevas entidades moleculares y el vencimiento de las patentes que convierten en genéricos drogas establecidas en el mercado.

Este es una de los impulsos principales a la investigación en formulación que permite reformular moléculas terapéuticas existentes.

El mercado de las formulaciones de liberación modificada experimentará un crecimiento desde los 35 000 millones de dólares en el año 2001 hasta los 74 400 millones en el 2008. (Baichwal A. 2003). Globalmente se espera un crecimiento de un 10 % anualmente. En este proceso se espera que de este incremento los productos inyectables representen para el 2008, cerca de un 30% de la venta total de productos terapéuticos.

Es por ello que las empresas farmacéuticas deberán desarrollar un life cycle managment donde se considere la introducción inicial del nuevo fármaco y las subsecuentes generaciones del producto para extender su vida útil en el mercado.

En la Figura 21 se muestra de manera resumida las ventajas estratégicas de la liberación modificada de fármacos en general donde se insertan por supuesto los inyectables.

Figura 21. Ventajas estratégicas de los sistemas de liberación modificada.

Conclusiones

Podemos concluir que los inyectables de liberación controlada constituyen uno de los campos de mayores perspectivas dentro de las formas farmacéuticas. Son candidatos ideales para el desarrollo de las nuevas tecnologías.

Sin embargo, es muy importante un entendimiento detallado y la integración de experiencias en los múltiples campos asociados a la ciencia parenteral. La formaulación, fabricación, esterilización, y los requerimientos regulatorios.

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Autor:

Denis Alvarez Betancourt