Inyectables de liberación controlada

Introducción

Numerosos principios activos, presentados en el mercado en una forma galénica clásica, tienen una duración de acción corta que impone una repetición de las tomas, lo que puede originar errores u omisiones. Así, todas las modalidades que permiten aumentar la duración de la acción tienen una justificación terapéutica. En este contexto es que se integran los medicamentos de liberación modificada.

Estos medicamentos de liberación modificada son generalmente obtenidos por un incremento en la dosis unitaria de principio activo. Pueden ser formas de liberación convencional que tienen más principio activo pero, en la mayoría de los casos, se trata de formas de liberación prolongada, pues para evitar el aumento de los efectos adversos ligados a la sobre dosificación, es necesario modificar las características galénicas del sistema de liberación.

Diseñar tecnologías de liberación controlada es cada vez más importante y necesario en al área farmacéutica ya que los fármacos de liberación controlada presentan ventajas de dosificación con respecto a otras formas farmacéuticas, entre ellas se encuentran la disminución de los efectos letales secundarios, el tiempo de actividad prolongado, y el brindar protección a fármacos sensibles.

Los inyectables, que se van incorporando a esta corriente, tienen requerimientos adicionales relacionados con la misma naturaleza de este tipo de forma farmacéutica.

Por vía parenteral es posible la liberación retardada o prolongada de los principios activos a partir del punto de inyección. Esto puede conseguirse realizando diversas manipulaciones galénicas. Una de ellas consiste en sustituir la solución acuosas por una oleosa, en caso que el principio activo sea liposoluble. El más común es inyectar derivados poco solubles del principio activo en forma de suspensiones amorfas o cristalinas. El principio activo puede adsorberse sobre un soporte inerte desde donde será liberado o bien fijarse en forma de microcápsulas o incorporarse en liposomas para sectorizar algunos fármacos e incluso ser tratado químicamente (pro-fármaco) a fin de modificar sus propiedades físico-químicas.

El objetivo de este trabajo es dar una panorámica general acerca de los inyectables deliberación controlada. Sus requerimientos más importantes, las soluciones que se han encontrado para su ampliación en el uso y el mercado y mostrar ejemplos existentes actualmente.

Inyectables

Los preparados para administración parenteral son formulaciones estériles destinadas a ser inyectadas o implantadas en el cuerpo humano. Entre ellas tenemos:

Preparaciones para perfusión : Disoluciones o emulsiones acuosas y estériles cuya fase continua es agua; generalmente son isotónicas con la sangre. Están destinadas principalmente a su administración en grandes volúmenes. Concentrados para preparaciones inyectables o para perfusión: Son soluciones o emulsiones concentradas destinadas a ser inyectadas o administradas por inyección o perfusión tras ser diluidas en un líquido apropiado previo a su administración. Polvo para preparaciones inyectables o para perfusión (Polvos de uso parenteral) Sustancias sólidas estériles, dosificadas y acondicionados en recipientes definitivos que, rápidamente, tras agitación en presencia de un volumen prescrito de líquido estéril especificado, producen rápidamente disoluciones límpidas o suspensiones uniformes. Tras su disolución o suspensión, la preparación satisface las exigencias prescritas para las preparaciones inyectables o las preparaciones para perfusión. Implantes o pellet que son pequeños comprimidos estériles de forma y tamaño adecuados que garantizan la liberación del principio activo a lo largo de un tiempo prolongado. Cada dosis en envase estéril. (Guerra Robles LA, 2008)

2.1 Vías de administración

En sentido general para los fármacos, las vías de administración se basan en diversos factores de los cuáles los más importantes incluyen las propiedades fisicoquímicas del compuesto, la indicación terapéutica, la fisiopatología de la enfermedad para la cuál se diseña el fármaco y consideraciones fisiológicas específicas o de otro tipo como puede ser la facilidad en el manejo del paciente y factores económicos.

Las vías parenterales más comúnmente utilizadas son la INTRAVENOSA (IV) donde se introduce el medicamento en una vena y se logra su distribución entre 10 y 60 segundos. Se puede aplicar por esta vía desde pocos mililitros hasta grandes volúmenes y se utiliza para la administración de fármacos o nutrición parenteral; la INTRAMUSCULAR (IM) que se aplica en tejido vascularizado con un proceso de adsorción rápido si bien no tanto como en el caso de la (IV) Las soluciones acuosas parenterales administradas por vía intramuscular, por ejemplo, se absorben desde el sitio de administración intramuscular en 10-30 minutos si no hay disminución del flujo sanguíneo, el volumen a aplicar es pequeño (0.1-5 mL) y se utiliza en la administración de vacunas y la SUBCUTÁNEA (SC) donde el medicamento es aplicado localizadamente en tejidos adyacentes, poco vascularizados por lo que su liberación es relativamente lenta, los volúmenes de aplicación son pequeños (0.1-0.5 mL) y se utilizan por ejemplo en la administración de insulina o de vacunas. Otras vías también pueden ser la peridural que se aplica en el espacio peridural (Médula espinal) para la aplicación de anestesia, intradérmica que se aplica en la dermis de la piel, intratraqueal en la tráquea, intraperitoneal, en el peritoneo, en incluso mucho menos aplicada las vías intraarterial, intramedular, intratecal, intratoráxica, intracardíaca, subconjuntival e intratesticular. (Goodman-Gilman, 2003)

Una vez aplicado el medicamento, este probablemente se absorbe en el torrente sanguíneo desde el sitio de administración; luego el agente se distribuye en los diversos líquidos y tejidos corporales en mayor o menor grado, siendo el objetivo lograr una concentración eficaz del fármaco durante un período y en un sitio dado, a fin de obtener una respuesta sistémica o local.

2.2 La sangre

Dada la importancia de la sangre como vía de distribución de los medicamentos podemos definir que se trata de una sustancia líquida que circula por las arterias y venas del organismo. (Ver Figura 1)

Figura 1. Aparato circulatorio del hombre

Normalmente constituye entre un 7-8 % del peso del cuerpo humano. (MCG.Health.org 2008). Este fluido esencial cumple la función crítica de transporte de oxígeno y nutrientes a las células del organismo y extracción de dióxido de carbono y otros productos de desecho. La sangre es un tejido especializado compuesto de muchos componentes diferentes. Se define también a la sangre como una suspensión fluidizada de pequeñas células elásticas rodeadas del plasma sanguíneo (Truskey G. 2006). Esto la hace el vehículo ideal cuando se requiere una administración rápida.

En una persona normal sana, el 45 % del volumen son células: Glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. El resto lo constituye el plasma del cuál el 95% es agua y contiene también nutrientes como glucosa, grasas, proteínas, vitaminas, minerales y los aminoácidos necesarios para la síntesis de proteínas.

Los componentes celulares de la sangre son los siguientes:

• 1.  Eritrocitos (glóbulos rojos): Son células relativamente grandes no nucleadas. Están representadas ampliamente en la sangre al constituir cerca del 40 % del volumen total. Tiene forma de discos redondeados, bicóncavos y con un diámetro aproximado de 7.5 &µm, Contienen la hemoglobina, proteína responsable del transporte de oxígeno desde los pulmones a las células del organismo.

• 2.  Trombocitos (plaquetas): Son los componentes celulares más pequeños. Circulan sin actividad en el flujo sanguíneo hasta que entran en contacto con un vaso sanguíneo dañado. En ese punto se acumulan adhiriéndose unas con otras hasta cerrar el vaso. Ellas secretan químicos que coadyuvan a la coagulación.  Recientes investigaciones han demostrado que las plaquetas ayudan en la lucha contra las infecciones y además estimulan el sistema inmune. Son cuerpos ovoideos, sin núcleo y su tamaño es alrededor de 1/3 de los eritrocitos.

• 3.  Los glóbulos blancos o leucocitos: Estas células representan una pequeña parte del volumen de la sangre, alrededor del 1 %. Se plantea que en un adulto humano normal existen 7000 células por mililitros de glóbulos blancos. Existen varios tipos y el porcentaje normal de los diferentes tipos de leucocitos son de un 62 % de neutrofilos conocidos también como granulocitos por ser células polimorfonucleares de aspecto granular, 2.3 % basófilos, 0.4 % eosinófilos, 5.3 % de monocitos y un 30 % de linfocitos. El caso de los monocitos y granulocitos cumplen su función de protección del organismo frente a invasores por autofagia mientras los otros conectan con el sistema inmune aunque ciertos leucocitos atacan ellos mismos a invasores destruyéndolos.

2.3 Ventajas y desventajas de los parenterales

Las formas parenterales tienen la ventaja de la obtención de niveles plasmáticos precisos y constantes en períodos de tiempo relativamente largos, garantizar la localización del principio activo en tejidos o zonas determinadas y se puede tener un mejor control de los factores farmacocinéticos durante el tratamiento. En sentido general las formas farmacéuticas inyectables son utilizadas para casos de urgencia, buscando un efecto rápido. Evita destrucción o inactivación del principio activo en las mucosas; para los casos en que no existe absorción en las mucosas gástricas o intestinales; si el principio activo es degradable por el Tracto Gastrointestinal (TGI); o tiene acción emética (provocar vómitos); o irritante de las mucosas; o si por alguna razón hay obstrucción de esta vía e incluso en aquellos casos donde no hay cooperación del paciente o los mismos se encuentran inconscientes.

La vía parenteral, si bien tiene la gran ventaja de su rapidez de acción, por la rápida distribución del agente al absorberse directamente en el torrente sanguíneo, tiene, en cambio, el rechazo a su aplicación por el dolor en su forma de administración y que siempre requiere de un personal con un mínimo de adiestramiento, así como las complejidades de los dispositivos para su aplicación que, como característica fundamental, está el que deben ser estériles para evitar los riesgos de infección. Existe además la preocupación por ciertos efectos asociados, como por ejemplo la ocurrencia de microembolias en los vasos sanguíneos. La aparición de enfermedades como el SIDA y la emergencia de otras como la Hepatitis B también puede ser un aspecto a considerar por el uso de jeringuillas sin esterilizar. Es por ello que se tratan de desarrollar nuevas formas galénicas para este tipo de forma farmaceútica.

2.4 Requisitos tecnológicos

Se definen para los inyectables como requisitos tecnológicos fundamentales que sean:

• 1) Isohídricos e Isotónicos.

• 2) Transparentes o claros (Limpidez)

• 3) Estériles

• 4) Apirogénicos

1) La necesidad de que sean preferentemente isohídricos e isotónicos tiene que ver con las características del medio fisiológico al que van dirigidos de manera general, buscando que, en primer lugar, no sean hemolíticos, además que puedan ajustar su pH rápidamente y así disminuir la sensación de dolor cuando el pH del preparado vacunal tienen un pH no fisiológico (se considera pH fisiológico aquel muy cercano al pH neutro). El pH condiciona la tolerancia biológica del preparado, estabilidad y actividad del principio activo. Es posible que algunos preparados determinados puedan, por las características de su formulación y/o principio activo, no cumplir exactamente con estos requerimientos (Ejemplo: Los inyectables con base oleosa). Para el caso de la isotonía, los inyectables deben poseer la misma ? que fluidos titulares especialmente para soluciones intravenosas, también deben ser isoosmóticos ya que las soluciones hiperosmóticas (Ej. NaCl 1.2 %) puede provocar plasmolisis y la hipoosmótica (Ej. NaCl 0.2 %) hemólisis. En la práctica se utilizan soluciones isoosmóticas con NaCl y Dextrosa principalmente para el caso de inyectables de gran volumen.

2) La transparencia o claridad (Limpidez) se busca considerando la posibilidad de detectar partículas macroscópicas en el preparado parenteral, que puede provocar dificultades una vez administrado debido, en gran medida, a que la mayoría de estos son dispensados en ampolletas o viales de vidrio, hay en el procesamiento posibilidades de generación de partículas, ya sea en los procesos de esterilización de los viales, tapas o retapas, posibilidades de contaminación por microorganismos, formación de precipitados, etc. Estas partículas, según la vía de administración, tienen el riesgo de ser digeridas y enquistadas y puede por ejemplo provocar granuloma pulmonar o evitar la reacción limitando la actividad biológica del principio activo.

3) La esterilidad, si bien es un requerimiento de casi todas las formas farmaceúticas, para el caso de los inyectables, se exige la misma en todo el procesamiento, desde la obtención de los ingredientes activos hasta el proceso de llenado y sellado de los viales. Las normas o regulaciones internacionales para la fabricación de parenterales son muy estrictas en cada paso del flujo tecnológico. Este aspecto lo analizaremos en el acápite posterior.

4). Finalmente, se considera que deben ser preparaciones apirogénicas. Los pirógenos pueden tener diversos orígenes y naturaleza. Existen las sustancias pirógenas endógenas, como puede ser hormonas tiroideas, citoquinas, adrenalina, propias del ser humano, y las exógenas, como pueden ser principios activos adyuvantes, partículas de sílice o endotoxinas. Las endotoxinas son sustancias asociadas a las membranas de las bacterias Gram – secretadas al medio por estas bacterias cuando se encuentran viables o generadas al ser destruidas las mismas, momento en que son liberadas. Esta es una de las razones, si bien no la única, por lo cual las autoridades regulatorias exigen la observancia de la contaminación en cada paso del proceso de obtención de producto parenteral. Desde el punto de vista físico-químico, se trata de Lipopolisacáridos o LPS. Se pueden eliminar por diversos métodos como dilución, ultrafiltración, intercambio iónico o ser desactivados por calor seco a temperaturas de 250-300 °C, por aplicación de ácidos fuertes o radiación ionizante, entre otras.

Se detectan por dos métodos, in vivo con la utilización de animales de laboratorio (conejos) o in vitro por la técnica de coagulación del lisado de amebocitos Limulus polyphemus (LAL) Esta última técnica se va imponiendo desde que en 1973 la Federal Drug Associations (FDA) aprueba el LAL como producto biológico, la experiencia y las mejoras en las técnicas de producción así como la estandarización de la técnica fueron mejorando su sensibilidad más de 100 veces respecto al obtenido inicialmente hasta alcanzar una sensibilidad de 10-10 g/mL

El método de LAL tiene entre otras ventajas su rapidez, es más económico y se requieren pequeños volúmenes de producto a diferencia del método basado en conejos. La FDA lo aprobó en noviembre 4, 1977 (42 FR57749), como técnica de testaje para productos biológicos y médicos. Los límites de endotoxinas aprobados para cada producto farmacéutico se determinan considerando el volumen o el peso de la persona.

Regulaciones para la fabricación de productos estériles

Para la fabricación de productos farmacéuticos se deben cumplir las regulaciones relacionadas con las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) (Anexo 09. Regulación N016-2006 CECMED). En el caso específico de los productos farmacéuticos estériles se plantea de manera general que:

• 1- Deben realizarse en áreas limpias cuyas entradas deberán ser a través de esclusas o air-locks para personal, equipos y materiales. Estas áreas limpias o clean rooms deberán ser mantenidos en un estándar definido de limpieza y el suministro de aire deberá pasar por filtros de eficiencia determinada.

• 2- Las operaciones de preparación del componente (preparación del producto, llenado, esterilización) deberán realizarse en áreas separadas dentro del área limpia. Estas áreas se clasifican como: ISO 5, ISO 6, ISO 7, ISO 8.

• 3- Las operaciones de fabricación se dividen en dos:

1°: Donde el producto tiene una esterilización terminal

2°: Donde el producto se mantiene en condiciones asépticas en todas sus etapas.

En la Figura 2 se muestra un esquema del proceso de manufactura de un inyectable envasado en ampolletas.

Figura 2. Diagrama de un flujo de proceso de un inyectable envasado en ampolletas

3.1 Área limpia.

Las áreas limpias son zonas con ambientes controlados en los cuales todo lo que entra, aire, agua y productos químicos, son filtrados de manera que alcancen altos niveles de pureza con límites específicos, Temperatura, Humedad y Presión son también controladas, pero el elemento clave es la filtración del aire. El control de partículas viables y no viables, en el caso de áreas de producción de medicamentos, es considerado un punto crítico ya que estas pueden convertirse en vehículo introductor de microorganismos, entre lotes de un mismo producto o entre diferentes productos intermedios.

Para ello se establecen los Sistemas HVAC que son los sistemas que ejecutan la calefacción, la filtración, el acondicionamiento y el suministro del aire, que deberá cumplir, siempre que sea posible, la condición de laminaridad para reducir las zonas muertas donde se acumulan las partículas (Ver Figura 3). Está integrado por la Unidad Manipuladora de Aire, los conductos y los filtros HEPA terminales que constituyen el núcleo fundamental de un entorno controlado.

Figura 3. Esquema del suministro de aire a un area limpia.

Los filtros HEPA (High Efficiency Particles Air) son filtros fibrosos cuyas fibras están orientadas al azar y tienen un diámetro de entre 0.25 – 3.0 (m, este medio filtrante se caracteriza por tener baja resistencia al flujo de aire y una excepcional capacidad de retener y capturar partículas. Estos filtros operan a bajas velocidades de filtración (1 – 3 cm/s) por lo que requieren de gran numero de capas plegadas para incrementar el área superficial y poder manipular de altos volúmenes de aire. (EPA. 1998b)

Mecanismos de trabajo de estos filtros:

• Efecto filtrante

• Efecto de intersección

• Efecto inercial

• Efecto difusivo

Estos mecanismos dependerán del tamaño y velocidad de filtrado de la partícula. Los filtros HEPA (99.995 % de eficiencia para partículas de 0.3 (m o ULPA (99.9995 de eficiencia para partículas de 0.3 &µm. Nota: Los filtros ULPA se destinan principalmente a la industria electrónica con mayores requerimientos de densidad de partículas), son componentes esenciales de las áreas limpias de flujo laminar, son testados extensivamente para garantizar su desempeño y proveen esencialmente de una entrada de aire libre de contaminantes a las áreas limpias mediante la filtración así como la remoción de partículas que se generen dentro de las mismas filtrando el aire que sale.

Figura 4. Imagen de los filtros HEPA utilizadas en Áreas limpias

En la Tabla 1 se muestra ejemplos de estos filtros comercializados por la compañía AAF.SA comercializadora de Filtros. (AAF Internacional, 2001)

Tabla 1. Características técnicas de los filtros HEPA y ULPA comercializados por la firma AAF. SA

Las claves principales para el diseño de las áreas limpias son:

• 1- Que durante todo el proceso el producto esté protegido de contaminación por partículas o por microorganismos en etapas donde se empleen sistemas ¨abiertos¨

• 2- Las operaciones de fermentación, purificación y llenado tendrán sistemas de aire independientes y con filtros HEPA terminales en los locales de trabajo.

• 3- Para lograr un efectivo control de la contaminación se mantendrán presión diferencial entre las diferentes áreas.

• 4- Facilidades de diseño que permitan una apropiada separación de las áreas de producción y de control.

• 5- Sistemas de climatización, agua, esterilización y de tratamiento de residuales que cumplan las exigencias de la industria.

• 6- Un programa de validación que cubra todo el equipamiento, sistemas auxiliares, procedimientos y técnicas analíticas

En la Figura 5 se puede observar el diseño de un área de producción de productos estériles.

Figura 5: Esquema de un área de fabricación de un producto estéril.

Las áreas se clasifican según su cantidad de partículas por unidad de volumen. En la Tabla 2 se puede observar las operaciones que se definen para cada tipo de área.

Tabla 2. Clasificación de las áreas limpias según norma ISO y operaciones que se pueden realizar en ellas.

Otros aspectos que se deben considerar son los relacionados con el control de la velocidad del aire (se plantea en 0.30 m/s para flujo vertical y 0.45 m/s para el horizontal si bien depende del tipo de equipamiento), los cambios de aire por hora o las veces en que se repone el aire en el local durante una hora (Generalmente se considera mayor que 20 cambios de aire por hora), diferencias de presión respecto al resto de los locales (12 Pa respecto al exterior y 8 Pa respecto a locales adyacentes), Temperatura (20 ± 2°C ), Humedad relativa (60 ± 10 %) e Iluminación (500 Lux en área de trabajo y 300 Lux en áreas de servicios).

Desde el punto de vista microbiológico se establecen los siguientes criterios (Serie técnica de la Organización Mundial de la Salud Nº 902. 2002) :

Tabla 3. Especificaciones microbiológicas para áreas limpias utilizadas en la producción Biofarmaceútica.

ufc: unidades formadoras de colonia

3.2 Esterilización.

El otro gran aspecto relacionado con las producciones de parenterales está asociado con la esterilización. Se define esterilización como un proceso de destrucción de toda forma de vida microbiana, para lo cuál existen diferentes procedimientos físicos, mecánicos y químicos, que se emplean para destruir gérmenes patógenos y no patógenos. Un material es considerado estéril cuando la probabilidad de supervivencia de cualquier microorganismo en el mismo es inferior a una entre un millón. Los métodos de esterilización pueden ser:

3.2.1 Calor seco

El la esterilización por calor seco el mecanismo de acción es la oxidación de componentes celulares. Se utilizan hornos con aire circulante (discontinuo) o túneles de aire circulante (continuo). Muy utilizados para las ampolletas y viales.

3.2.2 Por calor húmedo

Son procesos más eficaces que el calor seco con temperaturas de 120 °C. Se utilizan autoclaves que funcionan con vapor sobresaturado o agua sobrecalentada a presión.

3.2.3 Por radiación

En este caso se puede utilizar radiaciones ionizantes como las electromagnéticas o Rayos gamma muy utilizados en polvos, plasma, sueros o vacunas, soluciones fisiológicas etc.

3.2.4 Por agentes químicos

Como el óxido de etileno que reacciona con las proteínas. El óxido de etileno actúa como agente alquilante, provocando una modificación irreversible en enzimas e inhiben la actividad su actividad. Es activo contra todo tipo de bacterias, incluyendo esporas bacterianas, virus y bacilos tuberculosos.

• 1. También agentes oxidantes que matan a las bacterias por oxidación, uno de ellos es el ozono, el cual es reactivo y tóxico, es el responsables del olor a fresco después de una tormenta. Se utiliza para el agua en Europa, pero es más caro y tiene un efecto poco residual. Con el mismo principio tenemos el peróxido de hidrógeno, El peróxido de hidrógeno es un agente químico que se ha utilizado como desinfectante de alto nivel y esterilizante químico por inmersión. Recientemente, se ha desarrollado tecnología que utiliza este agente para esterilizar a baja temperatura. Esta tecnología consiste en un equipo que esteriliza por medio de plasma de peróxido de hidrógeno. (Microbiología, 2005).

Otros compuestos utilizados para la esterilización por agentes químicos son los aldehídos como por ejemplo el formaldehído o el glutaraldehído. Los aldehídos son agentes alquilantes que actúan sobre las proteínas, provocando una modificación irreversible en enzimas e inhiben la actividad enzimática. Estos compuestos destruyen las esporas" (Botta, R: 2005).

3.2.5 Por filtración.

Filtración profunda: Proceso de tratamiento en el cual, todo el fondo del filtro es usado para atrapar partículas insolubles y suspendidas en el que se evita que el agua fluya a través de él. Los filtros de cartucho se usan habitualmente para preparar productos farmacéuticos, ya que poseen una superficie de filtración muy grande en una pequeña unidad y son fáciles de manejar. En esencia consisten en una material intensamente plegado (como PTFE o Nylon) o un material enrollado en un ovillo. (BioTerminology, 2006)

Filtros de membrana:

El proceso de la separación por membrana se basa en la utilización de membranas semi- permeables. La membrana funciona como una pared de separación selectiva. Ciertas sustancias pueden atravesar la membrana, mientras que otras quedan atrapadas en ella. Figura 6.

Figura 6. Proceso de filtración por membrana

Hay dos factores que determinan la efectividad de un proceso de filtración por membrana: selectividad y productividad. La selectividad se expresa mediante un parámetro llamado factor de retención o de separación (expresado en l/m2 h). La productividad se expresa mediante un parámetro llamado flujo (expresado en l/m2 h). La selectividad y la productividad dependen de la membrana.

3.3 Procesamiento aséptico.

La serie técnica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del 2002; antes referida establece que siempre que sea posible, los productos deben ser sometidos a una esterilización terminal, preferentemente por calor, en su contenedor final. Sin embargo también otro concepto que se maneja es el relacionado con el procesamiento aséptico. El procesamiento aséptico se define como la manipulación de un conjunto de materiales, componentes y materias primas previamente esterilizados y que se procesan en un área limpia, de ambiente controlado desde el punto de vista de las partículas y la microbiología, que aseguren la ausencia de contaminación en el producto, permite fabricar determinados productos que por su naturaleza no podrían obtenerse de otra forma.

Equipamiento

Para el equipamiento, si bien este depende en sentido general de los requerimientos propios del proceso productivo se deber garantizar en sentido general que los materiales empleados en su construcción sean compatibles con el producto y los agentes higienizantes que se empleen para su limpieza. (Se recomienda el uso de Aceros inoxidables AISI 316L y 304).

Todo el equipamiento de proceso usado en instalaciones farmacéuticas tendrá un diseño que facilite su limpieza así como la inspección y verificación de la misma. Todas las superficies que entren en contacto con el producto serán pulidas y no-reactivas, las tendencias actuales con relación al equipamiento es la de incorporar más los conceptos de cleaning in place (CIP) y sterilization in place (SIP) así como la validación de la operación y desempeño de los mismos

Normalmente en las áreas productivas los sistemas se agrupan en sistemas con uno o varios equipos. Es importante definir si el sistema es: ¨ cerrado ¨: Equipos de proceso en el cual el pproducto no estará expuesto al medio ambiente iinmediato o ¨ abierto ¨: Equipos de procesos que no están diseñados para prevenir la exposición del producto al ambiente inmediato. Todo sistema será considerado abierto mientras no valide como ¨cerrado¨

Validación

Validación consiste en el establecimiento de evidencia documentada que provea de un alto grado de seguridad de que un proceso específico pueda, consistentemente dar un producto acorde a especificaciones y características de calidad predeterminadas ("Quality Managment System-Process Validation Guidance. 2004)

La Validación puede ser Prospectiva (Antes de la introducción del producto en el mercado y que se constituye en la más aceptada actualmente por las entidades regulatorias), Retrospectiva (Se realiza a partir de los datos almacenados de los procesos) o Concurrente (Se realiza mientras transcurre el proceso a validar).

Pueden ser objeto de validación: Equipamiento, Instalaciones, Procedimientos, Técnicas analíticas, Procesos, Sistemas de control automático (Software y Hardware). El personal se entrena y los instrumentos se calibran.

La Validación se divide en varias fases:

CÑ: Calificación del Diseño que se realiza desde la concepción del proceso, equipo o técnica a ser validado. Aquí adquiere especial relevancia los datos provenientes de la etapa de Investigación/Desarrollo, todo lo referente a los requerimientos de usuario definidos en las etapas iniciales de la concepción del proyecto, los aspectos contractuales con las firmas suministradoras.

CI: Calificación de Instalación. Se realiza durante la instalación del equipamiento, sistemas, facilidades, etc. Consiste en la verificación de que los elementos son instalados acorde a las especificaciones establecidas.

CO: Calificación de Operación. Se comprueba que los elementos a ser validados se comportan o funcionan acorde a las especificaciones dentro de los parámetros establecidos.

CD: Calificación de desempeño. Se comprueba, ya sea por prueba de reto o verificando los parámetros previamente definidos, que el proceso o sistema cumple consistentemente con los requerimientos para los cuales fue diseñado.

Como puede apreciarse, un aspecto fundamental dentro de la Validación es que deben estar adecuadamente establecidas las especificaciones.

La Validación debe realizarse según un programa definido y constituye un proceso que involucra a toda la empresa desde los directivos hasta el operario aparentemente más alejado del proceso. Todo debe ser adecuadamente documentado como se exige en las Buenas Prácticas. Los documentos de Validación son: Plan Maestro de Validación, Protocolos de Validación, Procedimientos de Validación. Registros e Informes Técnicos (PIC/S, Julio 2006)

Formulación de inyectables

Los inyectables suelen ser soluciones o suspensiones estériles de los fármacos en agua u otros vehículos adecuados y fisiológicamente aceptables. Otra posibilidad es hacer preparados de depósitos mediante implantes o perlas que son discos comprimidos o moldeados de fármaco que se colocan en el tejido subcutáneo bajos las capas mas profundas de la piel

Figura 7. Línea de llenado de inyectables en polvo.

En la formulación de los inyectables en solución o emulsión se incluyen además de los principios activos.

Vehículos o disolventes:

Vehículos acuosos: Agua para inyecciones (WFI) destinada a la administración de medicamentos donde el vehículo es acuoso y es obtenida por destilación, ósmosis inversa o ultrafiltración. En la Tabla se observan las especificaciones exigidas para el WFI y el agua purificada (PW) según United State Pharmacopea (USP XXX).

Tabla 4. Especificación de aguas purificada y para inyectables.

Vehículos no acuosos a los que se les exige alta miscibilidad con el agua para lograr rapidez en la acción de principio activo, baja viscosidad para evitar el dolor aunque puede garantizar una acción más prolongada, alta pureza para garantizar la inocuidad.

Otras sustancias auxiliares o excipientes que pueden incluirse en la solución inyectable (además del o de los principios activos) pueden ser:

Los agentes solubilizantes: que pueden ser disolventes no acuosos miscibles en agua como Etanol, Propilenglicol. Tensoactivos como Sales biliares, Polisorbato 80.

Los reguladores de pH y agentes isotonizantes: soluciones diluidas de ácidos o bases inorgánicas, soluciones reguladores como los fosfatos, citratos acetatos, aminoácidos y los agentes isotonizantes como NaCl, glucosa, sulfato sódico (1.6 % p/v)

Además; conservantes antimicrobianos como el alcohol benzílico, tiomersal o parebenos; conservantes antioxidantes fenólicos como vitaminas, aceites BHA; quelantes como el EDTA, secuestradores de oxígenos, como el ácido ascórbico. Viscosizantes , tensoactivos, anestésicos locales, vasoconstrictores, crioprotectores.

En sentido general, para la fabricación de las diferentes variantes de inyectables se muestran los siguientes esquemas (Ver Figura 8):

Inyectables en solución

Inyectables en emulsión

Polvos de uso parenteral

Figura 8. Esquemas de obtención de diferentes formulados inyectables.

6.1 Liofilización

Se define Liofilización al proceso en el cual el material es primeramente congelado y entonces el solvente, normalmente agua, es reducido por sublimación y desorción a niveles que no pueda soportar un crecimiento microbiano o reacciones químicas.

Esto da la posibilidad de obtener una estabilidad físico-química ya que, al disminuir el contenido de oxígeno, tienden a no favorecerse los procesos oxidativos. También la ausencia de humedad inhibe los procesos de proliferación celular brindando estabilidad desde el punto de vista bacteriológico. (Jennings TA. 1993)

Los materiales liofilizados son de fácil y rápida disolución. Una formulación liofilizada puede tener uno o más ingredientes activos que puede a su vez ser compuestos simples o un complejo como suero, tejido células u organismos vivos.

Otros ingredientes pueden ser añadidos especialmente si se trata de formulaciones farmacéuticas o para el diagnóstico, que pueden ser antes del proceso de liofilización, o para aumentar la estabilidad de productos liofilizados. Estos compuestos pueden ser orgánicos (glicerol, fructuosa sucrosa…) o inorgánicos como (Cloruro de Potasio, Nitrato de sodio, Cloruro de Calcio,…).

6.2 Procesos de obtención de perlas de liberación controlada.

En ciencias farmacéuticas se denomina peletización al proceso de aglomeración que permite transformar mezclas de polvos o de pequeños gránulos en unidades esféricas o cuasi-esféricas de tamaño comprendido entre 0.5 y 1.5 mm denominados perlas o pelets (Kristense y Schaefer, 1993; Ghebre-Sellassie y Knoch, 1995). Un esquema de procesos de peletización se observa en la Figura 9.

Figura 9 Procesos de obtención de perlas de (peletización).

El más utilizado es el proceso de extrusión/esferonización

6.2.1 Extrusión/Esferonización

El proceso de Extrusion húmeda seguido por Esferonización, es utilizado por para producir una amplia variedad de drogas de liberación controlada. El proceso de extrusión puede ser realizado en lotes o en operación continua y consiste en los siguientes pasos (Noche, C. 1994):

1. Mezclado: Un premezclado es realizado con el ingrediente activo seco y excipientes que son humectados con agua o solventes orgánicos para formar una masa húmeda homogénea.

2. Extrusion: La masa húmeda es introducida por un alimentador especial al equipo de extrusion para conformar tubos o barras de masa extruída continua. La extrusión se define como la acción de dar forma o moldear una masa haciéndola salir por una abertura especialmente dispuesta.

3. Esferonización. La masa húmeda extruída es rota formando pequeñas partículas y adquiriendo entonces la forma esférica.

4. Revestimiento/Secado: Finalmente las esferas húmedas son transferidas a una columna de revestimiento donde son cubiertas con una matriz polimérica y entonces secada. Las esferas son entonces encapsuladas o tableteadas. En algunos casos son tableteadas sin esferonizar. Ver Figura 10

Figura 10. Diagrama del proceso de extrusión/esferonización

Para la caracterización de los productos por Extrusion/Esferonización se debe determinar entre otras las siguientes características.

• Tamaño de partícula

• Densidad de las perlas

• Distribución de tamaño de partícula

• Eficiencia de cubierta

• Cantidad de film depositado

• Friabilidad

Las variables de elaboración a tener en cuenta son: La naturaleza del principio activo y del procedimiento de secado que inciden en las características finales de las perlas, especialmente sobre su estructura microporosa y sobre los perfiles de liberación de fármaco.

Figura 11. Microscopía Electrónica de Perlas obtenidas después del proceso de

Extrusión/Esferonización e insertadas en la piel.

Una formulación típica de un proceso de extrusión/esferonización puede ser:

• Fármaco activo

Partes: 1, 2