Benzodiacepinas (página 2)

Historia de las benzodiacepinas

Los seres humanos han buscado agentes químicos para modificar los efectos del estrés y las sensaciones de malestar, tensión, ansiedad y disforia, desde los inicios de la historia escrita. Uno de los agentes más antiguos, que suelen clasificarse como sedantes es el etanol. Durante el último siglo empezaron a aplicarse como sedantes, sales de bromuro y compuestos con efectos semejantes a los del alcohol, entre ellos paraldehído, hidrato de cloral, uretano y sulfonal; en los primeros años del siglo XX, los barbitúricos fueron los agentes ansiolíticos predominantes durante toda la primera mitad de este siglo. Estos dominaron a tal grado esa época que antes de 1960 se lanzó al mercado, con buenos resultados, menos de una docena de otros sedantes hipnóticos.

La separación parcial de las propiedades sedantes, hipnóticas y anestésicas y las propiedades anticonvulsivas que caracterizaban al fenobarbital motivó la búsqueda de agentes con efectos más selectivos en las funciones del SNC. Como consecuencia, a finales del decenio de 1930 y principios del de 1940 aparecieron en el comercio anticonvulsivos relativamente no sedantes, en particular fenilhidantoína y trimetadiona. La aparición de la clorpromazina y el meprobamato a finales del decenio de 1940, con sus efectos tranquilizantes en animales, y el perfeccionamiento de métodos mas especializados para valorar los efectos de estos fármacos en el comportamiento, prepararon la escena para la síntesis de lo que sería la primera benzodiacepina, el clordiazepóxido –nombrado inicialmente Metaminodiazepóxido-, por el científico Leo Sternbach (1908-2005) en 1949, sintetizada luego en 1955 por los laboratorios Roche en Nutley, Nueva Jersey; y comercializada a partir de 1957 bajo el nombre de Librium. Luego se comercializó el Diazepam (versión simplificada de clordiazepóxido) con el nombre de Valium. La introducción del clordiazepóxido en la medicina clínica, en 1961, abrió la era de las benzodiacepinas.

El grado limitado de separación de compuestos como meprobamato, clorpromazina, barbitúricos, entre otros, entre sus efectos ansiolíticos de utilidad y la sedación excesiva, además de la tendencia a producir dependencia física e intoxicación aguda grave tras la sobredosificación, abrió el camino para el descubrimiento del clordiazepóxido y para la síntesis de cerca de 3000 benzodiacepinas, de las cuales casi 50 están actualmente en aplicación clínica. Los sedantes de esta clase han dominado el mercado y el ejercicio médico; en los últimos años, el alprazolam, el diazepam, el lorazepam y sus congéneres se encuentran al frente de la lista en cuanto a número de prescripciones emitidas para todos los fármacos utilizados en el ejercicio médico.

Utilización

Las benzodiacepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro. Existen diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Pueden causar dependencia que solamente controlan pero no curan la enfermedad o la ansiedad.

Las benzodiacepinas tienen solo una capacidad limitada para generar depresión profunda y potencialmente letal del SNC.

En la actualidad, las benzodiacepinas son los agentes ansiolíticos mas utilizados para el trastorno de ansiedad generalizado. Algunas benzodiacepinas (alprazolam, clonazepam y lorazepam) son eficaces para tratar la ansiedad grave con sobreactividad autonómica intensa (trastorno de pánico). En los pacientes ancianos o en los que tienen trastornos de la función hepática se favorece en muchos casos la prescripción de oxazepam en dosis pequeñas divididas, a causa de la brevedad de su acción y de su conjugación y eliminación directas. Esta última propiedad la comparte el lorazepam, pero no el alprazolam, el cual requiere oxidación del anillo antes de la conjugación, aunque su vida media es ligeramente mas corta que la del lorazepam.

Las benzodiacepinas se administran a menudo a pacientes externos con ansiedad asociada a síntomas de depresión, aunque no se ha demostrado con claridad su eficacia específica sobre los aspectos centrales de la depresión mayor grave. En muchos casos se emplean también benzodiacepinas potentes, de manera adjunta, para el tratamiento a corto plazo de los pacientes agudamente psicóticos o maniacos.

Las reacciones más favorables a las benzodiacepinas se obtienen en situaciones que se caracterizan por manifestaciones de ansiedad relativamente agudas en pacientes médicos o psiquiátricos que tienen una enfermedad primaria modificable o trastornos de ansiedad primarios.

Los pacientes con trastornos de personalidad o antecedentes de abuso de sedantes o alcohol pueden estar en especial peligro de incremento de la dosis y dependencia de las benzodiacepinas. Estos fármacos entrañan cierto riesgo de producir trastornos cognoscitivos y de las funciones motoras que requieren habilidad, sobre todo en los ancianos, en quienes son causa frecuente de confusión, delirio (considerado erróneamente en ocasiones con demencia primaria) y caídas que ocasionan fracturas.

Las benzodiacepinas tienen propiedades sedantes, en particular cuando se administran en grandes dosis, aunque pueden causar coma, no producen ni anestesia quirúrgica ni intoxicación letal sin la presencia de otros fármacos con acciones depresivas en el SNC; de hecho, no tienen la posibilidad de causar depresión respiratoria letal o colapso cardiovascular a menos que se encuentren presentes también otros depresores del SNC.

Efectos sobre el sueño. Las benzodiacepinas se pueden usar con eficacia como hipnóticos, en conjunto con su aplicación como agentes ansiolíticos. Parecen tener solo capacidad leve para suprimir el sueño, pero manifiestan tendencia a suprimir las fases mas profundas del sueño, en especial la etapa 4 (a la vez que incrementan el tiempo total del sueño). No se ha podido aclarar la importancia de esta observación, pero se ha usado diazepam para el tratamiento de los "terrores nocturnos" que se originan durante la etapa 4 del sueño.

Efectos sobre el aparato cardiovascular y respiratorio. Los efectos cardiovasculares de las benzodiacepinas son leves, lo cual alienta su aplicación frecuente en pacientes cardiacos. En una dosis

intravenosa de 5 a 10 mg, el diazepam produce disminución leve de la respiración, la presión arterial y el trabajo del ventrículo izquierdo por contracción. Pueden producirse también aumento de la frecuencia cardiaca y disminución del gasto cardiaco. Los efectos son mínimos, y es poco probable que las benzodiacepinas administradas en las dosis terapéuticas ordinarias por vía oral depriman en grado importante la función cardiovascular.

Efectos sobre el tubo digestivo. Algunos gastroenterólogos consideran que las benzodiacepinas mejoran diversos trastornos gastrointestinales "relacionados con la ansiedad". Son escasas las pruebas de acciones directas de esta clase. Estos fármacos protegen en parte contra las úlceras por estrés, y el diazepam disminuye en grado notable la secreción gástrica nocturna en seres humanos.

Efectos sobre el músculo estriado. El diazepam y otras benzodiacepinas se utilizan con amplitud como relajantes musculares, aunque los estudios controlados no han podido demostrar de manera sostenida una ventaja de las benzodiacepinas sobre el placebo o el ácido acetilsalicílico. Ocurre cierta relajación muscular después de la administración de la mayor parte de los depresores del SNC, y parecen pequeñas las ventajas de las benzodiacepinas cuando se administran por vía oral.

Las benzodiacepinas se usan también para generar sedación y amnesia antes de los procedimientos quirúrgicos y operatorios y durante ellos. Algunas se utilizan como antiepilépticos, y otras pueden prescribirse como relajantes musculares.

Tratamientos médicos

Las benzodiacepinas suprimen las convulsiones por abstinencia de etanol en el ser humano. Sin embargo, la tolerancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las benzodiacepinas para el tratamiento de los trastornos convulsivos recurrentes en el ser humano.

Aunque se han observado efectos analgésicos de las benzodiacepinas en animales de experimentación, solo es evidente una analgesia transitoria en seres humanos después de la administración intravenosa. Estos efectos pueden consistir, en realidad, en producción de amnesia. Sin embargo, está claro que estas sustancias no causan hiperalgesia, a diferencia de los barbitúricos.

• USOS TERAPÉUTICOS

Puede administrarse diazepam para tratar los síntomas de abstinencia del alcohol, y casi todas las benzodiacepinas funcionan como hipnóticos. Los usos terapéuticos de una benzodiacepina determinada dependen de su vida media y quizá no coincidan con las indicaciones del instructivo contenido en los envases. Las benzodiacepinas que resultan útiles como anticonvulsivos tienen una vida media prolongada, y se requiere que entren con rapidez en el cerebro para que sean eficaces en el tratamiento del estado epiléptico. Es conveniente una vida media breve en el caso de los hipnóticos, aunque entraña la desventaja de incremento de la proclividad al consumo excesivo y la gravedad de la abstinencia después de interrumpir la administración crónica. En cambio, los agentes que combaten la ansiedad deben tener una vida media prolongada, a pesar de la desventaja del riesgo de déficit neuropsicológicos causados por su acumulación.

Tabla 2 – Nombres comerciales, vías de administración y aplicaciones terapéuticas de las benzodiacepinas.

Terapéuticamente, se les ha asignado usos específicos, de acuerdo a las ventajas relativas que puedan demostrar unas respecto de otras.

La larga permanencia de las benzodiacepinas en los tejidos puede representar un problema. Muchas se transforman en dimetildiacepina, que posee una semivida (vida media) de 70 horas. En particular, en caso de embarazo, aunque se interrumpa el uso, la concentración de la droga en el plasma seguirá siendo elevada por varias semanas después de la concepción.

Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiacepinas de acción corta y ultra-corta, que promuevan una rápida conciliación del sueño (efectos hipnóticos), pero tengan una semivida relativamente breve en el organismo, de modo que no produzcan somnolencia residual al día siguiente, como el triazolam o el miazolam. Actualmente tiende a utilizarse en estos casos una nueva clase de drogas que incluyen al zolpidem, zopiclona y el zaleplom.

En anestesia se utiliza el midazolam por vía endovenosa debido a su corta semivida para sedación en los procesos ligeramente dolorosos.

Uso antiepiléptico. Las benzodiacepinas son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan la vida durante el manejo de un status epiléptico. Las más frecuentemente usadas para controlar la epilepsia son el diazepam y lorazepam. El lorazepam es superior que el diazepam en el tratamiento de epilepsia persistente, aunque el diazepam tiene un tiempo de acción mucho mas duradero que el lorazepam, quien a su vez tiene un efecto anticonvulsivo mas prolongado, debido a que el diazepam es altamente liposoluble pero tiene una gran afinidad proteica. Otras benzodiacepinas anticonvulsivas incluyen el clobazam, clonazepam, clorazepato y el midazolam.

Uso ansiolítico. Las benzodiacepinas pueden ser usadas para el manejo temporal de la ansiedad severa. Por lo general, se administran por vía oral, aunque se pueden administrar por vía intravenosa durante un ataque de pánico. Un panel internacional de expertos en la farmacoterapia de la ansiedad y la depresión definieron al uso de las benzodiacepinas como las principales drogas en las terapias de los trastornos de la ansiedad.

Uso hipnótico (insomnio). Las benzodiacepinas se usan como hipnóticos por sus fuertes efectos sedativos y algunos se prescriben a menudo para el manejo del insomnio. Las benzodiacepinas de larga duración, tal como el nitrazepam, tienen efectos colaterales que pueden persistir durante todo el día, mientras que las benzodiacepinas de duración intermedia, como el temazepam, tienen menos efectos duraderos manifiestos al día siguiente de su administración. Las funciones hipnóticas pueden producir dependencia y tolerancia si se toman regularmente por más de unas pocas semanas. Otras benzodiacepinas hipnóticas usadas para el insomnio incluyen el brotizolam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, loprazolam, lormetazepam, midazolam, nimetazepam, phenazepam y triazolam.

Usos previos a cirugía

Utilización como sedante. Se pueden aprovechar los efectos de las benzodiacepinas antes de los procedimientos quirúrgicos, especialmente en quienes se presenten con ansiedad. Por lo general, se administran un par de horas antes de la cirugía, produciendo alivio de la ansiedad y también produciendo amnesia ayudando a olvidar la incomodidad previa a la operación. El lorazepam puede ser usado también en personas antes de procedimientos odontológicos.

Usos en cuidados intensivos. Las benzodiacepinas pueden resultar muy útiles en pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos que estén recibiendo ventilación mecánica o aquellos con dolores muy tensos. Se debe tener precaución en estos casos debido a la posibilidad de depresión respiratoria en algunos pacientes que reciben benzodiacepinas.

Dependencia alcohólica: síndrome de abstinencia. Se ha demostrado que las benzodiacepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los síntomas del síndrome de abstinencia alcohólica. Las mas frecuentes usadas para el manejo de la detoxificación alcohólica son el diazepam y el clordiazepóxido, dos agentes de acción duradera y el lorazepam y oxazepam, de acción intermedia. El diazepam y el clordiazepóxido hacen que la detoxificación sea más tolerable y se espera que los síntomas de abstinencia no aparezcan. El oxazepam es el más utilizado para casos de síntomas de abstinencia más severos y en pacientes que metabolizan los medicamentos con mayor dificultad, como los pacientes ancianos y quienes tengan cirrosis hepática. El lorazepam es el único con absorción intramuscular.

Trastornos musculares. Las benzodiacepinas tienen propiedades relajantes sobre los músculos por lo que son útiles en el control de espasmos musculares como en el caso del tétano y otros trastornos espásticos como el síndrome de las piernas inquietas.

Manía aguda. Los episodios maníacos son estados anímicos anómales, constituyendo una de las fases del trastorno bipolar. Las benzodiacepinas pueden ser útiles en el manejo a corto plazo de la manía aguda hasta que logren tener efecto el litio o neurolépticos. Producen rápida tranquilización y sedación del individuo maniaco por lo que son una herramienta importante para estos pacientes. Tanto el clonazepam y el lorazepam son usados para estos tratamientos con algunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos anti-maniacos.

Usos veterinarios. Al igual que en humanos, las benzodiacepinas se utilizan en la practica veterinaria para el tratamiento de diversos trastornos animales. El midazolam y diazepam se usan por sus propiedades anestésicas junto con la ketamina (anestésico). Ambos pueden ser usados como sedantes ansiolíticos para calmar la ansiedad y la agitación de un animal, con efectos miorrelajantes, reducción de estrés e inhibición de la agresión. Las benzodiacepinas se utilizan también para el control de trastornos musculares. El diazepam se ha prescrito por veterinarios para el tratamiento y control de animales con temores.

• USOS NO TERAPÉUTICOS

Las benzodiacepinas se usan y abusan recreacionalmente en la activación de las vías de gratificación dopaminérgicas del SNC. Quienes abusan de ellas desarrollan un alto grado de tolerancia, así como subidas de las dosis en niveles muy elevados. El uso de larga data tiene el potencial de crear dependencia física y psicológica y añade un riesgo de serios síntomas de abstinencia. La tolerancia y la dependencia se crea con rapidez entre los usuarios de estos medicamentos, demostrando síntomas de abstinencia de las benzodiacepinas en tan solo 3 semanas de uso continuo. En particular el temazepam, usado ocasionalmente por vía intravenosa, puede llevar a complicaciones como abscesos, celulitis, tromboflebitis, trombosis venosa profunda, hepatitis B y C, VIH o SIDA, sobredosis y gangrena.

Las benzodiacepinas se usan también ampliamente entre usuarios de las anfetaminas y aquellos que abusan de esta combinación tienen niveles mas elevados de trastornos mentales, deterioro social y salud generalmente pobre. Quienes se inyectan benzodiacepinas tienen una probabilidad cuatro veces mayor de compartir sus jeringas que quienes se inyectan drogas no-benzodiacepínicas. Se ha concluido en varios estudios que las benzodiacepinas causan mayor riesgo de disfunción psico-social entre sus usuarios.

Una vez que se haya establecido una dependencia medicamentosa, el clínico tiende a establecer el consumo diario promedio de benzodiacepinas por el usuario y convertir al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar el programa gradual de reducción, comenzando con reducciones de aproximadamente 2 mg. No se recomienda añadir otras drogas como antidepresivos como el buspirona, bloqueantes de los receptores beta y carbamazepina, a menos que haya una indicación específica para su uso.

Las benzodiacepinas y los receptores neurotransmisores

Los efectos de las benzodiacepinas en el EEG obtenido en estado de vigilia son similares a los de otros sedantes hipnóticos. Disminuye la actividad a, pero aumenta la actividad rápida de bajo voltaje. La mayor parte delas benzodiacepinas reduce la latencia del sueño, en especial cuando se utilizan por primera vez, y disminuyen el número de veces que despierta el receptor y el tiempo dedicado a la etapa 0 (etapa de vigilia). El tiempo en la etapa 1 (somnolencia descendente) suele reducirse, y hay diminución relevante en el tiempo dedicado al sueño de horas lentas (etapas 3 y 4). Muchas benzodiacepinas incrementan el tiempo desde el inicio del huso del sueño hasta la primera descarga de sueños de movimientos oculares rápidos (REM). Sin embargo, el número de ciclos de sueños REM suele incrementarse, sobre todo durante la parte tardía del periodo que duerme el individuo.

A pesar del acortamiento del sueño de etapa 4 y del sueño REM, el efecto neto de la administración de benzodiacepinas consiste de manera característica en un incremento del tiempo total que duerme el paciente, principalmente por aumento del tiempo dedicado a la etapa 2 (que es la fracción principal del sueño no REM).

Se cree que las benzodiacepinas ejercen la mayor parte de sus efectos al interactuar con receptores neurotransmisores inhibidores activados de manera directa por GABA. Los receptores GABA son proteínas unidas a membranas que pueden dividirse en dos subtipos principales: receptores GABAA y GABAB. Los receptores GABAA ionotrópicos están compuestos de cinco subunidades que se coensamblan para formar un canal de cloruro integral. Los receptores GABAA causan la mayor parte de la neurotransmisión inhibidora en el SNC. En contraste, los receptores GABAB metabotrópicos, conformados de péptidos únicos con siete dominios transmembrana, están acoplados a sus mecanismos de transducción de señal por medio de proteínas G. Las benzodiacepinas actúan en receptores GABAA, pero no en los GABAB al unirse de manera directa a un sitio específico que difiere del que se utiliza para unión de GABA sobre el complejo de receptor/canal de ion. Al contrario de los barbitúricos, las benzodiacepinas no activan de manera directa a receptores GABAA, pero requieren GABA para expresar sus efectos; es decir, que solo regulan los efectos del GABA. Las benzodiacepinas y los análogos del GABA se unen a sus sitios respectivos sobre membranas cerebrales, con afinidad nanomolar. Las benzodiacepinas regulan la unión a GABA, y este último altera la fijación de benzodiacepinas de una manera alostérica.

Los ligandos de receptor de benzodiacepina pueden actuar como agonistas, antagonistas o agonistas inversos en el sitio receptor de benzodiacepina, dependiendo del compuesto. Los agonistas en el receptor de benzodiacepina aumentan, en tanto los agonistas inversos disminuyen, la cantidad de corriente de cloruro generada por activación de receptores GABAA.

En ausencia de un agonista de receptor de benzodiacepina o de un agonista inverso, un antagonista de receptor de benzodiacepina no afecta a la función de receptor GABAA.

La prueba más fuerte de que las benzodiacepinas actúan de manera directa sobre receptores GABAA proviene de clonación molecular de cDNA que codifican para subunidades del complejo de receptor GABAA (Schofield y col., 1987; Pritchett y col., 1989). Cuando los receptores formados de las unidades apropiadas se estudian en un sistema de expresión in vitro, se observan sitios de unión a benzodiacepina de alta afinidad, puesto que son las conductancias de cloruro activadas por GABA las que aumentan por agonista de receptores de benzodiacepinas. Las propiedades de los receptores expresados por lo general son similares a las de receptores GABAA que se encuentran en casi todas las neuronas del SNC.

La notoria seguridad de las benzodiacepinas probablemente se relaciona con el hecho de que la producción de sus efectos in vivo depende de la liberación presináptica de GABA; en ausencia de GABA, las benzodiacepinas no tienen efecto sobre la función de receptor GABAA. Aunque los barbitúricos también aumentan los efectos del GABA en dosis bajas, activan de manera directa a receptores GABA a dosis más altas, que pueden conducir a depresión profunda del SNC. Más aún, la habilidad de las benzodiacepinas para activar comportamientos suprimidos y producir sedación se puede atribuir, en parte, a la potenciación de las vías GABAérgicas que sirven para regular la estimulación de neuronas que contienen diversas monoaminas. Se sabe que estas neuronas promueven la alteración del comportamiento y son mediadores importantes de los efectos inhibidores del miedo y el castigo por el comportamiento. Por último, es posible racionalizar los efectos inhibidores en la hipertonía muscular o la diseminación de la actividad convulsiva, mediante potenciación de circuitos GABAérgicos inhibidores a diversos niveles del neuroeje.

Las concentraciones bajas inducen efectos depresivos en las neuronas del hipocampo que no bloquean la bicuculina o la picrotoxina.

Farmacología

Todos los efectos de las benzodiacepinas se producen, virtualmente, por acciones de estos fármacos en el SNC. Solo dos efectos de estos fármacos parecen resultar de acciones en los tejidos periféricos: vasodilatación coronaria, que se observa después de la administración intravenosa de dosis terapéuticas de ciertas benzodiacepinas, y bloqueo neuromuscular, que ocurre solo con las dosis muy altas.

Se han observado in vivo e in vitro diversos efectos del tipo de los producidos por las benzodiacepinas, y se han clasificado como efectos agonistas completos (es decir, producen menos efectos máximos o requieren una ocupación relativamente alta en comparación con agentes como el diazepam). Algunos compuestos tienen efectos opuestos a los del diazepam en ausencia de agonistas del tipo de las benzodiacepinas, y se han denominado agonistas inversos; se reconocen también agonistas inversos parciales.

Aunque las benzodiacepinas afectan la actividad a todos los niveles del neuroeje, ciertas estructuras se afectan en un grado mucho mayor que otras. Las benzodiacepinas no pueden generar los mismos grados de depresión neuronal que los barbitúricos y los anestésicos volátiles. De todas maneras, estos medicamentos difieren en su selectividad y, por tanto, varía en grado considerable la utilidad clínica de cada uno.

Conforme se incrementa la dosis de una benzodiacepina, la sedación progresa hasta hipnosis y, a continuación, a estupor. Estos fármacos no producen anestesia general verdadera, puesto que sigue persistiendo la percepción por parte del paciente, y no puede lograrse relajación suficiente para permitir la intervención quirúrgica. En dosis "preanestésicas" sobreviene amnesia de los sucesos subsecuentes a la administración del fármaco, lo cual puede crear la ilusión de anestesia previa.

La existencia de múltiples receptores para las benzodiacepinas explica en parte la diversidad de las reacciones farmacológicas en las diferentes especies.

Farmacocinética

Las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de las benzodiacepinas afectan en gran medida su utilidad clínica. En la forma no ionizada, todas tienen coeficientes altos de distribución en lípidos y agua; de todas maneras, su lipofilidad varia mas de 50 veces, según la polaridad y la electronegatividad de los diversos sustitutivos.

En esencia, todas las benzodiacepinas se absorben por completo, con excepción del clorazepato; este fármaco se descarboxila con rapidez en el jugo gástrico hasta N-desmetil-diazepam (nordazepam), que a continuación se absorbe por completo. Algunas benzodiacepinas (por ejemplo, prazepam y flurazepam) llegan a la circulación general solo en forma de metabolitos activos.

Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se fijan en proteínas plasmáticas. El grado de la fijación se relaciona con su solubilidad en lípidos, y varía alrededor de 70% en el caso del aprazolam y casi 99% en el del diazepam.

Las concentraciones plasmáticas de la mayor parte de las benzodiacepinas manifiestan características compatibles con modelos de dos compartimientos, pero parecen mas apropiados los modelos de tres compartimientos para los compuestos con la solubilidad más alta en lípidos. Por tanto, ocurre captación rápida de las benzodiacepinas en el encéfalo y otros órganos con gran riego después de la administración intravenosa (o del suministro oral de un compuesto de absorción rápida); la captación rápida va seguida de la fase de redistribución hacia los tejidos que están bien regados, en especial músculo y tejido adiposo. La redistribución es más rápida para los fármacos con la solubilidad más alta en lípidos. En ocasiones, en los programas que se usan para la sedación durante la noche, la velocidad de redistribución puede influir más que la de biotransformación, en la duración de los efectos en el SNC. La cinética de la redistribución del diazepam y otras benzodiacepinas lipófilas se complica por la circulación enterohepática. Los volúmenes de distribución de las benzodiacepinas son grandes, y en muchos casos se incrementan en ancianos. Estos fármacos cruzan la barrera placentaria y se secretan a través de la leche materna.

Las benzodiacepinas se metabolizan de manera extensa por enzimas de la familia del citocromo P450. Algunas benzodiacepinas, como el oxazepam, se conjugan de manera directa y no son metabolizadas por estas enzimas.

Todas son absorbidas completamente, con la excepción del clorazepato, el cual es descarboxilado por el jugo gástrico antes de su completa absorción. Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se unen a proteínas plasmáticas en un rango entre 70 y 90% y no se han reportado ejemplos de competición con otros medicamentos por esas proteínas.

Mecanismo de acción

Todas las benzodiacepinas en aplicación clínica tienen habilidad para promover la fijación del GABA, al subtipo GABAA. Las benzodiacepinas aumentan la corriente iónica inducida por el GABA a través de estos canales.

Las benzodiacepinas se unen en la interfase de las subunidades a y ? del receptor GABAA , el cual tiene un total de 14 variantes de sus 4 subunidades. La unión de una benzodiacepina al receptor GABA requiere también que las unidades a del receptor GABAA contengan un residuo aminoácido de Histidina.

Las benzodiacepinas potencian la acción inhibitoria mediada por el GABA. Los receptores de las benzodiacepinas se distribuyen por todo el cerebro y la medula espinal; también se encuentran en las glándulas adrenales, riñones, glándula pineal y plaquetas.

• METABOLISMO

Las benzodiacepinas se metabolizan por sistemas enzimáticos del hígado. Esta biotransformación ocurre en tres etapas: la fase inicial y más rápida del metabolismo consiste en modificación del sustituyente, eliminación del mismo o ambas cosas. Los productos finales son compuestos N-desalquilados; estos poseen actividad biológica. Un compuesto de esta clase, el nordazepam, es un metabolito.

La segunda etapa del metabolismo consiste en hidroxilación en la posición 3, y también suele dar por resultado un derivado activo (por ejemplo, oxazepam a partir del nordazepam). Las tasas de estas reacciones suelen ser mucho más lentas que las de la primera etapa, de modo que no ocurre acumulación apreciable de los productos hidroxilados con sustituyentes inactivos en la posición 1. Hay dos excepciones importantes a esta regla: 1) se acumulan cantidades pequeñas de temazepina durante la administración prolongada de diazepam; y 2) después de la restitución del azufre por oxigeno en el quazepam, la mayor parte del 2-oxoquazepam resultante se hidroxila con lentitud en la posición 3, sin eliminación del grupo N-alquilo.

La tercera fase o etapa principal del metabolismo es la conjugación de los compuestos 3-hidroxilo, sobre todo con ácido glucurónico.

Los productos, llamados en ocasiones compuestos a-hidroxilados, son muy activos pero se metabolizan con gran rapidez, de modo que no ocurre acumulación apreciable de metabolitos activos. El anillo triazol fusionado del estazolam carece de grupo metilo, y se hidroxila solo en un grado limitado; la principal vía de su metabolismo consiste en la formación del derivado 3-hidroxilo.

Efectos adversos

Cuando se interrumpe la administración de estos fármacos, cabe esperar que, para el momento en que alcanzan su concentración plasmática máxima, las dosis hipnóticas de benzodiacepinas produzcan grados variables de aturdimiento, laxitud, incremento del tiempo de reacción, incoordinación motora, trastorno de las funciones mentales y motoras, confusión y amnesia anterógrada. La cognición se afecta en menor grado que el rendimiento motor. Todos estos efectos pueden trastornar en gran medida las habilidades para conducir vehículos y efectuar otras tareas psicomotoras. La interacción con el etanol puede ser especialmente grave.

El perfil de los cambios inducidos por las benzodiacepinas en los parámetros del sueño puede "rebotar", y hacerse especialmente notable un incremento en la cantidad y densidad del sueño REM. Sin embargo, si la dosificación no ha sido excesiva, los pacientes suelen observar solo que duermen un poco menos, en vez de experimentar exacerbación del insomnio.

Los efectos residuales se relacionan claramente con la dosis y pueden ser insidiosos, puesto que la mayoría de los sujetos no valora en su magnitud el grado de trastorno. Puede haber también somnolencia residual durante el día como efecto adverso, aunque el tratamiento farmacológico eficaz puede reducir la somnolencia diurna resultante del insomnio crónico. La intensidad y la incidencia de la toxicosis del SNC suelen incrementarse al avanzar la edad; participan factores tanto farmacocinéticos como farmacodinámicos.

Las dosis hipnóticas de benzodiacepinas carecen de efecto en la respiración en los sujetos normales, pero es necesario tener especial cuidado en el tratamiento de niños y en individuos con alteraciones de la función hepática, como los alcohólicos. En dosis altas, como las utilizadas para la medicación preanestésica o para endoscopía, las benzodiacepinas deprimen levemente la ventilación alveolar y causan acidosis respiratoria como resultado de disminución del impulso hipóxico mas que del hipercápnico; estos efectos se intensifican en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y pueden generarse hipoxis alveolar, narcosis por CO2 o ambas cosas.

Estos fármacos pueden causar apnea durante la anestesia o cuando se dan con opioides, y los pacientes gravemente intoxicados con benzodiacepina suelen requerir asistencia respiratoria solo cuando han ingerido también otro depresor del SNC, con mayor frecuencia alcohol.

Las benzodiacepinas pueden producir también efectos paradójicos. Por ejemplo, el flurazepam incrementa en ocasiones la incidencia de pesadillas, sobre todo en la primera semana, y en otras, causa locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudación. Durante el uso de diversas benzodiacepinas se han informado amnesia, euforia, inquietud, alucinaciones, y comportamiento hipomaniaco. En algunos usuarios se ha observado exteriorización de comportamiento extraño no inhibido, en tanto que puede haber hostilidad y furia en otros; en conjunto, estos fenómenos se llaman reacciones de desinhibición o descontrol. A veces, la utilización de estos agentes se acompaña también de paranoia, depresión e indeación suicida. La incidencia de estas reacciones paradójicas o desinhibición es rara, y paree relacionarse con la dosis.

El uso crónico de benzodiacepina plantea riesgo de aparición de dependencia y consumo excesivo, pero no al mismo grado como parece con sedantes mas antiguos y otras drogas de consumo excesivo reconocidas. Puede haber dependencia leve en muchos pacientes que han tomado dosis terapéuticas de benzodiacepinas de manera regular durante periodos prolongados. Los síntomas de supresión pueden consistir en intensificación temporal de los problemas que motivaron originalmente su uso (por ejemplo, insomnio, ansiedad). Pueden ocurrir también disforia, irritabilidad, sudación, sueños desagradables, temblores, anorexia y desmayos o mareos, en especial cuando la abstinencia de la benzodiacepina ocurre de manera repentina. De ahí que sea prudente disminuir el programa de dosificación de manera gradual cuando se va a interrumpir el tratamiento.

Los pacientes que tienen antecedentes de consumo de sustancias o alcohol son los más proclives a utilizar estos agentes de manera inapropiada, y suele ocurrir consumo excesivo de benzodiacepinas como parte de un patrón de adicción a sustancias múltiples. Las dosis altas de benzodiacepinas durante periodos prolongados pueden causar síntomas más graves después de interrumpir el fármaco.

A pesar de los efectos adversos que se han revisado, las benzodiacepinas son fármacos relativamente seguros. Incluso las dosis gigantescas son rara vez letales, a menos que se tomen junto con otras sustancias. El etanol contribuye de forma frecuente a las defunciones en que participan las benzodiacepinas, y no es raro el coma verdadero en ausencia de otro depresor del SNC.

Puede haber gran variedad de reacciones alérgicas, hepatotóxicas y hematológicas a las benzodiacepinas, pero la incidencia es bastante baja; estas reacciones se han relacionado con el uso de flurazepam y triazolam, pero no de temazepam. Las grandes dosis ingeridas justo antes del trabajo de parto o durante el mismo pueden causar hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria leve en el neonato. El consumo excesivo por parte de la embarazada entraña el peligro de síndrome de abstinencia en el neonato.

Otros efectos adversos relativamente frecuentes son debilidad, cefalalgia, visión borrosa, dolor de cabeza, confusión, depresión, trastornos de la coordinación, trastornos del ritmo cardiaco, temblor, vértigos, náuseas y vómitos, amnesia anterógrada, malestar epigástrico y diarrea, efecto resaca (tambaleos), sueños inusuales o pesadillas, dolor de pecho, ictericia, entre otros; en alguno de los individuos que reciben estos medicamentos puede haber artralgias, dolor precordial e incontinencia. Las benzodiacepinas anticonvulsivas incrementan, en ocasiones, las frecuencias de las convulsiones en pacientes epilépticos.

Tolerancia a las benzodiacepinas

Hay tolerancia a los efectos depresivos sobre el comportamiento recompensado, o neutra después de varios días de tratamiento con benzodiacepinas; los efectos desinhibidores de los fármacos en el comportamiento castigado se incrementan al principio y disminuyen después de tres a cuatro semanas. Aunque la mayoría de los pacientes que ingieren a largo plazo benzodiacepinas informa que la somnolencia desaparece en plazo de unos cuantos días, no suele observarse tolerancia al trastorno de algunos parámetros del rendimiento psicomotor (por ejemplo, seguir con la vista un objeto en movimiento). Muchos pacientes pueden conservarse por si mismos bajo una dosis sumamente constante; los incrementos o las disminuciones de la dosificación parecen corresponder a los cambios en los problemas o las tensiones. Algunos pacientes no reducen la dosificación cuando la tensión se alivia, o bien la incrementan de modo constante. Este comportamiento se puede acompañar de dependencia progresiva al fármaco.

Algunas benzodiacepinas inducen hipotonía muscular sin alterar la locomoción normal, y pueden disminuir la rigidez en victimas de parálisis cerebral. Sin embargo, a diferencia de los efectos en animales, hay solo un grado limitado de selectividad en los seres humanos.

Adicción

Los fármacos que se prescriben para tratar la ansiedad y como inductores del sueño pueden causar tanto dependencia física como psicológica, incluidas las benzodiacepinas que son más seguras que otros fármacos como el meprobamato, la glutetimida, el cloral hidrato y los barbitúricos. En general, las personas adictas a estos fármacos comenzaron tomándolos por razones médicas, causando adicción, o bien por ser un tratamiento prolongado con altas dosis o por un consumo de medicación superior a la prescrita por el médico. La dependencia puede desarrollarse a las dos semanas de uso continuado.

• SÍNTOMAS

La dependencia de los hipnóticos y los ansiolíticos disminuye el estado de alerta y produce expresión balbuceante, mala coordinación, confusión y respiración lenta. Pueden causar depresión y ansiedad, algunas personas experimentan perdida de memoria, tomas de decisiones erróneas, perdida de atención, cambios brutales del estado emocional. En personas de edad avanzada, puede confundirse con estadías de demencia, hablar despacio, tener dificultades para pensar y comprender. Pueden ocurrir caídas con consecuencias óseas como fracturas de cadera. La abstinencia aguda de estos fármacos puede ser mortal, provocar alteraciones en el sueño. Suelen ser mas frecuentes estos síntomas luego del uso de barbitúricos o glutetimida que con benzodiacepinas.

• SOBREDOSIS

La sobredosis de benzodiacepinas, en particular cuando se combinan con licor u opio, puede llevar a un estado de coma. El antídoto para todas las benzodiacepinas es el flumazenil, un antagonista de las benzodiacepinas, el cual, ocasionalmente, se usa de modo empírico en pacientes que se presentan a una sala de emergencias por perdida de la consciencia inexplicada. Siempre se prefiere el manejo de medidas de soporte antes de instalar un tratamiento antagonista de benzodiacepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de la abstinencia como de posibles complicaciones por el uso simultaneo de compuestos farmacéuticos no relacionados químicamente. Para ello, se debe hacer, con el adecuado escrutinio, una determinación de una posible sobredosis deliberada, tomando previsiones para prevenir injurias adicionales por parte del individuo.

Los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por benzodiacepinas y que muestran deficiencia en su nivel de consciencia y depresión respiratoria y que lo más probable es que requieran una intubación endotraqueal junto con una posible admisión a cuidados intensivos, deben ser quienes se consideran candidatos para el flumazenil para evitar la intubación y la ventilación artificial. La decisión de administrar flumazenil a un paciente sospechoso de una sobredosis de benzodiacepinas debe ser hecha seguida de una evaluación clínica, incluyendo un examen físico y evaluaciones bioquímicas del estado respiratorio del paciente y su capacidad de proteger, sin auxilio artificial, sus propias vías aéreas.

La sobredosis de benzodiacepinas puede ser un evento intencional, accidental o iatrogénico. El tratamiento inicial, así como su diagnostico correcto, pueden ocurrir simultáneamente con la administración de un bolo inyectado de flumazenil en el rango de 0,1 a 0,3 mg. Muchas son de acción más prolongada que flumazenil, por lo que existe un riesgo importante de recaída con la aparición de coma y depresión respiratoria a medida que ceden los efectos del flumazenil. Dependiendo de la condición clínica, puede que sea necesario la administración de dosis adicionales de clumazenil o una infusión de 0,3-0,5 mg., por cada hora. En recién nacidos y niños pequeños, el flumazenil intravenoso de 10-20 &µg., tres veces al día (u otra dosificación si se es requerida) tiende a ser una dosis efectiva para la sobredosis con benzodiacepinas.

• TRATAMIENTOS

La abstinencia repentina puede provocar ataques convulsivos de 1 a 3 semanas luego de comenzar la abstinencia. Otros efectos de la abstinencia son deshidratación, delirios, insomnio, alucinaciones auditivas y visuales, y confusión. Frecuentemente la abstinencia se trata con una administración del fármaco causante en dosis inferiores, disminuyéndola progresivamente a lo largo del tratamiento (dos semanas).

Clonazepam. Estructura química y características principales

Figura 2- Estructura del Clonazepam.

Nombre estructural molecular: 5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-nitro-2H-1,4-benzodiacepina-2-ona.

Metabolismo: Hepático.

Vida media: 30-40 horas

Excreción: Renal

Vías de administración: Oral e intravenosa.

Porcentaje de pureza: No menos 99,0% y no más del 101,0% de C15H10ClN3O3 sobre la sustancia.

Descripción morfológica: Cristales blancos.

Solubilidad: Muy ligeramente soluble en agua.

Ensayos de identidad: El espectro de absorción en la región infrarroja de una dispersión en bromuro de potasio de la muestra previamente seca, exhibe máxima absorción solamente a las mismas longitudes de onda () que la de una preparación similar de la SRef de clonazepam.

Residuo de la ignición: No más de 0,1%

Metales pesados: No más de 20 ppm.

Sustancias relacionadas: Capa delgada. Cromatografía:

Soporte: mezcla de gel de sílica encubierta de 0,25 mm., de espesor.

Fase móvil: Acetato de etilo-tetracloruro de carbono (1:1).

Preparar las siguientes soluciones

• Solución de muestra (1). Pesar 250 mg., de la muestra en un matraz volumétrico de 10 mL., agregar acetona hasta el aforo y mezclar.

• Solución de referencia (2) en acetona, conteniendo 125 &µg por mL SRef de 3-amino-4-(2-clorofenil-6-nitrocarbostiril).

• Solución de referencia (3) en acetona contiene 125 &µg por mL de SRef 2-amino-2´-floro-5-nitro-benzofenona.

Soluciones reveladoras:

• a) Solución 3 N de ácido sulfúrico.

• b) Solución de nitrito de Sodio (1:1000)

• c) Solución de sulfamato de amonio (1:200)

• d) Solución de diclorohidrato de N-1naftilendiamina (1:1000)

Procedimiento: Aplicar en la cromatoplaca por separado, 20 &µL de cada una de las soluciones (1), (2) y (3). Desarrollar el cromatograma en la cámara, con la fase móvil hasta que el disolvente haya alcanzado tres cuartas partes del largo de la placa. Sacar la placa, marcar el frente del disolvente. Retirar la placa de la cámara y secar al aire; rociarla intensamente con solución (a) secar 15 a 30 minutos a 105ºC y sucesivamente rociar con las soluciones reveladoras (a), (b), (c) y (d), secar la placa en corriente de aire frío después de cada aplicación, cualquier mancha obtenida de la solución, de la muestra no es mayor en tamaño o intensidad que las manchas a los valores ref respectivos producidos por las soluciones de referencia correspondiendo a no mas de 0,5% de 3-amino-4-(2-clorofenil)-6-nitrocarbostiril y no mas de 0,5% de 2-amino-2´-cloro-5-nitrobenzofenona.

Valoración: explicación de titulación.

Procedimiento: disolver aproximadamente 700 mg de la muestra en 100 mL de anhídrido acético, agitando 20 minutos mecánicamente, agregar 5 gotas de solución 1:100 de clorhidrato de azul nilo en ácido acético glacial y titular con 0,1 N de ácido perclórico hasta punto final amarillo verdoso. Hacer la determinación de un blanco y las correcciones necesarias. Cada mL de solución 0,1 N de ácido perclórico equivale a 31,57 mg de C15H10ClN3O3.

Conservación: En envases herméticos, resistentes a la luz y temperatura ambiente.

• INDICACIONES

En dosis no sedantes, el clonazepam produce relajación muscular en los pacientes, no así el diazepam y la mayor parte de las benzodiacepinas. Ocurre tolerancia tanto a los efectos relajantes musculares como a los atáxicos de estos fármacos.

El Clonazepam tiene un perfil muy eficaz como ansiolítico en el tratamiento de trastornos de pánico o ansiedad generalizada, además del uso tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que sus propiedades hipnóticas, miorrelajantes y amnésicas sean relativamente mas débiles que entre las otras benzodiacepinas, le confiere un perfil de efectos secundarios mejor tolerado cuando se utiliza como ansiolítico o anticonvulsivo. Por eso tiene esas indicaciones, mientras que, como miorrelajante, por ejemplo, suele optarse por el diazepam. Tanto el clonazepam como diazepam son drogas con una semivida de eliminación prolongada (más de 24 horas).

• CONTRAINDICACIONES

Contraindicado en alergia a las benzodiacepinas, así como en pacientes con miastenia gravis, coma o shock, intoxicación etílica aguda, pacientes embarazadas (especialmente durante el primer y tercer trimestre) y madres lactantes. Pacientes con glaucoma en ángulo cerrado, puede estar justificado su uso en embarazadas, bajo riguroso control clínico.

• INTERACCIONES

Las benzodiacepinas inhiben la actividad convulsiva inducida por pentilenotetrazol y picrotoxina, pero se suprimen las convulsiones inducidas por estricninas y por electrochoque máximo, solo con dosis que también alteran en un grado importante la actividad locomotora.

El clonazepam puede reducir el efecto de levodopa. Puede aumentar la toxicidad de fenelzina. Se puede disminuir el efecto del clonazepam por carbamazepina. Se puede aumentar la toxicidad por valproico, ácido. Aumenta el efecto y la toxicidad del clonazepam por disulfiramo. Se pueden modificar mutuamente las acciones del clonazepam y fenitoína. Se pueden aumentar mutuamente los efectos del clonazepam y alcohol etílico. El clonazepam puede alterar los valores de exámenes de sangre. Principios activos que interactúan con clonazepam: alcohol etílico, carbamazepina, disulfiramo, fenelzina, fenitoína, ledovopa, valproico ácido.

• REACCIONES ADVERSAS

Los efectos mas característicos son: muy frecuente: sueño, adormecimiento y disminución de la capacidad de coordinar movimientos, especialmente en ancianos y debilitados. Frecuentemente: mareos, dolor de cabeza, confusión, depresión, disfasia o disartria, cambios en la libido, temblor, incontinencia urinaria, retención urinaria, nauseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca, dolor abdominal. Ocasionalmente: hepatitis, ictericia, dermatitis, escozor, comezón, leucopenia, agranulocitosis, anemia, trombocitopenia, eosinofilia, alteraciones del comportamiento, amnesia, excitación paradójica, psicosis, diplopía, alteraciones de la visión, nistagmo, alteraciones de la audición, hipersalivación e hipersecreción bronquial que puede causar problemas respiratorios. Raramente: depresión respiratoria e hipotensión con dosis altas por vía parenteral, dolor en el sitio de la inyección y tromboflebitis por vía intravenosa, bradicardia, taquicardia, hipertensión y palpitaciones.

• PRECAUCIONES

Deberá realizarse un especial control clínico en pacientes con historial de drogodependencia, insuficiencia respiratoria grave o glaucoma en ángulo cerrado. Los ancianos y debilitados son especialmente susceptibles a los efectos farmacológicos (acción y efectos adversos) de las benzodiacepinas, por lo que deberán recibir una dosis inicial menor, así mismo se recomienda un reajuste de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. El uso prolongado o dosis elevadas de benzodiacepinas puede producir dependencia psíquica y física. No se aconseja la conducción de vehículos, ni el manejo de maquinaria peligrosa o de precisión durante el tratamiento. Pacientes con insuficiencia hepática, insuficiencia renal. Advertir al paciente de la posibilidad de amnesia anterógrada (olvido de acontecimientos próximos=. En tratamientos prolongados, la interrupción del tratamiento se deberá realizar reduciendo la dosis de forma gradual, a fin de evitar el riesgo de síndrome de abstinencia.

• DOSIFICACIÓN

La dosis debe adaptarse individualmente en función de la respuesta clínica, la tolerancia del fármaco y la edad del paciente. En los casos nuevos, no resistentes al tratamiento, duele prescribirse en monoterapia a dosis bajas. Tratamiento oral anticonvulsivante. Fase inicial del tratamiento: para evitar los efectos secundarios que se presentan al inicio del tratamiento, es indispensable que la dosis sea incrementada gradualmente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento necesaria para cada paciente. La dosis inicial para lactantes/infantes y niños hasta los 10 años (hasta con 30 kg de peso) es de 0,01-0,03 mg/kg/día, divididos en 2 ó 3 tomas. Las dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5 mg cada 72 horas hasta que se alcance una dosis de mantenimiento aproximadamente de 0,1 mg/kg/día, hasta que desaparezcan por completo las convulsiones o que los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. Nunca debe superarse la dosis máxima, que en los niños de hasta 10 años es de 0,2 mg/kg/día. La dosis inicial recomendada para niños adolescentes entre 10-16 años es de 1-1,5 mg/día, divididos en 2 ó 3 tomas. Esta dosis puede irse incrementando en 0,25-0,5 mg cada 72 horas hasta que se alcance la dosis de mantenimiento individual (por lo general, de 3-6 mg/día). La dosis inicial para adultos no debe superar los 1,5 mg/día, divididos en 3 tomas. Esta dosis puede irse aumentando en 0,5 mg cada 72 horas hasta que las convulsiones estén bien controladas o los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. La dosis de mantenimiento debe ajustarse para cada paciente, según la respuesta individual; por lo general, suele ser suficiente con una dosis de mantenimiento de 3-6 mg diarios. La dosis terapéutica máxima para los adultos, que no debe superarse nunca, es de 20 mg/día. La dosis total diaria debe dividirse en 3 dosis iguales, de no ser así, se recomienda administrar la dosis mayor antes de acostarse. Estas dosis diarias de mantenimiento se deben lograr al cabo de 1 a 3 semanas de tratamiento. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento puede administrarse la dosis diaria total en una sola toma antes de acostarse. Para conseguir un ajuste posológico óptimo, se recomienda utilizar las gotas para los lactantes y las tabletas birranuradas de 0,5 mg para los niños, las cuales facilitan también la administración de dosis diarias bajas en la fase inicial del tratamiento en los adultos. Antes de asociar a una pauta antiepiléptica previa, es preciso tener en cuenta que el empleo de múltiples anticonvulsivantes puede provocar un aumento de los efectos secundarios. Tratamiento oral del pánico: 1 a 4 mg/día en dos dosis. Iniciar con la dosis mas baja e incrementarla gradualmente para obtener el efecto deseado. Tratamiento parenteral anticonvulsivante. Administración I.V. Tratamiento del estado epiléptico. Lactantes y niños: ½ ampolla (0,5 mg) en inyección I.V. lenta o infusión I.V. Adultos: 1 ampolla (1 mg) en inyección I.V. lenta o infusión I.V. En caso necesario puede repetirse esta dosis (1-4 mg suelen ser suficientes para anular el estado epiléptico). En los adultos, la velocidad de inyección no debe superar los 0,25-0,5 mg/min (0,5-1,0 mL de la solución preparada); en total, la dosis administrada no debe superar los 10 mg. Inyeccion I.V. lenta: La solución inyectable debe prepararse inmediatamente antes de su utilización. La inyección I.V. debe administrarse lentamente, y siempre con supervisión continua del EEG, la respiración y la tensión arterial. Infusión I.V.: Para su infusión I.V. se diluye 1 ampolla (1 mg) en 85 mL, como mínimo, en una de las siguientes soluciones: solución salina al 0,9%, solución glucosalina (cloruro sódico al 0,45% + glucosa al 2,5%), glucosa al 5% y al 10%. Esta mezclas permanecen estables a temperatura ambiente durante 24 horas – El clonazepam puede ser absorbido parcialmente por el PVC, por tanto se recomienda emplear recipientes de vidrio. En caso de usar bolsas de PVC, la mezcla debe infundirse inmediatamente (en un plazo de 4 horas) y de forma rápida, de modo que el tiempo de infusión no sobrepase las 8 horas. Nunca debe diluirse en una solución de

bicarbonato sódico, pues podría precipitarse. Administración intramuscular: La vía I.M. debe reservarse para casos excepcionales o cuando la vía I.V. resulte impracticable. El tmax por vía I.M. es de 3 horas. Pautas posológicas especiales: puede administrarse simultáneamente con uno o más fármacos antiepilépticos, en cuyo caso es necesario ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado. Las gotas deben administrarse con una cuchara y mezclarse con agua, té o jugo, nunca directamente en la boca. El tratamiento, como cualquier antiepiléptico, no debe suspenderse de forma abrupta, sino gradualmente.

Autor:

Herrera Lucas Ramiro

Rondini Florencia

Villalón Silvia