Enfermedad de parkinson: tratamiento con levodopa y otras alternativas

Resumen

La calidad de vida puede ser muy perturbada por las enfermedades, especialmente las enfermedades neurodegenerativas. La enfermedad de Parkinson, la segunda más predominante a nivel mundial luego de Alzheimer, se caracteriza por síntomas motores como bradicinesia, temblor o rigidez debido a pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra. Su tratamiento con fármacos ha sido ampliamente estudiado. A pesar que no se ha llegado a un medicamento que cure la enfermedad, se ha encontrado medicinas que reproducen la dopamina o que son agonistas de ella para controlar y disminuir los síntomas. La levodopa es el más usado actualmente ya que es el que ha dado mejores resultados; aunque con complicaciones de uso a mediano plazo. Se hará una revisión y evaluación de la Enfermedad de Parkinson y de Levodopa, su principal fármaco de control junto con sus complicaciones y algunas alternativas para tratar esta enfermedad.

Palabras clave: Enfermedad de Parkinson, Levodopa, alteraciones farmacológicas.

PARKINSON DISEASE: LEVODOPA TREATMENT AND OTHER ALTERNATIVES

ABSTRACT. Quality of life can be disturbed by diseases, especially neurodegenerative diseases. Parkinson's disease, the second most prevalent worldwide after Alzheimer, is characterized by motor symptoms such as bradykinesia, rigidity or tremor due to loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra . Its drug treatment has been extensively studied. Although it has not reached a medicine to cure the disease, it has been found drugs that reproduce dopamine or are dopamine agonists to control and reduce symptoms. Levodopa is the most commonly used because it"s the one that has worked best; although complications of use in medium term. A review and evaluation will be made of Parkinson 's disease and levodopa, its main drug control with its complications and some alternatives to treat this disease will.

Keywords: Parkinson"s Disease, Levodopa, pharmacological alterations.

Enfermedades vs. Salud

La calidad de vida de las personas depende muchas veces de sus actividades a lo largo de la vida pero también depende de factores externos que pueden hacer que ésta sea óptima. Según la OMS en 2010, las enfermedades no transmisibles (ENT) (como el tabaquismo, el sedentarismo, el uso nocivo del alcohol y las dietas malas) son la principal causa de mortalidad en todo el mundo, pues se cobran más vidas que todas las otras causas combinadas.

Los sistemas de salud actual tampoco ayudan mucho para combatirlas y/o propiciar a su recuperación y esto genera una situación de desatención, desprotección y discriminación para un número de personas altos que padecen estas enfermedades que a largo plazo pueden ser mortales.

Los diferentes sistemas que componen los seres vivos son los reguladores de las diferentes funciones que este tiene, como el sistema digestivo para el correcto funcionamiento de la absorción y aprovechamiento de los alimentos, el sistema urinario, circulatorio, entre otros. El sistema nervioso central (SNC) es el principal responsable del funcionamiento correcto del organismo, ya que controla gran parte de las funciones corporales. Por ello, una actividad incorrecta del SNC provoca un deterioro funcional que conlleva el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y neuropatológicas (Hytman, et al., 2006)

Las enfermedades del SNC se caracterizan por una alta prevalencia tanto en países desarrollados como en países en vías de desarrollo e incluyen patologías tan diversas como son las enfermedades neurodegenerativas, cerebrovasculares o los tumores cerebrales. Además, implican un coste económico y social superior al de cualquier otro tipo de enfermedad. Actualmente, 1.500 millones de personas en todo el mundo se ven afectados por algún tipo de afección cerebral o mental. Solo en Europa, las afecciones neurológicas afligen a 300 millones de personas y suponen un coste anual de 640.000 millones de euros (Gustavsson, 2011)

Dentro de las muchas enfermedades del SNC crónicas desalentadoras que hay, las Enfermedades Neurodegenerativas (EN) poseen desórdenes cognitivos dados por un aumento en los procesos de muerte celular, que genera cambios en la conducta al reducir su número de neuronas.

Enfermedades neurodegenerativas

Las EN sobrellevan graves limitaciones en actividades diarias, generan discapacidad y padecimientos físicos y psíquicos y tienen un impacto cognitivo bastante grande haciendo que su calidad de vida se disminuya, sus habilidades sociales se pierdan y que se genera incluso una incapacidad laboral además de perder una autonomía personal. No son sólo padecimientos productores de una invalidez física a largo plazo sino que también presumen una serie de alteraciones, síntomas y complicados detrimentos irremediables (físicos y cognitivos) y progresivos desde el momento que se detectan y diagnostican, teniendo desastrosas discrepancias para la persona que las padece y para sus allegados en relación con su comportamiento en los diferentes terrenos de progreso en la comunidad: su entorno sentimental, social, laboral y otros.

Cabe resaltar de igual manera las repercusiones graves que también tiene en el ámbito socioeconómico para quienes la presentan así como para sus familias y las personas que las cuidan teniendo en cuenta además que estas enfermedades están ligadas principalmente al envejecimiento.

El aumento de la expectativa de vida en la gente trae consigo un aumento de estas enfermedades crónicas en la tercera edad que se ha convertido en unos de los grandes problemas de salud. Las EN van ligadas generalmente a la demencia debido a sus síntomas. Entre estas se encuentran la Enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkison, la Esclerosis Lateral Amiotrófica, la Enfermedad de Huntington entre otras, siendo la enfermedad de Alzheimer y la Enfermedad de Parkinson junto con los accidentes cerebrovasculares, las causas más frecuentes de incapacidad en las personas mayores (Cuesta).

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es una abiotrofia (EN y progresiva) de presentación generalmente esporádica debido a la pérdida de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra del mesencéfalo, cuya etiología es desconocida (idiopática) (Chávez-León, Ontiveros-Uribe y Carrillo-Ruiz, 2013)

HISTORIA DE LA EP

El primero en describir la enfermedad que lleva su nombre fue James Parkinson, en 1817. Parkinson pensaba que la causa de la enfermedad era una alteración en el funcionamiento de la médula espinal, que podría extenderse al bulbo raquídeo, resaltando que no existía "modificación del intelecto ni de los sentidos" (Parkinson, 2002).

En 1880, Jean-Martin Charcot bautizó la parálisis agitante como "enfermedad de Parkinson", y utilizó la escopolamina para el tratamiento del temblor. En 1895, Edouard Brissaud sugirió una etiología vascular de la enfermedad de Parkinson. En 1913, el patólogo alemán Friederich Lewy describió los cuerpos que llevan su nombre y los propuso como marcador de la enfermedad. En 1956, Arvid Carlsson descubrió la alteración en la concentración de la dopamina y sostuvo que la sintomatología parkinsónica se debía a la disminución de este neurotransmisor, por lo que recibió, en el año 2000, el Premio Nobel de Fisiología (Chávez-león, Ontiveros-uribe, & Carrillo-ruiz, 2013).

Epidemiología

Se estima una prevalencia de 150-200 por cada 100.000 habitantes a nivel mundial, con cerca del 1.5% de los casos en personas mayores de 65 años y un promedio de inicio de la enfermedad de 62 años. La Organización Mundial de la Salud considera que cerca de 40 millones de personas padecen la enfermedad y un 30% adicional no ha sido diagnosticado (Malaspina et. al., 2008). De acuerdo con el estudio EPINEURO en Colombia, hay 4.5 afectados por cada 1.000 personas mayores de 50 años, aproximadamente 180.000 enfermos en el país (Pradilla, et al. 2003). Se presenta con mayor frecuencia en el género masculino y principalmente en individuos mayores de 60 años. (De Lau, 2006)

En los países industrializados, la enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer, que afecta a 1% de lapoblación mayor de 55 años y a 3% de la mayor de 70 años (Chávez-león et al., 2013)

La edad promedio de inicio son los 60 años de edad y en 80% de los casos los pacientes desarrollan esta enfermedad entre los 40 y los 70 años de edad; sólo 5% presentan síntomas antes de los 40 años. Las personas que desarrollan la enfermedad entre los 21 y los 40 años son diagnosticadas con enfermedad de Parkinson de aparición temprana y de origen genético; el inicio a distintas edades puede limitar su diagnóstico (Marsh et. Al., 2009)

Etiología

Pueden estar implicados factores genéticos, ambientales, daño oxidativo y envejecimiento cerebral acelerado o apoptosis (Gómez, 2007). En algunas familias se ha podido establecer la existencia de EP con un patrón de herencia autosómica dominante y una mutación del gen alfa sinucleina (cromosoma 4), así como una mutación del gen Parkin en pacientes con EP de incidencia familiar con herencia autosómica recesiva e inicio en edad juvenil (cromosoma 6) (Lucking, 2000). Sin embargo, en la generalidad de los casos familiares de EP, no se han descrito, por el momento, incoherencias genéticas, por lo que seguramente la asociación entre una tendencia genética y la exhibición a una serie de causas ambientales establezca el componente fundamental del origen de la enfermedad.

Cuadro clínico

Los síntomas aparecen de manera gradual y se caracteriza por síntomas motores y no motores e incluyen dificultad para mantener la postura corporal y marcha, temblores, perdida de flexibilidad, rigidez de las extremidades y del tronco, así como una marcada bradicinesia; otros síntomas que se pueden presentar son trastornos del olfato, del sueño, anímicos, cognitivos, digestivos o genitourinarios, entre otros. El diagnóstico es fundamentalmente clínico. Para cuando esta sintomatología aparece, la perdida neuronal es mayor del 70-80% (Blandini, 2012) (NCCC, 2006)

La enfermedad es causada por una progresiva pérdida de neuronas dopaminérgicas en los ganglios basales, esta pérdida se compensa con un incremento en la actividad de la acetilcolina.

En los primeros estadios de la enfermedad están afectadas estructuras del tronco del cerebro como el núcleo dorsal del vago o el locus coeruleus. Estudios epidemiológicos han demostrado, incluso, que es posible que la enfermedad de Parkinson empiece antes al verse afectadas estructuras como los plexos mientéricos o la vía olfatoria, al observarse un riesgo mayor en pacientes con antedecentes de estreñimiento o pérdida de olfación. Con la progreso de la enfermedad se origina una degeneración de la vía dopaminérgica nigroestriada, su alteración se manifiesta en la presencia de los síntomas motores de la enfermedad como son la bradicinesia, el temblor o la rigidez. Finalmente, pueden verse afectadas estructuras corticales como el hipocampo o áreas de asociación, dando lugar a síntomas como el deterioro cognitivo o las alucinaciones visuales, entre otros (Gómez, 2011)

Esta progresión en la evolución clínica se relaciona claramente por la descrita en estudios neuropatológicos, en los que se han observado inclusiones positivas para la alfa-sinucleína (cuerpos y neuritas de Lewy) que siguen una progresión centrípeta desde regiones del tronco hasta la corteza cerebral; sin embargo, hasta un 30% de los pacientes tienen una progresión diferente (Gómez, 2011). En enfermos de Parkinson, tanto hereditarios como esporádicos, los cuerpos de Lewy contienen a-synucleina, ubiquitina y subunidades proteasómicas. Se han descrito también mutaciones en otra proteína, la ubiquitin-carboxy- terminal- hidrolasa, que origina Parkinson familiar. Se supone que estas mutaciones dan lugar a aberraciones en la vía proteolítica y a la formación de cuerpos de Lewy (Segovia y Mora, 2002)

En la enfermedad de Parkinson se ha demostrado claramente que por destrucción de la sustancia nigra se pierde la influencia inhibitoria de la dopamina, mientras permanece inalterada la acción estimulatoria de la acetilcolina. La concentración de dopamina en las neuronas de la sustancia nigra y las terminaciones axónicas de la vía nigro-estriada, se halla muy disminuida, determinando que el balance del sistema se rompa a favor de la acetilcolina.

Genética

Se ha reconocido en los últimos años que una alta proporción de pacientes con EP de inicio temprano (<30 años) poseen la mutación del gen parkina (Frenkel, 2001), y últimamente se ha encontrado un nuevo locus en el cromosoma 1p35-36 (Janus et. al., 2000), conocido como parkina- 6, en familias con EP de inicio también temprano (edad media, 38 años). En los dos casos, el patrón hereditario es autosómico recesivo, pero el fenotipo clínico es muy similar al de pacientes sin componente hereditario. Desde la década de 1980 existe un esquema clásico de la enfermedad mediada por los receptores dopaminérgicos D1-D5, D2 a D4 por las vías directa e indirecta desde la sustancia nigra hacia el neostriado. Su desbalance produce la enfermedad (Alexander et. al., 1990)

Escalas de evaluación

Las escalas que se utilizan para evaluar el estadio y la gravedad de la enfermedad de Parkinson son las siguientes:

• 1. Estadios de Hoehn y Yahr (Hoehn y Yahr, 1967)

• 2. La Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS, Unified Parkinson"s Disease Scale).

Tratamiento

Hasta este momento no existe un medicamento que detenga la evolución de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, debido a que las manifestaciones motoras del padecimiento se deben a la depleción de dopamina en el sistema nigroestriado, el tratamiento fundamental consiste en administrar sustancias o realizar maniobras que aumenten su concentración.

La EP afecta a diversos sistemas funcionales; por tanto, limitar su tratamiento al uso de fármacos con acción dopaminérgica es un reduccionismo. Aunque las drogas no son curativas, sino supresoras, evitan, cuando son bien administradas, haciendo uso racional de los conocimientos farmacológicos de las mismas, el progreso de la enfermedad, permitiendo una mejor calidad de vida (Malgor y Valsecia).

Levodopa

Es la forma levógira de la 3-4 dihidroxifenilalanina. Se sintetiza a partir de la L-tirosina por acción de la tirosin-hidroxilasa, que necesita una tetrahidropteridina, O2 y Fe++ como cofactores.

HISTORIA DE L-DOPA

La levodopa se sintetizo por primera vez en 1911 en el laboratorio de Casimir Funk. Trascurrieron casi 10 años hasta que diversos investigadores determinaron que la levodopa era una sustancia biológicamente activa. La dopamina fue identificada en el cerebro de los mamíferos a finales de los años cincuenta, y fue Carlsson quien describió por primera vez que la levodopa ejercía un efecto estimulante en el cerebro (Hornykiewicz, 1970, 1970; Carlsson, 1957, 1959)

Hacia la década de 1940, el tratamiento original de la enfermedad de Parkinson era quirúrgico basado en los trabajos originales de Spiegel y Wycis en los ganglios basales, concretamente la lesión en el tálamo, los campos de Forel y la región subtalámica, para posteriormente ser modificado por Cooper al ligar la arteria coroideo posterior, y usarse el globo pálido también como blanco (Chávez-león et al., 2013)

En 1960, Hornikyewicz y Birkmayer inyectaron Dopa a pacientes con enfermedad de Parkinson, y con ello observaron resultados espectaculares. En 1967, George Constantin Cotzias, del Laboratorio Nacional Brookhaven de Nueva York, administró levodopa (L-Dopa) por vía oral, creando así un método terapéutico efectivo. La utilización de la cirugía fue en declive hasta la década de 1980, cuando se evidenció que la sola utilización del medicamento no podía curar la enfermedad, además de la presencia de otros efectos secundarios (Chávez-león et al., 2013)

FARMACOCINÉTICA DE L-DOPA

La dopamina no cruza la barrera hematoencefálica (BHE), lo que impide su uso oral para el tratamiento de la EP (Mizutani et. al., 1995). Este medicamento es en contexto la manera de aportar dopamina para compensar la deficiencia de este neurotransmisor. Actualmente es el fármaco disponible más eficaz para tratar la enfermedad de Parkinson.

La levodopa administrada por vía oral es absorbida en su totalidad en el duodeno y primeras porciones del yeyuno, el estómago actúa como reservorio, su ingreso al torrente circulatorio desde el intestino es mediado por transporte activo (Juncos, 1992). En este paso compite con otros aminoácidos para su absorción, por ello, aminoácidos aromáticos y de cadenas ramificadas de los alimentos pueden afectar su absorción (Nutt & Woodward, 1986). En el plasma sufre metabolismo hepático y aclaramiento renal (Juncos, 1992; Contin et. al., 1996).

(Juri & Chaná, 2006)

La levodopa absorbida es convertida a dopamina por la enzima dopadecarboxilasa (DDC). La levodopa en el plasma, en presencia de inhibidor de la DDC, es metabolizada a nivel hepático, músculos, riñones y glóbulos rojos por la catecol orto metil transferasa (COMT) formando 3-o-metil dopa (3-OMD), éste tiene una vida media de 15 h en el plasma y se acumula en concentraciones varias veces mayores a la de levodopa. Altas dosis de 3-OMD interfieren el paso de la levodopa a nivel de la BHE. Sin embargo, en la práctica clínica contribuyen poco al pool de aminoácidos neutros de cadena larga que compiten por la entrada de la levodopa a nivel de la BHE (Juri & Chaná, 2006) La conversión de levodopa en dopamina es altamente eficiente.

Cuando la levodopa se administra por vía general es en gran parte metabolizada a dopamina y catecolaminas a nivel periférico por la enzima decarboxilasa de la levodopa, lo que produce efectos secundarios sistémicos, como hipotensión, vómitos, etc., dificultando la administración del preparado. Además es metabolizada a dopamina en el estómago, por lo que sólo 30% de la dosis administrada será encontrada a nivel sanguíneo (Juncos, 1992; Andersson et. al., 1975). Por este motivo todos los preparados actuales de levodopa añaden un inhibidor de la decarboxilasa periférica (DCAA) (carbidopa como en el Sinemet, o bien benserazida, como en el Madopar). Este inhibidor no atraviesa la BHE y actúa sobre la levodopa extracerebral.

POSOLOGÍA

Este fármaco reduce marcadamente la mayoría de los síntomas de la enfermedad (rigidez y bradicinesia principalmente, ya que es menos eficaz para otros como disfunción autónoma o demencia), prolonga el tiempo en que el paciente es capaz de realizar su vida normal e incluso hay trabajos que lo relacionan con una disminución de la mortalidad en estos pacientes. Las dosis medias oscilan entre 300 y 600 mg/día y es poco común superar los 1.000 mg/día. Habitualmente hay que individualizar la dosis necesaria del fármaco porque su respuesta no se correlaciona ni con la gravedad de los síntomas ni con el tiempo de evolución de la enfermedad (Parkinson, 2007)

Conviene iniciar el tratamiento con dosis bajas, 50 mg 3 veces al día, junto con los alimentos, y aumentarla de forma progresiva 100-200 mg/día, para reducir así efectos secundarios. En las fases más avanzadas de la enfermedad debe tomarse 30-60 min antes de las comidas o 1-2 h después de ellas (Parkinson, 2007)

La respuesta al tratamiento es rápida, de tal forma que si con dosis de 1.000 mg/día los pacientes no mejoran, habrá que pensar que no se trata de una enfermedad de Parkinson idiopática (Parkinson, 2007)

Levodopa-carbidopa y levodopa-benserazida

El uso de la combinación carbidopa/ levodopa (C/L) desde hace ya cerca de 40 años aumentó significativamente la sobrevida de los pacientes con enfermedad de Parkinson.

La carbidopa es la alfa metil-dopa hidracina y la benserazida la DL- serina (2, 3, 4 trihidroxibencil) hidracida. Se absorben bien por la vía oral. La administración de cualquiera de ellos en combinación con levodopa, resulta en un significativo aumento de la vida media de levodopa, ya que la misma no se metaboliza, o lo hace escasamente, a nivel periférico. De esta manera los afectos adversos de la levodopa, que son principalmente periféricos (cardiacos gastrointestinales y vasculares), disminuyen marcadamente y además las dosis pueden ser reducidas ya que la droga permanece por mucho mayor tiempo en plasma, aumentando por esa razón su pasaje al SNC, a través de la BHE (Parkinson & Parkinson, 1871)

La carbidopa/levodopa es benéfica durante las primeras etapas del padecimiento y con efecto persistente a largo plazo. La recuperación en la movilidad y la actividad física constante tienen una influencia positiva en la integridad del Sistema Nervioso Central y la neuroplasticidad (Ahlskog, 2011)

La presentación comercial de la combinación carbidopa/levodopa tiene dos números. El primero representa la concentración de carbidopa: carbidopa/levodopa (25/250)=25mg de carbidopa y 250 mg de L-Dopa. La carbidopa evita las náuseas, por lo que es preferible usar esta combinación. Se necesitan aproximadamente entre 70 y 100mg diarios de carbidopa para saturar la enzima dopadescarboxilasa y evitar la conversión de L Dopa en dopamina en la periferia, causa de la náusea y el vómito (Chávez-león et al., 2013)

Carbidopa/levodopa (25/250) (Sinemet®, Cloisone®).

Para la combinación carbidopa/levodopa (25/250) la dosificación inicial es de media tableta una o dos veces al día y después añadir media tableta más, para completar tres dosis diarias. Esta presentación del medicamento tiene la desventaja de tener una concentración baja de carbidopa, insuficiente para evitar la náusea. En pacientes con enfermedad avanzada puede fraccionarse la tableta para evitar las discinesias o disminuir el efecto ON-OFF (Chávez-león et al., 2013)

Benseracida/levodopa (25/100) (Madopar®).

La benseracida, al igual que la carbidopa, inhibe la dopadescarboxilasa periférica. La conversión de la L-Dopa en dopamina en el torrente sanguíneo puede producir náusea. Aunque la dopamina circulante no atraviesa la barrera hematoencefálica, sí puede estimular las áreas quimioreceptoras del tallo cerebral. Durante los primeros años de tratamiento, los pacientes responden en forma estable y permanecen bien durante todo el día. Sin embargo, después de varios años, el efecto dura mucho menos, fluctúa y se observa al momento en que se toma el medicamento.

MECANISMO DE ACCIÓN

La levodopa cruza la BHE por medio de transportadores de la misma clase que permiten su ingreso desde el intestino. Una vez en la circulación encefálica, entra a la neurona directamente y es convertida mediante la DDC en dopamina. La levodopa y sus productos siguen diversas vías metabólicas intra y extra neuronales (Juncos, 1992)

La dopamina liberada al espacio sináptico es recaptada por la neurona dopaminérgica a través del transportador de dopamina (DAT) y realmacenada para su liberación. Este mecanismo de aclaramiento sináptico es altamente eficiente (Juncos, 1992)

(Juri & Chaná, 2006)

Levodopa y progresión de la enfermedad de Parkinson

Al inicio de la terapéutica, prácticamente todos los pacientes presentan una excelente respuesta a los diferentes tratamientos. No obstante el 85 % de ellos en 5 años pueden sufrir complicaciones motoras, que incluyen: fluctuaciones, discinesias, distonía, congelación o caídas (Golbe y Sage, 1995). Estas fluctuaciones pueden deberse a causas periféricas: enlentecimiento del vaciamiento gástrico, competitividad con las proteínas de la dieta y/o a la corta semivida de la l-dopa en plasma. También se invoca la participación de causas centrales como: la estimulación pulsátil de los receptores estriatales, la alteración en la capacidad de depósito de l-dopa y la alteración de los receptores dopaminérgicos (Waters, 2002)

A pesar de la efectividad de la levodopa, esta tiene inconvenientes procedentes de su uso; estos problemas no sólo envuelven efectos desfavorables como vómitos, hipotensión ortostática o náuseas, sino otros más transcendentales como las fluctuaciones motoras, las discinesias y las alteraciones psíquicas que aparecen tras años de tratamiento.

Las náuseas y vómitos se producen por estímulo de la dopamina en la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) en el piso del cuarto ventrículo cuyas neuronas estimulan el centro del vómito. La ZQG se halla fuera de la barrera hematoencefálica y recibe inervación dopaminérgica. La hipotensión ortostática, que puede afectar a un 30 % de los pacientes tratados con levodopa (Parkinson & Parkinson, 1871)

Tras 5 años de tratamiento con levodopa, cerca de 40% de los pacientes desarrollan complicaciones motoras manifestadas por la disminución de la duración del efecto (wearing-off o deterioro de fin de dosis) y por la aparición de movimientos involuntarios (discinesias) (Mercuri, 2005) Son movimientos involuntarios, a veces de tipo coreoatetósico, que pueden limitarse a un miembro, o son bucolinguales, muecas, inclinaciones de cabeza, movimientos distónicos de los brazos. A veces tienden a generalizarse y coinciden, aparentemente, con los picos de máxima concentración plasmática de la levodopa. Por eso se ha indicado subdividir las dosis, administrando la levodopa en dosis menores, pero más frecuentes, para disminuir los picos plasmáticos elevados manteniendo la misma dosis diaria (Parkinson & Parkinson, 1871)

Las disquinesias del tratamiento crónico del Parkinson con levodopa, tiene a veces carácter bifásico con la característica del desarrollo de episodios de disquinesia – mejoría – disquinesia en el periodo interdosis. Otro efecto adverso descripto es el fenómeno on – off, en el cuál se alternan periodos de dis quinesias y movilidad (on) con periodos de completa aquinesia (off). El fenómeno denominado "freezing" (congelado) consiste en la aparición de episodios de completa aquinesia sin periodos previos de disquinesia. Estos fenómenos son impredecibles y no se conoce su mecanismo de producción (Parkinson & Parkinson, 1871)

Levodopa en síntomas no motores

Síntomas neuropsiquiátricos

Depresión, ansiedad

La depresión puede estar presente hasta en un 45 % de los pacientes con EP y puede ser difícil de diagnosticar, porque manifestaciones clínicas como hipomimia, lentitud, insomnio o fatiga pueden dar la falsa apariencia de depresión en pacientes eutímicos (Reijnder, et. al., 2008). La ansiedad, el pesimismo, la falta de apetito y el despertar precoz son los datos que más ayudan a discriminar la presencia de depresión en pacientes con EP (Leentjens, et. al., 2003). Se ha implicado una disfunción de las vías dopaminérgica, serotoninérgica y noradrenérgica en el sistema límbico, por lo que el tratamiento con levodopa no parece ser el mejor que se pueda aportar a los pacientes (Luquin et al., 2012)

Disfunción cognitiva

La disfuncion cognitiva es frecuente en la EP y se ha estimado que hasta un 80% de los pacientes puede desarrollar una demencia en estadios muy avanzados de la enfermedad (Pollock y Hornabrook, 1966). Hoy sabemos que los ganglios basales y la neurotransmision dopaminergica estan implicados en la funcion cognitiva, especialmente en la de tipo "prefrontal". Sin embargo, el papel de la estimulacion dopaminergica en el deterioro cognitivo es complejo y parece depender, en parte, del estadio de la enfermedad.

Psicosis

La psicosis es uno de los síntomas no motores más problemáticos de la EP. Su presencia es causa de estrés del cuidador, aumenta el riesgo de hospitalización e institucionalización, contribuye a la incapacidad funcional del paciente y es uno de los factores que determina el incremento de mortalidad en la EP (Forsaa, et. al., 2010). Se ha postulado que puede existir una interacción entre factores extrínsecos e intrínsecos (Virués-Ortega, et. al., 2010). El factor extrínseco más importante es el uso de medicación dopaminérgica y, en concreto, de Agonistas Dopaminérgicos.

Trastornos del sueño

Las alteraciones del sueño son muy prevalentes en la población parkinsoniana, y en su fisiopatología se han involucrado múltiples áreas cerebrales (sustancia negra, locus coeruleus, formación reticular bulbar y pontina, núcleo pedunculopontino, núcleo dorsal del vago, núcleo subcoeruleus, etc.). Son más frecuentes en pacientes con EP avanzada (Luquin et al., 2012).

Un 72-98% de los pacientes presentan claras alteraciones, como insomnio de conciliación o de mantenimiento (despertares frecuentes). La nicturia, inmovilidad nocturna, distonia, ansiedad, depresión, algunos fármacos, síndrome de piernas inquietas, trastorno de conducta del sueño REM y movimientos periódicos de las piernas durante el sueño contribuyen de forma clara a un mal descanso nocturno de los pacientes (Valldeoriola & Iranzo, 2009).

Trastornos autosómicos

Su prevalencia se ha estimado entre un 14-80%, incluyéndose manifestaciones gastrointestinales, urogenitales, cardiovasculares, cutáneas e incluso oculares. Su fisiopatología parece radicar en la afectación de neuronas autonómicas posganglionares centrales y periféricas, con la aparición de cuerpos de Lewy o depósitos de sinucleína en muy diferentes localizaciones del sistema nervioso central y periférico (Jellinger, 2012).

Síntomas gastrointestinales

Entre los síntomas digestivos que presentan los pacientes con EP (disfagia, gastroparesia, lentitud en los movimientos intestinales o disfunción anorrectal), el más conocido es el estreñimiento, tanto por las repercusiones que tiene en la calidad de vida como por la frecuencia (afecta a más del 60% de los pacientes) (Pfeiffer, 2003)

Síntomas cardiovasculares

La hipotensión ortostática constituye el síntoma de fallo autonómico más frecuente en la EP y afecta a un 14-35% de los pacientes (Bonucelli et. al., 2003; Hely et. al., 2005). Su sustrato patológico parece estar en relación con la degeneración de terminales cardiacos dopaminérgicos asociados a depósitos de a-sinucleína axonal (Orimo et. al., 2008).

Sudoración

La hipohidrosis y, en particular, la hiperhidrosis constituyen problemas muy frecuentes en los pacientes con EP (64%) y pueden ser localizadas o asimétricas (Swinn et. al., 2003). Solo responden en ocasiones a la terapia dopaminérgica, y suelen relacionarse con los periodos off.

Fatiga

La fatiga es un síntoma descrito en diversas enfermedades, incluyendo enfermedades neurológicas y psiquiátricas, y cuya fisiopatología no ha sido bien dilucidada. Se demostró recientemente (Pavese et. al., 2010) mediante técnicas de neuroimagen funcional, que la fatiga parece estar relacionada con una captación reducida de serotonina en los ganglios basales y estructuras límbicas, y de dopamina en el caudado e ínsula.

La fatiga puede experimentarse como un estado de cansancio (fatiga subjetiva) o de cansarse (fatigabilidad). En la EP, la fatiga se ha descrito en un 32- 56% de los pacientes, sobre todo en aquellos en estadios avanzados de la enfermedad, y constituye una causa frecuente de incapacidad (Friedman et. al., 2007).

Dolor

Hasta un 60% de los pacientes con EP experimenta algún tipo de dolor crónico de intensidad moderada. Mediante estudios neurofisiológicos se ha demostrado que los pacientes parkinsonianos, en ausencia de tratamiento dopaminérgico, tienen un umbral del dolor al frio sustancialmente más bajo que los individuos control, y que este umbral se normaliza después del tratamiento con levodopa (Brefel-Courbon et. al., 2005)

Levodopa y calidad de vida

La importancia que una terapia determinada ejerce sobre cierto tratamiento en especial ha cobrado una relevancia marcada en cuanto a los parámetros para definir el término "calidad de vida" de un paciente. Éste término es muy subjetivo ya que añade los términos epidemiológicos y sintomáticos de cada paciente a la hora de presentar la enfermedad y desarrollarse en la vida a lo largo de ella.

En la enfermedad de Parkinson este concepto adquiere una gran importancia y relevancia ya que no es una enfermedad con un tratamiento curativo sino más bien de control, aun así como se mencionaba anteriormente teniendo algunas dificultades en el proceso y síntomas secundarios no agradables. El objetivo es mejorar como tal los síntomas del paciente y reducir al máximo el impacto que estos tienen en el desarrollo y su calidad de vida.

Hay dos parámetros que condicionan la decadencia de calidad de vida de un paciente con EP, uno es la progresión de la enfermedad con los síntomas motores complicados como no motores que se presentan como trastornos del habla, disfagia, alteraciones en la marcha, fatiga, ansiedad, depresión, entre otros; y el otro son las complicaciones y los efectos adversos dados por estos tratamientos.

Sin embargo, la levodopa ha mejorado notablemente la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson luego de su comienzo de uso en los años sesenta. Ha disminuido además la mortalidad en estos pacientes con una proporción de disminución de mortalidad estándar entre 1,5 y 1,5 pacientes tratados solo con levodopa (Poewe, 2009)

No se ha demostrado que la levodopa influya negativamente en la evolución de la EP. Pero como todo fármaco, tiene sus ventajas y desventajas, como una potencia superior al resto de los fármacos antiparkinsonianos pero también a complicaciones motoras a medio plazo. La levodopa mejora la calidad de vida de forma incuestionable en pacientes con EP.

Alternativas de tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Procedimientos quirúrgicos

Procedimientos lesionales.

Las cirugías lesionales consisten en la introducción de un electrodo que quema el núcleo o las fibras que son los blancos para mejorar los síntomas. Dentro de las cirugías se cuentan: la talamotomía (destrucción del núcleo VOa, Vop o Vim del tálamo), la palidotomía (lesión del globo pálido interno), la leucotomía de RAPRL (radiaciones prelemniscales) y la subtalamotomía (fulguración del núcleo subtalámico) (Sandoval et. al., 2010)

El transplante de células productoras de dopamina, fetales o de la médula suprarrenal son también dos maniobras quirúrgicas utilizadas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (Behari & Singhal, 2011). La terapia celular en la EP, se basa en la idea de que la implantación de células con fenotipo neuronal productoras de dopamina en el estriado denervado podría ser capaz de sustituir a las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas que se han perdido. Se ha recurrido a médula adrenal (Goetz et. al., 1989), sustancia negra fetal, y células de cuerpo carotideo con diferentes resultados. Estas últimas han caído en desuso, pero un panorama muy prometedor es el desarrollo de las células madre en la terapéutica de la enfermedad.

La estimulación cerebral profunda.

La estimulación cerebral profunda es un tratamiento efectivo para los pacientes con síntomas motores refractarios a medicamentos. Está basada en el mismo principio de los marcapasos cardiacos y consiste en la implantación de electrodos en los mismos blancos que han servido para la lesión como el tálamo, fundamentalmente para tratar el temblor, o en el globo pálido, para tratar la rigidez y en menor grado el temblor, que permiten la estimulación eléctrica a través de un dispositivo similar a un marcapaso cardiaco controlado por el propio paciente (Weaver et. al., 2009)

Probablemente, en los próximos años, mediante el uso de células madre y la terapia génica celular nos aproximemos a la solución de esta enfermedad y con esto llegar a una mejora mucho más notable en la calidad de vida para las personas con Enfermedad de Parkinson.

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