Diagnóstico diferencial de los síndromes del sistema endocrinometabólico

• RESUMEN

Nuestro propósito al realizar este trabajo es ofrecerle fundamentalmente a los estudiantes de medicina, así como a los residentes de medicina interna un material de consulta, además encontrarán orientaciones claras y precisas sobre el diagnóstico diferencial de los síndromes del sistema endocrinometabólico, lo cual le facilitará o ayudará a la hora de realizar las discusiones diagnóstica en las salas de medicina o áreas de salud. En este material abordamos los síndromes del sistema endocrinometabólico más frecuentes en la práctica clínica, y de ellos revisamos el concepto, clasificación, cuadro clínico, diagnóstico etiológico y diferencial. Es el resultado del esfuerzo de varios especialistas que han puesto su experiencia y conocimientos a su disposición; estamos seguros que también le serán de mucha utilidad a otras especialidades afines.

• INTRODUCCIÓN

Ya que la medicina clínica comienza con reconocer los síntomas y signos del enfermo, luego se plantean el síndrome o los síndromes que presenta el paciente, para poder orientar la discusión diagnóstica y finalmente llegar a detectar la enfermedad que lo aqueja y su etiología; sin embargo, este proceso no siempre es fácil y requiere de conocimientos que el estudiante o médico debe dominar antes de ver a los pacientes.

El diagnóstico ha sido, es y será siempre un reto intelectual fascinante para los médicos, y una fuente inagotable de satisfacciones en su vida profesional, siempre y cuando se dominen sus bases y procedimientos. El diagnóstico es una de las tareas fundamentales de los médicos y la base para una terapéutica eficaz. En sí mismo no es un fin sino un medio, e indispensable para establecer el tratamiento adecuado. Hay quienes lo señalan como la parte más importante del trabajo médico, pero a pesar de eso conlleva muchas dificultades cuando se explica y se enseña cómo realizarlo. Se ha planteado que "en los programas y planes de estudios no se brindan conocimientos detallados de cómo se efectúa el razonamiento diagnóstico y los estudiantes lo aprenden empíricamente viéndolo hacer y copiando de residentes, especialistas y profesores." Como el diagnóstico es, sin duda, la piedra angular de la medicina, dominarlo y conocerlo tiene que ser la finalidad esencial de todo médico El diagnóstico –derivado etimológicamente del griego, día: a través; gnignoskein: conocer– es la identificación o el conocimiento de la enfermedad, es decir, el juicio por el que se afirma la existencia de un determinado proceso morboso que se distingue de otros procesos morbosos con los que puede guardar analogía, es decir que al plantear o pensar en un diagnóstico, hay que hacer el diagnóstico diferencial, en que el médico compara los síntomas del enfermo con los de aquellas enfermedades más similares, precisando mentalmente las analogías y diferencias, hasta diagnosticar aquella enfermedad cuyos síntomas coinciden casi exactamente con los del paciente que se estudia.

Mientras que el término síndrome (de la palabra griega syndrome "simultaneidad") se definió originalmente como estado caracterizado por un conjunto específico de signos, luego se amplió para designar las complejidades especiales y, en ocasiones, indefinidas (¿características del síndrome?) de enfermedades ya designadas. La utilización de la palabra solía tener un carácter provisional, con la esperanza de que una vez confirmado ese estado, se remplazaría por un término más preciso. En la actualidad entendemos por síndrome un grupo de síntomas y signos que se presentan formando un conjunto clínico que le da individualidad, pero que puede obedecer a múltiples causas. Por ejemplo el síndrome ictérico, el síndrome hemolítico, etcétera. No debemos confundirlo con enfermedad o entidad nosológica en la cual el conjunto sintomático se debe a una sola causa.

Este material parte de los síndromes que aparecen en el inventario de habilidades diagnosticas del sistema de habilidades del Medico General Básico de la Carpeta Académica para Jefes de Departamentos Docentes (ISCM-H / CECAM/2002) y del libro de Propedéutica clínica y semiología médica de Raimundo Llanio Navarro y colaboradores (2007). Nuestro propósito al realizar este trabajo es ofrecerle fundamentalmente a los estudiantes de medicina, así como a los residentes de medicina interna un material de consulta, además encontrarán orientaciones claras y precisas sobre el diagnóstico diferencial de los síndromes sistema endocrinometabólico, lo cual le facilitará o ayudará a la hora de realizar las discusiones diagnóstica en las salas de medicina o áreas de salud. En este material abordamos los síndromes más frecuentes del sistema endocrinometabólico en la práctica clínica, y de ellos revisamos el concepto, clasificación, cuadro clínico, diagnóstico etiológico y diferencial. Es el resultado del esfuerzo de varios especialistas que han puesto su experiencia y conocimientos a disposición de estos estudiantes; estamos seguros que también le serán de mucha utilidad a otras especialidades afines.

Debo agradecer a todos aquellos que de una forma u otra colaboraron en la realización de este trabajo, especialmente a mi esposa Leonor M. Oliveros Fonseca; por su preocupación, entrega y ayuda incondicional.

DESARROLLO

SINDROMES ENDOCRINOS METABÓLICOS

• SINDROMES HIPOFISIARIOS

SINDROMES DEL LÓBULO ANTERIOR

SÍNDROME DE HIPERPITUITARISMO

Síndrome que resulta de la hipersecreción de cualquiera de las hormonas trópicas o tropinas hipofisarias.

Hormonas hipofisarias del Lóbulo Anterior༯font>

ࠇrowth hormone (GH) – Hormona del crecimiento

ࠐrolactin (PRL) – Prolactina

ࠁdrenocorticotropic hormone (ACTH) – Hormona adrenocorticotropa

ࠔhyroid-stimulating hormone (TSH) – Hormona estimulante del tiroides

ࠌuteinizing hormone (LH) – Hormona luteinizante

ࠆollicle-stimulating hormone (FSH) – Hormona foliculo estimulante

Las hormonas adenohipofisarias que se secretan con mayor frecuencia en exceso son la GH (como en la acromegalia y el gigantismo), la prolactina (como en la galactorrea) y la ACTH (como en el tipo hipofisario del síndrome de Cushing).

Los síndromes de hiperfunción o hiperestimulación hormonal pueden adoptar distintos aspectos:

1. Simples: no afectan más que una función endocrina (gonadal, tiroidea, corticosuprarrenal, etcétera).

2. Complejos: afectan más de una función endocrina.

3. Disociados: con hiperestimulación sobre un eje endocrino e hipoestimulación sobre otro.

Clasificación

-?Síndromes de hiperestimulación lesionales u orgánicos.

-?Síndromes de hiperestimulación reaccionales o funcionales.

Síndromes de hiperestimulación lesionales u orgánicos

Son raros y dependen con frecuencia de un adenoma hipersecretante de las células somatotropínicas, corticotropínicas o lactotropínicas. Constituyen, generalmente, sìndromes complejos, pluriendocrinos y asociados a signos pituitarios tumorales.

Síndromes de hiperestimulación reaccionales o funcionales

Son muy frecuentes y dependen de una hiperexcitabilidad anormal de la dirección hipotalámica de la hipófisis. La hiperexcitación anormal es a veces la consecuencia de una lesión del hipotálamo, por meningoencefalitis de la base o tumor cerebral. Este estímulo inmenso, ejercido sobre los centros hipotalámicos anormalmente irritados, puede producirse por déficit hormonal masivo a nivel de los receptores hísticos y por interferencia de estímulos demasiado intensos de origen externo, sean físicos, sensoriales o psicógenos. En ambos casos se estimula el hipotálamo, que reacciona con muestras de hiperexcitabilidad nerviosa, que repercuten sobre la secreción hipofisaria y dan lugar al desarrollo de un síndrome hiperestimulínico.

El aspecto clínico de los síndromes de hiperestimulación puede ser muy variado:

1. La hipersecreción hormonal puede provocar, a su vez, una respuesta similar a nivel de la glándula periférica correspondiente y con ello, dar lugar a la aparición de los síndromes hiperhormonales totales, que comprenden:

a) Para la corticotropina: ciertos hipercorticismos funcionales crónicos y la enfermedad de Cushing (ver suprarrenales).

b) Para la tirotropina: la enfermedad de Basedow clásica.

c) Para las gonadotropinas: los síndromes llamados hiperfoliculínicos, los síndromes hiperhormonales de la premenopausia, ciertos síndromes hiperhormonales de la pubertad, etcétera.

d) Para la somatotropina: ciertos estados acromegaloides, ciertas diabetes llamadas hipofisarias y, al menos en parte, ciertos cánceres, las enfermedades de adaptación, etcétera.

2. En otras ocasiones, la hipersecreción hormonal se ejerce sobre glándulas periféricas incapaces de responder, bien a causa de una alteración orgánica (esclerosis, involución, infección) o a causa de un déficit patológico de receptividad. En estas condiciones aparece un síndrome de hiperfunción aislado, que se acompaña de una hipofunción de la glándula periférica correspondiente. Tales síndromes hiperhormonales disociados no están perfectamente descritos todavía. Sin embargo, se conocen los siguientes:

a) Para la corticotropina: los síndromes de hipercorticismo (melanodermia) de la enfermedad de Addison.

b) Para la tirotropina: las formas hiperhipofisarias de la enfermedad de Basedow especialmente las exoftalmías edematosas malignas y los síndromes hipertirostimulínicos observados en el curso de ciertas insuficiencias tiroideas, después de la administración indebida de extractos antitiroideos de síntesis.

c) Para las gonadotropinas: los síndromes hiperfoliculostimulínicos de la menopausia, tanto la espontánea como la quirúrgica.

d) Para la prolactina: galactorrea, amenorrea e infertilidad.

Glándula suprarrenal

La corticotropina que actúa sobre esta glándula es la ACTH. Se estima que la acción más característica es el cuadro que recibe el nombre de hipercorticismo suprarrenal global (ver Cushing suprarrenal). La ACTH, en su acción hiperestimulínica sobre la glándula suprarrenal, provoca la aparición de los siguientes síntomas clínicos: obesidad faciotroncular (búfalo), veteado o estrías purpúreas abdominales, hirsutismo, hipertensión arterial y osteoporosis dolorosa.

Conjuntamente con la anterior sintomatología pueden precisarse las siguientes alteraciones en los exámenes complementarios: poliglobulia, linfopenia, retención hídrica y sódica, hiperglicemia y glucosuria, hiperglicemia provocada (alterada de tipo diabético), elevación del contenido urinario en 17-cetosteroides y 17-oxicorticosteroides. Este cuadro recibe el nombre de hipercorticismo suprarrenal global o enfermedad de Cushing.

Glándula tiroides

La hormona estimuladora del tiroides es la TSH y la misma provoca, al actuar sobre la glándula tiroidea, la aparición de los síntomas clínicos siguientes: hiperplasia de la glándula (bocio), taquicardia, adelgazamiento, hiperactividad psicomotora, aumento de la sensibilidad al calor, temblores, etcétera.

Conjuntamente con la anterior sintomatología pueden precisarse alteraciones en los exámenes complementarios siguientes: colesterol sanguíneo bajo, elevación de la yodemia proteica (PBI), elevación de la captación de yodo radioactivo (I131), la tiroxina (T4) sérica elevada y la triyodotironina (T3) sérica elevada; estos dos últimos son los exámenes más importantes. El síndrome cuyas características acabamos de mencionar recibe el nombre de hipertiroidismo o tirotoxicosis.

Glándulas sexuales (ovarios y testículos)

Por sus características propias, de acuerdo con el sexo del individuo, haremos su estudio por separado.

En la mujer, las hormonas estimuladoras que actúan sobre estas glándulas son varias: la FSH, la LH y la PRL; la acción de esta última es selectiva sobre las mamas. Las hormonas FSH y LH actúan provocando síntomas llamativos, como son: las oleadas de calor del síndrome menopáusico. La PRL produce congestión premenstrual y su elevación excesiva, galactorrea-amenorrea, infertilidad e hirsutismo.

En el hombre, se estima que las hormonas FSH y LH, al estar elevadas, actúan provocando como acción más característica, las tendencias eróticas de índole hipofisaria, que requieren ser bien definidas en cuanto a su etiología, lo que suele ser, en líneas generales, bastante difícil, pues se debe descartar la posibilidad de que se trate de manifestaciones psiconeuróticas, por lo regular, más frecuentes. Estas hormonas, en su acción hiperestimulante sobre los testículos, provocarían los síntomas siguientes: cambios somáticos, disminución de la talla, cuello corto, facies ancha y rojiza y exaltación de la libido.

Prevalencia de los diversos tipos de adenomas hipofisarios. *

* No se presentan los tumores mixtos (Ej: GH y prolactina), ni los plurihormonales.

SÍNDROMES DE NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE (MEN)

(Adenomatosis endocrina múltiple; adenomatosis endocrina familiar)

Grupo de enfermedades familiares genéticamente distintas caracterizadas por hiperplasia adenomatosa y formación de tumores malignos en varias glándulas endocrinas.

Se han identificado tres síndromes distintos:

• 1. Neoplasia endocrina múltiple tipo I (MEN-I) (Adenomatosis endocrina múltiple tipo I; Síndrome de Wermer)

• 2. Neoplasia endocrina múltiple tipo IIA (MEN-IIA) (MEN-II; adenomatosis endocrina múltiple tipo II; Síndrome de Sipple)

• 3. Neoplasia endocrina múltiple tipo IIB (MEN-IIB) (MEN-III; adenomatosis endocrina múltiple, tipo IIB; Síndrome de los neuromas de mucosas)

Cada uno de ellos se hereda como un rasgo dominante autosómico con un alto grado de penetrancia, una expresividad variable y un pleiotropismo importante. No se conoce del todo la relación entre la anomalía genética y la patogenia de los diversos tumores.

Los síntomas y signos pueden observarse tan tempranamente como en la primera década de la vida o tan tardíamente como en la novena, según el tipo de los tumores endocrinos presentes. Aunque generalmente se considera que los diversos síndromes son entidades distintas, se ha observado a veces un solapamiento importante

Trastornos asociados con los tipos de neoplasia endocrina múltiple (MEN)

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO I (MEN-I)

(Adenomatosis endocrina múltiple tipo I; Síndrome de Wermer)

Síndrome caracterizado por tumores de las glándulas paratiroides, las células de los islotes pancreáticos y la hipófisis, aunque pueden presentar tumores de otros órganos.

El gen causante del MEN-I ha sido identificado recientemente en el cromosoma 11 y parece tener la función de un gen supresor de tumores.

Síntomas y signos

La expresión clínica de cada uno de los tres principales componentes de la MEN-1 dentro de las familias afectas es variable. Así, mientras en el momento del diagnóstico el hiperparatiroidismo está presente en casi todos los pacientes, la coexistencia de la afección de las tres glándulas endocrinas sólo se da en un tercio de los enfermos.

La sintomatología clínica derivada de la afección de las glándulas endocrinas suele manifestarse entre la tercera y la quinta décadas de la vida, aunque los programas de detección precoz pueden identificar individuos afectos por la enfermedad, pero asintomáticos, a edades inferiores. La morbilidad y la mortalidad de la MEN-1 están relacionadas con los componentes pancreáticos de la enfermedad y, especialmente, con los tumores secretores de gastrina.

Los rasgos clínicos del síndrome MEN-I dependen del patrón de afectación tumoral en el paciente individual. Existe hiperparatiroidismo al menos en un 90% de los pacientes afectados. La hipercalcemia asintomática es la manifestación más frecuente; en torno a un 25% de los pacientes tienen signos de nefrolitiasis o nefrocalcinosis. En contraste con los casos esporádicos de hiperparatiroidismo, es más frecuente encontrar una hiperplasia difusa o adenomas múltiples que adenomas solitarios.

Se han descrito tumores de células de los islotes pancreáticos en el 30 al 75% de los pacientes afectados. Alrededor de un 40% de estos tumores se originan en la célula ߬ secretan insulina y se asocian con hipoglucemia en ayunas. En un 60% aproximadamente de los casos, los tumores de células de los islotes proceden de elementos celulares no ߮ Los tumores de células ߠson más frecuentes en pacientes menores de 40 años, y los de células no ߠen los mayores de 40 años. La gastrina es la hormona secretada con mayor frecuencia por los tumores de células no ߠy se asocia con ulceraciones pépticas complicadas y resistentes al tratamiento (síndrome de Zollinger-Ellison). Más del 50% de los pacientes afectados por un MEN-I tienen enfermedad ulcerosa péptica; en la mayoría de los casos las úlceras son múltiples o de localización atípica y, consecuentemente, la incidencia de hemorragia, perforación y obstrucción es alta. La hipersecreción extrema de ácido gástrico en estos pacientes puede asociarse con inactivación de la lipasa pancreática y conducir a diarrea y esteatorrea. Aunque antes se pensaba que se originaban sólo en el páncreas en los pacientes con MEN, en informes recientes se han identificado también gastrinomas duodenales. Cuando los pacientes que presentan inicialmente un síndrome de Zollinger-Ellison son evaluados con más detalle, se llega a demostrar que de un 20 a un 60% tienen el síndrome MEN-I.

En otros casos, los tumores de células de islotes no ߠse han asociado con una diarrea secretora grave que conduce a depleción de líquidos y electrólitos. Este complejo, que se designa como síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (WDHA [Watery Diarrhea Hypokalemia, and Achlorhydria]; cólera pancreático), se ha atribuido al polipéptido intestinal vasoactivo en algunos pacientes, aunque pueden contribuir otras hormonas o secretagogos intestinales, como las prostaglandinas. Muchos pacientes con tumores de células de los islotes pancreáticos tienen niveles aumentados de polipéptido pancreático, el cual demostró finalmente ser de utilidad para diagnosticar el síndrome MEN-I, pero las manifestaciones clínicas asociadas con hiperproducción de esa hormona no se han definido con claridad. En algunos pacientes con tumores de células no ߠse ha señalado también hipersecreción de glucagón, somatostatina, cromogranina y calcitonina, secreción ectópica de ACTH (con producción de síndrome de Cushing) y secreción de hormona liberadora de hormona de crecimiento (con acromegalia clínicamente manifiesta).

Tanto los tumores de células ߠcomo los de células no ߠsuelen ser de origen multicéntrico, y con frecuencia existen adenomas múltiples o hiperplasia difusa de las células de los islotes. Aproximadamente en un 30% de los pacientes, los tumores de células de los islotes son malignos, con metástasis locales o a distancia, pero si estos tumores forman parte de un síndrome MEN-I suelen seguir un curso más benigno que los carcinomas esporádicos de células de los islotes. La incidencia de malignidad parece ser superior en los tumores de células no ߮

Se han observado tumores hipofisarios en el 50 a 65% de los pacientes con el síndrome MEN-I. Alrededor de un 25% de estos tumores secretan hormona de crecimiento o bien esta hormona y prolactina. Las personas afectadas tienen una acromegalia, que es clínicamente indistinguible de la forma esporádica de la enfermedad. Los informes señalan que del 25 al 90% de los tumores secretan prolactina. Alrededor de un 3% secretan ACTH, produciéndose una enfermedad de Cushing. La mayoría de los restantes no son funcionantes. La expansión local del tumor puede causar alteraciones visuales y cefaleas, así como un hipopituitarismo.

En los pacientes con el síndrome MEN-I se han descrito con menor frecuencia adenomas e hiperplasia adenomatosa del tiroides y las glándulas suprarrenales. Ambos son rara vez funcionantes, y su importancia dentro del síndrome MEN-I es dudosa. En casos aislados de síndrome MEN-I se han descrito tumores carcinoides originados en el intestino anterior embrionario. También pueden asociarse lipomas múltiples subcutáneos y viscerales.

Diagnóstico

Alrededor del 40% de los casos descritos presentaban tumores de las paratiroides, el páncreas y la hipófisis. Son posibles casi todas las combinaciones de tumores y complejos de síntomas descritos antes. Un paciente con un familiar afectado que manifieste cualquiera de los rasgos típicos del síndrome corre el riesgo de presentar los demás tumores asociados. Se ha descrito que la edad de comienzo oscila entre 4 y 81 años, pero el diagnóstico es más frecuente de la tercera década a la quinta. En ciertas familias concretas, la detección selectiva genética mediante el análisis del polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción del ADN puede confirmar actualmente el estado de portador con una exactitud del 99,5%. La detección periódica de portadores genéticos debe realizarse anualmente, empezando a la edad de 15 años, y debe incluir lo siguiente: revisión de la historia clínica del paciente para detectar síntomas sugerentes de enfermedad ulcerosa péptica, diarrea, nefrolitiasis, hipoglucemia e hipopituitarismo; exploración física para identificar defectos del campo visual y rasgos de acromegalia y lipomas subcutáneos y determinación en suero de Ca, hormona paratiroidea intacta, gastrina y prolactina. Deben realizarse también otras pruebas de laboratorio y una TC o RMN de la silla turca cuando está indicado.

El diagnóstico de un tumor pancreático de células ߠsecretor de insulina se establece demostrando la presencia de hipoglucemia en ayunas junto con un nivel plasmático de insulina elevado. El diagnóstico de un tumor pancreático de células no ߠsecretor de gastrina se establece demostrando niveles basales elevados de gastrina plasmática, una respuesta exagerada de gastrina a la infusión de Ca y una elevación paradójica del nivel de gastrina tras la infusión de secretina. Un nivel basal elevado de polipéptido pancreático o gastrina, o una respuesta exagerada de esas hormonas a una comida estándar, pueden ser el signo más temprano de afectación pancreática en pacientes con el síndrome MEN-I. El diagnóstico de acromegalia se establece cuando se presentan niveles elevados de hormona de crecimiento que no se inhiben con la administración de glucosa o por niveles elevados de somatomedina C (también denominada factor de crecimiento I similar a la insulina o IGF-I).

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO IIA (MEN-IIA)

(MEN-II; adenomatosis endocrina múltiple tipo II; Síndrome de Sipple)

Síndrome caracterizado por la presencia de carcinoma medular del tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo.

Estudios genéticos recientes han conseguido obtener un mapa de los defectos genéticos en la MEN-IIA, la MEN-IIB, el carcinoma medular familiar del tiroides y la enfermedad de Hirschsprung (v. más adelante) en la región pericentromérica del cromosoma 10 y han identificado mutaciones en un gen específico del receptor de la tirosina cinasa, ret, indicando que este gen dominante es responsable de las anomalías asociadas con esas enfermedades.

Síntomas y signos

Los rasgos clínicos de la MEN-IIA dependen del tipo de tumor presente. Casi todos los pacientes con el síndrome MEN-IIA tienen un carcinoma medular de tiroides. Por lo general, el diagnóstico de carcinoma medular de tiroides antecede al de feocromocitoma, aunque de forma relativamente temprana puede detectarse una hiperproducción de catecolaminas. En algunas familias, el feocromocitoma es el tumor clínicamente más activo, pero en más del 60% de los pacientes con un carcinoma medular de tiroides y un feocromocitoma bien demostrado, este último es silente. Ambos tumores son los principales responsables de la mortalidad causada por la MEN-2A.

El feocromocitoma está presente aproximadamente en el 50% de los pacientes de familias con MEN-IIA, y en algunas familias el feocromocitoma es responsable del 30% de los fallecimientos. Comparada con los casos esporádicos de feocromocitoma, la variedad familiar incluida en el síndrome MEN-IIA se inicia con hiperplasia de la médula suprarrenal y es multicéntrica y bilateral en > 50% de los casos; los feocromocitomas de localización extrasuprarrenal son raros en el síndrome MEN-IIA. Los feocromocitomas de este síndrome suelen producir adrenalina, y esta secreción elevada de adrenalina es la única anomalía temprana en el curso de la enfermedad. La crisis hipertensiva secundaria al feocromocitoma es una presentación frecuente, y muchas de las familias descritas reciben asistencia médica por primera vez después de que se han diagnosticado feocromocitomas bilaterales en el caso en cuestión. La hipertensión en los pacientes con feocromocitomas en el síndrome MEN-IIA es más a menudo paroxística que sostenida, en contraste con el caso habitual esporádico. Los feocromocitomas son casi siempre benignos, pero se ha señalado una tendencia a la recidiva local en alguna de las familias descritas.

El hiperparatiroidismo es menos frecuente que el carcinoma medular de tiroides o el feocromocitoma. Aproximadamente el 25% de los pacientes afectados en familias con MEN-IIA tienen signos clínicos de hiperparatiroidismo (que puede ser de larga evolución), con hipercalcemia, nefrolitiasis, nefrocalcinosis o insuficiencia renal. En otro 25%, sin signos clínicos o bioquímicos de hiperparatiroidismo, la hiperplasia paratiroidea se observa accidentalmente durante el tratamiento quirúrgico de un carcinoma medular de tiroides. Al igual que en el síndrome MEN-I, el hiperparatiroidismo afecta con frecuencia a varias glándulas en forma de hiperplasia difusa o adenomas múltiples.

Aunque los tumores de células de los islotes pancreáticos no forman parte del síndrome MEN-IIA, se ha descrito una asociación de tumores de células de los islotes (con frecuencia no funcionantes) con feocromocitomas bilaterales (a menudo familiares) en pacientes sin otras manifestaciones del síndrome MEN-IIA. Se ha descrito también un aumento de incidencia de la enfermedad de Hirschsprung, un trastorno congénito que afecta a la motilidad intestinal, en niños de al menos una familia con MEN-IIA.

Características clínicas típicas del síndrome MEN-I, como el síndrome de Zollinger-Ellison, pueden presentarse en raras ocasiones con el síndrome MEN-IIA.

Diagnóstico

Dado que el feocromocitoma puede ser asintomático en pacientes con el síndrome MEN-IIA, puede ser difícil excluirlo con certeza. La determinación de las catecolaminas libres en una muestra de orina de 24 h con análisis específico de la adrenalina es el método más sensible para establecer el diagnóstico de MEN-IIA. La excreción de ácido vanililmandélico suele ser normal al principio de la enfermedad. La TC o la RMN son útiles para localizar el feocromocitoma o establecer la presencia de lesiones bilaterales. Es improbable que una gammagrafía con I131 metayodobencilguanidina proporcione mayor información.

El carcinoma medular de tiroides se diagnostica mediante la determinación de la calcitonina plasmática después de una infusión estimulante de pentagastrina y Ca. En la mayoría de los pacientes con lesiones tiroideas palpables, los niveles basales de calcitonina están elevados; estos niveles basales pueden ser normales al principio de la enfermedad, y en el carcinoma medular sólo puede diagnosticarse por una respuesta exagerada al Ca y la pentagastrina.

El hiperparatiroidismo se diagnostica por la hipercalcemia, la hipofosfatemia y el aumento de la concentración de parathormona intacta.

La detección selectiva genética del síndrome MEN-IIA puede llevarse a cabo actualmente con un alto grado de exactitud. En los portadores de genes identificados se recomienda la tiroidectomía profiláctica en la lactancia o la primera infancia porque el carcinoma medular de tiroides es finalmente mortal si se deja sin tratar. La detección selectiva anual del hiperparatiroidismo y el feocromocitoma debe empezar en la primera infancia y continuar indefinidamente. Debe revisarse la historia del paciente en busca de síntomas sugestivos de un feocromocitoma (cefalea paroxística, sudoración o palpitaciones) y cólico renal. Se debe controlar la PA y realizar los estudios de laboratorio descritos antes. En los pacientes que no han sido sometidos a una tiroidectomía profiláctica, el diagnóstico temprano del carcinoma de tiroides sigue siendo importante, de modo que el tumor pueda ser extirpado mientras todavía está localizado en el tiroides.

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO IIB (MEN-IIB)

(MEN-III; adenomatosis endocrina múltiple, tipo IIB; síndrome de los neuromas de mucosas)

Síndrome caracterizado por neuromas múltiples de las mucosas, carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma, que se asocia a menudo con un hábito corporal marfanoide.

Aunque alrededor de un 50% de los casos descritos eran más bien esporádicos que familiares, no está claro que en todos los casos descritos se estudiara selectivamente a las familias en forma completa. La asociación de carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma y neuromas mucosos, alteraciones fundamentales de la MEN-2B, fue descrita en 1966. Posteriormente, se terminó de perfilar el cuadro al detallarse las dismorfias características de estos pacientes. Se ha demostrado que esta enfermedad, al igual que la MEN-2A, también tiene su origen en una mutación del protooncogén RET localizado en el cromosoma 10, concretamente en el codón 918.

Síntomas y signos

El rasgo distintivo del síndrome MEN-IIB es la presencia de neuromas de las mucosas en la mayoría de los pacientes afectados, si no en todos ellos. Los neuromas aparecen como pequeños abultamientos brillantes dispersos en los labios, la lengua y la mucosa interna de las mejillas. También se afectan frecuentemente los párpados, las conjuntivas y las córneas. Son característicos los párpados engrosados e hipertrofiados de forma difusa. Las anomalías GI relacionadas con la alteración de la motilidad (estreñimiento, diarrea y, a veces, megacolon) son frecuentes y se cree que son la consecuencia de una ganglioneuromatosis intestinal difusa. Aunque los neuromas, las características faciales y los trastornos GI están presentes en una edad temprana, el síndrome no se suele identificar hasta que aparece el carcinoma medular de tiroides o el feocromocitoma en una época más tardía de la vida. Además del hábito corporal marfanoide, son frecuentes las anomalías esqueléticas de la columna vertebral (lordosis, cifosis, escoliosis), pies cavos y pies zambos equinovaros.

Alrededor de la mitad de los casos descritos presentan el síndrome completo con neuromas de las mucosas, feocromocitomas y carcinoma medular de tiroides. Menos de un 10% tienen sólo neuromas y feocromocitomas, mientras que los restantes tienen neuromas y un carcinoma medular de tiroides sin feocromocitoma.

El carcinoma medular de tiroides y el feocromocitoma se asemejan a los trastornos correspondientes en el síndrome MEN-IIA; ambos tienden a ser bilaterales y multicéntricos. Sin embargo, el carcinoma medular de tiroides tiende a ser especialmente agresivo en el síndrome MEN-IIB y puede presentarse en niños muy pequeños.

Diagnóstico

Las implicaciones respecto al diagnóstico, la detección selectiva en la familia y el tratamiento son las mismas que las descritas antes para el síndrome MEN-IIA. La detección genética del síndrome MEN-IIB puede realizarse actualmente con un alto grado de exactitud.

ACROMEGALIA (Hipersecreción de hormona de crecimiento):

Es provocado por el aumento patológico de la hormona de crecimiento, somatotropina (GH), que se presenta en el adulto mayor de 30 años y se caracteriza por un extraordinario desarrollo de los huesos y las partes blandas, más distales del organismo.

Cuadro clínico: El comienzo suele ser insidioso y los primeros síntomas puramente subjetivos: dolores difusos, decaimiento y debilidad muscular. En otras ocasiones son las alteraciones propias del período de estado de la enfermedad, las que llaman la atención, sobre todo en forma evolutiva, a través de los años.

Las manifestaciones morfológicas son:

• 1. Aumento de peso.

• 2. Talla normal o ligeramente aumentada.

• 3. Incurvación de la columna dorsal.

• 4. Alteraciones de la cara: prognatismo de la mandíbula inferior, aumento de las arcadas superciliares y cigomáticas, ampliación de los senos paranasales, protuberancia occipital marcada, los dientes se separan sobre todo los de la arcada inferior (diastema). En conjunto, hay predominio del macizo facial sobre el cráneo, con alteraciones concomitantes de las formaciones cartilaginosas y partes blandas: los cartílagos de la nariz crecen, lo que ensancha este órgano; las orejas también se afectan, aumentando de tamaño; los labios aumentan de grosor y la lengua se abulta, adquiere gran tamaño (macroglosia), con profundas estrías (lengua escrotal).

• 5. La piel suele aumentar de grosor, tiene aspecto calloso, poros anchos, con secreción sebácea y sudoral abundante. Se acentúa los rasgos faciales y le da al paciente un aspecto grotesco o bestial característico.

• 6. Manos en forma de palas, con los dedos en forma de salchichas; los pies también crecen, sobre todo en anchura.

• 7. Suele comprobarse, además, esplacnomegalia, incluso del corazón.

Entre las manifestaciones endocrinas y metabólicas tenemos:

• 1. El tiroides puede estar aumentado de tamaño y haber signos pasajeros de hipertiroidismo; en los períodos avanzados, lo corriente es el hipotiroidismo.

• 2. La corteza suprarrenal puede estar hiperplásica, al comienzo, y puede producir hirsutismo (después, la corteza se agota).

• 3. Desarrollo marcado de los genitales externos, en oposición a la atrofia más o menos marcada de los ovarios y de los testículos.

• 4. Se produce diabetes clínica manifiesta o química, por la acción diabetógena de la hormona del crecimiento.

Manifestaciones compresivas locales (producidas por el adenoma)

Ocurren en los estadios muy avanzados de la enfermedad. Su aparición precoz hace sospechar la posibilidad de un carcinoma.

Estas manifestaciones son provocadas por la compresión ejercida por el tumor sobre las estructuras vecinas o por el crecimiento de la hipófisis al desbordar la silla turca a través de su parte más débil, el diafragma de la silla o tienda de la hipófisis. Los síntomas más comunes se resumen a continuación:

1. Cefalalgia, síntoma frecuente y molesto.

2. Trastornos de la visión: disminución de la agudeza visual o ceguera total y hemianopsia bitemporal.

3. Los síntomas de la compresión hipotalámica son menos frecuentes: epilepsia, narcolepsia, obesidad, hipotermia, hipertermia y diabetes insípida.

4. Los signos de hipertensión endocraneana se sospecharán cuando aparezcan: vómitos, bradicardia, edema papilar e hipertensión.

ETIOLOGIA

La hipersecretion de GH normalmente es el resultado de una adenoma somatotropo pero raramente puede ser causado por lesiones extrapituitary (Ver Tabla). Además de los adenomas somatotrope secretores de GH más comúnes, los tumores mammosomatotropos mixtos y adenomas de célula acidofilicas del tallo secretan GH y PRL. En pacientes con adenomas de célula acidofilicas del tallo, con rasgos de hiperprolactinemia (hipogonadismo y galactorrea) predomina clínicamente las señales evidentes de acromegalia. De vez en cuando, se encuentran tumores plurihormonal mixtos que secreta ACTH, la subunidad de hormona de glicoproteina, o TSH, además de GH. Los pacientes con silla parcialmente vacía pueden presentarse con hipersecreción de GH debido a un adenoma secretor de GH pequeño dentro del margen comprimido de tejido pituitario; algunos de éstos pueden reflejar la necrosis espontánea de tumores que eran previamente más grandes. Los tumores secretores de GH raramente se levantan de los remanentes del tejido pituitarios ectopico en la nasofaringe o senos de la línea media.

DIAGNOSTICO ETIOLOGICO

1. Exceso de secreción de GH.

A. Hipófisis.

堁denoma de células de GH densas y escasamente granuladas.

堁denoma mixto de células de GH y Prl.

堁denoma de células somatomamotrópicas.

堃élulas madres acidófilas.

堁denoma plurihormonal.

堃arcinoma de células de GH o metástasicas

堎eoplasia endocrina múltiples tipo I (Adenoma de células de GH)

堓illa turca vacía.

堓indrome de McCune-Albright

B. Tumor hipofisario ectópico. Seno esfenoidal o parafaríngeo.

C. Tumor extrahipofisario. Páncreas, pulmón, ovario, mama, linfomas.

2. Exceso de secreción de hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH).

A. Central.

堈amartoma hipotalámico.

堃oristoma

堇anglioneuroma

B. Periférico.

堃arcinoide bronquial.