Enfermedades genéticas (página 2)

• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

La PCR ha revolucionado el diagnóstico molecular. Esta técnica se basa en la amplificación enzimática de un fragmento de ADN que está flanqueado por dos «cebadores», oligonucleótidos cortos que se hibridan con las cadenas opuestas de la secuencia diana e inicia la síntesis de la secuencia de ADN complementario en dirección 5"-3" mediante la enzima ADN-polimerasa. Se consigue una considerable especificidad por el requisito de que los cebadores deben producir una síntesis convergente para que la amplificación sea eficaz. Ciclos repetidos de desnaturalización por calor, hibridación de los cebadores y síntesis enzimática de ADN provocan la amplificación exponencial de la secuencia diana de ADN. Con el uso de termocicladores, un ciclo tarda sólo alrededor de 10 min., con lo que en sólo unas cuantas horas, se pueden crear muchos millones de copias de una secuencia inicial.

La PCR también puede aplicarse al análisis de pequeñas muestras de ARN. Primero se sintetiza un ADNc de una sola cadena a partir de un ARNm que hay que estudiar, con la misma enzima transcriptasa inversa que es utilizada para preparar bibliotecas de ADNc. Los cebadores de la PCR son entonces añadidos junto con ADN polimerasa, como en el caso de la PCR para ADN. Uno de los oligonucleótidos inicia la síntesis de la segunda cadena del ADNc que en su forma de doble cadena sirve como diana para la amplificación de la PCR.

• Análisis de las mutaciones

Las mutaciones grandes se detectan con mayor facilidad mediante transferencia Southern o PCR para comprobar la presencia de expansiones de tripletes repetidos, deleciones, inserciones y otros reordenamientos.

Para le detección de mutaciones puntuales son necesarios métodos de mayor poder de discriminación, tales como: Electroforesis en gel con gradiente de desnaturalización (DGGE), Polimorfismo de conformación de cadena única (SSCP), Análisis de heteroduplex, Método de fragmentación química o con ARNasa y la Secuenciación del ADN. La sensibilidad para la detección de mutaciones oscila entre el 80100%, y el análisis se puede llevar a cabo sobre ADN genómico o sobre ARNm (ADNc) según las circunstancias específicas.

Patología cromosómica y manifestaciones oftalmológicas

• Anomalías de número

Estas comprenden todos aquellos síndromes en los cuales las células tienen un número excesivo o insuficiente de cromosomas debido a errores en la disyunción de los gametos durante la meiosis. Entre todos los errores numéricos cromosómicos, los más frecuentes son las trisomías, entre las que destacan por su frecuencia la trisomía 21, la trisomía 13 y la trisomía 18.

• TRISOMÍA 21 (Síndrome de Down)

Constituye la causa más frecuente de retraso mental, así como la anomalía cromosómica más común, ya que la sufre un niño de cada 10.000 nacidos. La probabilidad de que un recién nacido padezca este síndrome aumenta con la edad de la madre (aproximadamente padecen Síndrome de Down 1 niño de cada 350 en una madre de 35 años y 1 de cada 100 en una madre de 40 años). Los riesgos para el padecimiento de las trisomías 18 y 13 son muy similares en cuanto a la edad de la madre.

Este síndrome fue descrito por primera vez por el médico inglés Langdon Down en 1866. El cariotipo correspondiente a este síndrome fue descrito en 1959 por Lejeune, Gauthien y Turpis (Lejeune et al. 1959). Hoy en día se sabe que existen variaciones genotípicas para diferentes fenotipos del síndrome. En un 95% de los casos, el cromosoma 21 suplementario se encuentra aislado, constituyendo lo que se llama la trisomía libre y homogénea que afecta a todas las células. En un 3% de los casos el cromosoma 21 suplementario se encuentra translocado (Wright et al. 1967). Esta translocación puede ser familiar o darse únicamente en el sujeto afecto (translocación de novo). Por último, se sabe que en un 2 % de los casos, la trisomía no afecta más que a una parte de las células del individuo (trisomía 21 en mosaico).

Se puede decir que el brazo largo del cromosoma 21 está siempre en exceso en pacientes con síndrome de Down. Esta porción extra del cromosoma 21 contribuye a una dosis extra de material genético que da lugar a las características fenotípicas.

El cromosoma 21 contiene aproximadamente el 1,5% del material genético, lo que supone unos 1500 genes. Hasta la fecha, pocos de estos genes han sido identificados. Algunos, sin embargo, parecen estar relacionados con funciones anormales en el síndrome de Down. Por ejemplo, la existencia de loci genéticos en el cromosoma 21 para dos enzimas implicados en la biosíntesis de las purinas (GARS y AIRS) es particularmente importante, ya que alteraciones en el metabolismo de las purinas se han asociado con retraso mental (Lesch et al. 1964) y por otra parte el metabolismo de las purinas parece estar alterado en síndrome de Down (Coburn et al. 1965).

Otro gen relacionado con el cromosoma 21 es el oncogén ets-2, presente en 2lq22 que se ha relacionado con el desarrollo de leucemias en estos pacientes (parece que al menos en un tipo de la leucemia mieloide aguda, las células leucémicas sufren una translocación cromosómica recíproca que afecta a fragmentos de los cromosomas 8 y 21. Otro enzima, la superóxido dismutasa citosólica ha sido asignada al cromosoma 21 y parece tener importancia en el proceso de envejecimiento (Fridovich, 1978). En el síndrome de Down se ha descrito el envejecimiento prematuro y cambios en el sistema nervioso central por encima de los 35 años. muy similares a los observados en la enfermedad de Alzheimer. Por otra parte, el gen que codifica para la proteína del amiloide beta se encuentra también en este cromosoma. El depósito de esta proteína es el componente principal de las placas neurofibrilares que se acumulan en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer e idéntico a la proteína que se acumula en las lesiones cerebrales de todos los afectos por síndrome de Down de más edad. Por último, el gen que codifica la proteína -A-cristalina, componente estructural del cristalino, se ha localizado en este cromosoma, lo que explicaría la elevada frecuencia de la presencia de cataratas en estos pacientes.

• Manifestaciones sistémicas

Ya el desarrollo anormal intraútero incluye la presencia de pliegues epicantales, defectos cardíacos, pliegues palmares anormales y flacidez muscular. Con el desarrollo se hacen evidentes otras anormalidades como: talla pequeña, retraso mental e hipogenitalismo. Mientras que algunas de las características están invariablemente presentes (retraso mental), otras son menos comunes (las malformaciones congénitas cardíacas aparecen en un 40% de los pacientes). El síndrome se asocia a una prevalencia aumentada de otros procesos morbosos entre los que se incluyen la leucemia y otras alteraciones hematológicas, enfermedades endocrinas (hipotiroidismo, anormalidades en el hipotálamo, la hipófisis y las glándulas adrenocorticales y una incidencia elevada de diabetes mellitus), infecciones respiratorias frecuentes por anormalidades en el tracto respiratorio y más raramente existen anomalías intestinales.

• Manifestaciones oculares

La mayor parte de los pacientes con síndrome de Down presentan anormalidades oculares (Roizen et al., 1994, France et al., 1990, Falls 1970). Así la incidencia media de anormalidades oculares en estos niños alcanza el 69% en algunas series (Wong et al. 1997.

La más frecuente es la estrechez de las hendiduras parpebrales de tipo mongoloide (97%), junto con los pliegues epicantales que constituyen una de las características fisicas más típicas de los individuos con síndrome de Down y fue la razón por la que Down describió a estos pacientes como mongoloides. Típicamente la hendidura parpebral está inclinada hacia arriba y temporalmente aproximadamente 10º y es unos 7 mm más corta de lo normal.

La blefaritis es frecuente aunque su incidencia varía según las series consultadas (2-67%) (Cullen et al. 1963, Skeller et al. 1951). No parece existir una relación entre la alta incidencia de infecciones parpebrales de estos pacientes y una menor higiene o una menor resistencia a la infección.

Casi el 90% de estos individuos tienen iris azules o gris claros. Las manchas de Brushfield o lesiones blancas que representan zonas de hipoplasia en la periferia del iris aparecen en el 75% de los casos (Brushfield 1924, Donaldson 1961). Sin embargo, las manchas de Brushfield se pueden observar en el 1020% de la población normal por lo que no deben ser consideradas patognomónicas de este síndrome.

Las ametropías están presentes en el 5 al 70% de los casos (Roizen et al. 1994, Falls et al. 1970, Caputo et al. 1989, Peterson 1984). Más del 25% de los pacientes con síndrome de Down tienen miopía mayor de 5 dioptrías (Shapiro et al. 1985) y un porcentaje similar, astigmatismo de más de 3 dioptrías.

Del 12 al 44% de los pacientes (Roizen et al. 1994, Falls 1970, Caputo et al. 1989, Peterson et al. 1984) tienen estrabismo. La mayor parte son endotropías que se acompañan de una desviación vertical.

El nistagmus congénito puede aparecer en un 5 a un 17% de los casos, normalmente es horizontal y no se asocia con otras anormalidades oculares.

El queratocono se da en el 10% de los pacientes, pudiendo evolucionar en más de un 15% de los casos de una manera aguda (Roizen et al. 1994, Kenyon et al. 1976, Peterson 1984; Walsh 1981). El padecimiento de queratocono abarca desde queratoconos iniciales sólo detectables por estudio topográficos corneales hasta casos avanzados con un manifiesto signo de Munson. La causa de una mayor incidencia de queratocono es desconocida, aunque algunos investigadores han sugerido como origen el frotamiento ocular, que frecuentemente puede observarse en estos individuos. Sin embargo, no se debe excluir la posibilidad de alteraciones moleculares en la composición corneal.

Las anomalías cristalinianas se observan en el 60% de los casos. Las cataratas han sido descritas morfológicamente como copos corticales y opacidades arcuatas. La catarata requiere la mayor parte de las veces un tratamiento quirúrgico en el periodo postpuberal.

Además, otras afectaciones oculares comunes en estos pacientes son: las anomalías pupilares y las fístulas del saco lagrimal.

• TRISOMÍA 18 (Síndrome de Edwards)

Inicialmente descrita por Edwards en 1960. Está causada por un cromosoma 18 extra y tiene múltiples causas. La ausencia de disyunción en la meiosis puede producir un cromosoma 18 extra en línea germinal. Si una célula germinal anormal se fertiliza, la trisomía afectará a todos los tejidos fetales. Si la ausencia de disyunción ocurre después de la fertilización, la trisomía estará presente solamente en una fracción de las células del cuerpo (trisomía 18 en mosaico). En estos casos los hallazgos clínicos son similares o ligeramente menos severos que para la trisomía 18 completa. Para la aparición de las características clínicas y anatómicas del síndrome parece ser suficiente la replicación del segmento distal del brazo largo. Puede darse una trisomía parcial si hay una translocación balanceada en uno de los padres y esta célula con el cromosoma anormal se fertiliza.

Es la segunda anomalía autosómica en frecuencia ya que afecta a un nacido de cada 3500. Es una causa reconocida de aborto espontáneo y muerte neonatal. Entre los recién nacidos vivos afectos de esta enfermedad la expectativa de vida es de un mes para el 70%, 1 año para el 10% y 10 años para el 1%.

• Manifestaciones sistémicas

Los hallazgos característicos en el momento del nacimiento son: bajo peso (media de 2180 gramos incluso en gestaciones superiores a las 38 semanas), madres añosas (32,5 años), polihidramnios, placenta pequeña y arteria umbilical única. En muchos casos es necesaria la reanimación cardiopulmonar en el periodo neonatal. Por otra parte presentan un llanto débil, episodios de apnea, hipotonía y un reflejo de succión pobre. Estos pacientes presentan: microcefalia asociada a dismorfia (escafocefalia, orejas puntiagudas «de fauno» y nariz pequeñas), atresia del esófago, anomalías cardíacas (septo ventricular incompleto), esternón corto, hipoplasia de diafragma, pelvis estrecha y anomalías de los dedos características.

El enzima peptidasa A se localiza en la banda 18q23. Se ha demostrado que al comparar los niveles medios del enzima en afectados con la media de los valores paternos los primeros alcanzan concentraciones que son 1,5 veces superiores.

• Manifestaciones oculares

Los hallazgos oculares pueden ir de la normalidad a la anormalidad severa, pero los hallazgos son menos frecuentes que en la trisomía 13. Se dan en el 50% de los casos y se ha visto que éstas son múltiples en el 30% de los mismos.

Las más frecuentes son: estenosis de hendiduras parpebrales con hipertelorismo, coloboma de iris, microftalmos y catarata que se observa en menos del 10% de los casos.

En el examen histopatológico se han detectado anomalías en las vías visuales centrales (mielinización escasa, tractos ópticos pequeños, ausencia de cuerpo y de lóbulos occipitales).

Los defectos oculares identificados en microscopía óptica y electrónica incluyen: engrosamiento irregular de la membrana de Descemet, endotelio corneal plegado en múltiples capas formando parches, ángulo irido-corneal inmaduro, pigmentación epitelial irregular del iris, longitud variable de los procesos ciliares, cataratas microscópicas, persistencia hiperplásica del vítreo primario, displasia retiniana especialmente en las regiones adyacentes a los colobomas del nervio óptico, hipopigmentación del epitelio pigmentario de la retina, disminución de la vascularidad coroidea y nervio óptico hipoplásico. En la retina posterior, células fotorreceptoras largas con núcleos alargados y volumen citoplasmático mayor del normal, junto con procesos gliales prominentes son el reflejo de inmadurez más que de desarrollo anormal (Fulton et al. 1980).

• TRISOMÍA 13 (Síndrome de Patau)

La trisomía 13 es una de las anomalías cromosómicas que más frecuentemente causa anormalidades oculares. Los hallazgos oculares son tan característicos que pueden ser de ayuda en el establecimiento del diagnóstico clínico (Hoepner et al. 1972, Gieser et al. 1986). Este cuadro representa la tercera trisomía en frecuencia, afectando a un nacido vivo de cada 5.000 a 14.000 nacimientos (Magni et al. 1991). La incidencia aumenta con la edad materna. Ocurre con igual frecuencia en ambos sexos y normalmente es una condición letal. El 50% de los afectos mueren antes de cumplir el mes de edad y el 95% mueren antes del año de edad aunque se han descrito supervivencias mayores.

• Manifestaciones sistémicas

Constituye un cuadro polimalformativo. Las principales manifestaciones extraoculares afectan al sistema nervioso central (microcefalia, holoprosencefalia y arhinencefalia), a la cara (labio y paladar hendidos, pabellones auriculares malformados y de baja implantación), al esqueleto, al sistema cardiovascular, al genito-urinario y al tracto gastrointestinal. Los pacientes sufren retraso mental, sordera, ceguera, episodios de apnea y ataques.

• Anomalías oculares

Su incidencia es del 100%. En la inmensa mayoría de los casos afectan a los dos ojos. Al conjunto de estas anomalías se les ha denominado como una disembriogénesis e incluye: microftalmos (incluso aparente anoftalmos, sinoftalmos y ciclopía), colobomas, persistencia hiperplásica del vítreo primario, catarata, persistencia de la arteria hialoidea, metaplasia cartilaginosa del tejido fibrovascular en/o cerca del coloboma, opacidades corneales, anomalía de Peters, hipoplasia del nervio óptico, anomalías del ángulo, persistencia de membrana pupilar, hipertelorismo y epicanto

• TRISOMÍA 22

En la literatura sobre la trisomía 22 hay confusiones debidas a las dificultades técnicas del cariotipado, Así, Schinzel clasificó estas trisomías en parciales y totales y describió sus manifestaciones fenotípicas (Schinzel et al. 1981a, Schinzel et al. 1981b, Schinzel 1981c, Schinzel 1981d).

El síndrome de ojo de gato es una trisomía parcial o una tetrasomía parcial de 22pterq11 (Schinzel et al. 1981a).

Hay también casos de cromosoma 22 derivado (Schinzel et al. 1981b). Tales pacientes son trisómicos para 22pter-q 11 como los que sufren síndrome de ojo de gato pero también son trisómicos para 11 q23 >qter y son fenotípicamente diferentes de los pacientes con síndrome de ojo de gato (Phelan et al. 1987).

Además, existe la trisomía 22 parcial, la cual afecta al segmento distal de 22q (Schinzel 1981c). Al contrario que estas trisomías parciales, la trisomía total 22 es normalmente letal (Schinzel 1981d).

Síndrome de ojo de gato

La asociación de coloboma iridiano, atresia anal y anormalidades renales fue descrita por primera vez por Haab en 1878 (Haab, 1878). En 1965, este síndrome se relacionó con la presencia de un cromosoma acrocéntrico extra que muchas veces se situaba como satélite de los brazos cortos (Schachenmann et al. 1965). Recientemente, utilizando sondas cromosómicas radiactivas (McDermid y cols. 1986) se ha demostrado que el síndrome de ojo de gato resulta de la presencia de 3 ó 4 copias de secuencia de ADN de la porción q11 del cromosoma 22.

• Manifestaciones sistémicas

Estas afectan a múltiples órganos y sistemas y son variables. El hallazgo más característico, en un 75% de los casos, es la atresia anal, frecuentemente asociada a fistula recto-perineal o recto-vaginal. Esta anomalía requiere una corrección quirúrgica precoz.

El retraso mental aparece en el 80% de los casos.

Otras anomalías comunes son: orejas malformadas y de implantación baja y microcefalia.

Las anormalidades cardiovasculares ocurren con una prevalencia del 55% e incluyen: tetralogía de Fallot, retorno venoso pulmonar anómalo, atresia tricuspídea y defectos septales, atriales y ventriculares (Freedom et al, 1973).

En un 20% de los casos se encuentran alteraciones del tracto urinario.

• Manifestaciones oculares

Este síndrome recibe su nombre por la existencia de importantes colobomas que aparecen en iris y coroides en un 65% de los casos. Se encuentran en la localización típica (inferonasales), resultando de una imperfección en el cierre de la hendidura embrionaria. Pueden ser unilaterales o bilaterales, completos o incompletos. Dependiendo de la severidad del coloboma coroideo y de la afectación macular, la visión puede ser desde normal a muy pobre.

El estrabismo, cuando está presente se relaciona con baja visión.

El hipertelorismo se encuentra en el 50% de los casos con una hendidura antimongoloide en el 40% de los pacientes, dando lugar a una apariencia característica.

La microftalmía ocurre menos frecuentemente (25% de los casos) y las cataratas congénitas aparecen ocasionalmente.

• Cromosoma 22 derivado

Estos pacientes tienen un progenitor (más frecuentemente la madre) con una translocación balanceada de 11q y 22q. En la actualidad se piensa que este es uno de los lugares específicos más frecuentes para las translocaciones recíprocas en el hombre (Schinzel, 1981c, Schinzel 1981d, Phelan et al. 1987). Esta trisomía en el cromosoma 22 parece afectar a la misma región que en los pacientes con síndrome de ojo de gato, sin embargo estos pacientes también son trisómicos para 1q23—>qter.

• Manifestaciones sistémicas

Las más frecuentes son el retraso mental, las anomalías preauriculares, la implantación baja de las orejas, anomalías del paladar, micrognatia, y la enfermedad cardíaca congénita (Zackai et al. 1980).

Los varones afectados pueden tener testículos no descendidos, hernias inguinales y micropene.

• Manifestaciones oculares

Son mucho menos características que en síndrome de ojo de gato e incluyen: estrabismo, epicanto, hipertelorismo, hipotelorismo y hendiduras parpebrales mongoloides y antimongoloides.

• Trisomía del segmento distal de 22

La trisomía parcial del cromosoma 22 que afecta al segmento distal de 22q ha sido descrita en 3 pacientes (Schinzel 1981c, Schinzel 1981d).

Las anomalías incluyen: retraso en el crecimiento intrauterino, hidrocefalia congénita, paladar hendido, hipoplasia genital con criptorquídia e hipospadias. Las características faciales son hendiduras mongoloides e hipertelorismo, nariz pequeña con puente prominente, labio superior prominente y mandíbula pequeña.

• TRISOMÍA 8

• Manifestaciones generales

Retraso mental a veces moderado, orejas malformadas y de baja implantación, nariz bulbosa, deformaciones del paladar, anomalías óseas y de los tejidos blandos, así como un mal funcionamiento cardiovascular y renal.

• Afectaciones oculares

Son frecuentes. Entre ellas se puede destacar el estrabismo (50% de los casos), y la presencia de opacidades corneales (Stark et al. 1987).

• TRISOMÍA 9p

• Manifestaciones generales

Microcefalia, braquicefalia, dismorfia facial, pliegue palmar único y casi constante y retraso mental generalizado acompañado de una inestabilidad psicomotriz importante.

Se ha descrito un caso de Trisomía 9p en mosaico asociada a un síndrome de Peters, a displasia retiniana y a una aparente ausencia de nervio óptico.

• TRISOMÍA 6p

La Trisomía 6p es mucho más rara. Se acompaña de un retraso mental importante, de dificultades en la alimentación y de blefarofimosis.

• Anomalías de estructura

Las monosomías por deleción completa de un autosoma son letales. Sólo han podido ser observadas deleciones parciales.

Las roturas cromosómicas ocurren con elevada frecuencia durante la meiosis, generalmente la mayoría de ellas son transitorias y los dos segmentos cromosómicos se reúnen de nuevo. Estas roturas y las que se producen como consecuencia del fenómeno de la recombinación genética son fenómenos fisiológicos. Sin embargo, las roturas representan el primer paso en la génesis de diferentes anomalías cromosómicas estructurales, tales como las inversiones, duplicaciones, formaciones en anillo y translocaciones. Si un cromosoma fragmentado no repara la rotura permanece dividido en dos segmentos, el segmento sin centrómero tiende a desaparecer, mientras que el que tiene centrómero representa un cromosoma delecionado o parcialmente delecionado. Si la rotura ocurre en ambos brazos de un cromosoma los puntos de rotura pueden unirse formando un cromosoma en anillo. Las anomalías cromosómicas estructurales (aneusomías) son menos frecuentes que las anomalías numéricas (aneuploidías).

• MONOSOMÍA 5p (deleción del brazo corto del cromosoma 5 o síndrome del grito de gato)

La deleción del brazo corto del cromosoma 5 fue descrita por primera vez por Lejeune en 1963 (Lejeune et al. 1963). Los hallazgos clínicos dependen de la cuantía de la pérdida alrededor de la banda p15.2 (Niebuhr 1978). El llanto de estos niños se parece al maullido de un gato, de ahí el nombre del síndrome (síndrome del grito de gato).

La incidencia de este síndrome es de aproximadamente 1 de cada 50.000 neonatos y la prevalencia entre personas con retraso mental y un coeficiente intelectual por debajo de 50 es de uno cada 350. Hay un inexplicable exceso de mujeres afectas (4/3). En aproximadamente el 10 a 15% de los pacientes la deleción es familiar y está causada por translocacio-

nes o aberraciones citogenéticas más raras (De Capoa et al. 1967) de tal forma que el examen citogenético debería realizarse siempre al menos en los progenitores. Los portadores de aberraciones cromosómicas balanceadas son candidatos a diagnóstico prenatal mediante biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis.

• Manifestaciones sistémicas

En la infancia es característica la cara redondeada, pero con los años se hace alargada. La raíz de la nariz es casi siempre amplia y muchos autores la han descrito como un hipertelorismo o telecantus, pero las medidas de la distancia entre el canto externo y interno así como los índices cantales están generalmente dentro de valores normales (Nieburh 1979). Uno de cada tres pacientes presentan asimetría facial y un 20% de los pacientes tienen anomalías preauriculares.

Los pliegues palmares tranversos anormales aparecen hasta en el 64,5% de los pacientes, una incidencia incluso mayor que el 45% observado en pacientes con síndrome de Down. Hallazgos menos frecuentes son enfermedad cardíaca congénita (15%), y esporádicamente se observan hemangiomas cutáneos.

El retraso mental generalmente es profundo, aunque pueden tener un limitado vocabulario que en algunos pacientes les permite la construcción de frases cortas.

• Manifestaciones oculares

Aunque los pliegues epicantales son frecuentes en la infancia tienden a desaparecer más tarde.

El estrabismo, tanto convergente como divergente es muy frecuente, al igual que los errores refractivos.

Otros hallazgos oculares incluyen la presencia de cataratas congénitas. Atrofia e hipoplasia del nervio óptico y tortuosidad de arteriolas retinianas, el ojo seco (Howard 1972).

Otras anomalías oculares más raras son la pigmentación retiniana en sal y pimienta y anomalías de la pigmentación macular.

• DELECIÓN DEL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 4 o Síndrome de Wolf-Hirschhon

Los pacientes con este síndrome tienen un cromosoma 4 normal y otro cromosoma 4 con una porción de su brazo corto delecionada.

• Manifestaciones sistémicas

Entre los hallazgos más característicos podemos citar la especificidad de la apariencia craneo-facial de estos pacientes, caracterizada por hipertelorismo y raiz nasal amplia que le confieren un aspecto fácil de identificar en el momento del nacimiento. Preus y cols (Preus et al. 1985) han desarrollado un sistema de clasificación de las anomalías físicas en estos pacientes que resultaba de utilidad cuando el diagnóstico citogenético era confuso.

Muchas de las anomalías sistémicas que presentan los individuos afectados son comunes a otros síndromes de origen cromosómico: retraso de crecimiento, bajo peso al nacer, enfermedad cardíaca congénita, anormalidades génito-urinarias. Tales manifestaciones probablemente representan el resultado de la pérdida de múltiples genes en la región que sufre la deleción.

• Manifestaciones oculares

Son diversas y varían desde anormalidades cráneo-faciales como el hipertelorismo, anomalías no específicas tales como el nistagmo, estrabismo y ptosis a anomalidades estructurales claramente identificadas como el coloboma de iris y las cataratas. La catarata ha sido descrita aproximadamente en el 25% de los casos.

El coloboma iridiano o retiniano, las pupilas ectópicas y la microftalmía son hallazgos frecuentes. Aunque estos hallazgos aparecen también en otras alteraciones cromosómicas parecen ser más frecuentes en los síndromes 4p-, 13q- y 22p+.

La descripción citogenética del síndrome 4p- ha demostrado que deleciones de diferentes tamaños en el extremo terminal de 4p pueden dar como resultado fenotipos similares. Aunque la mayoría de los casos ocurren espontáneamente y tienen menos de un 1% de riesgo de recurrencia, hasta el 10% puede resultar de translocaciones balanceadas o inversiones en el cromosoma 4 de progenitores clínicamente normales. En tales situaciones existe un riesgo considerable de recurrencia por lo que todos los casos de síndrome 4p- necesitarían la investigación de ambos cariotipos paternos. Recientemente se ha descubierto que el locus para la enfermedad de Huntington está localizado en la región involucrada en los casos de 4p- (Gusella et al. 1985). Esto ha generado un enorme interés en la caracterización de la genética molecular de esta porción del cromosoma 4, lo que podría conducir a la identificación de genes específicos o secuencias de ADN involucradas en la aparición de las anormalidades oculares encontradas en el síndrome 4p- (Gusella et al. 1986).

• DELECIÓN DEL BRAZO LARGO DEL CROMOSOMA 13

Las enfermedades asociadas con deleciones de parte del brazo largo del cromosoma 13 van desde síndromes congénitos severos multisistémicos a retinoblastoma, un tumor letal intraocular que puede ser heredado de forma autosómica dominante. Los síndromes multisistémicos generalmente resultan de una gran alteración en el cromosoma cariotípicamente detectable. Mientras que el retinoblastoma en forma aislada puede estar causado por pequeñas deleciones ocultas o por mutaciones en un único gen.

El brazo corto del cromosoma 13 representa únicamente un 5% de la longitud total del cromosoma y hasta el momento no se conocen síndromes o enfermedades relacionadas con esta región. Por el contrario, el brazo largo contiene el 3% del genoma humano haploide y existen diferentes genes localizados en esta región: enzimas reparadores de ADN, colágeno tipo IV, esterasa D, ferritina, factores de la coagulación VII y X, propionil coenzima A carboxilasa y una proteína citosólica linfocitaria. Además, se han mapeado tres enfermedades hereditarias a este cromosoma: la enfermedad de Wilson (Frydman et al 1985), el retinoblastoma (Friend et al. 1986) y el osteosarcoma (Friend et al. 1986).

• Manifestaciones sistémicas

El número de manifestaciones sistémicas es amplio e incluye muchos hallazgos no específicos presentes en otros síndromes cromosómicos. Los hallazgos más característicos son el perfil griego, incisivos con protrusión anterior («dientes de conejo»), orejas mal rotadas y grandes y ausencia de pulgares. La microcefalia está casi siempre presente y generalmente refleja un defecto intracraneal tal como la arinencefalia, la holoprosencefalia, o la agenesia del cuerpo calloso. La anencefalia puede ocurrir ocasionalmente.

La mayoría de las anormalidades esqueléticas asociadas con la deleción de 13q afectan a las manos: ausencia de pulgares, agenesia del primer metacarpiano, y cuarto y quinto metacarpianos fusionados con sindactilia. El quinto dedo del pie puede estar ausente, puede haber costillas supernumerarias, dislocación de cadera y agenesia lumbosacra.

Las anormalidades génito-urinarias son frecuentes e incluyen la presencia de hipospadias, epispadias, escroto bífido, testículos no descendidos, criptorquidia, útero bífido y atresia anal.

• Manifestaciones oculares

Existe una gran variedad de signos externos que han sido observados en niños con deleciones 13q: hipertelorismo, epicantus, ptosis palpebral y microftalmía. Sin embargo, la más importante manifestación oftalmológica del síndrome de deleción 13q es el retinoblastoma. Éste se encontró en el 85% de los niños con síndrome de deleción 13q clínicamente detectable observado en la serie de Niebuhr (1977).

Las deleciones son también una causa importante de retinoblastoma en niños sin hallazgos dismórficos. De hecho, el 5 a 10% de todos los retinoblastomas pueden estar asociados con la deleción de una porción de 13q (Liberfard et al. 1984). Es importante detectar tales deleciones por dos razones: primero, establecer la heredabilidad del tumor, esto es, aunque solamente un 40% de todos los retinoblastomas son hereditarios, el 100% de esos que ocurren sobre la base de una delecion germinal en 13q se heredan de forma autosómica dominante con penetrancia alta. Segundo, las mutaciones con mutaciones germinales en el gen del retinoblastoma tienen un riesgo aumentado de padecer otros tumores (generalmente osteosarcoma).

• DELECIONES EN EL CROMOSOMA 18

El síndrome 18p- fue descrito por primera vez por De Grouchy y cols en 1963. La deleción l8p es más frecuente en mujeres (Wilson et al. 1979) y su incidencia parece depender de la edad materna. Así, en un estudio realizado (Rethore et al. 1987) se ha visto que el 53% de las madres tenían más de treinta años cuando dieron a luz a su hijo afecto y el 21% tenían más de cuarenta años.

• Manifestaciones sistémicas

Son muy variables y en realidad no existe un síndrome clínico específico. Existe un retraso en el crecimiento pre y postnatal, grados variables de retraso mental y diferentes características dismórficas.

Este síndromes se ha asociado a diferentes endocrinopatías de origen autoinmune: Diabetes mellitus, Hipotiroidismo, Hipertiroidismo, Hipoparatiroidismo y Artritis reumatoide entre otras.

Aproximadamente un 10% de los pacientes tienen malformaciones cerebrales severas.

• Manifestaciones oculares

Entre un 40 y un 65% de los casos ptosis, pliegues epicantales, estrabismo e hipertelorismo. Otros hallazgos menos frecuentes lo constituyen: microftalmía, glaucoma, coloboma, queratocono, leucoma corneal y ciclopía.

• Deleción del brazo largo del cromosoma 18

Aparece con la misma frecuencia que la deleción anterior, aunque la repercusión de la edad materna es menos relevante.

• Manifestaciones sistémicas

Los hallazgos fenotípicos del Síndrome 18q- son bastante característicos. Entre ellos se incluyen: retraso en el crecimiento pre y postnatal, retraso en el desarrollo psicomotor, hipotonía muscular y características dismórficas bastante típicas (orejas grandes, hipoplasia facial, boca de tiburón, cuello corto, y manos grandes entre otros). En un 70% de los casos se observa microcefalia.

• Manifestaciones oculares

Los hallazgos más frecuentes son: hipertelorismo, nistagmus, pliegues epicantales, estrabismo, ptosis y palidez del disco óptico.

• DELECIÓN 11p13

La deleción 11p13 es la causa de una aniridia definida no sólo como la ausencia clínica de iris, sino también por sus formas incompletas que pueden estar reducidas a algunas zonas hipoplásicas. Se asocia generalmente a una ambliopía profunda consecutiva a una hipoplasia foveolar con nistagmus de fijación. Esta agenesia parece corresponder a un defecto en la copia activa de proteína humana PAX6 (Churchill et al. 1996). Se observa un glaucoma de naturaleza disgenésica en el 50-75% de los casos, más frecuente en el adolescente y adulto joven que en el niño. Por ello se deben realizar revisiones oculares anuales de la PIO posteriores al diagnóstico de la anomalía iridiana.

Se distinguen dos formas epidemiológicas claramente diferenciadas:

La forma hereditaria es la más frecuente y se observa en el 85% de los casos, la aniridia se encuentra clínicamente aislada es bilateral y completa y siempre se asocia a una ambliopía profunda. El glaucoma existe en el 75% de los casos, es una afección autosómica dominante y corresponde a una anomalía genética del locus para el enzima fosfatasa ácida 1 que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 2 (locus ANI).

La forma esporádica es mucho más rara (15% de los casos) y casi siempre unilateral. Sin embargo presenta un importante interés clínico y genético, ya que se asocia en un 20% de los casos, sobre todo cuando es bilateral, a un nefroblastoma o tumor de Willns, raro tumor embrionario (unitaleral en el 87-95% de los casos) que afecta a 1 de cada 10.000 niños de la población general. Además de la aniridia, el nefroblastoma se asocia en un 15% de los casos a otras anomalías congénitas (microcefalia, hemi-hipertrofia, retraso mental, malformaciones auriculares y urogenitales entre las que se encuentra otro tumor embrionario, el gónadoblastoma (Jotterand et al. 1990). Se constituye así el síndrome WAGR (Wilms+ aniridia + anomalías urogenitales + retraso mental (Digeorge 1966), en el cual la frecuencia de aniridia (1 de cada 73) es significativamente más elevada que en la población general (1 de cada 50000). Este síndrome y su forma incompleta WA son la consecuencia de una pequeña deleción cromosómica 11 p13 que afecta al brazo corto del cromosoma 11 (locus AN2) que corresponde a los locus de los genes de la catalasa y de la subunidad beta de la FSH. Cuando esta deleción se encuentra presente en una aniridia el riesgo de padecer tumor de Wilms oscila del 50 al 90% (Mannens et al. 1991). Por ello es indispensable en presencia de una aniridia infantil definir rápidamente su carácter hereditario o no realizando una encuesta genética y un cariotipo. Si la deleción 11p13 se demuestra, el examen clínico del niño debe orientarse hacia la búsqueda del retinoblastoma realizando controles ecográficos mensuales.

Otras deleciones

La deleción 13q14 conduce al retinoblastoma.

La deleción 17plI.2 se expresa fenotípicamente por el síndrome de SmithMagenis (retraso mental, telecanto, ptosis, estrabismo, miopía, anomalías iridianas, catarata, hipoplasia del nervio óptico, desprendimiento de retina y microcórnea). Forma parte de una lista de aproximadamente 2.000 síndromes de muy baja frecuencia en los cuales las manifestaciones oculares más frecuentes afectan al iris y a la posición de los ojos.

• Anomalías de los cromosomas sexuales

• SÍNDROME DE TURNER

El Síndrome de Turner se da en individuos fenotípicamente femeninos pero cuyo genotipo corresponde a un solo cromosoma X (60% de los casos), un mosaico de la forma 45X/46XX o un solo cromosoma X normal con una anomalía estructural en el otro cromosoma X (deleción del brazo corto, isocromosoma del brazo largo o cromosoma en anillo) (Hall et al. 1982).

El complemento cromosómico 45X es la anormalidad citogenética más frecuente en abortos (18%). Se estima que aparece en un 9% de los abortos espontáneos y en un 1,4% de todas las concepciones. Este síndrome se presenta con una frecuencia de 1/3.000 niñas nacidas. La letalidad prenatal del cariotipo 45X y su relativa benignidad después del nacimiento se explica por la alta proporción de mosaicismos entre las supervivientes (cercano al 40%).

• Manifestaciones sistémicas

Turner fue el primero en describir el síndrome de infantilismo sexual, estatura corta, pterigium coli y cubitus valgus Ford et al en 1959 demostraron el cariotipo 45,X.

Los genitales externos son femeninos, sin embargo se asocia a una agenesia ovárica que da lugar a amenorrea primaria y a otras anomalías viscerales entre las que destaca la coartación aórtica, las anomalías renales y las esqueléticas y el linfaedema de extremidades que suele estar presenta al nacimiento. Estos pacientes generalmente tienen una inteligencia normal. Pueden desarrollar problemas psicológicos en la pubertad debido a la falta de desarrollo de características sexuales secundarias. El tratamiento cíclico con estrógenos y progesterona permite el desarrollo de estos caracteres secundarios y de menstruación.

• Manifestaciones oculares

Las anomalías oculares primarias son raras: estrabismo (33%), ptosis (15-30%), hipertelorismo (10%), hipermetropía (17-40%), ambliopía (40%), hendiduras parpebrales antimongoloides (10%) y discromatopsia en el eje rojo-verde (10%) (tabla 3).

• SÍNDROME DE KLINEFELTER

Afecta a varones que poseen dos cromosomas X y uno Y (47XX"Y), aunque aproximadamente un 15% de los pacientes son mosaicos, con dos o mas líneas celulares distintas (Thopmson 1980). Es la más frecuente de las anormalidades de la diferenciación sexual ocurriendo en 1 de cada 500 varones. El mosaico más frecuente es 46,X/47,XXY.

Discromatopsias (protanopia, deuteranopia) infantil, por lo que es dificil realizar el diagnóstico aunque pueden presentar hipospadias, ectopia testicular e hipoplasia peneana. El desarrollo intelectual es normal en la mayor parte de los casos y el diagnóstico se efectúa después de la pubertad. La muerte de la línea celular germinal conduce a la hialinización de los túbulos seminíferos con azoospermia y atrofia testicular. Esto generalmente conlleva esterilidad, aunque algunos mosaicos han sido fértiles. Los niveles de testosterona en plasma son aproximadamente la mitad de los valores normales, aunque pueden variar considerablemente. Los niveles de FSH y LH, así como los niveles de estradiol en plasma están típicamente elevados. Aparece la ginecomastia en la pubertad y el riesgo de cáncer de mama es hasta 20 veces más frecuente que en varones normales, aunque bastante más bajo que en hembras normales. La obesidad y las venas varicosas aparecen en un tercio a la mitad de los pacientes.

• Manifestaciones oculares

Los signos oculares son infrecuentes (Duke-Elder 1976). Se han publicado casos de anoftalmos bilateral con ausencia completa de nervios ópticos, quiasma y tractos ópticos (Welter DA et al. 1974).

Otras anormalidades oculares incluyen: anomalías refractivas, colobomas uveales, retinosis pigmentaria, estrabismo, ptosis, heterocromía de Fuchs, queratocono posterior, hendidura parpebral horizontal y ectopía cristaliniana. En general todos estos signos son poco frecuentes y no específicos.

Quizá el hallazgo más interesante del síndrome sea la presencia de discromatopsias o anormalidades del color ligadas al cromosoma X, tales como la protanopia y deuteranopia (tabla 3).

• SÍNDROME DEL X FRÁGIL O SÍNDROME DE MARTIN-BELL

Es una anomalía genética (Maino et al. 1990) que se asocia a anomalías generales y oculares en hijos varones de madres portadoras. Se asocia a retraso mental y algunas mujeres heterozigotas pueden presentar algunos rasgos. Consiste en una fragilidad en el brazo largo del cromosoma X, concretamente en el punto Xq27, siendo este hallazgo variable de unas personas a otras e incluso de un cultivo a otro.

• Manifestaciones sistémicas

Los rasgos clínicos se caracterizan fundamentalmente por: cara alargada, pabellones auriculares grandes y rotados y aumento de tamaño testicular que aparece después de la pubertad.

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Dedicatoria

Este trabajo es dedicado para todas aquellas personas que están pasando por esta etapa de su vida que día a día luchan por un futuro mejor cabe recalcar también el agradecimiento a nuestra bióloga quien participo para que este trabajo se lleve a cabo.

Facultad de ciencias de la salud

E.P. de Obstetricia

Bióloga: Tavera Aragón Mariela

RAMOS JARA JUDITH ELVA

SALAS ARIAS MELANY

DE LA CRUZ QUISPE JELITZA KATERIN

ORIHUELA LARICO DIANA

AGUIRRE ORCOAPAZA LIVIA

FARFAN CHAMBI FATIMA

I SEMESTRE

2017

Autor:

Diana Orihuela Larico