Antibióticos y bacterias resistentes a antibióticos de las plantas de tratamiento de aguas residuales

Resumen

La presencia de antibióticos y otros fármacos en el medio ambiente es un problema de salud pública, estos antibióticos provenientes del consumo humano y animal se encuentran en el influente, el lodo activado de los tanques de digestión, y en el efluente, y de esta manera se distribuyen ampliamente en el suelo y el agua. La adsorción, biodegradación, desinfección y separación de membrana son las formas para remover antibióticos en las plantas de tratamiento de aguas residuales, a pesar de ello muchos antibióticos no pueden ser totalmente removidos y su presencia en el efluente, nos lleva a dos grandes problemas, la presencia de bacterias resistentes a antibióticos, y la formación de genes de resistencia a esos antibióticos que puede transferirse a otras bacterias. Además recientemente se están enfocando en los productos de degradación de los antibióticos los cuales también pueden generar resistencia bacteriana. Estas bacterias resistentes generan un gran costo social por lo que hay que promover mayor inversión en investigación y desarrollo de nuevas drogas.

ABSTRACT

The occurrence of antibiotics and other pharmaceuticals in the environment has become an increasing public concern, antibiotics are human and animal consumption have been frequently detected in sewage, activated sludge, digested sludge, and effluents, reveal the presence of a broad range in soil and water. Adsorption, biodegradation, disinfection, and membrane separation were the dominant removal routes for antibiotic in different wastewater treatment processes of wastewater treatment plants (WWTPs). Many antibiotics cannot be removed completely in wastewater treatment processes and would enter into environment via effluent and sludge. Low concentrations of antibiotics in STPs can provide or contribute to a selective pressure facilitating the acquisition or proliferation of antibiotic resistance among bacteria and transfer resistance genes to non-resistant bacteria. Transformation products of pharmaceuticals in environment may possess their own biological activity that contributes to resistance of antibiotics. Effects of antibiotic resistance are societal costs. This suggests that more resources should be directed to research and development of new antibiotics.

Introducción

En los últimos años el foco de investigación medioambiental se ha extendido desde los contaminantes clásicos como pesticidas a unos contaminantes emergentes como los antibióticos los cuales son usados en medicina humana y veterinaria, también como promotores del crecimiento. Los antibióticos de tres fuentes mayores (industria, hospitales y casa) son primero descargados en las aguas residuales con o sin pre tratamiento in situ y luego entran en las plantas de tratamiento de aguas residuales municipales. Sin embargo muchos estudios han demostrado que las plantas de tratamiento de aguas residuales no pueden remover los antibióticos completamente y ellos finalmente entran en el medio ambiente vía el efluente o el lodo.

Aunque las concentraciones de antibióticos residuales en el medio ambiente es muy baja ng/L a &µg/L en el agua y &µg/K a mg/K en el suelo ellos atraen la atención a nivel mundial porque los antibióticos y sus productos de transformación (metabolitos) pueden desarrollar bacterias resistentes a antibióticos y genes resistentes a antibióticos en el largo plazo y tener serio impacto en el ecosistema.

Debido al desarrollo de tecnología analítica como la cromatografía y la espectrometría se pueden detectar niveles trazas de antibióticos en muestras tomadas del medio ambiente así se han encontrado antibióticos en el lodo, sedimento y suelo así como en el agua superficial y el agua subterránea.

Sin embargo esos estudios no mencionaban nada sobre la transformación y el destino de los antibióticos.

Los principales problemas en el Perú son los vertimientos de aguas residuales no tratadas adecuadamente que pueden ser domesticas o de actividades productivas. La mayoría de los ríos peruanos están contaminados por el vertimiento incontrolado de sustancias nocivas provenientes de las descargas de uso minero metalúrgico, industrial y agrícola. A este tipo de polución causada por la contaminación de sustancias químicas peligrosas se añade la contaminación causada por la eliminación de las excretas en los ríos y lagos sin ningún tratamiento previo. Alrededor de 1500 centros poblados colindantes a los ríos de las tres vertientes descargan sus aguas negras en los cursos de agua contaminándolas. Los cálculos estiman que el 86% de los vertimientos domésticos no reciben ningún tratamiento. Por su parte la minería informal ha producido problemas en la salud de los trabajadores mineros y de la población que vive a los alrededores de las minas.

Con el crecimiento de las ciudades, cada vez se hace más evidente el daño a la salud que ocasionan los desagües dispuestos sin tratamiento en los cursos de agua, así como lo complejo y costoso que resulta tratarlos. Según cifras oficiales en el Perú solo se trata el 22% de los desagües urbanos, nivel muy bajo si lo comparamos con Brasil (62.9%) y Chile (82.3%). La disposición de los desagües sin tratamiento y de los residuos sólidos en los cursos de agua, las explotaciones industriales y agrícolas sin control de sus impactos ambientales y la deforestación de las cuencas siguen deteriorando las fuentes de agua que utilizan las poblaciones, principalmente en la costa del país.

Abancay capital del departamento de Apurímac tampoco cuenta con una planta de tratamiento de aguas residuales y sus desagües son vertidos en los ríos El Mariño y el Rio Pachachaca, contaminando los cultivos rio abajo, el ecosistema y afectando la salud humana.

Varios tipos de fármacos como antibióticos, estrógenos, e ingredientes activos de drogas son encontrados en el medio ambiente en bajas concentraciones. Los contaminantes orgánicos en el suelo se miden en partes por millón, la concentración de fármacos encontrados en el medio ambiente son mucho más bajos y se miden en partes por billón. Recientes investigaciones sugieren que aun en bajas concentraciones, las drogas en el medio ambiente ejercen efectos adversos en la ecología y la salud humana. Por ejemplo, la hormona sintética 17a etinilestradiol produce disrupción endocrina aún en concentraciones de nanogramos por litro, concentraciones encontradas en los efluentes de aguas residuales tratadas.

Residuos de fármacos humanos y animales son introducidos en el medio ambiente por diversas formas pero principalmente de descargas de plantas de tratamiento de aguas residuales o aplicación en el suelo de lodos de las aguas residuales y estiércol animal. Muchos ingredientes activos en los fármacos son transformados solo parcialmente en el cuerpo y así son excretados como una mezcla de metabolitos y formas activas en los sistemas de aguas residuales. Aunque las plantas de tratamiento de aguas residuales remueven algunos fármacos durante el proceso de tratamiento, la eficiencia de remoción varía de planta a planta. La investigación tiene que ser centrada en tres grupos de fármacos: disruptores endocrinos, agentes biocidas, y antibióticos. A pesar de recientes investigaciones de fármacos en el medio ambiente, se carece de información importante del destino y efectos a largo plazo.

Antibióticos humanos y animales

Los antibióticos son ampliamente usados en humanos y animales para tratar infección bacteriana. Además los antibióticos son usados como promotores de crecimiento en animales de granja, aditivos alimenticios en granjas de peces, y drogas coccidostaticas (Toxoplasma y Criptosporidium) en la industria de aves de corral. La Tabla 1 nos muestra el consumo de tetraciclinas en humanos y animales y la figura 1 nos da una comparación del uso de antibióticos en los Estados Unidos, de dos diferentes fuentes. El Instituto de Salud Animal estima que la cantidad de antimicrobianos usados en los Estados Unidos es alrededor de 50 millones de libras por año, de los cuales 17,8 millones por año es de uso animal.

Antibióticos de los efluentes de plantas de tratamiento de aguas residuales

La ocurrencia de 56 clases de antibióticos ha sido detectada en aguas residuales municipales (incluyendo influente y efluente), alrededor del mundo. Todos los antibióticos detectados estuvieron en concentraciones traza de ng/L a &µg/L. Excepto para los B lactamicos estos resultados emparejan bien con los patrones de consumo de antibióticos. Para los B lactamicos a pesar de su alta proporción de consumo humano (50-70%), no fue observado frecuentemente por sus propiedades inestables. El estudio de los antibióticos fue principalmente conducido en 4 regiones: Este de Asia, Norte América, Europa y Australia.

En el lodo activado de plantas de tratamiento de aguas residuales 17 clases de antibióticos pertenecen a 5 diferentes clases (sulfonamidas, quinolonas, tetraciclinas, macrolidos y otros) han sido detectados en tres regiones (Este de Asia, Norte América, Europa) Los niveles de concentración en el lodo activado van de &µg/kg a mg/Kg.

Los procedimientos de remoción de antibióticos en aguas residuales incluyen adsorción, biodegradación, desinfección y separación de membrana. Sin embargo la mayoría de antibióticos puede ser eliminada parcialmente en procesos de tratamiento de aguas residuales incluyendo tratamiento primario, el tratamiento secundario,digestión de lodos, filtración de arena, y la separación de membrana.

Los cálculos fueron hechos para un total de 200 drogas prescritas, determinadas por Intercontinental Marketing Services (IMS), se predijo las concentraciones de drogas en aguas residuales no tratadas basadas en la prescripción popular de drogas. Se asume también que cada persona produce 320 Litros de aguas residuales por día. La concentración de antibióticos en aguas residuales no tratadas se muestra en la Tabla 2.

Considerables esfuerzos para medir antibióticos en sistemas de tratamiento de aguas residuales en la Unión Europea y los Estados Unidos. En la tabla 3 se muestra antibióticos que encontraron en aguas residuales tratadas (a) y no tratadas.

La tabla 3 también muestra que en casos donde los antibióticos fueron medidos en ambos el influente (aguas no tratadas) y el efluente (aguas tratadas), bajas concentraciones fueron encontradas en el efluente lo cual sugiere una remoción parcial. A pesar de estos bajos niveles de antibióticos su continua descarga en las aguas residuales, levanta preocupación acerca de sus efectos ecológicos adversos y contribución al desarrollo de resistencia microbiana que impacta en la salud humana.

Resistencia bacteriana en plantas de tratamiento de aguas residuales

Estudios muestran que las condiciones en plantas de tratamiento de aguas residuales son favorables para la proliferación de bacterias resistentes a antibióticos las cuales pueden transferir genes de resistencia a bacterias no resistentes. La transferencia horizontal de genes puede ser lograda de las siguientes formas:

• Conjugación

• Transducción

• Transformación

Diferencias en el diseño de plantas de tratamiento y su operación pueden influenciar en el destino de bacterias resistentes y genes de resistencia en aguas residuales.

Goni monitoreo las bacterias resistentes a antibióticos en el rio Arga en España para evaluar el impacto de las descargas de plantas de tratamiento de aguas residuales en aguas naturales. Basados en test de susceptibilidad a antibióticos se encontró que la resistencia contra 21 de los 22 antibióticos investigados se incrementó entre las cepas de Enterobacteriacea y Aeromonas coleccionadas rio abajo del punto de descarga de aguas residuales. Scwartz investigo la presencia de bacterias resistentes a antibióticos en biofilms coleccionados de aguas residuales de hospitales y municipios, agua de rio y agua para beber en Alemania. Enterococos resistentes a Vancomicina y Enterobacterias resistentes a Betalactamicos fueron encontrados más frecuentemente en biofilms de aguas residuales. Además genes resistentes a antibióticos como vanA, mecA, y ampC fueron encontrados en niveles más altos en aguas residuales hospitalarias.

Remoción de antibióticos en aguas residuales

Las concentraciones de algunos antibióticos y otros compuestos farmacéuticos en aguas residuales pueden ser reducidos o eliminada en sistemas de tratamiento biológico de aguas residuales usando el proceso de lodos activados. El componente clave responsable de la remoción de contaminantes es el tanque de aireación conteniendo los microorganismos (lodo activado). Contaminantes no volátiles como fármacos son removidos principalmente por biodegradación y/o proceso de adsorción. Otros mecanismos como la volatilización o la foto degradación son insignificantes o inexistentes. Procesos de desinfección como la clorinacion o tratamiento con rayos ultravioleta los cuales son destinados para remover patógenos, no solo reducen las bacterias resistentes a drogas también pueden contribuir a eliminar algunos fármacos en aguas residuales. Sin embargo no todas las plantas de tratamiento incluyen un proceso de desinfección y muchas instalaciones solo desinfectan sus efluentes estacionalmente.

Existen tres escenarios de degradación biológica para los antibióticos en plantas de tratamiento, los antibióticos podrían sufrir:

• Mineralización a dióxido de carbono.

• Transformación a compuestos más hidrofóbicos, los cuales se reparten en el lodo activado.

• Transformación a compuestos más hidrofilicos los cuales permanecen en al agua.

Sin embargo muchos estudios de biodegradación solo reportan la desaparición de un compuesto original pero no elucidan la formación de metabolitos.

Recientes estudios que intentaron identificar los productos de biodegradación en aguas residuales indican que los metabolitos de los fármacos no son muy diferentes de sus compuestos originales. Los metabolitos del trimetropin poseen estructura similar al compuesto original.

Es claro que conocer cuánto del antibiótico original es descargado en el medio ambiente no es suficiente, también es importante recopilar datos de la naturaleza y cantidades de los productos de degradación debido a que la transformación de un compuesto biológicamente activo no necesariamente equivale a detoxificacion.

Tanto el Ciprofloxacino como la tetraciclina su principal mecanismo de remoción es la adsorción en el lodo activado.

La adsorción es un importante mecanismo de remoción para el ciprofloxacino y la tetraciclina pero no para el sulfametoxazol y trimetropim. Los antibióticos adsorbidos aplicados en tierra poseen una especial preocupación debido a que los antibióticos que permanecen biológicamente activos pueden potencialmente influenciar la selección de bacterias resistentes a antibióticos en el medio terrestre. La actividad antibacteriana de los antibióticos en la tierra se mantiene.

Productos microbianos solubles (SMP)

El SMP es un compuesto orgánico producido durante el metabolismo de los microorganismos y la descomposición de la biomasa.

El SMP son difícilmente biodegradable y la cinética de su degradación es muy lenta. El SMP puede ser removido del efluente usando una variedad de diferentes tecnologías pero el proceso más efectivo es la ADSORCION por carbón granular activado.

Factores que causan la liberación de SMP:

• Concentración de equilibrio: los microorganismos secretan estos productos para mantener la condición de equilibrio a través de la membrana celular.

• Hambre: cuando los microorganismos están con hambre secretan SMP.

• Presencia de una fuente de energía: incrementa la excreción de SMP

• Muerte acelerada por sustrato: la muerte de algunas bacterias resulta en descarga de SMP.

• Deficiencia de nutrientes: Si la presencia de nutrientes está en bajas concentraciones, el SMP puede ser producido para captar el nutriente requerido.

• Estrés medioambiental: El SMP es producido en respuesta al stress medioambiental como temperatura extrema, variación de pH, shock osmótico y salinidad, o en respuesta a sustancias toxicas como metales pesados.

• Crecimiento bacteriano normal y metabolismo: se puede producir a través de la degradación biológica de alimentación sintética que contiene suero de leche, el petróleo crudo y sacarosa.

Este SMP conforma el lodo activado.

Impacto ecológico de antibióticos y resistencia bacteriana

La introducción de aguas residuales domesticas tratadas en los recursos hídricos ha llegado a ser común en áreas urbanas, con varios programas de reciclamiento de agua operado en los Estados Unidos. A nivel mundial la introducción de efluentes de aguas residuales en los acuíferos de agua potable es una empresa crítica para satisfacer el agua potable necesaria de ciudades densamente pobladas. Con el rehúso de aguas residuales tratadas se incrementa la preocupación sobre que antibióticos y bacterias resistentes son introducidas en los sistemas de agua para beber debido al riesgo de exposición humana. La figura 4 muestra las posibles rutas que los antibióticos y genes resistentes a antibióticos pueden tomar durante su pasaje de plantas de tratamiento de aguas residuales, escorrentías agrícolas a los consumidores de agua tratada.

En muchos casos los puntos de descargas de plantas de tratamiento de agua residual municipal localizadas rio arriba de una estación de bombeo son la principal fuente de antibióticos y bacterias resistentes a antibióticos en los suministros de agua. Sin embargo, filtraciones, escorrentías, lagunas de aguas residuales, operaciones de alimentación de animales y aplicación a la granja de sedimentos de laguna también llevan a la contaminación de los recursos de agua. La cantidad de bacterias resistentes a antibióticos que terminan en los suministros de agua dependen del proceso de desinfección empleado durante el tratamiento y si la desinfección es empleada estacionalmente o durante todo el año.

Unos pocos reportes documentaron antibióticos y genes de resistencia a antibióticos en aguas para beber y sistemas de distribución de agua. La presencia de genes de resistencia antibiótica en sistemas de agua potable posee un alto riesgo para la salud debido al potencial para transferir genes a bacterias patógenas que podrían más tarde infectar humanos.

Un estudio de los efectos eco toxicológicos del ciprofloxacino en el medio ambiente acuático mezclado con otros dos productos farmacéuticos, triclosan (biocida) y tergitoNP10 (surfactante) demostraron un impacto significativo en la biomasa de algas.

Campos monitoreo la toxicidad microbiana de dos antibióticos de amplio espectro (cloranfenicol y oxitetraciclina) en cultivos de lodo activado nitrificante. No hubo cambios en la estructura del biofilm y en la tasa de nitrificación cuando 10 a 250 mg/L cloranfenicol fue aplicado al cultivo, 100 mg/L de oxyteraciclina inhibió la nitrificación. En general clortetraciclina y ácido oxolinico (quinolona de primera generación) fueron los antibióticos más tóxicos para lodo activado y bacterias nitrificantes.

EC50 es la cantidad de antibiótico a la cual se inhibe el 50% de la población de microorganismos.

La sinergia y efectos antagónicos de una mezcla de fármacos en el humano y la ecología no pueden ser descartada y necesita ser investigada en una evaluación de riesgos. Por ejemplo fue demostrado que una mezcla de ibuprofeno, prozac (fluoxetina) y ciprofloxacino produjo 10 a 200 veces más toxicidad en el plancton, plantas acuáticas y peces.

En este modelo, la resistencia antibiótica representa ya sea bacterias resistentes o genes resistentes que son medidos usando técnicas de biología molecular, como la reacción en cadena de la polimerasa. Desde que los residuos de antibióticos y la relación a la resistencia de antibióticos son influenciados por otros factores como la tasa de crecimiento de resistencia antibiótica o transferencia de genes resistentes a antibióticos, estos factores son importantes considerar cuando se diseña modelos de evaluación de riesgo.

Para futura mitigación, la atención debería ser enfocada en optimizar el diseño y operación de plantas de tratamiento de aguas residuales para lograr el máximo de remoción de antibióticos. Mientras varios tratamientos en la producción de agua potable como carbón activado, ozonacion, tecnologías de membrana son efectivos en reducir la concentración de microcontaminantes, estas tecnologías no son asequibles para muchas plantas de tratamiento municipales. Por ejemplo filtración de arena el cual remueve partículas coloidales también remueve partículas que han absorbido antibióticos. Clorinacion también ha mostrado incrementar la remoción de trimetropin sulfametoxazol y ciprofloxacino. Las plantas de tratamiento que incluyen tratamientos con cloruro ferroso incrementan el porcentaje de remoción de tetraciclina, significando que la precipitación de tetraciclinas con sales metálicas también contribuye a la remoción.

Para la eliminación de antibióticos biodegradables en el proceso de lodo activado, el tiempo de retención solida parece jugar un rol crítico en la remoción de antibióticos. Remoción más eficiente de antibióticos biodegradables como sulfametoxazol y trimpetropin estuvo bajo condiciones de tiempo de retención solida larga y fue atribuido a cometabolismo durante el proceso de nitrificación. Por ejemplo bioreactores de membrana operando bajo tiempos de retención solida largos podrían lograr una remoción más eficiente que un convencional proceso de lodo activado.

Para una evaluación de riesgos completa de fármacos en el medio ambiente, será importante incluir productos de transformación persistente debido a que estos compuestos pueden poseer su propia actividad biológica que puede contribuir al efecto adverso ecológico y en la salud. Con el avance y la disponibilidad de instrumentación analítica sensible para la identificación de compuestos como cromatografía liquida, espectrometría, muchos productos de degradación y metabolitos están siendo identificados.

Finalmente, toxicidad, metabolitos y mezclas de microcontaminantes son necesarios para lograr una evaluación fiable de consecuencias ecológicas y en la salud humana. En un estudio dirigido a remover los contaminantes orgánicos de un tratamiento de aguas residuales industriales, se encontró que a pesar de la remoción completa de contaminantes tóxicos conocidos (dietanolamina) en el agua residual la toxicidad de los efluentes fue más alta. Esto implica que la mayoría de los efectos observados después del tratamiento biológico puede ser atribuida a la formación de metabolitos los cuales no han sido identificados. La calidad de agua actual necesita actualizar los niveles aceptables de microcontaminantes que determina cuan clara el agua debería ser antes de ser descargada en el medio ambiente. Esto reduciría los riesgos en la salud y es crítico para el agua residual reciclada dentro del sistema de abastecimiento de agua potable.

Siete lugares fueron seleccionados para investigar la resistencia bacteriana a antibióticos usando una técnica modificada de dilución en agar. Bajo nivel de resistencia fue extendido para ampicilina, tetraciclina, penicilina, vancomicina y estreptomicina, pero no para Kanamicina. Las poblaciones resistentes se han reducido a altos niveles de antibióticos sugiriendo que un mecanismo intrínseco fue responsable para la resistencia múltiple a drogas exhibida a bajas dosis. Estiércol de lechería contiene más bacterias resistentes que otros sitios. Bacterias aisladas de un canal de lechería, un lago por un hospital y un jardín residencial mostro frecuencias de resistencia de 77, 75, 70%. Incidencia de resistencia a tetraciclina fue más prevalente 47-89% del total de bacterias. Pseudomonas, Enterococcus, Enterobacteria y Burkholderia son los reservorios dominantes de resistencia a altos niveles de droga. Los reservorios medioambientales de resistencia incluyen patógenos oportunistas y constituyen un problema a la salud pública.

Consumo de antibióticos en animales

La tetraciclina fue el antibiótico más prescrito y vendido tanto en animales de granja como aves de corral. Aminoglicosidos, penicilinas y macrolidos en el ganado vacuno. La cantidad de principio activo de antibiótico consumido por unidad de peso de alimento de origen animal producido fue 107.4mg/Kg para leche y carnes rojas, 249,5 mg/Kg para carne de pollo y huevo. Totalmente fue estimado que 133mg de antibiótico fue usado por Kg de leche, carne y huevo producido en el 2010.

Resistencia a los antibióticos, por qué es un problema difícil de resolver

Varios procedimientos como el trasplante de órganos, quimioterapia para el cáncer y cirugía ortopédica tendrían un alto riesgo sin la posibilidad de antibióticos efectivos. El acceso a antibióticos eficientes es de valor crucial para la sociedad. Sin embargo se conoce que todo uso de antibiótico lleva al desarrollo de resistencia bacteriana. Una causa de preocupación es que firmas farmacéuticas han reducido las inversiones en investigación y desarrollo de antibióticos a favor de otras drogas con mayores incentivos financieros.

Para solucionar el problema es necesario hacer dos cosas

• Preservar la eficiencia de las presentes sustancias restringiendo su uso

• Desarrollar nuevas drogas.

Ambos objetivos no se pueden lograr simultáneamente.

La carencia de incentivos y vigilancia son razones importantes por las que la resistencia a los antibióticos es difícil de resolver. Los recursos necesarios para investigación y desarrollo de nuevas drogas podrían ser proporcionados por una cuota impuesta al uso de antibióticos. Como la cuota podría incrementar el precio de los antibióticos eso podría servir como un incentivo para reducir el consumo de antibióticos y así contribuir a preservar la eficiencia de las presentes sustancias.

Conclusiones

• Para futura mitigación la atención debería ser enfocada en optimizar el diseño y operación de plantas de tratamiento de aguas residuales para lograr un máximo de remoción de antibióticos.

• Como un tópico emergente en el campo del medio ambiente los estudios se conducen principalmente en Este de Asia, Norteamérica, Europa y Australia.

• 56 clases de antibióticos correspondientes a 6 clases (Betalactamicos, sulfonamidas, quinolonas, tetraciclinas, macrolidos y otros han sido detectados en plantas de tratamiento de aguas residuales alrededor del mundo.

• Las formas de remoción de antibióticos en plantas de tratamiento de aguas residuales incluyen: adsorción, biodegradación, desinfección y separación de membrana.

• Además de estudiar los compuestos originales de los antibióticos es necesario estudiar los productos de transformación debido a que estos compuestos pueden poseer actividad biológica, contribuyendo al efecto adverso ecológico y en la salud humana.

• El principal efecto de los antibióticos en el medioambiente es la formación de bacterias resistentes a antibióticos, así como la formación de genes resistentes a antibióticos y su posterior transferencia a otras cepas bacterianas que afecten la salud humana y al ecosistema.

• No nos olvidemos que el consumo de grandes cantidades de antimicrobianos en animales de granja y aves de corral está contribuyendo a empeorar el problema.

• La presencia de antibióticos en el influente, el efluente de aguas residuales tiene una gran repercusión en la ecología, la salud pública, la Economía.

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Autor:

Juan Luis Zegarra Chávez

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN AGUSTÍN DE AREQUIPA

UNIDAD DE POSGRADO DE LA FACULTAD DE MEDICINA

DOCTORADO EN SALUD PUBLICA

ECONOMIA, ECOLOGIA Y SALUD

DOCENTE: Augusto Roberto Apaza Vargas

AREQUIPA – PERÚ

2014