Incidencia de reacciones adversas medicamentosas en portadores de VIH

Resumen

El objetivo del presente trabajo de investigación fue determinar la incidencia de las reacciones adversas medicamentosas en 82 pacientes portadores del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH/SIDA) según esquemas de tratamiento. Se tomo en cuenta a todos los pacientes atendidos desde enero del 2008 hasta diciembre de 2009, obteniendo una incidencia de las reacciones adversas de dispepsia 97 %; seguida por cefalea 84%, dolor abdominal 76%, astenia 67%, nauseas/vómitos y insomnio al 60% dentro del género masculino y, en el género femenino en dispepsia 100 %; seguida por cefalea 89%, dolor abdominal 44%, astenia y nauseas/vómitos al 56%. Las drogas que más se usaron fueron zidovudina 300 mg., lamivudina 150 mg., neviparina. La incidencia de las reacciones adversas en grupos etarios comprendidas entre los 20 – 29 se muestra al 100% en dispepsia y dolor abdominal, 80% en artralgia; seguidos por el grupo etario 30 -39 se muestra al 100% en dispepsia y cefalea, 75% astenia, 65% insomnio, seguidos por el grupo etario 40 -49 se muestra al 68% náuseas y vómitos, 48% EDA, seguidos por el grupo etario 50 -59 se muestra al 48% artralgia, seguidos por el grupo etario 60 a más se muestra al 73% mialgia, 48% mareos, 32% vértigo. Identificando 33 tipos de esquemas, se encontró que el esquema 1 (zidovudina 300 mg.; lamivudina 150 mg.; neviparina 200 mg) y el esquema 2 (zidovudina 300 mg.; lamivudina 150 mg.; efevirenz 600 mg.) fueron los más utilizados (53%).

Palabras clave: "TARGA" Tratamiento Antirretroviral, Incidencia, VIH/SIDA, efectos adversos.

SUMMARY

The objective of this research work was to determine the impact of the adverse drug reactions in 82 patients carriers of the Virus of human immunodeficiency (HIV) according to treatment. Took into account all patients served from January 2008 until December 2009, with an incidence of adverse reactions of dyspepsia 97%; followed by headache 84 per cent, 76 per cent, asthenia 67% abdominal pain, nausea / vomiting and insomnia to 60% in male and female gender in dyspepsia 100%; followed by 89%, 44% abdominal pain headache, asthenia and nausea / vomiting to 56 per cent. The drug most used were zidovudine 300 mg., lamivudine 150 mg., neviparina. The incidence of adverse reactions in between 20-29 age groups is 100% in dyspepsia and abdominal pain, arthralgia 80%; followed by the age group 30-39 is 100% in dyspepsia and headache, 75% asthenia, 65% insomnia, followed by the 40-49 age group is shown to 68% nausea and vomiting, 48% EDA, followed by the 50-59 age group shows 48% arthralgiafollowed by the group age 60 to more shows 73% myalgia, 48% dizziness, 32% Vertigo. Identifying 33 types of schemes, it was found that the scheme 1 (zidovudine 300 mg.; lamivudine 150 mg.; neviparina 200 mg) and schema 2 (zidovudine 300 mg.; lamivudine 150 mg.; efevirenz 600 mg.) were the most frequently used (53%).

Key words: "TARGA" antiretroviral treatment, incidence, HIV and AIDS, adverse effects.

Introducción

El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) reconocido por primera vez el año 1981 en Estados Unidos, cuando los Centros para el control y la prevención de enfermedades (CDC), comunicaron la aparición inexplicable de neumonía por Pneumocystis carinii, así como del Sarcoma Kaposi en varones homosexuales previamente sanos. Las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana necesitan terapia antirretroviral altamente activa por el resto de sus vidas1. Desde el 2004, el Ministerio de Salud (MINSA) del Perú brinda un acceso universal al tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), desde entonces ha observo un cambio perceptible en el patrón de morbilidad y mortalidad de los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), con una notable disminución del riesgo de padecer infecciones oportunistas y un aumento de la calidad de vida.

La decisión del inicio del tratamiento debe basarse en tres elementos: la presencia o ausencia de sintomatología, la carga viral y el recuento de linfocitos CD4+ 2. Numerosos estudios reflejan una alta frecuencia de reacciones adversas medicamentosas (RAM) asociados al actual tratamiento contra el VIH; los pacientes reconocen y atribuyen a los antirretrovirales como los causantes de sus molestias, de tal modo que interfieren con sus actividades diarias. Al menos el 40% de los pacientes que empiecen a recibir TARGA sufrirán una o más manifestaciones de reacciones adversas y probablemente tendrán que modificar su fármaco terapia durante el primer año.La incidencia de las RAMA (reacciones adversas medicamentosas de antirretrovirales) es alta en el momento inicial de la terapia y el uso de combinaciones de estos fármacos antirretrovirales ha conducido al reconocimiento de los efectos adversos de los mismos. Estos incluyen: toxicidad mitocondrial (incluyendo acidosis láctica, hepatotoxicidad, pancreatitis y neuropatía periférica); anormalidades metabólicas (redistribución grasa y cambios en la composición corporal, hiperlipidemia, hiperglicemia, resistencia a la insulina, entre otros); eventos hematológicos adversos: (anemia, neutropenia, trombocitopenia); reacciones alérgicas (rash cutáneo, reacciones de hipersensibilidad). A pesar de que en el Perú se brinda un acceso universal al TARGA existen pocos estudios al respecto, por lo que la realización de este trabajo no fue nada fácil, a pesar de ello se logro culminar con el objetivo de determinar la incidencia de RAM al tratamiento antirretroviral, identificar las RAM más frecuentes y determinar los factores asociados a la presencia de RAM que se presentaron en el Centro Médico Naval (CEMENA) pudiendo servir de base para posteriores investigaciones 1, 3, 4, 5.

Los pacientes que reciben el TARGA son sometidos a una evaluación clínica, virológica e inmunológica en forma periódica; estos son parámetros imprescindibles para el monitoreo de la eficacia, adherencia y efectos adversos del TARGA. Es este continuo seguimiento y registro, lo que permite estudiar de forma idónea la ocurrencia de las RAMA y los factores que influyen en ellas 2, 3.

En el Perú, a pesar de existir una política nacional de acceso universal al TARGA, hay pocos estudios al respecto. La determinación de la incidencia de RAMA, nos daría a conocer el problema, y la identificación de sus factores asociados; permitiría una mejor elección de la terapia inicial, que se adapte cada vez más a las características del paciente, contribuyendo a una mejor adherencia al tratamiento13. Se decidió desarrollar la presente investigación con el objetivo de determinar la incidencia de RAMA que presentaron los pacientes VIH/SIDA, al recibir el tratamiento antirretroviral según esquemas estandarizados del programa TARGA; en el Centro Médico Naval para así lograr sus combinaciones correctas para una adecuada prescripción médica basada en parámetros y factores que hagan que el tratamiento sea cada vez más personalizada.

Así se estudio como objetivo general determinar la incidencia de las principales RAMs en pacientes VIH/SIDA con tratamiento antirretroviral del servicio de EETT del Centro Médico Naval "CIRUJANO MAYOR SANTIAGO TAVARA", durante el periodo Enero 2008- Diciembre 2009, así como en objetivos específicos:

• Determinar el número de pacientes distribuidos según esquema de tratamiento Antirretroviral

• Identificar la incidencia de las reacciones adversas asociados a los esquemas de tratamiento antirretroviral estandarizado del Centro Médico Naval.

• Identificar los medicamentos antirretrovirales que causaron más reacciones adversas durante el tratamiento.

El permiso tramitado fue realizado en la universidad Norbert Wiener y en el Centro Médico Naval.

Marco teórico

EL SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA)

El SIDA es causado por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), que destruye o daña las células del sistema inmune de las personas interfiriendo en la capacidad del cuerpo de luchar efectivamente contra los virus, bacterias y hongos que causa la enfermedad.

La infección por VIH hace que la persona sea más susceptible a infecciones que normalmente el cuerpo humano puede resistir como la neumonía, la meningitis y cierto tipo de cáncer. Al Virus y a la infección se les reconoce como VIH. El término SIDA es utilizado para catalogar a las etapas tardías de la infección por el Virus del VIH. Normalmente, los glóbulos blancos y anticuerpos atacan y destruyen a cualquier organismo extraño que entra al cuerpo humano, esta respuesta es coordinada por un tipo de células llamados linfocitos CD4. Desafortunadamente, el VIH ataca específicamente a los linfocitos CD4 y entra en ellos, una vez dentro el virus les inyecta su propio material genético y los utiliza para replicarse o hacer copias de sí mismo. Cuando las nuevas copias del Virus salen de las células a la sangre, buscan a otras células para atacar. Mientras, las células de donde salieron mueren. Este ciclo se repite una y otra vez, por lo tanto; muchas copias del VIH se producen todos los días. Para defenderse de esta producción de virus, el sistema inmune de una persona produce muchas células CD4 diariamente. Sin embargo, el virus gana, el número de células CD4 disminuye progresivamente y la persona sufre de inmunodeficiencia, lo cual significa que la persona no puede defenderse de otros virus y bacterias que causan enfermedades 9, 11, 14, 15.

Fisiopatología ó Patogenia del VIH

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), aislado por primera vez en 1983, es el agente causal del Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), que representa la expresión clínica final de la infección.

La característica más importante es la destrucción del sistema inmune, pero el VIH también origina una serie de manifestaciones neurológicas y tumorales. Esto es debido al doble tropismo del VIH; por un lado, como todos los lentivirus infecta las células de la estirpe macrofágica y por otro, presenta un tropismo especial por los linfocitos CD4. Se conocen 2 tipos de virus: VIH-1 y VIH-2, siendo VIH-1 el responsable de la epidemia en occidente 2, 9, 11.

Estructura del VIH

El VIH es un virus ARN que pertenece a la familia retroviridae, concretamente a la subfamilia lentivirus. Como todo retrovirus se caracteriza por poseer la enzima transcriptasa inversa, capaz de sintetizar ADN a partir del ARN viral. Posee una estructura esférica, de aproximadamente 110 nm de diámetro, dentro de la cual se pueden diferenciar tres capas:

http://www.google.com.pe/ctv.es/USERS/fpardo/imagen/vihciclo.gif&imgrefurl.

• Capa externa o envoltura: formada por una membrana lipídica, donde se insertan las glucoproteínas gp120 (glucoproteína de superficie) y gp41 (glucoproteína trans membranal) y proteínas derivadas de la célula huésped entre las que se encuentran receptores celulares y antígenos de histocompatibilidad de clase I y II. Debajo de la membrana lipídica, se encuentra la proteína matriz p17 que se une a la gp41.

• Cápside icosaédrica: formada por la proteína p24.

• Capa interna o nucleoide: contiene el ARN viral, la nucleoproteínas p7 y algunas enzimas (proteasa, integrasa, transcriptasa interna). El genoma del VIH está formado por dos moléculas de ARN monocatenario, idénticas, de polaridad positiva. Además de los tres genes estructurales característicos de los retrovirus (env, gag y pol) presenta una serie de genes reguladores (tat, rev, nef, vif, vpr, vpu, vpx y tev) que determinan la síntesis de las proteínas reguladoras, imprescindibles en la replicación viral 2, 9.

Ciclo de Replicación:

El HIV se especializa en las células blancas de nuestro sistema inmunológico (CD4). Estas células son las células T ayudantes y controlan la respuesta del sistema inmunológico a infecciones.

El HIV requiere los siguientes pasos para penetrar e infectar una célula:

• Fusión. Para invadir una célula CD4, el HIV necesita adherirse o encajarse en ella. Este proceso se conoce como fusión. Para eso usa dos receptores: el receptor CD4 y su co-receptor. Las células CD4 se conocen de esa manera porque tienen el receptor CD4. El HIV en su cubierta tiene unas proteínas que son afines con el receptor CD4 esta es la glucoproteina gp 120 y gp 41.

El HIV deposita en la célula su RNA además de sus enzimas. Estas enzimas son la intregrasa, la transcriptasa inversa y la proteasa

• Transcripción inversa. Tras la fusión del virus a la célula se traduce el material genético mediante la enzima llamada transcriptasa inversa que permite la conversión del RNA vírico en una copia de DNA provírico.

• Integración. Este DNA proviral se integra en el DNA de la célula huésped mediante una enzima vírica la integrasa que lleva acabo la inserción del genoma del HIV en el DNA de la célula hospedadora.

• Transcripción. Los provirus integrados son duplicados por los genes celulares normales cada vez que se divide la célula. Así toda la progenie de la célula infectada originalmente contendrá DNA del retrovirus. El DNA provírico es transcrito a RNA y traducido en proteínas para producir cientos de copias del retrovirus infeccioso.

• Ensamblaje y gemación. Las largas cadenas de proteínas emigran hacia la membrana o corteza de la célula y comienzan a reensamblarse, creando un virus de HIV inmaduro. Este HIV inmaduro sale de la célula por gemación y se lleva parte de la membrana celular. Esto daña la célula CD4 y eventualmente causa que muera después de haber creado muchas copias del HIV.

• Maduración. Otra enzima, la proteasa HIV, es crítica para la fase final del ciclo del HIV. Esta enzima convierte el HIV inmaduro, no infeccioso, en la forma infecciosa, mediante división de proteínas cruciales que se redistribuyen dentro del virus después de salir éste por gemación de una célula humana infectada.

Debido a su manera de reproducirse, el HIV tiene un efecto devastador en el sistema inmunológico. Mientras se reproduce, el virus destruye cada vez a más células T. Las células coordinadoras del sistema inmunológico quedan eliminadas, dejándonos expuestos a infecciones oportunistas. 9, 27, 32

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Mecanismos de transmisión.

Transmisión sexual, transmisión parenteral, transfusión de sangre, trasplante de órganos y tejidos, Transmisión transversal, Intrauterina, parto, lactancia.

Estadios de la infección

La replicación del VIH es un proceso activo y dinámico que empieza con la infección aguda y perdura durante toda la infección, incluso en la fase de latencia clínica. En la infección por VIH se distinguen las siguientes etapas:

• Primoinfección

Tras la entrada en el organismo, el virus se disemina a través de los órganos linfoides y del sistema nervioso. En esta etapa de primoinfección (periodo ventana de 4- 12 semanas), no es posible detectar anticuerpos específicos frente al VIH, pero sí existe una actividad cito tóxica, que sugiere que la respuesta celular es más precoz e importante en el control inicial de la replicación viral que la síntesis de anticuerpos.

El paciente infectado puede persistir asintomático o presentar un cuadro clínico caracterizado por un síndrome mononucleósido (30-70% de pacientes, a menudo inadvertido). Es una etapa donde inicialmente los niveles de viremia son altos (carga viral elevada), así como el número de CD4 infectados. A los 10-20 días del contagio irá apareciendo el antígeno p24 circulante (2-6 semanas). Paulatinamente aparecerán diferentes tipos de anticuerpos e inmunidad celular, coincidiendo con la desaparición del antígeno p24 y el descenso de virus circulante y CD4 infectados 9,16.

Los linfocitos infectados y los viriones libres quedan atrapados en la red de células dendríticas de Langerhans de los ganglios linfáticos produciendo una hiperplasia folicular. Como consecuencia de la virulencia de las cepas infectantes y de la intensidad de la respuesta antiviral generada por el huésped, se alcanza una carga viral basal tras la primoinfección, dato de gran valor pronóstico en la evolución de la infección. Aún así, esta respuesta antiviral no consigue erradicar el virus. Se compara la evolución de la infección por VIH con un tren que se dirige a un obstáculo 2, 9, 11.

La cifra de CD4+/ (mL en sangre indica la distancia a la catástrofe y la carga viral la velocidad con que está avanzando el tren.(metáfora del tren). Una medida de viremia es el mejor y más precoz marcador pronóstico; mientras que los cambios en el nivel de CD4+ circulante se detectarían con un mayor retraso 9, 27.

• Fase crónica asintomática

La viremia disminuye respecto a la primoinfección, pero el virus continúa replicándose, sobretodo en tejido linfoide, el gran reservorio de la infección. Sólo en una proporción muy baja de los linfocitos infectados (<1%) el VIH se replica de forma activa, en el resto permanece de forma latente. La carga viral en los órganos linfoides es entre 10 y 10.000 veces superior a la circulante, con tendencia progresiva a igualarse. Los niveles de CD4+ se mantienen relativamente estables, pero van descendiendo paulatinamente. Esta fase es asintomática, con o sin adenopatías, plaquetopenia o mínimos trastornos neurológicos 2, 9.

• Fase avanzada o SIDA

Con el tiempo se da una incapacidad progresiva del sistema inmunitario para contener la replicación viral, que junto a la emergencia de variantes más agresivas (cepas X4) que aumentarán la destrucción inmunológica, desplazará ese equilibrio entre virus y huésped a una fase de replicación viral acelerada y de profunda inmunosupresión. El deterioro del sistema inmune, "agotamiento", se refleja en la disminución de la respuesta humoral y celular: disminuyen los niveles de anticuerpos p24, anticuerpos neutralizantes, actividad cito tóxica y el número de linfocitos CD8.

Esta etapa se caracteriza por la aparición de infecciones oportunistas y síntomas constitucionales, descenso de los niveles de CD4+ (menor de 200/µL) y aumento de la carga viral, igualándose la carga viral circulante y la de los ganglios linfáticos.

La mediana de progresión a sida es de 10 años, alrededor del 20% progresan a SIDA en menos de 5 años y un 10% no habrá progresado a los 20 años (progresores lentos).

Los factores asociados a la no progresión pueden ser de carácter inmunológico (respuesta CTL anti-VIH más potente y niveles altos de anticuerpos neutralizantes), virológico (niveles bajos o indetectables de viremia, infección por cepas virales menos virulentas) o de carácter genético (predisposición genética para sintetizar con mayor eficacia factores solubles inhibidores de la replicación viral)2, 9.

Clasificación de la infección por VIH.

La clasificación vigente de la infección por el VIH es la formulada por los Centers for Disease Control (CDC) en 1993 Se trata de un sistema clínico-inmunológico por el que los infectados se clasifican en función de su eventual sintomatología y de su recuento de linfocitos CD4+

Fuente: PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE HARRISON" 16 edición Kasper Hauser, Braunwal longo, Jauci Hamenson,

La categoría clínica A incluye a sujetos con primoinfección y asintomáticos, con o sin linfadenopatía generalizada persistente. La categoría clínica B engloba a pacientes que presenten o hayan presentado síntomas debidos a enfermedades no pertenecientes a la categoría C, pero relacionadas con la infección por el VIH o cuyo manejo y tratamiento suelen verse complicados debido a la presencia de infecciones oportunistas 2, 9, 11.

En la categoría clínica C se integran aquellos pacientes que presentan o han presentado alguna de las complicaciones ya incluidas en la definición de SIDA de 1987 más otras tres nuevas que se añadieron con posterioridad y que fueron aceptadas también por la OMS para Europa Con fines de vigilancia epidemiológica, en Estados Unidos se consideran como casos de SIDA a los pacientes incluidos en las categorías C1,

C2, C3, A3 y B3, mientras que en nuestro país, se excluyen las dos últimas y solo se cuentan como casos de SIDA los pertenecientes a la categoría clínica C (C1, C2 y C3).

Métodos de Diagnóstico:

Los métodos de diagnósticos se clasifican en:

• Métodos directos: demuestran la presencia de virus o de sus constituyentes (proteínas y ácidos nucleicos).

• Cultivo viral.

• Detección de ácidos nucleicos: PCR, bDNA, NASBA, etc.

• Antigenemia

• Métodos indirectos: demuestran la respuesta inmunitaria (humoral o celular).

• Detección de anticuerpos específicos (pruebas serológicas):

• Pruebas de selección: ELISA, aglutinación, etc.

• Pruebas de confirmación y suplementarias: WB, RIPA, IFI, LIA, etc. Investigación de la inmunidad celular específica. La determinación de anticuerpos en suero es la metodología más utilizada para el diagnóstico de la infección por VIH. Como prueba de selección se utiliza mayoritariamente el enzimoinmunoanálisis (ELISA), que determina anticuerpos IgG específicos anti-VIH 8, 9.

Se basa en la captura sobre una base antigénica, específica del VIH, de los anticuerpos anti-VIH presentes en la muestra de suero. Presenta una gran sensibilidad (superior del 98% con las técnicas desarrolladas actualmente) pero el número de falsos positivos en grupos de bajo riesgo puede ser significativo. Por ello, una prueba de ELISA positiva ha de ser repetida y posteriormente confirmada mediante alguna de las pruebas de confirmación.

Habitualmente por la técnica de Western Blot (WB) o inmunoelectrotransferencia, que tiene similar sensibilidad a ELISA, pero mayor especificidad 2,9.

• La carga viral (CV): es el número de copias de ARN viral (cada virión tiene dos copias de ARN, dividiendo entre dos la CV tendremos el número de viriones circulantes en plasma). Los resultados de carga viral se expresan en copias/ µL, en log10, en cambios en el porcentaje o el número de veces que se incrementa o reduce la carga viral. En la actualidad se utilizan tres métodos de detección de la CV en plasma: retrotranscripción y amplificación o RT- PCR (Amplicor HIV-1 Monitor, Roche); método de ADN ramificado o bDNA (Quantiplex HIV RNA Assay, Chiron) y replicación secuencial de ácidos nucleicos o NASBA (Nuclisens, Organon Teknika) 2, 9, 27.

Las técnicas ultrasensibles actuales consiguen detectar entre 20 y 50 copias/mL Este test posee gran sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo (validez interna) y reproducibilidad (validez externa), por lo que resulta un buen marcador.

Las características más importantes de la CV son que puede detectarse en casi la totalidad de los pacientes infectados, es la resultante del equilibrio dinámico entre los distintos compartimientos virales y entre las distintas cuasiespecies y las determinaciones son reproducibles. Se debe tener en cuenta la existencia de factores colaterales a la infección que pueden alterar significativamente los niveles de CV, que no existe equivalencia directa entre los distintos métodos y que cada método tiene su límite de detección, fuera del cual los valores pierden su fiabilidad. En la práctica clínica la CV se utiliza para determinar el síndrome compatible con una infección aguda por VIH, la valoración inicial de una infección por VIH, la decisión de iniciar tratamiento y como marcador de respuesta terapéutica. El nivel de CV es el mejor marcador para predecir la progresión a SIDA y la supervivencia. Las cifras de CD4+ tienen un menor valor pronóstico, quizás porque los cambios se producen con retraso respecto a los cambios en la viremia. La reducción de la CV por debajo de 50 copias/ Ml se ha asociado a mayor duración de la supresión de la replicación viral. El "nadir" o punto más bajo alcanzado es importante para definir el riesgo de rebote de la CV y la posibilidad de resistencias2, 9, 10.

Infecciones oportunistas

CMV: citomegalovirus; VVZ: virus varicela zoster;

VHA: virus hepatitis A; VHB: virus hepatitis B. 9

TRATAMIENTO

Actualmente existen guías para el tratamiento con medicamentos antirretrovirales en personas con VIH. El propósito de los medicamentos antirretrovirales es reducir la cantidad de virus en la sangre hasta tener niveles bajos o no detectables aunque esto no significa que el virus haya desaparecido. Esto generalmente se logra con la combinación de tres o más medicamentos; la meta del tratamiento de SIDA es encontrar el tratamiento más sencillo que tenga pocos efectos colaterales. La respuesta al tratamiento se mide por niveles del VIH en sangre (carga viral). Estos niveles deben ser medidos al inicio del tratamiento y cada 3 a 4 meses 8, 13.

Flujograma para ingreso a TARGA del Ministerio de Salud.

FUENTE: Ministerio de salud DIGEMID – CENAFIM/ ESN PC ITS – VIH/SIDA-2004

• Programa de Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad

La supresión de la replicación del VIH es un componente esencial en la prolongación de la vida y en la mejoría de la calidad de vida de los pacientes con infección por el VIH. De cualquier manera, el médico y el paciente deben ponerse de acuerdo en un plan, en función de la información de la que se disponga hasta ese momento. Para tratar de facilitar este proceso, el departamento de Salud y Servicios Sociales de Estados Unidos ha publicado una serie de normas que se actualizan frecuentemente, como "Principles of Therapy of HIV Infection", "Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents" y "Guidelines for the Prevention of Opportunistic Infections in Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus" 11, 13 20.

Medicamentos Antirretrovirales Aprobados Por La FDA

NITR: Nucleósidos inhibidores de la transcriptase reversa.

NNITR:No Nucleosidos Inhibidores de la transcriptasa reversa.

IP: Inhibidores de proteasa 13, 26.

Interacciones Medicamentosas de los Antirretrovirales

• Inhibidores Nucléosidicos de la Transcriptasa Inveversa

Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa tienden a presentar interacciones en forma de toxicidad aditiva y sinérgica, pero como se eliminan principalmente mediante los riñones, y no a través del hígado, no alteran mucho el sistema del CYP450. AZT (zidovudina) se transforma mediante las glucuroniltransferasas del hígado, y los medicamentos que alteran estas enzimas pueden aumentar o reducir la concentración de AZT en la sangre.

d4t (estavudina), no tomar simultáneamente con metadona, ganciclovir, anfotericina B, antineoplásicos, pentamidina, dapsone, flucitocyna, interferón, claritromicina, rifabutin.

El ABC (abacavir) es el único INTI que se descompone mediante la misma enzima que metaboliza el alcohol; por ello, el consumo concurrente de alcohol puede elevar la concentración del fármaco en la sangre.

El tenofovir (TDF): Puede aumentar la concentración plasmática del ddI, tanto amortiguado como con recubrimiento entérico, de forma radical (en más del 50% según algunos estudios). . Cuando se use esta combinación, es necesario reducir la dosis de ddI y vigilar la aparición de toxicidades. El tenofovir puede reducir la concentración de atazanavir, por lo que habrá que aumentar la dosis de este último o reforzarlo con ritonavir. Por otra parte, el atazanavir al igual que el lopinavir eleva la concentración de tenofovir, pero no suele ser necesario ajustar la dosis.

Lamivudina: La trimetoprima (constituyente del cotrimoxazol) causa una elevación leve de los niveles plasmáticos de lamivudina; sin embargo, no se requiere ajuste de dosis salvo en pacientes con función renal deteriorada.

• Inhibidores No Nucleosídicos de la Transcriptasa Inversa

Eficaces contra VIH-1. Inactivan a la enzima al unirse a sitio de catálisis. No requieren de fosforilización intracelular. Resistencia por mutación. Se metabolizan por CYP450. Efavirenz se considera con estrecho rango terapéutico; disminuye la Cp del fenobarbital, metadona y la rifampicina disminuye Cp del efavirenz. Con los IP: aumenta Cp ritonavir y nelfinavir y disminuye Cp indinavir, amprenavir y saquinavir

Nevirapina se conoce la Cmin eficaz pero no se ha determinado la C min tóxica CYP3A4 hepatotoxicidad hepatitis 1%, Sd Stevens-Johnson 0.3% se contraindica asociar Ketoconazol y rifampicina, reduce Cp de Inhibidores de la Proteasa.

• Inhibidores de la Proteasa

Los inhibidores de la proteasa inhiben el último paso en la replicación viral, la maduración, impidiendo la liberación de viriones maduros infectantes. Resistencia por mutación del gen de la proteasa Pobre biodisponibilidad oral por metabolización entérica y hepática. Todos son sustratos e inductores CYP se metabolizan fundamentalmente CYP3A4 y CYP2C y además son sustratos de la Glucoproteina p.

Lopinavir + ritonavir (LPV/r): Interviene en el metabolismo hepático, citocromo P450 y 3A, por lo que puede producir múltiples interacciones medicamentosas. No es recomendable la coadministración con analgésicos (meperidina y piroxicam) antihistamínicos, ciertas drogas cardíacas (amiodarona, flecainamida acetato o quinidina) hipnóticos (alprazolam, lorazepan, diazepan, midazolam, ciertos psicotrópicos o con Rifampicina. RTV disminuye los niveles de estradiol. Aumenta el metabolismo de teofilina, por lo que requiere aumentar dosis. RTV también incrementa los niveles de claritromicina. La dexametasona disminuye las concentraciones de lopinavir. LPV y RTV aumentan las concentraciones de algunos citostáticos y antimicóticos. Estrecho rango terapéutico. RTV como inhibidor enzimático, induce a la glucuronil transferasa y al CYP2B6.

Atazanavir no se produce una respuesta virológica adecuada en pacientes intensamente pretratados. Se desconoce si es debido a la disminución de concentraciones de atazanavir por tenofovir o a la falta de potencia intrínseca frente a cepas de virus VIH altamente resistentes.

Nelfinavir único IP que se utiliza sin RTV como potenciador. La adición de TDF a nelfinavir no afecta a la farmacocinética del nelfinavir, con lo que pueden ser utilizados conjuntamente sin riesgo de interacciones.

Ciertas interacciones pueden ocasionar una mayor toxicidad. Este es el caso de la adición de rifampicina a regímenes con ritonavir + saquinavir.

Esquemas de Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad del Ministerio de Salud.

FUENTE: Ministerio de salud DIGEMID – CENAFIM/ ESN PC ITS – VIH/SIDA-2004

Considerar "Nunca tratado" a todo paciente que jamás recibió antirretrovirales o que los recibió por un periodo no mayor de 30 días.

AZT=Zidovudina NVP= Nevirapina d4T= Estavudina

3TC=Lamivudina EFV= Efavirenz DDI= Didanosina

(*)En los casos de pacientes con anemia moderada o severa antes o durante el tratamiento se utilizará d4T ó DDI en lugar de AZT.

Esquema de Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad del Hospital María Auxiliadora.

FUENTE: Ministerio de salud DIGEMID – CENAFIM/ ESN PC ITS – VIH/SIDA-2004

• Necesidades de cambio del terapéutico

La decisión de cuando cambiar el régimen terapéutico debe llevarse a cabo con precaución y teniendo en cuenta diversos factores como son: la historia clínica y los exámenes físicos recientes, los niveles plasmáticos del ARN del VIH que se han hecho en dos ocasiones diferentes, el recuento absoluto de células T CD4 y los cambios de dichos cálculos, las opciones terapéuticas restantes, tomando en consideración la potencia, los posibles patrones de resistencia de los tratamientos previos y la posibilidad de que el paciente ha de cumplir/tolerar el tratamiento. Hay diversos motivos para considerar un cambio de terapia antirretroviral. Falla terapéutica que debe sospecharse ante el incremento de la carga viral o el descenso en el recuento de linfocitos T CD4 (absoluto o porcentual) o por la progresión clínica de la enfermedad. La falla terapéutica puede deberse a diversas causas, entre las que se incluyen la resistencia primaria o adquirida del virus a uno o varios fármacos, las alteraciones de la absorción y los consiguientes niveles plasmáticos sub terapéuticos y la falta de adherencia al tratamiento por parte del paciente 8,11, 13.

Las especiales características del virus determinan que cuando las terapias menos activas como el no cumplimiento con el tratamiento creen las condiciones de presión selectivas que incrementa la posibilidad de aparición de mutantes resistentes; esto puede justificar el fracaso terapéutico, la posible transmisión de cepas resistentes y la utilización inadecuada de los recursos económicos. Toxicidad o Intolerancia son otras dos circunstancias que pueden llevar a la necesidad de modificar el esquema terapéutico elegido 4, 8, 13.

• Consideraciones para el cambio de tratamiento

Como norma general hay que evitar añadir un solo fármaco. Se recomienda introducir un mínimo de dos fármacos nuevos que el paciente no haya recibido antes. La nueva combinación debe ser sinérgica o aditiva y los fármacos introducidos no presentar resistencia cruzada no toxicidad superpuesta con los utilizados anteriormente. Deberán indicarse un nuevo ITRN mas un ITRNN e IP, contemplando la posibilidad de que el régimen incluya al menos un fármaco que alcance niveles terapéuticos en el SNC (Zidovuidna o Nevirapina)8, 13.

Terapia de Rescate

Indicado en los pacientes que cumplan los criterios de cambio de terapia.

SQV=Saquinavir DDI= Didanosina

RTV=Ritonavirr LPV=Lopinavir

d4T= Estavudina 3TC=Lamivudina

(*) Presentación de dosis única

REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS (RAM)

La OMS define como reacción adversa producida por un medicamento a "cualquier efecto perjudicial o indeseado que se presenta tras la administración de la dosis normalmente utilizadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad" (Comisión de Expertos OMS 1972), considera que los términos "reacción adversa", "efecto indeseable" y "enfermedad iatrogénica" son equivalentes 3.

Según la FDA (The Food AND Drug Administración), considera como reacción adversa: "Cualquier experiencia no deseada asociada con el uso de un medicamento, se considere o no directamente relacionada con el, incluye por tanto, cualquier efecto colateral, daño, toxicidad o reacción de hipersensibilidad, o fallo de la reacción farmacológica esperada. Han sido utilizados diferentes términos equivalentes en la literatura: reacción adversa, efecto indeseable, experiencia adversa, etc. Algunos de estos términos se encuentran hoy día en controversia entre las diferentes organizaciones mundiales 1,7.

Relacionado a su mecanismo de Producción

Las reacciones adversas a los medicamentos son descubiertas la mayor parte de las veces tras una importante y detallada observación de los acontecimientos clínicos que presentan los pacientes expuestos a un determinado fármaco. La descripción clínica de la reacción tiene sus limitaciones para establecer relaciones de causalidad entre la exposición previa a un fármaco y la aparición de una reacción adversa8. Se han desarrollado, como hemos visto, un gran número de métodos útiles para la evaluación de reacciones adversas, pero ninguno de ellos ha sido aceptado de forma unánime. Es más, los resultados de la aplicación de distintos métodos para la evaluación de una misma reacción, pueden ser contradictorios. Es necesario, por lo tanto, continuar avanzando en el desarrollo de nuevos métodos de imputabilidad para la evaluación de reacciones adversas con el objetivo principal de superar aquellos problemas de decisión chica que puedan surgir a la hora de evaluar un determinado acontecimiento tras la exposición a un fármaco. Las reacciones adversas a los medicamentos se producen por mecanismos farmacocinéticas, farmacodinámicos, farmacogenéticos y entre ellas tenemos:

• Efectos colaterales: Son los inherentes a la propia acción farmacológica del medicamento, pero cuya aparición resulta indeseable en un momento determinado a su aplicación.

• Efectos secundarios: Son los debidos no a la acción farmacológica principal, si no a la consecuencia de su efecto buscado.

• Idiosincrasia: Se presentan en algunos pacientes en forma infrecuente y se define como una sensibilidad peculiar a un producto determinado, motivada por la singular estructura de algún sistema enzimático. En general se considera que se trata de un fenómeno de base genética y que las respuestas idiosincrásicas se deben a polimorfismo genético 7,8.

• Hipersensibilidad: Se considera que casi un 30% de las reacciones adversas a los medicamentos son de carácter alérgico. Para su producción es necesario la sensibilización previa del individuo y la mediación de algún mecanismo inmunitario. Por lo tanto es necesaria la noción del contacto previo. Se trata de reacciones de intensidad claramente no relacionada con la dosis administrada si no con los medicamentos de elevado peso molecular, como los poli péptidos, pueden actuar como antígenos, pero, con mayor frecuencia, se trata de fármacos de bajo peso molecular que se unen a una macromolécula y adquieren propiedades antigénicas7,8.

Gell y Coombs han clasificado las reacciones de hipersensibilidad en cuatro tipos:1, 7, 3, 15

• a) Tipo I o Reacción Anafiláctica.

• b) Tipo II o Reacción Citotóxica.

• c) Tipo III o Reacción por complejos antígeno-anticuerpo.

• d) Tipo IV o Reacción de tipo celular.