Expresión del receptor NMDA en el hipocampus

1. Resumen
3. Objetivos
4. Marco teórico
5. Hipocampus
6. Clasificación de la memoria
7. Sustratos neuronales en el aprendizaje
8. Neurotransmisores
9. El glutamato
10. Receptores NMDA
11. Bibliografía

RESUMEN

Para ubicarnos en el origen de la memoria y aprendizaje hay que tener en cuenta que estas funciones están vinculadas al sistema límbico, situado en el centro del encéfalo. Pero una de las zonas de mayor importancia en la consolidación de la memoria y el aprendizaje, se destaca el hipocampus situado en la superficie media de del lóbulo temporal, que le llega información del córtex, y a su vez envía señales neuronales al hipotálamo y el área septal a través del fórnix. Para los procesos desarrollados en el hipocampus ya sea memoria o aprendizaje, se requiere de la transmisión de señales a través de sinapsis que se realiza mediante unas sustancias químicas conocidas como neurotransmisores, de los cuales el de principal importancia de neurotransmisor excitatorio es el glutamato.

DESCRIPCIÓN

Este trabajo comprende la recopilación de cómo se lleva a cabo los procesos de transmisión de información a nivel neuronal y los protagonistas de ella; en donde las neuronas del cerebro se comunican entre sí liberando pequeñas cantidades de neurotransmisores en este caso el glutamato y su receptor el NMDA, dado a su gran importancia en la formación de los procesos de memoria y aprendizaje.

INTRODUCCION

El objetivo de este trabajo consiste en una revisión de los últimos hallazgos acerca de cómo evaluar el receptor NMDA de las neuronas, dado que el hipocampus es el encargado de los mecanismos productores de la memoria y el aprendizaje como lo son los aminoácidos glutamato y aspartato que son sustancias que se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso central (SNC), y ejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Los cuales están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la ME;

Se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fenómeno conocido como potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estos factores han contribuido a estimular la investigación sobre los aminoácidos excitadores; pero fundamentalmente tendremos encuenta al receptor: N-metil-D-aspartato (NMDA) dado al papel que cumple en la transmisión glutamatérgica.

La razón mas sencilla del enfoque del estudio hacia los receptores NMDA, es dado su abundancia en el sistema nervioso, y su implicación en numerosas funciones, algunas de ellas tan importantes para el buen funcionamiento del cerebro como el aprendizaje o la memoria, mientras que en otras ocasiones están implicados en mecanismos de muerte neuronal o en enfermedades como la epilepsia. Sin lugar a dudas, por estas razones, se ha impulsado el estudio de estos receptores en el desarrollo del aprendizaje y memoria.

OBJETIVO

OBJETIVO GENERAL:

• Identificar la función y características del receptor NMDA de las neuronas hipocampales; sirviendo como base a próximos estudios sobre su funcionalidad en la memoria y aprendizaje.

OBJETIVOS ESPECIFICOS:

• Por medio de las características expresadas del receptor MNDA determinar su ubicación y funcionalidad como un tipo de receptor del glutamato.
• Debido a su característica exitatoria, clasificar al glutamato como parte de los principales neurotransmisores en el cerebro.
• Se prestara un mayor enfoque al receptor NMDA, dado que dicho receptor presenta gran distribución en el cerebro, pero principalmente en el hipocampo, donde se originan los procesos de memoria y aprendizaje.

2. MARCO TEORICO

Para abordar el tema del receptor NMDA en las neuronas hipocampales en el cerebro, es necesario empezar por conoce un poco sobre como ocurren los procesos de transmisión de información a nivel neuronal y los protagonistas de ella.

Las neuronas del cerebro se comunican entre sí liberando pequeñas cantidades de neurotransmisor. Este mensajero químico modifica la actividad eléctrica de las neuronas mediante su unión específica a receptores localizados en la superficie neuronal.

Ello da como resultado cambios funcionales en las neuronas, que pueden ser transmitidos a las neuronas vecinas. Este proceso de comunicación neuronal se lleva a cabo en lugares especializados denominados sinapsis. Dentro de la compleja maquinaria sináptica es de destacar el papel central desempeñado por los receptores de neurotransmisores.

La importancia del estudio de las sinapsis y, especialmente, la de los receptores de neurotransmisores en la señalización neuronal, estriba en que la mayoría de los fármacos de importancia clínica, tales como anestésicos, ansiolíticos, anticonvulsivos, etc., o las farmacoterapias que se emplean en el tratamiento de determinadas enfermedades neurológicas, se basan en los mecanismos de acción de los propios receptores de neurotransmisores.

El cerebro está constituido por dos tipos de células, las neuronas y las células gliales, que se diferencian entre sí por su morfología, estructura, bioquímica y, especialmente, por su función. Adicional a esto el cerebro se encuentra dividido anatómicamente por un surco central llamado cisura longitudinal en los hem¡sferios derecho e izquierdo, a la vez unidos por el cuerpo calloso. La superficie de cada hemisferio presenta un conjunto de pliegues que forman una serie de depresiones irregulares, son los surcos o cisuras. 

El hemisferio cerebral izquierdo está especializado en producir y comprender los sonidos del lenguaje, el control de los movimientos hábiles y los gestos con la mano derecha. El hemisferio derecho está especializado en la percepción de los sonidos no relacionados con el lenguaje, en la percepción táctil y en la localización espacial de los objetos.

2.1 HIPOCAMPUS

Para ubicarnos en el origen de la memoria y aprendizaje hay que tener en cuenta que estas funciones están vinculadas al sistema límbico, situado en el centro del encéfalo. Pero una de las zonas de mayor importancia en la consolidación de la memoria y el aprendizaje, se destaca el hipocampus situado en la superficie media de del lóbulo temporal, que le llega información del córtex, y a su vez envía señales neuronales al hipotálamo y el área septal a través del fórnix.

Figura 1. Ubicación del hipocampus en el cerebro

Para los procesos desarrollados en el hipocampus ya sea memoria o aprendizaje, se requiere de la transmisión de señales a través de sinapsis que se realiza mediante unas sustancias químicas conocidas como neurotransmisores, de los cuales el de principal importancia de neurotransmisor excitatorio es el glutamato, pero para poder entender el papel de este y de sus receptores en este caso el NMDA, tenemos que conocer las generalidades del funcionamiento, clasificación y ubicación de estos neutransmisores.

2.2 CLASIFICACIÓN DE LA MEMORIA

El hipocampo está envuelto en la formación de nuevos recuerdos y el más probablemente sirve como un "pulidor" a largo plazo y una zona de la integración para el reciente aprendizaje. Los aspectos más remotos de memoria (el ie, los eventos en el pasado, la información autobiográfica) es probablemente primero procesado a través del hipocampo y las estructuras relacionadas pero en el futuro se "guarda" a lo largo de la corteza en una red.

Existen varias nomenclaturas para la clasificación de la memoria. Algunos ejemplos incluyen la memoria a corto y a largo plazo; la memoria reciente y remota, y la memoria explícita e implícita; y la memoria declaratoria y procesamiento.

No obstante, puede declararse que el hipocampo y las estructuras relacionadas están envueltas en la adquisición de nuevo aprendizaje y recuerdos, particularmente con la referencia a las estructuras cognoscitivas de memoria declaratoria, explícita, y reciente.

2.2.1 Sustratos neuronales en el aprendizaje

Algunos propusieron un substrato al nivel del circuito neural. Aunque es probable que muchos no se hallan descubierto, los más populares son los siguientes:

1. la facilitación: un aumento en el potencial postsináptico después del presinapticaltico que es de frecuencia alta. El calcio puede ser secundario dado que permanece en el interior del canal presináptico cuando el próximo potencial de acción llega. Esto puede explicar el almacenamiento a corto plazo, pero no puede explicar los cambios a largo plazo.

2. Un potencial Posterior: un aumento en los neurotransmisores libera un potencializador para la entrada excitadora rápida que lleva a las neuronas sensibilizándolas para los períodos largos de tiempo.

3. el potencial a largo plazo (LTP): En un estado de prolongada excitación neuronal que es el resultado de la entrada excitadora rápida se aplica a una neurona despolarizada. LTP puede ocurrir los cambios pre y postsinapticamente, y estos cambios pueden ser de naturaleza bastante duradera.

2.2.2 El hipocampo y el potencial a largo plazo

Dada la evidencia que el hipocampo funciona íntegramente para los procesos de memoria (el especialmente nuevo aprendizaje), no debe ser de sorpresa alguna que el hipocampo presenta plasticidad que permite permanecer activo a largo plazo, después de que el estímulo inicial ha cesado, mientras asume un nivel de activación inicial o estímulo.

El potencial a largo plazo ocurre cuando se despolariza las neuronas piramidales y son estimuladas por la entrada excitadora. La base del neurofisiológica para el LTP se relaciona ciertamente a un subtipo de NMDA del receptor del glutamato. Cuando el ligamiento ocurre al nivel de este receptor, hay entrada del calcio. El receptor de NMDA se ha propuesto como el mecanismo básico del aprendizaje, porque posee la habilidad asociar diferentes señales, por todo esto es necesario saber que son los neurotransmisores, su función y cual es el papel de los receptores en ellos.

2.3 NEUROTRANSMISORES (NT)

Los receptores de los Neurotransmisores son complejos proteicos presentes en la membrana celular. El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la mayoría de los Neurotransmisores. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas precursoras captadas por la neurona para formar el correspondiente Neurotransmisor, el cual se almacena en la terminación nerviosa dentro de vesículas.

Algunas moléculas neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminación, pero en cantidad insuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa.

Un Potencial de acción (PA) que alcanza la terminación puede activar una corriente de calcio y precipitar simultáneamente la liberación del Neurotransmisor, desde las vesículas mediante la fusión de la membrana de las mismas a la de la terminación neuronal. Así, las moléculas del Neurotransmisor son expulsadas a la hendidura sináptica mediante exocitosis y la estimulación o el bloqueo de los receptores postsinápticos pueden aumentar o disminuir la síntesis presináptica de los Neurotransmisores.

Figura 2. Esquema de la neurotransmición.

Los Neurotransmisores se difunden a través de la hendidura sináptica y se unen inmediatamente a sus receptores activándolos, induciendo una respuesta fisiológica, dependiendo del receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).

2.3.1 Principales neurotransmisores

Existen muchas moléculas que actúan como Neurotransmisores y se conocen al menos 18 Neurotransmisores mayores, varios de los cuales actúan de formas ligeramente distintas.

Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales Neurotransmisores excitatorios del sistema nervioso central (SNC), que están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la Medula espinal (ME) y también se encuentran los Neurotransmisores inhibitorios.

2.3.2 Transporte de los neurotransmisores

Para el desarrollo y buen funcionamiento de los neurotransmisores es necesario conocer como estos son transportados a nivel de sistema nervioso central. En la actualidad se conoce la existencia de dos tipos de transportadores de los Neurotransmisores esenciales para la neurotransmisión y son:

– El transportador de recaptación, localizado en las neuronas presinápticas y en las células plasmáticas, bombea los Neurotransmisores desde el espacio extracelular hacia el interior de la célula, repone el abastecimiento de Neurotranmisores, ayuda a concluir su acción y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles por debajo del umbral tóxico. La energía necesaria para este bombeo del Neurotransmisores proviene del ATP.

– El otro tipo de transportador se localizado en la membrana de las vesículas donde se concentran los Neurotransmisores para su posterior exocitosis. Estos transportadores son activados por el pH citoplasmático y el gradiente de voltaje a través de la membrana vesicular.

Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente iónico transmembranan, y el glutamato se transporta desde las vesículas hasta el citoplasma, aumentando su concentración hasta niveles potencialmente tóxicos.

Los criterios que se tienen en cuenta para identificar a una sustancia como neurotransmisor son semejantes a los que mencionamos cuando hablamos del sistema nervioso autónomo (básicamente, la acetilcolina y adrenalina).Se han utilizado técnicas de citoquímica y de fraccionamiento subcelular con bastante éxito, las cuales han permitido aislar estos componentes y así estudiarlos. Recordemos los criterios:

a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales presinápticas y en las neuronas de donde estas terminales provienen.

Si decimos que una sustancia debe estar presente en algún sitio, significa que su distribución y concentración son particulares. Ésto quiere decir que también tendríamos que identificar los componentes celulares necesarios para su fabricación (enzimas, precursores, metabolitos, etc.), para su transporte (si es que se producen en el soma neuronal para ser liberados a nivel de las terminales) y para su procesamiento una vez liberados (en este caso, la recaptura del neurotransmisor, que constituye uno de los mecanismos de in activación).

b) El transmisor debe liberarse de la terminal presináptica por estimulación nerviosa. Sabemos que para que estos procesos se realicen es necesario el calcio, y por lo mismo, los canales iónicos por los cuales este ion penetra a la terminal.

c) Su acción. El investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como transmisor produzca los mismos cambios iónicos que la estimulación sináptica directa; (sea con electricidad o químicos). Sin embargo, este tipo de estudios requiere registrar intracelularmente la terminal o neurona postsináptica por largo tiempo e, idealmente, contar con una sustancia que antagonice específicamente al transmisor natural. Si el antagonista bloquea los efectos tanto de la estimulación eléctrica como los de la sustancia en cuestión, a dosis semejantes, entonces podremos decir que existe identidad de acción.

2.4 PRINCIPAL AMINOÁCIDO EXCITADOR: EL GLUTAMATO

La gran mayoría de la comunicación entre las neuronas del SNC se realiza por aminoácidos neurotransmisores. Los aminoácidos reconocidos como neurotransmisores son cinco: ácido g-aminobutírico (GABA), glicina, taurina, ácido glutámico y ácido aspártico. Los tres primeros tienen efectos predominantemente inhibitorios, mientras que los dos últimos son normalmente excitatorios. De todos ellos, los más abundantes y fisiológicamente más importantes, son glutamato y GABA.

El glutamato es un aminoácido que está implicado en la mayoría de las funciones normales del Sistema Nervioso Central (SNC), es el mayor mediador de señales excitatorias y de la plasticidad del Sistema Nervioso, pero también puede ser altamente neurotóxico.

Debido a las múltiples acciones fisiológicas en las que interviene su concentración en el espacio extracelular no debe sobrepasar ciertos límites, para ello la homeostasis de los sistemas glutamérgicos (metabolismo, mecanismos de liberación, receptores y transportadores) están finamente regulados. El glutamato debe estar presente en concentraciones correctas, en el momento y en el lugar correcto.

Los sistemas neuronales producidos por un exceso de glutamato en el espacio extracelular, inducen a una sobreactivación de los receptores de glutamato, cuyo resultado es la muerte celular, tanto neuronal como glial (astrocitos, oligodendrocitos y microglia). El glutamato en este caso actúa como una neurotoxina, pudiendo representar una vía final común en afecciones neurológicas. En afecciones agudas se produciría un fenómeno de excitotoxicidad aguda y en afecciones neurológicas crónicas de excitotoxicidad lenta o crónica.

La concentración de glutamato en la hendidura sináptica depende de la cantidad de glutamato liberado, de la velocidad a la que es liberado, y de la velocidad con que es eliminado de la hendidura sináptica. La acumulación sináptica de cantidades elevadas de glutamato y su acción prolongada sobre los receptores de glutamato postsinápticos podría deberse a: un aumento de la liberación por episodios de sobreexcitación (epilepsia), destrucción tisular (traumatismos), o a la alteración de los mecanismos de recaptación por falla de las proteínas trasportadores de glutamato.

El glutamato media en la mayoría de las transmisiones sinápticas excitatorias del cerebro. Se halla involucrado en procesos fisiológicos tan diversos como la proliferación celular, la apoptosis, la supervivencia celular, la proliferación de células nerviosas, el aprendizaje y la memoria, así como en procesos patológicos como la epilepsia, la hipoxia y las lesiones cerebrales isquémicas. Además, también se conoce su participación directa en las grandes degeneraciones neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer o la corea de Huntington.

Estas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso, y ejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fenómeno conocido como potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estos factores han contribuido a estimular la investigación sobre los aminoácidos excitadores.

Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha resultado difícil establecer con precisión vías nerviosas que utilicen preferentemente a este aminoácido como neurotransmisor; pero existen pruebas de que gran número de fibras cuya estimulación eléctrica produce excitación a nivel de las estructuras a las que proyecta, son de carácter glutamatérgico.

FIGURA 3. La sinapsis glutamatérgica. El glutamato (GLU), aminoácido excitador por excelencia, se capta directamente de la sangre y el espacio extracelular o através de glucosa y la conversión metabólica en la terminal presináptica (I). Desde allí puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2). El GLU puede ocupar receptores postsinápticos neuronales o gliales (3) de tres tipos diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que interactúa con ellos en forma más específica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrópicos, sensibles al ácido transamino-ciclo pentano-dicarbixílico (ACPD). El aminoácido también podría interactuar con autorreceptores. (AR) (4).

El glutamato es almacenado en vesículas sinápticas y liberado en la Terminal presináptica por un mecanismo calcio dependiente que implica la participación de los canales de calcio voltaje-dependientes, tipo N y P/Q. La concentración de glutamato vesicular es aproximadamente de 100 mmol/l y la liberación del contenido de una vesícula sináptica genera un potencial excitador postsináptico que corresponde principalmente a la activación de receptores de AMPA.

2.4.1 CLASIFICACIÓN:

El glutamato reconoce al menos cuatro tipos de receptores, que reciben su denominación de acuerdo al tipo de agonista al que responde:

Figur. 4 . Receptores del glutamato.

• Receptores ionotrópicos

Las tres familias de receptores ionotrópicos para glutamato (AMPA, Kainato y NMDA), son complejos macromoleculares que contienen tres dominios transmembranales denominados M1, M3 y M4 y una porción reentrante en la membrana, el dominio M2, que confiere las distintas selectividades iónicas del canal.

• Las subunidades del receptor de AMPA, son derivadas de una familia de 4 genes denominados GLUR1-GLUR4 . Entre sus aspectos moleculares podemos mencionar que las subunidades del receptor de AMPA existen en dos isoformas, llamadas flip y flop, las cuales confieren respectivamente cinéticas de desensibilización lentas y rápidas al receptor. Se ha demostrado que los receptores de AMPA en las sinapsis glutamatérgicas, median la transmisión de baja frecuencia y están implicados en la expresión de la potenciación a largo plazo (LTP-long term potentiation) y la depresión a largo plazo (LTD-long-term depression), considerados los correlatos celulares de la formación de la memoria .
• Los receptores de kainato han sido complicado hasta el advenimiento de nuevos agentes farmacológicos y la ayuda de técnicas de biología molecular que permitieron demostrar su existencia. A pesar de estos avances, las propiedades de los receptores de kainato continúan siendo poco conocidas.
• En lo que respecta al receptor de NMDA, este puede ser considerado como una estructura heteromérica con dos tipos de subunidad, la denominada subunidad NR1 y una de cuatro subunidades NR2 (NR2-A-NR2D). La estimulación de los receptores de NMDA es la responsable del incremento del calcio intracelular y de la puesta en marcha de la cascada isquémica dependiente de calcio que conduce a la muerte celular, y a los procesos que llevan al daño celular irreversible.

• Receptores metabotrópicos

En adición a la activación de los receptores ionotropicos, el glutamato también actúa sobre receptores acoplados a proteína G modulando la producción de segundos mensajeros intracelulares, es decir que los receptores metabotrópicos median los efectos lentos del glutamato. Los estudios han revelado que existen al menos 8 subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato, y estos a su vez han sido clasificados en tres grupos distintos,

– El primer grupo esta integrado por el subtipo mGluR1 y mGluR5, el cual activa a una fosfolipasa C.

– Los miembros del segundo (mGluR2 y GluR3).

– El tercer grupo (mGluR4, , mGluR6 , mGluR7 y mGluR8) están acoplados negativamente a adenilciclasa, el receptor mGluR6 esta acoplado a la activación de GMPc fosfodiesterasa.

Se ha demostrado que estos juegan un papel vital para la inducción y el mantenimiento de la LTP, lo que conlleva a la prevención de la inducción de la LTP y alteración del aprendizaje. Los receptores mGluR1 están localizados principalmente postsinapticamente y sobre los límites de las densidades postsinápticas, desde donde regulan la actividad de los receptores de NMDA y AMPA y la excitabilidad de la neurona postsináptica. Los mGluR2 y mGluR3 están localizados pre- y postsinapticamente, los mGluR3 son hallados también en las células gliales. El tercer grupo es encontrado en las células ON bipolares, funcionando como autoreceptores presinápticos.

2.5 RECEPTOR NMDA

Probablemente existen más estudios sobre los receptores de tipo NMDA que sobre cualquier otro receptor en el sistema nervioso. La razón es bien sencilla, los receptores NMDA además de ser muy abundantes en el sistema nervioso, están implicados en numerosas funciones, algunas de ellas tan importantes para el buen funcionamiento del cerebro como el aprendizaje o la memoria, mientras que en otras ocasiones están implicados en mecanismos de muerte neuronal o en enfermedades como la epilepsia. Sin lugar a dudas, estas razones, entre otras, han impulsado el estudio de estos receptores hasta cosas insospechadas.

A los receptores de NMDA se les relaciona con la mediación de reflejos polisinápticos que participan en el incremento progresivo de la excitabilidad neuronal por estimulación repetitiva de las vías aferentes (fibras C), fenómeno conocido como "Wind Up", el cual probablemente media diferentes estados hiperalgésicos asociados con la inflamación y la neuropatía periférica .

Se ha demostrado que la presencia del receptor de NMDA en el espacio sináptico es un prerrequisito para la plasticidad cerebral; los canales de NMDA no solamente son permeables a sodio y a potasio, también son permeables a calcio y bloqueados por magnesio.

El canal formado por el receptor permite el paso de los iones Ca2+, además del Na+ y K+, lo que implica un incremento de la concentración de Ca2+ intracelular en la neurona postsináptica cada vez que el receptor se activa.

Figura 5.

El receptor NMDA y su funcionamiento.

2.5.1 CARACTERISTICAS:

• El receptor NMDA es una proteína muy compleja y tremendamente regulada. Su conductancia al Ca2+ es notablemente alta y es ésta quizá su característica más destacable y la responsable de muchas de sus funciones.
• Otra característica especial del receptor NMDA es que para que el canal se abra se necesita, además del glutamato, la presencia de un co-agonista (el aminoácido glicina). Ciertas poliaminas, al igual que la glicina, modulan positivamente el canal, mientras que el cinc y un exceso de protones lo modulan negativamente.
• Lo más llamativo de este receptor es que comparte características funcionales de canales regulados por ligando y de canales sensibles al voltaje y dependientes de uso. Esta propiedad está relacionada con el bloqueo efectivo del canal del receptor NMDA por el ion Mg2+, cuando el potencial de membrana está próximo al valor de reposo. Este bloqueo es eliminado transitoriamente cuando la membrana se despolariza, por estimulación repetitiva previa.
• Los receptores de NMDA tienen múltiples lugares de regulación, y son los únicos entre todos los receptores de neurotransmisores en los que se requiere la acción simultánea de dos agonistas diferentes para su activación: glutamato y glicina. Así mismo, presenta sitios de unión para poliaminas (ej. espermina y espermidina), que incrementan la capacidad del glutamato y la glicina de abrir los canales iónicos. Por lo que se refiere a la localización subcelular, los receptores de NMDA se concentran en la membrana postsináptica de las sinapsis glutamatérgicas.

Los receptores NMDA son complejos proteicos formados por diferentes combinaciones de varias subunidades (denominadas NMDAR1 y NMDAR2A-2D). La subunidad NMDAR1 posee todas las propiedades fundamentales necesarias para constituir un canal funcional y puede estar presente en ocho isoformas diferentes.

La otra familia de proteínas que contribuye a la formación de receptores NMDA funcionales está constituida por cuatro variantes de la subunidad NMDAR2 (NMDAR2A-2D), codificadas por cuatro genes separados.

Distintas combinaciones de la subunidad fundamental NMDAR1 con las otras subunidades dan lugar a receptores NMDA con propiedades funcionales diferentes, que pueden estar distribuidas en áreas encefálicas específicas y/o que pueden definir respuestas fisiológicas o patológicas distintas en respuesta al glutamato.

En los receptores heteroméricos de  NMDA,el sitio de unión para glutamato se encuentra en la subunidad NR2 (que comprende una familia de 4 subunidades, NR2A-2D), mientras que es la subuniad NR1 la que alberga el sitio de unión para glicina.

La combinación de NR1 con la subunidad NR2 genera receptores con notables diferencias en cuanto a sus propiedades afinidad por glutamato y glicina. Así, heterómeros NR1/NR2C presentan una afinidad por glicina mayor que los NR1/NR2A, indicando que la subunidad NR2 o bien interviene en el sitio de unión o modula diferencialmente la afinidad por glicina.

Dos regiones de un segmento S1 del dominio amino-terminal tanto de la subunidad NR2A como NR1 los cuales son necesarios para la transmisión de la señal alostérica desde la subunidad que liga glutamato (NR2A) a la que liga glicina (NR1). En consecuencia, estos segmentos median el acoplamiento negativo alostérico entre las dos tipos de subunidad que forman  el receptor de NMDA.

La inclusión de NR3A reduce el tiempo de abertura y conductancia del receptor NMDA, en tanto el NR3A juega un papel regulador. Los mRNAs que ponen en código la mayoría de las subunidades del receptor NMDA son diferencialmente distribuidos, como receptores del glutamato. La expresión de mRNA de NR1 es casi ubicua en el CNS.

En el contraste, los cuatro genes de NR2 muestran modelos difrentes de expresión de expresión. Como NR1, NR2A están presente a lo largo de La parte anterior del cerebro y cerebelo. Sin embargo, NR2B y NR2C tienen una distribución más limitada.

La expresión de NR2B es más alta en la parte posterior del cerebro y NR2C se expresa favorablemente en el cerebelo dónde el mRNA de NR2B no se descubre. La expresión de NR2D parece casi complementaria a al NR2A siendo alto en la parte media del cerebro y en la parte anterior del cerebro pero en menor grado en la parte posterior del cerebro. La distribución de NR3A está extendida excepto en el cerebelo.

2.5.2 GLUTAMATO Y RECEPTORES NMDA

El Glutamato y los receptores del NMDA están involucrados en numerosas funciones dentro del sistema nervioso. De los procesos más estudiados en el que los receptores NMDA participan es en la plasticidad sináptica.

La maduración de los circuitos nerviosos (establecimiento de conexiones funcionales) durante el desarrollo, y también en el adulto, depende de la activación y consolidación de ciertas sinapsis, mediante mecanismos de plasticidad en el que están involucrados los receptores NMDA.

También el potencial a largo plazo (LTP), es una forma de plasticidad sináptica que está en la base de los procesos de aprendizaje y memoria, implicando la activación de los receptores NMDA. Además ha sido demostrado que los receptores NMDA juegan un papel crucial en los procesos de formación de las memorias, incluida la denominada memoria episódica, un tipo de memoria que nos permite recordar las experiencias vividas, aunque los acontecimientos solamente ocurran una vez, todos estos procesos son ayudados por el papel del glutamato a través de su unión con receptores NMDA en los procesos de emigración celular.

2.5.3 Implicaciones fisiológicas de los receptores de NMDA

El receptor NMDA intervienen en procesos fisiológicos de crucial importancia en el sistema nervioso central (SNC), tales como en el desarrollo neuronal, la percepción sensorial, así como en los procesos de aprendizaje y memoria, o en procesos patológicos.

Dentro de la implicación del receptor NMDA en procesos patológicos, es de destacar la anoxia o deprivación de oxígeno a la que se puede ver sometido el tejido neuronal tras un paro cardiaco o una apoplejía, que conduce a un daño celular isquémico y a una neurotoxicidad. La falta de oxígeno da lugar a una disminución en los almacenes de energía dentro de los compartimentos neuronales y de las células gliales y, subsecuentemente, la liberación de radicales libres. La disminución de energía afecta al metabolismo celular, a las bombas iónicas y a la capacidad de las células de mantener un potencial de membrana en reposo.

Como resultado, la despolarización de las neuronas produce potenciales de acción y la posterior liberación de glutamato desde los terminales presinápticos. El glutamato liberado en la hendidura sináptica activa los receptores de NMDA. Seguidamente, la entrada de Ca2+ a través del receptor de NMDA y de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje, incrementa la concentración intracelular de Ca2+, lo que desencadenaría una cascada de segundos mensajeros, muchos de los cuales seguirían activados tiempo después de que el estímulo hubiera cesado. Las neuronas pierden así la capacidad de mantener el potencial de reposo, lo que lleva al daño o a la muerte celular.

Así, a nivel farmacológico, la administración de un agente bloqueante del receptor de NMDA protege de los daños en el hipocampo y el estriado, dos de las regiones más frecuentemente dañadas por la interrupción del riego sanguíneo, tal y como se ha observado en algunas apoplejías.

Otro proceso patológico en el que se implican los receptores del NMDA es la epilepsia, en la que una estimulación excesiva de las vías glutamatérgicas o la manipulación farmacológica que conduce a la activación del receptor de glutamato puede precipitar los ataques.

La actividad epileptiforme comienza tras la activación de los receptores de AMPA. Sin embargo, a medida que el ataque epiléptico se intensifica, se produce una mayor participación de los receptores de NMDA. Farmacológicamente, los antagonistas del receptor de NMDA parecen reducir significativamente la intensidad y la duración del ataque, mientras que los antagonistas del receptor de AMPA previenen su inicio. Todo ello sugiere que la actividad epileptiforme depende de la interacción entre los dos tipos de receptores ionotrópicos.

SUSTRATOS NEURONALES EN EL APRENDIZAJE

Algunos propusieron un substrato al nivel del circuito neural. Aunque es probable que muchos no se hallan descubierto, los más populares son los siguientes:

1. la facilitación: un aumento en el potencial postsináptico después del presinapticaltico que es de frecuencia alta. Esto puede explicar el almacenamiento a corto plazo, pero no puede explicar los cambios a largo plazo.

2. Un potencial Posterior: un aumento en los neurotransmisores libera un potencializador para la entrada excitadora rápida que lleva a las neuronas sensibilizándolas para los períodos largos de tiempo.

3. el potencial a largo plazo (LTP): En un estado de prolongada excitación neuronal que es el resultado de la entrada excitadora rápida se aplica a una neurona despolarizada.

NEUROTRANSMISORES

Los receptores de los Neurotransmisores son complejos proteicos presentes en la membrana celular. El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la mayoría de los Neurotransmisores, el cual se almacena en la terminación nerviosa dentro de vesículas.

Los Neurotransmisores se difunden a través de la hendidura sináptica y se unen inmediatamente a sus receptores activándolos, induciendo una respuesta fisiológica, dependiendo del receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).

La gran mayoría de la comunicación entre las neuronas del SNC se realiza por aminoácidos neurotransmisores. Los aminoácidos reconocidos como neurotransmisores son cinco: ácido g-aminobutírico (GABA), glicina, taurina, ácido glutámico y ácido aspártico. Los tres primeros tienen efectos predominantemente inhibitorios, mientras que los dos últimos son normalmente excitatorios. De todos ellos, los más abundantes y fisiológicamente más importantes, son glutamato y GABA.

Transporte de los neurotransmisores

– El transportador de recaptación, localizado en las neuronas presinápticas y en las células plasmáticas, bombea los Neurotransmisores desde el espacio extracelular hacia el interior de la célula, repone el abastecimiento de Neurotranmisores, ayuda a concluir su acción y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles por debajo del umbral tóxico. La energía necesaria para este bombeo del Neurotransmisores proviene del ATP.

– El otro tipo de transportador se localizado en la membrana de las vesículas donde se concentran los Neurotransmisores para su posterior exocitosis. Estos transportadores son activados por el pH citoplasmático y el gradiente de voltaje a través de la membrana vesicular.

EL GLUTAMATO

El glutamato es un aminoácido que está implicado en la mayoría de las funciones normales del SNC, es el mayor mediador de señales excitatorias y de la plasticidad del Sistema Nervioso, pero también puede ser altamente neurotóxico. Debido a las múltiples acciones fisiológicas en las que interviene su concentración en el espacio extracelular no debe sobrepasar ciertos límites, para ello la homeostasis de los sistemas glutamérgicos (metabolismo, mecanismos de liberación, receptores y transportadores) están finamente regulados.Se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fenómeno conocido como potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis.

El glutamato se clasifica en:

– Receptores ionotropicos: Las tres familias de receptores ionotrópicos para glutamato (AMPA, Kainato y NMDA), son complejos macromoleculares que contienen tres dominios transmembranales denominados M1, M3 y M4.

– Receptores metabotrópicos: Median los efectos lentos del glutamato y estos a su vez han sido clasificados en tres grupos distintos. El primer grupo esta integrado por el subtipo mGluR1 y mGluR5, el cual activa a una fosfolipasa C, el segundo son (mGluR2 y GluR3) y el tercer grupo (mGluR4, , mGluR6 , mGluR7 y mGluR8).

RECEPTOR NMDA

Los receptores NMDA además de ser muy abundantes en el sistema nervioso, están implicados en numerosas funciones, algunas de ellas tan importantes para el buen funcionamiento del cerebro como el aprendizaje o la memoria, mientras que en otras ocasiones están implicados en mecanismos de muerte neuronal o en enfermedades como la epilepsia.

El receptor NMDA es una proteína muy compleja y tremendamente regulada. Su conductancia al Ca2+ es notablemente alta y es ésta quizá su característica más destacable y la responsable de muchas de sus funciones. Otra característica especial del receptor NMDA es que para que el canal se abra se necesita, además del glutamato, la presencia de un co-agonista (el aminoácido glicina). Ciertas poliaminas, al igual que la glicina, modulan positivamente el canal, mientras que el cinc y un exceso de protones lo modulan negativamente.

Lo más llamativo de este receptor es que comparte características funcionales de canales regulados por ligando y de canales sensibles al voltaje y dependientes de uso. Esta propiedad está relacionada con el bloqueo efectivo del canal del receptor NMDA por el ion Mg2+, cuando el potencial de membrana está próximo al valor de reposo. Este bloqueo es eliminado transitoriamente cuando la membrana se despolariza, por estimulación repetitiva previa.

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Ketty Ordóñez Osorio

Alejandra Agredo Laguna

Paula Marcela Rojas

Ivan Leonardo Soto

Estudiantes de Biología Sexto semestre, trabajo realizado para la materia Metodología de la investigación, Universidad del Tolima, Municipio Ibagué (Col) 2005.

FECHA DE ELABORACIÓN: 30- Octubre- 2005

CATEGORIA: NEUROCIENCIA

UNIVERISDAD DEL TOLIMA

FACULDAD DE CIENCIAS

METODOLOGIA DE LA INVESTIGACIÓN

IBAGUE (TOL) B – 2005