Umbral homeostático, de adaptación, de supervivencia celular y cáncer

Este trabajo está referido a la génesis de las neoplasias y su evolución a formas más indiferenciadas y anárquicas. Posee un hilo conductor de pensamiento que analiza y deduce el origen de las diversas patologías preneoplásicas y neoplásicas. Explica su aparición y evolución, aportando evidencias para demostrar la tesis y concluye con la remisión y transformación terapéutica hacia formas más reconocibles. Esta basado en el déficit de la energía celular y contiene un punto de vista opuesto a la destrucción y muerte de las células, teniendo siempre presente, que para poder llegar a alguna conclusión sobre lo que se investiga, es necesario fundarse en las pruebas existentes y dejar que estas hablen por si solas, en vez de forzarlas para que digan lo que queremos.

La vasta literatura científica referida al tema, la disponibilidad de una enorme cantidad de información, trabajos de investigación y sus resultados, métodos físicos y químicos de alta complejidad, han formado la base de consulta y evidencias sustentables de todos los procesos que llevan a las células a la anarquía y a la formación de un tumor.

Aunque sabemos de múltiples factores de lesión, que con el tiempo producen daños crónicos a las células y aunque postulamos que el déficit de algunas vitaminas, enzimas y coenzimas llevan a las células a la independencia y la anarquía, lamentablemente desconocemos aún el sitio exacto del proceso íntimo de esta evolución patológica.

Umbral Homeostático, de Adaptación, Supervivencia y Cáncer, revela un conjunto de respuestas sobre las displasias, metaplasias, neoplasias y el cáncer. Origen y evolución de dos líneas celulares que se expresan en toda patología preneoplásica y cancerosa determinando la aparición de un tumor benigno, maligno y las metástasis. Contiene además una tesis argumentada sobre el probable proceso que lleva a la reclusión de células adyacentes al tumor y hemos establecido una relación paso a paso de los valores de lactacidemia con las diferentes patologías neoplásicas en pacientes con cáncer, relación que permite presumir el estadío evolutivo de la patología cancerosa. También incluimos un pequeño párrafo sobre la línea metastásica presente en todo tumor maligno. Pensamos que el término de malignidad bien podría cambiarse por el de células transformadas. Manteniendo el mismo pensamiento analítico, concluye con las sustancias que pueden aportarse para la remisión de las células displásicas, indiferenciadas y anárquicas hacia formas más reconocibles. Sustancias que ya han sido utilizadas en otras patologías y con buenos resultados, que indican que es posible una terapia de "benignización" del cáncer, con una mejor calidad de vida del paciente.

Debo agradecer la valiosa y vasta información científica. sin la cual no me habría sido posible escribir este trabajo Por ello, el talento, la reputación académica y el mérito de este esfuerzo, pertenecen sin duda a los autores de la bibliografía consultada, hombres y mujeres estudiosos de todo el mundo, dedicados a la investigación, motivo por el cual debo expresarme en primera persona del plural.

Evolución celular patológica

Nuestro planeta es un sistema dinámico y toda forma de vida existente se halla sometida y limitada a leyes naturales. Como la naturaleza se administra a sí misma, con escrupulosa rigidez, los seres vivos poseen la capacidad de adaptarse a cambios de presión, temperatura, humedad, radiación, velocidad, aceleración, etc- Capacidad de adaptación y resistencia que posee un organismo y la propia naturaleza celular. Por ejemplo: si disminuye la ingesta de alimentos, se activan mecanismos fisiológicos y metabólicos que restablecen la concentración de substratos al medio extracelular. La homeostasia brinda a las células un mecanismo a corto plazo que mantiene las condiciones ideales para llevar a cabo sus funciones. Esta respuesta se expresa ante cualquier tipo de cambio o injuria que puedan sufrir las células.

Si la injuria celular, es de origen bacteriano, virósico, biológico, mecánico, físico o químico, y se repite una y otra vez durante un tiempo prolongado, puede conducir a cambios, en el metabolismo y en la estructura y morfología celular.

Como toda respuesta está limitada por la cantidad de recursos que dispone un organismo, es posible que algunas demandas celulares solo sean satisfechas parcialmente.

. Es aquí donde las células frente a un medio no apropiado y de cierta data expresan la parte creativa del proceso evolutivo. A este fenómeno se lo denomina adaptación. En este proceso rara vez se crean estructuras totalmente nuevas, con mayor frecuencia las viejas estructuras se adaptan a nuevas condiciones. (Lodish y col.-2002)

Se trata de un desafío natural extraordinario, que de persistir, no solo provocará el fenómeno de adaptación, sino que puede dar origen a la aparición de otro mecanismo más ingrato y riesgoso para la vida. La supervivencia celular.

Después de una cervicitis crónica muy duradera, se observa por lo regular en el cuello uterino, la variación del volumen, forma y organización, de las células, denominado displasia o metaplasia atípica. El epitelio plano estratificado displásico, es engrosado por hiperplasia de células basales, lo cual se acompaña de maduración desordenada de las células al continuar hacia capas superficiales. Se presentan imágenes mitóticas únicamente en la capa basal de la mucosa cervical normal, pero en el epitelio cervical displásico, suelen advertirse a niveles medios, incluso más cerca de la superficie.

En el cuello uterino y en el aparato respiratorio, se ha considerado de manera importante que esta clase de displasia participa en la etiología del cáncer. Con frecuencia se advierten cambios displásicos cercanos a focos de transformación cancerosa, y en estudios a largo plazo de fumadores, la displasia epitelial casi invariablemente precede a la aparición de cáncer.

Sin embargo fundándose en muchos estudios clínicos, está comprobado que la displasia no progresa obligadamente a cáncer. Los cambios son reversibles, y al eliminar las causas desencadenantes, el epitelio puede recuperar el aspecto normal. (Robbins)

Deducimos que existe un límite homeostático para la célula, así como un límite de adaptación. Pero luego de introducir cambios adaptativos sin haber podido restablecer las funciones metabólicas normales, comienza otro fenómeno al que calificamos como supervivencia.

A estos tres límites, los hemos definido como Umbral Homeostático, Umbral de Adaptación y de Supervivencia, este último representa la adopción de recursos celulares extremos que conducen al cáncer.

Investigaciones recientes han comprobado en varios cánceres humanos la presencia intacta del ciclo de los acidos tricarboxílicos. (ciclo de Krebs) con desacoplamiento de la generación de ATP mitocondrial.

Creemos que un factor de lesión crónico, ocasiona un déficit progresivo en la producción de energía aeróbica debido a la alteración, disminución o ausencia de las enzimas y vitaminas involucradas en el ciclo de Krebs y en la Fosforilación Oxidativa.

Mientras menos ATP produce una célula, mayor cantidad de glucosa consume y mayor representación tiene la glucólisis anaerobia. Está comprobado que el aporte de oxígeno no restaura la discapacidad funcional de las células, por lo que en presencia de él, igualmente continuarán su evolución patológica.

Podemos decir que a nivel homeostático puede aparecer una displasia simple sin la presencia de mitosis o una hiperplasia, pero a partir de los cambios adaptativos, comienza a insinuarse en la mayoría de las células algunas alteraciones arquitecturales, algunas mitosis y dependiendo del tiempo de evolución, transformaciones que se irán expresando con mayor intensidad, alejándolas de las formas reconocibles.

Muchos estudios clínicos han comprobado que la displasia no progresa obligadamente a cáncer. Los cambios son reversibles y al eliminar las causas desencadenantes, el epitelio puede recuperar el aspecto normal. (Robbins)

Más allá del límite de adaptación, donde se expresan cambios displásicos, se manifiesta la presencia de una minoría de células que expresan otro fenómeno de adaptación: la división celular. " en los casos de tumores más severos, no más del 20% (Robbins)," Se trata de una minoría de células que en apariencia no tienen la resistencia y capacidad suficientes para adaptarse a un insulto repetitivo y acumulativo. En base a este fenómeno hemos definido dos líneas celulares:

Línea a) Células no resistentes que se dividen y pueden llegar a proliferar.

Línea b) Células resistentes que pueden derivar en anarquía.

Estimulación del factor promotor de la mitosis en células sanas

:El límite de tamaño de una célula está determinado por el hecho físico de que a medida que una esfera aumenta de tamaño, el volumen aumenta proporcionalmente al cubo del radio, mientras que la superficie aumenta tan solo proporcionalmente al cuadrado del radio. Como el metabolismo celular, requiere oxígeno y sustancias nutritivas que solo pueden penetrar por la superficie de la célula, es obvio que el límite del tamaño celular es aquel más allá del cual la superficie es demasiado pequeña para satisfacer las actividades metabólicas del protoplasma que se encuentra incluido en ella(Claude A. Villee – Biología)

Gráfico II

Al comienzo de las curvas

se observa claramente que la superficie es mayor

que el volumen y que luego

la relación se invierte.

Cuadro 1

El factor promotor de la mitosis está adaptado naturalmente a la relación mayor superficie / menor volumen. Esta regla de la geometría para formas esféricas, es también de la biología y siempre se cumple, se trate de micras, centímetros, etc. En cualquier división mitótica, la relación superficie / volumen para la primer descendencia será 6 a 1; 6 a 2; 6 a 3; etc. dependiendo del diámetro de la misma. Muestra el Cuadro 1 que cuando el diámetro es de 6 micras, los valores correspondientes a superficie y volumen son iguales y a partir de allí la relación se invierte.

La superficie de la membrana plasmática, es el área por donde deben ingresar los nutrientes y el volumen celular, está en relación con la demanda de alimentos.

Tomando como diámetro mínimo de una célula a 1 micra, (valor tomado como referencia), a partir del cual las células comienzan a crecer, de acuerdo al enunciado que cita Villé y a los valores detallados en el Cuadro I, cuando el diámetro llegue a 6 micras, la superficie será de 113,03 micras cuadradas y el volumen será de 113,03 micras cúbicas.

Es decir que cada micra cúbica de la célula, dispondrá de una micra cuadrada para el ingreso de nutrientes. Si el diámetro continuara creciendo, la demanda superaría a la superficie de la membrana plasmática y la célula podría padecer déficit nutricional.

Como la naturaleza se administra a sí misma con especial acierto, un poco antes que se igualen estos valores, es decir que el diámetro celular llegue al valor de 6 micras, las células (aquellas que se dividen normalmente), antes de quedarse sin energía para el proceso mitótico, estimularán al factor promotor de la mitosis comenzando así con el proceso de división.

Si tomamos los valores del Cuadro I, vemos que cuando el diámetro celular es de 5 micras, aún el valor de la superficie es mayor que el valor del volumen, entonces podemos hacer el siguiente razonamiento:

Si al diámetro de 6 micras le asignamos un porcentaje del 100% equivalente al máximo diámetro a partir del cual los valores de superficie y de volumen se invierten, tenemos:

6 micras = 100%

5 micras = x

x = 5 micras x 100%

6 micras

x = 83.33%

Es decir que cuando la célula tiene 5 micras de diámetro, posee aún un 16,66% más de superficie que de volumen, una especie de límite de reserva que le va a permitir llevar a cabo el proceso mitótico sin riesgo de quedarse sin energía.

A este límite de reserva del 16,66% lo hemos definido como Umbral Homeostático, o límite a partir del cual la célula estimula al factor promotor de la mitosis. Como este porcentaje es aplicable sólo a células esféricas, podemos establecer otro valor que represente a cualquier forma celular.

Como las reacciones químicas acopladas para el metabolismo celular utilizan al ATP para sus funciones vitales podemos utilizarlo como unidades de energía y aplicarlo a cualquier forma celular.

Si un mol de glucosa produce en el ciclo aeróbico del metabolismo 36 ATP tenemos:

100% de ATP 36 ATP

16.66% de ATP 5.99 ATP (prácticamente 6 ATP)

1 mol de ATP produce 8 kcal

6 moles de ATP producen 48 kcal

Línea a)- células no resistentes que se dividen y pueden llegar a proliferar

Si en células sanas la estimulación del factor promotor de la mitosis se produce cuando el valor de la superficie es un 16,66% mayor que el valor del volumen(6 ATP), en células lesionadas con trastornos en la producción de energía se estimulará al factor promotor de la mitosis cuando el déficit energético se acerque a 6 ATP.

Podemos definir entonces que una célula lesionada produce por cada mol de glucosa en la vía glucolítica (anaeróbica) 2 ATP y en el ciclo aeróbico del metabolismo energético, el ciclo de Krebs y la Fosforilación Oxidativa, un máximo de 30 ATP:

Ciclo aeróbico: 36 ATP

Menos 6 ATP corresp. a déficit por lesión

30 ATP

punto a partir del cual las células pertenecientes a la línea a) activarán al factor promotor de la mitosis y las pertenecientes a la línea b) darán comienzo al proceso de adaptación:

O dicho de otra forma, una célula lesionada activará al proceso mitótico o al proceso de adaptación, cuando el déficit en la producción de su propia energía, se acerque a 6 ATP o 48 kcal. sin importar la forma de la célula.

Formación de un tumor benigno

Tomando arbitrariamente a una célula lesionada con 4 micras de diámetro, se puede apreciar claramente en el gráfico la línea roja que representan la estimulación temprana de la mitosis. Las marcas indican el comienzo de alarma nutricional o límite de reserva de 6 ATP . En este caso la estimulación ya no depende de la relación superficie/volumen = aporte/demanda que se expresa en células sanas, sino de un grado de lesión que ocasiona un déficit energético de 6 ATP ó 48 Kcal.

De acuerdo al gráfico podemos presumir que a medida que crece el déficit de energía, aumenta el estado de alarma, más temprana será la estimulación de la mitosis y menor será el diámetro celular. La homeostasia y adaptación de estas células, consiste en la modificación reversible de las estructuras originales, que les permiten resistir los cambios ocasionados por un Factor Crónico de Lesión, fenómeno que conduce a la adaptación o al recambio celular. Se trata de una línea celular que se origina en el tejido afectado, manteniendo la estirpe del mismo, que de acuerdo al daño progresivo que sufran por un Factor Crónico de Lesión, irán transformando su estructura original, adaptándose a un proceso metabólico deficitario

Si tenemos en cuenta que en la vía glucolítica, se producen en condiciones anaeróbicas, solo 2 ATP, más 36 ATP que se obtienen en la vía aeróbica, tenemos:

Cuadro II

La línea a) de células no resistentes al comienzo de la patología de una lesión crónica comenzará a expresarse como una displasia leve, más luego de continuar la persistencia del factor de lesión se expresará como una displasia moderada o una hiperplasia. Las células de esta línea pueden llegar a proliferar generando la aparición de un Tumor Benigno.

Este podrá crecer sin expresar malignidad ya que el valor de débito en la producción de energía de sus células se halla cercano al Umbral Homeostático. El desarrollo del mecanismo adaptativo, es responsable de la aparición de hiperplasias, metaplasias o displasias. En la mayoría de los casos es reversible si se neutraliza al factor de lesión La potencia del factor de lesión sumado al tiempo de evolución serán determinantes del grado de lesión y del grado de malignidad..

Existe un fenómeno comprobado, representado por la metaplasia. Un cambio reversible en el cual una célula de tipo adulto (epitelial o mesenquimatosa), es sustituida por otra célula de tipo adulto. también pudiera representar una sustitución adaptativa de células más sensibles a estados de alarma por otros tipos de células más capaces de soportar el medio adverso.

En la transformación de células de tipo adulto a otra de tipo adulto, cabe suponer que células de reserva menos diferenciadas sean condicionadas por mecanismos desconocidos para diferenciarse siguiendo líneas divergentes. (Lodish y col.)

Muchos datos clínicos y experimentales, sugieren que la célula que se divide es más sensible a las influencias carcinógenas que la célula que esta en reposo. De hecho que la división celular es un requisito necesario para la carcinogénesis. Por ejemplo, está comprobado que los procesos hiperplásicos en el endometrio y en la mama, son el fondo común sobre el cual aparece el cáncer. La cervicitis crónica que origina displasia de la mucosa, incluye una frecuencia 22 veces mayor de cáncer subsiguiente.

(Lodishy col – Biología Molecular 2002)

Para su aparición, las metaplasias necesitan de un largo tiempo de exposición a un factor crónico de lesión y consideramos que se forman en zonas cercanas al límite final del Umbral de Adaptación.

Su evolución hacia formas más irreconocibles dependerá de un aumento en el grado de lesión y del tiempo de evolución. La isquemia anóxica eventualmente presente, secundaria al crecimiento de un tumor, acelera la tasa de multiplicación.

No hemos podido determinar un tiempo referencial de lesión que resulte proporcional a la potencia del factor de lesión.

Así como las células lesionadas poseen diferentes grados de déficit en la producción de ATP, es probable que el débito de energía que expresan les impida el ingreso normal de nutrientes. Según Lodisch y col. para ingresar a una célula un mol de una sustancia contra un gradiente de concentración 10 veces superior se necesitan 1.36 kcal.

Al relacionar 1 mol de ATP con el déficit del 16,66% se tiene:

asignamos un valor del 100% a l mol de ATP

El 16.66% equivale a x = 16.66% x 1 mol ATP

100 %

x = 0.166 mol de ATP

Si ahora consideramos que: 1 mol de ATP ———- 8 kcal

0.166 mol de ATP ———- x = 0.166 mol ATP x 8 kcal

1mol ATP

x = 1.33 kcal un valor similar al establecido por Lodisch y col.

si ahora tenemos en cuenta que:

8 kcal equivalen a 1 mol de ATP

1,33 kcal " a x = 1.33 kcal x 1 mol de ATP

8 kcal

x = casi 0.17 mol de ATP

Este valor de 0.17 mol de ATP corresponde según Lodisch y col a la energía necesaria para introducir un mol de glucosa a la célula y como el déficit de energía mínimo que hemos establecido como Umbral Homeostático es de 48 kcal ó 6 ATP, podemos deducir que:

Si 0.17 moles de ATP son necesarios para introducir —– 1 mol de glucosa

6 moles de ATP son necesarios para introducir —— x moles de glucosa

Donde x = 6 moles ATP x 1 mol de glucosa

0.17 mol ATP

x = 35.30 moles de glucosa

Estos 35.30 moles de glucosa representan la cantidad de nutrientes que pierde de introducir y metabolizar una célula con tan solo un déficit del 16,66%, moles que significan una pérdida de 10731,20 kcal valor que irá incrementándose de acuerdo al grado de lesión.

Con mayores grados de lesión, la línea a) de células no resistentes, puede llegar a proliferar y a malignizarse. Está presente en los tumores agresivos y es responsable de su tamaño.

Una esfera de 2 mm de diámetro contiene alrededor de un millón de células. En este punto se produce desequilibrio en la provisión de nutrientes a las más centrales, por lo que si no se crean nuevo vasos, se producirá su muerte.

Una lesión de un 16,66%, o déficit de 6 ATP o 48 kcal marcan el comienzo del del camino hacia una neoplasia. Presumimos que un daño importante de un 40% o déficit de 16 ATP representan un valor crítico de -128 kcal para el sostenimiento de la célula, por lo que comienza la etapa de Supervivencia.

Los valores determinados son aplicables a los siguientes casos:

• a) Para el caso de células sanas: porcentaje mínimo de la relación aporte / demanda de substratos, a partir del cual se estimula la mitosis. 16,66% + de superficie que de volumen = 48 kcal

• b) Para el caso de células lesionadas no resistentes, porcentaje mínimo de lesión que afecta la producción de ATP y estimularía la mitosis. 16,66% = 48 kcal

• c) Para células lesionadas resistentes, porcentaje mínimo que da comienzo al desarrollo de los mecanismos de adaptación celular.Grado de lesión 16,66% = 48 kcal

Sin ATP no se pueden realizar algunos de los siguientes procesos:

:

1 – Unión de enlaces peptídicos de los aminoácidos. Se necesitan entre 500 y 4000

calorías para cada uno.

2 – Síntesis de glucosa a partir del ácido láctico

3 – Síntesis de ácidos grasos a partir de Acetil Coenzima A

4 – Síntesis de colesterol.

5 – Síntesis de Fosfolípidos y Metabolitos..

6 – Síntesis de Hormonas

7 – Síntesis de urea en el riñón.

8 – Para la contracción muscular.

9 – Transporte activo en las membranas celulares.

10 – Energía para la secreción glandular.

11 – Transporte de sodio y potasio en la conducción nerviosa

12 – Formación de fosfato de creatina. de 8 a 9 mil calorías.

13 – En la contracción diafragmática y cardíaca. – etc.

14 – Ingresar 1 mol de sustancia o más.

15 – La síntesis de DNA y RNA

16 – El movimiento ameboide celular.

17 – El movimiento cromosómico en la mitosis.

18 – El trasporte de deshechos contra un gradiente de concentración.

19 – Generación del potencial de membrana.

20 – Etc.

Línea b) Células resistentes que pueden derivar en anarquía

Se trata de una línea celular que se origina en el tejido afectado, manteniendo la estirpe del mismo, que de acuerdo al daño progresivo producido por un Factor Crónico de Lesión, expresará alteraciones en la estructura celular original, adaptándose a un proceso metabólico deficitario.

Según Jawetz, Melnick y Adelberg-Manual de Microbiología Médica, en estudios realizados en bacterias, el control génico sirve principalmente para permitir que una sola célula se ajuste a cambios en su medio nutricional, de modo que puedan optimizarse su crecimiento y división Estos principios del control de la transcripción descubiertos en las bacterias, también son aplicables a las células eucariontes

Un proceso dinámico y acumulativo en el que el Tiempo de Exposición y la potencia del Factor de Lesión así como el Tiempo de Evolución, tienen gran incidencia en el desarrollo de una patología crónica que puede derivar en neoplasia. Las células sufren un deterioro progresivo y aparecen simultáneamente cambios adaptativos menos deseables. Si bien esta línea b) de células resistentes, (recuérdese que representan más del 80% presentes en un tumor) revela una capacidad sorprendente para adaptarse a cambios del medio comparten el tejido afectado junto a células no resistentes de la línea a)

(no más del 20% presentes en un tumor- Robbins- ) las que como recurso homeostático comenzarán a dividirse ante el déficit progresivo en la producción de ATP. Los cambios adaptativos en un comienzo, son los responsables de la aparición de displasias e hiperplasias, procesos que si bien pueden ser reversibles de continuar su evolución de acuerdo al grado de lesión, pueden ser incorporados mediante una mutación en forma definitiva. Un punto donde estas células con déficits superiores a 12 ATP, comenzarán a expresar trastornos morfológicos y de vinculación que las llevará paulatinamente hacia la indiferenciación y la anarquía alejándolas del fenotipo original.

Estos cambios los irá adoptando la célula, priorizando la supervivencia y dejando progresivamente de lado procesos intracelulares, de vinculación, y de conducta, a saber:

– la pérdida de un mecanismo protector es un cambio indeseable: las células metaplásicas escamosas o planas en el aparato respiratorio, tienen la capacidad de sobrevivir, y se pierde un mecanismo protector importante: la secreción de moco. En consecuencia la metaplasia escamosa es una espada de dos filos, y en la mayoría de los casos significa cambio indeseable. Además, cuando persisten los factores que predisponen a la metaplasia, pueden provocar transformación cancerosa del epitelio metaplásico. Así pues, la forma corriente de cáncer del aparato respiratorio, consiste en células escamosas o planas (Robbins)

– ausencia progresiva de hemidesmosomas y desmosomas: La integridad arquitectural de muchas superficies epiteliales se conserva por la aparición de desmosomas y hemidesmosomas que ayudan a brindar adherencia de célula a célula. En células tumorales se produce:

• a) Pérdida paulatina de las CAM, moléculas de adhesión celular que atraviesan la membrana plasmática y que poseen dominio extracelular y citosólico.

• b) Disminución de acoplamiento metabólico a través de las uniones de hendidura (hemidesmosomas)

– trastornos morfológicos: cambios de presión hidrostática, osmolaridad y de los gradientes químicos y eléctricos, así como alteración del esqueleto celular. La unión adhesiva que contiene catenina alfa y beta, une la cadherina E de la membrana plasmática de las células epiteliales con el cinto circular de filamentos de actina y de miosina, además de vinculina, tropomiosina y alfa actinina. La perdida de este complejo priva a las células del cinto circular que actúa como cable de tensión que la refuerza por dentro y controla su forma (Lodish).

– disminución del número de mitocondrias y trastornos metabólicos: Muchas observaciones publicadas sugieren que la mayoría de las lesiones celulares que predisponen al cáncer, afectan al número normal de mitocondrias y al conjunto de enzimas ubicadas en su interior. Datos que refuerzan la idea de que el metabolismo mitocondrial se encuentra afectado y que las cantidades de ATP son insuficientes para mantener las funciones normales de las células.

Alteración enzimática a nivel mitocondrial que ocasionaría un déficit muy grande de energía en las células afectadas. Sólo 2 ATP obtenidos por la vía glucolítica y 2 ATP por el ciclo de Krebs. Esto representa una producción de sólo un 10,52% o lo que es lo mismo, un déficit de energía de casi un 90%.

Sabemos que cuando la oxidación de los hidratos de carbono y las grasas es incompleta, da lugar a la aparición de ácidos orgánicos: pirúvico, láctico, acetoacético, beta-hidroxibutírico, etc. Lo mismo sucede con los compuestos orgánicos de las proteínas que contienen fósforo y azufre

Debemos admitir que los recursos extremos de supervivencia son totalmente independientes de la información contenida en los genes de las células y consisten en la adopción de recursos anárquicos que evolucionan según un patrón natural de supervivencia. Las células de nuestro organismo llevan a cabo su ciclo vital de acuerdo al programa codificado en su DNA. En el caso de células lesionadas, adoptan caminos alternativos, independientes ,introduciendo luego cambios en el DNA.

Cáncer – Formación de un tumor maligno

Se trata de un conjunto de células que poseen la facultad de adaptarse y resistir la lesión ocasionada por el insulto de un Factor Crónico de Lesión que afecta la producción de ATP. El déficit energético las lleva a la incorporación de cambios no deseables en su anatomía y fisiología que se identifican con la supervivencia, alejándolas del fenotipo original.

Los trastornos del metabolismo celular los expresa el nóbel de química en el año 1924 Otto Warburg que advirtió que las células de muchos tipos de cáncer pierden su capacidad de respiración, lo que limita la producción de ATP. El fenómeno es particularmente frecuente en tumores agresivos. Comprobó además la producción de una gran cantidad de ácido láctico a pesar del aporte de grandes cantidades de oxígeno.

Dependiendo de la potencia del factor de lesión y del tiempo de exposición, se pueden observar en la mayoría de los casos la existencia de 3 periodos:

• a- Un primer periodo de hiperplasia, metaplasia, displasia leve y moderada hasta la formación de un tumor benigno.

• b- Un segundo periodo de displasia severa y carcinoma in situ.

• c- Un periodo de proliferación y transformación anárquica hasta originar un tumor maligno.

• d- Un periodo de cáncer invasor y metastásico.

causados por un Factor Crónico de Lesión que lleva a las células a:

1) incapacidad creciente de utilización de oxígeno.

2) déficit cada vez mayor en la producción de ATP.

3) mayor captación de glucosa.

4) mayor producción de ácido pirúvico.

5) presencia de gran cantidad de ácido láctico en su entorno.y descenso de pH. situación que las llevará paulatinamente al alejamiento de formas reconocibles.

Neoplasias estudiadas intensamente, han revelado diversas alteraciones de los valores enzimáticos, deficiencias específicas de enzimas, aumento de actividad de otras y anomalías en la biosíntesis de ácidos grasos y proteínas. La captación aumentada de estos elementos nutritivos, pudiera ser la base de la prioridad que tienen las células tumorales en comparación con las células normales. La alteración del metabolismo lípido, puede ocurrir como resultado de la movilización y uso de ácidos grasos como una fuente adicional de energía, cuando el suministro de glucosa del cuerpo es agotado por el tumor. También se ha observado una disminución en la movilización de grasa debido a la hipoxia relativa. (Nutrición .- Sistema computarizado del Cáncer)

La alteración marcada en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos que se presenta en las células neoplásicas deriva de una cantidad considerable de energía del metabolismo de glucosa a lactato, más que de la oxidación completa a dióxido de carbono y agua. Por ello las células tumorales requieren de una cantidad mayor de glucosa como fuente de energía, ya sea por una actividad enzimática alterada o debido a una hipoxia relativa como consecuencia de una vascularización precaria (Robbins-Anat. Patológica)

En este último punto algunas células pueden segregar una proteasa (activador de plasminógeno) que convierte a este en plasmina y digiere los componentes de la Membrana Basal.

Luego, a partir de esta degradación, cuando ocurre en las proximidades de un capilar, las células endoteliales formarán una nueva lámina basal y construirán un nuevo capilar elongado.

La baja producción de ATP ocasiona una hipofunción de la bomba de sodio y potasio. En poco tiempo se producirá la retención de sodio intracelular y un aumento del potasio intersticial. Las células, las mitocondrias y otras organelas acumularán agua en su interior, apareciendo enfermas y edematizadas.

El ingreso de glucosa acoplado al sodio es deficitario y esto lleva a una disminución notable de la reserva de glucógeno. La baja producción de ATP inhibe la síntesis de RNA con lo cual se paralizan otras funciones celulares. El edema de las membranas puede ocasionar el estallido de los lisosomas y la presencia de ácido láctico en niveles anormales en el medio, activará a las enzimas líticas liberadas, ocasionando la destrucción de las células. Los factores tóxicos liberados causan daños a las células vecinas y a órganos distantes. A este ambiente ácido, ciertamente caótico se agrega la hiperglucemia, la anoxemia y la hipoxia.

Las 2 líneas celulares irán evolucionando y transformándose a través del tiempo a saber:

• 1- La línea a) adelantando paulatinamente el proceso mitótico, con células más pequeñas cada vez, debido a la deficiencia progresiva de ATP, así como al déficit de substratos en el medio por el aumento de la tasa de multiplicación.

• 2- La línea b) expresando un proceso acumulativo de transformación

morfológica hasta sobrepasar el límite de Adaptación y comenzar con la supervivencia. A partir de este punto, pueden producirse mutaciones que las alejará del fenotipo original hasta llegar a formas irreconocibles. La razón más verosímil de puntos espontáneos de mutación, es un raro desplazamiento tautomérico de electrones en una base púrica o piriimídica: Por ejemplo, la Timina existe en forma cetónica, lo cual establece un enlace H con la Adenina. Si se encuentra en la rara forma enólica, en el momento en que sirve como molde durante la auto-reproducción del

DNA, formará un puente H con la Guanina. La nueva tira llevará una

Guanina en vez de una Adenina y en todas las reproducciones futuras se formará un par G-T donde originalmente llevaba un par de A-T-

Cualquiera de las bases es susceptible de tautomerizarse. ( Watson y Crick.

Reclutamiento de células normales adyacentes

Además de la aparición de las dos líneas celulares expuestas a causa de los trastornos ocasionados por un Factor Crónico de Lesión y la consecuente alteración de la vía oxidativa mitocondrial, surgen otros factores derivados de la patología original, que afectarían a células normales. Factores que consideramos de un impacto creciente, progresivo en la evolución de cualquier neoplasia. Pueden ser los responsables del reclutamiento de células intactas adyacentes a las células lesionadas o al tumor original, contribuyendo así al enorme consumo de energía, común denominador de la evolución del cáncer.

A nivel muscular y ante un ejercicio intenso, cuando se agota la reserva de ATP y de Fosfato de Creatina se manifiesta el mecanismo de desagüe funcional del ácido láctico como subproducto de la glucólisis anaerobia. Este difunde hacia el espacio intersticial y luego penetra en las células sanas adyacentes menos activas. Pero la mayor parte del ácido láctico es transportado al hígado donde será transformado en acido pirúvico.

En las neoplasias, donde está afectada la producción de ATP, se comprueba en muchos casos la presencia de grandes cantidades de ácido láctico en la zona circundante a la patología. Con el tiempo, la alteración del medio puede inducir adaptación de las células adyacentes que comenzarán a transformar en presencia de O2, parte del ácido láctico en ácido fosfoenolpirúvico. Una transformación muy lenta que por desgracia consume 6 ATP, en comparación con los 2 ATP netos formados en la glucólisis anaeróbica.

Si tomamos en cuenta que en células normales una molécula gramo de glucosa genera 38 moles de ATP, y la reconversión de ácido láctico a pirúvico y a fosfoenolpiruvato consume 6 moléculas de ATP, tenemos:

38 moles de ATP 100%

6 moles de ATP x = 6 moles x 100 %

38%

x = 15,789%

Porcentaje que representa la energía necesaria para la reconversión citada. Es un valor similar al que establecimos al comienzo de nuestro trabajo, como límite de reserva o de déficit nutricional relacionado entre la superficie y el volumen de una célula, capaz de estimular la mitosis. (establecimos 16,66%).

Este porcentaje sugiere que si una célula normal es sometida crónicamente a un déficit energético del 15,78%, es muy posible que con el tiempo exprese las mismas alteraciones que muestran las células expuestas a una deficiencia del 16,66%. Porcentaje que limita con el Umbral Homeostático a partir del cual, de continuar la producción de ácido láctico en las células adyacentes al tumor, sometidas a la reconversión del mismo, puede surgir la línea a) y después la línea b), reiterando una especie de retroalimentación positiva indeseable.

Como para el metabolismo normal son necesarios 38 moles de ATP obtenidos por cada mol de glucosa y en las células neoplásicas solo se obtienen 2 moles de ATP/mol de glucosa debido a la alteración metabólica, para determinar con este bajo rendimiento, cuantos moles de glucosa son necesarios para obtener 38 moles de ATP podemos hacer el siguiente razonamiento:

Si una célula lesionada que dispone solo de la vía anaerobica (glucólisis), obtiene 2 moles de ATP / mol de glucosa, para generar los 38 moles necesarios para un metabolismo normal, deberá utilizar:

Si 2 moles de ATP se obtienen de 1 mol de glucosa

para obtener 38 moles de ATP son necesarios x moles de glucosa