Key words. Epidemiology, carcinoma, cervix uterine, sexual relations, extrinsic and intrinsic factors.
Introducción
El cáncer, uno de los flagelos más temidos de la humanidad, sigue siendo un desafío para la ciencia médica y para los organismos de salud (1). El cáncer del cuello uterino tiene importancia médica, socioeconómica y humana (2); es el más curable, más fácilmente diagnosticable y hasta el más prevenible de todos los cánceres (3-4). En los países desarrollados que tienen programas de Papanicolaou han reducido sustancialmente la incidencia y mortalidad por carcinoma cervical; en los países subdesarrollados se llegaría disminuir también, utilizando el PAP, especificidad de 91.3%, ácido acético especificidad de 92.2 % y sensibilidad del 70 %(5) o el lugol.
Se tienen más conocimientos de la historia natural del cáncer del cuello uterino que de cualquier otra neoplasia (6); es el más frecuente (7-8-9) problema de salud pública (10), hasta tal punto que la Organización Panamericana de la Salud (OPS) ha identificado al cáncer del cuello uterino como prioritario en América Latina y el Caribe desde la década del 60 (11) y representa la primera incidencia y causa de muerte de la mujer con cáncer en el mundo y de la mujer peruana (12); a nivel mundial es responsable de más del 12 % de los cánceres fatales de la mujer (13). En los países desarrollados en promedio la mortalidad por esta neoplasia ha disminuido en cerca del 80 % debido fundamentalmente al uso de la citología exfoliativa del epitelio del cuello uterino (14-15-16-17). Se estima en más de 30,000 muertes por año por esta patología en América Latina y el Caribe (11).
En USA en 1992 se diagnosticaron 72,000 nuevos casos de cáncer genital femenino; fallecieron 24,000 (33.34 %) (18) y en el mundo por año se diagnostican cerca de 500,000 carcinoma del cuello uterino; más de 85 % en los países subdesarrollados (19). Cuando muere una paciente por neoplasia maligna del cerviz uterino alguien comparte con el cáncer la responsabilidad de esa muerte (20). Estas muertes reflejan las limitaciones que tenemos.
Los esfuerzos para reducir la incidencia y mortalidad deben extenderse y concentrase en la prevención primaria o secundaria utilizando el Papanicolaou, ácido acético (5) o lugol (Parsons et al), para diagnosticar en sus estadios pre-invasivo (18), pre-clínico (21) o pre-canceroso (22).
Si bien es cierto que la etiología del cáncer continúa evadiéndose, hay una acción que sobresale con claridad: la prevención secundaria para combatir tan terrible mal (23) que con oportuno y correcto tratamiento llegan a curarse el 100% (24). En los países subdesarrollados el diagnóstico del carcinoma del cuello uterino, asesino número uno de la paciente (25) no se hace en sus estadios iniciales porque no tienen programas de detección temprana y si tienen es deficiente; poniendo en práctica en forma masiva la detección temprana con el Papanicolaou, ácido ácido acética o lugol estaríamos en condiciones de descubrir en su períodos iniciales, tan temprano como fuera posible y hacer el tratamiento oportuno (5-26).
El objetivo de la presente investigación es la revisión en la literatura especializada publicadas en los textos y revistas principales, los factores que intervienen en la aparición y desarrollo del carcinoma del cuello uterino.
Incidencia del carcinoma cervical
El carcinoma del cuello uterino se produce en todo el mundo; es más frecuente en las mujeres de los países subdesarrollados (27-28-29-30), con amplias variaciones entre las naciones y dentro de ellas (31-32). Perú tiene la más alta incidencia a nivel mundial 535/100,000 (33), le sigue Colombia (Cali) 180/100,000 (34-35), Canadá (Québec) 70/100,000 y Saskactchewan 40/100000; USA (El Paso) 90/100000 en latinas, 40/100000 en no latinas y en Connecticut 23/100000 (36); varía también según las razas: judías residentes en New York 40/100000 y en negras 75/100000 de California (37).
En 1990 en USA se diagnosticaron 72,000 nuevos casos de carcinoma genital y 13,000 invasivos del cerviz uterino (38); en 1991 invasivos 13,000 (14) y en 1992 según la ACS 13,500 invasivos (39).
La incidencia de carcinoma escamoso del cuello uterino entre los 15 a 49 años decreció de 75/100000 en 1975 a 60/100000 en 1980; desde esta fecha se mantiene estable con tendencia al aumento. Durante 1979 disminuyó la incidencia en 4.7% por año y en los años de 1983-1987 disminuyó solamente 2.2 % por año (35)
En 13,000 embarazadas, se reportó 2.2 % de anormalidad del epitelio (Abitbol), 1.3 % carcinoma in situ (Lurain) y prevalencia de carcinoma in situ de 1.3/1000 embarazadas (Hacker).
Estas diferencias se deben a que se desarrollan o no los programas de detección masiva por la citología exfoliativa, ácido acético o lugol, con eficiencia, según los parámetros con que se obtengan los datos y reflejan las diferencias económico sociales (25).
Por la detección temprana por el método de Papanicolaou que las naciones desarrolladas han puestos en vigencia, ha disminuido la incidencia en las mujeres tanto de raza blanca y negra de 1.1 % a 2.3 % en 1975 a 0.8 % y 1.4 % 1990 (Boring y Cols);
Mortalidad
A nivel mundial el carcinoma del cuello uterino es la principal de causa de muerte de la mujer por cáncer; el 85 % se produce en las mujeres de las naciones subdesarrolladas que no utilizan la prevención secundaria. En USA en 1970 fallecieron 10,000 por carcinoma del cuello uterino; 7000 en 1984 (40); 4,500 en 1991 (14) y 4,400 en 1992 (41). Las tasas de mortalidad varían ampliamente entre las naciones: 35/100000 en Honduras, 21/100000 en Paraguay. (36), 45.5/100000 Rumania, 9.5/100000 Israel (34), 11.5/100000 Costa Rica (42), 23/100000 Surinam(43) y 0.3/100000 Egipto la más baja del mundo (41).
Hay reducciones de la incidencia y mortalidad por carcinoma del cuello uterino en USA, Canadá, Finlandia, Gran Bretaña, Irlanda, Suecia, Escandinavia y Austria (42) debido a que practica masiva y constante de la citología del epitelio del cuello uterino (44) y a los excelentes resultados de la terapia en los estadios iniciales (25); en Islanda el PAP se practica en el 100 % de mujeres; en promedio en los países industrializados el 75 % de la mujeres tienen en PAP (Deny) . Desde la aplicación del PAP en USA, la mortalidad ha disminuido del 3 % a 4% por año (Shingleton). Refieren que la supervivencia a los 5 y 15 años aumentó sustancialmente entre 1940 a 1950 pero la supervivencia a los 5 a 15 años después de 1950 no se ha incrementado (15). La supervivencia en Dinamarca a los 5 años es del 59 %.(45). La incidencia y mortalidad por adenocarcinoma del cuello uterino está en aumento en menores de 35 años (46) con metástasis linfáticas y de piel más altas (47-48) y la supervivencia en promedio por adenocarcinoma del cerviz uterino a los 5 años es del 59 % y del escamoso 68 % (49).
Relaciones sexuales
Puede asegurarse que el celibato protege a la mujer del carcinoma del cuello uterino. En 1842 Rigoni-Stern reportó ausencia de carcinoma cervical en monjas del Convento de Verona (50-51); en 1950 Gagnon no halló neoplasia maligna del cuello uterino en 13,000 monjas del Canadá (8-25) y Nix en más de 130,000 monjas estudiando los registros hospitalarios y autopsias, tampoco halló. (52); otros autores confirmaron estos hallazgos.
Reid luego Coppleson han afirmado que el agente cancerígeno estaría en el ADN del espermatozoide; millones de espermatozoides permanecen hasta 60 horas en el canal cervical donde son fagocitados y por su gran movilidad y penetración se introducirían al interior de la células epiteliales; esta penetración según estudios in vivo e in vitro sólo ocurriría en fases de la metaplasia, de mayor actividad metabólica. La penetración de los espermatozoides han sido confirmados por estudios histológicos y ultrarradiográfico; en el laboratorio se cultivaron espermatozoides tritiados con 3H timidita y puesto en contacto con las células metaplásicas y se apreció el ADN tritiado del espermatozoide en el interior de los núcleos de las células metaplásicas. Corbeto y Cromptom, reportaron desarrollo de carcinoma invasivo del cuello uterino en útero didelfo; un tabique dividía la vagina: desarrolló el cáncer por donde realizaban el coito (41) y que fueron confirmados por otros investigadores (53).
El exocérviz está recubierto por epitelio estratificado de múltiples capas y el endocerviz está recubierto de una sola capa de epitelio cilíndrico; la unión de estos dos epitelios diferentes están en constantes desplazamientos mutuos; llaman los histólogos zona de metaplasia y los colposcopistas zona de transformación, esta zona de trasformación o de metaplasia es un proceso fisiológico que por agentes endógenos o exógenos puede degenerar en neoplasia maligna. Las lesiones preneoplásicas del cuello uterino se localizan exclusivamente en esta zona (54) que es la más vulnerable a los agentes carcinogénicos (14-31-39-55). Loa factores de más riesgo para la aparición del carcinoma del cuello uterino es principalmente el acto sexual, luego vienen la edad de comienzo del coito, el número de parejas sexuales y otros factores endógenos y exógenos(56-57-58-59-60-61-62-63-64-65-66-67-68-69-70-71-72-73-74-75). Wynder y Col. hallaron sólo 14 % de carcinoma cervical en mujeres que iniciaron el coito después de los 25 años y 67 % en las que iniciaron antes de los 20 años. Se reporta que el 50 % con carcinoma del cerviz uterino, iniciaron el coito antes de los 25 años (25). La incidencia del carcinoma del cuello uterino es reducida en mujeres que inician el acto sexual después de los 25 años (76). En la India donde las mujeres se casan antes de los 15 años, esta patología se diagnostica 10 años antes que en el grupo control; Las mujeres que inician el coito entre los 15 a 20 años son más susceptibles de desarrollar esta neoplasia. Moghishi, citado por Bonilla, halló carcinoma del cuello uterino 4 veces más elevada en las prostitutas de Copenhague que el grupo control (25).
Para que se inicien las alteraciones patológicas del epitelio de cuello uterino no se requieren largo tiempo de actividad sexual. Hein y Cols, realizaron citología exfoliativa seriada en 403 adolescentes de 12 a 16 años sexualmente activas; en 14 (3.5 %) halló displasia; en 21 determinó el tiempo de actividad sexual: 15 tenían actividad sexual de menos de 2 años y 6, entre 2 a 4 años. Por el corto intervalo coital que había hallado alteraciones decidió la revisión de los extendidos: 12 adolescentes inicialmente diagnosticadas como displasia tenían características citológicas de infección por el papiloma virus humanos y 2 displasia severa. Esto sugiere que cuando hay circunstancias adecuadas se requiere de corto tiempo para la aparición de las primeras alteraciones de la neoplasia maligna del cuello uterino (77).
Se considera al carcinoma del cuello uterino como una enfermedad. de transmisión sexual y que durante el acto sexual se transmitiría a la mujer el agente cancerígeno (56-64-78), que al actuar sobre el cerviz inmaduro o especialmente susceptible desarrollaría la neoplasia maligna (25-37). El proceso de la metaplasma donde se inicia la neoplasia maligna es intensa y dinámica en la adolescencia, confirmando la hipótesis que el coito temprano es el período de máxima vulnerabilidad del epitelio del cuello uterino que originaría el tumor maligno (65) y la mayoría de los factores de riesgo del carcinoma del cuello uterino se relacionan íntimamente con el comportamiento sexual (79-80).
¿ Cómo actuaría el coito en la génesis de la neoplasia?. Hay varias hipótesis:
1.- El ácido desoxirribonucleico (ADN) de la cabeza del espermatozoide penetraría al interior de las células del epitelio cervical; han sido comprobados por estudio histológico y ultrarradiográfico (81),
2.- Se ha comprobado que las células metaplásicas fagocitan activamente a los espermatozoides y que algún componente del ADN del espermatozoide ingresaría al núcleo de la célula metaplásica (Coppleson y Cols)
3.- La cabeza del espermatozoide trasladaría la histona rica en arginina al interior de
de las células epiteliales (25-36-81); se ha demostrado que la histona tiene capacidad mutagénica (Reíd y Col)
4.- Los espermatozoides proveerían grandes cantidades de ácido nucleico a las células del epitelio cervical que fagocitan cuando están en metaplasma (32),
4.- Se han hallado también en el interior de la células epiteliales proteínas básicas de la cabeza del espermatozoide, especialmente protamina que son mutagénicas (82).
Estas sustancias alterarían el código genético de las células metaplásicas o los mecanismos de regulación del crecimiento y diferenciación celular (83) o anularía la apoptosis y
5.- La exposición frecuente del tracto genital al líquido eyaculado por el varón, alteraría el sistema inmunológico del cuello uterino, que favorecería el desarrollo de la neoplasia maligna (84).
Papiloma Virus Humano (PVH)
Se han identificado cerca de 100 tipos de (PVH) (78), está ampliamente difundido en la naturaleza (85-86-87); infecta a los animales domésticos y silvestres (88) y es la enfermedad viral más comúnmente trasmitida por el coito (69-90-91-92-93); se trasmite también al nacer (94-95-96-97), permanece latente en la infancia; se ha detectado también en el líquido amniótico (78-89), guantes de goma, pinzas de biopsias, espéculos y ropa interior; se sospecha que el médico pudiera trasmitir durante el examen vaginal o rectal (98), se encuentra presente también en el piso (28): por estas razones se duda que la transmisión sexual sea la única fuente de contaminación (78).
La infección por el PVH en más frecuente en personas de 20 a 25 años y está incrementándose (99-100-101); ha alcanzado proporciones epidémicas (102) especialmente en jóvenes(103); el hombre asintomático es el reservorio del PVH genital (104); se infectan dos hombres por cada mujer (105-106). La prevalencia en 1970 era del 1 % al 2 % (90) y en 1985 por citología 2.5 % (96). Actualmente se informa prevalencia detectada por métodos de alta sensibilidad hasta en el 85 % (78-107-108-109-110-111112-113-114) y en mujeres de más de 35 años decrece al 2 % o 3%. En el 40 % de embarazadas se detecta PVH DNA positivo en el primer trimestre y en el 60 % en el tercer trimestre y disminuye al 17 % en el puerperio (89), debido a la disminución del sistema inmunológico durante el embarazo o influencia positiva de las hormonas sexuales aumentadas durante la gestación (89-115).
En 1974 sur Hausen postuló la teoría de que el PVH pudiera ser el agente que generara el carcinoma del cuello uterino (53); pero es a partir de 1976 con mayor insistencia se inculpa al PVH ser el agente cancerígeno del cerviz uterino (116-117), por evidencias citológicas, histológicas, inmunocitoquímicas, hibridización, serología y otros (118-119).
El PVH a pesar de ser el primer inculpado de desarrollar el carcinoma del cuello uterino, no se le detecta en la totalidad de los canceres del cerviz. Reid reporta presencia de PVH en neoplasia intracervical e invasivo en solamente 49 % (120); publican presencia del PVH en displasia 40 % e invasivo 90 % (121-122); otro autor informa 95% (IARC). Jones investigó por 3 años mujeres con alteraciones citológicas del epitelio uterino con infección por el PVH 16: progresó a in situ 29.5 %, desapareció 29.5 % y permaneció inmodificado 41 %:y con el PVH 6; progresó a in situ 5.9 % y desapareció 41.2 % (123)
.La infección se produce por inoculación del PVH en la capa basal, a través del epitelio cervical traumatizado por el coito (78-100) o atraviesa la capa celular del epitelio (120).
Las alteraciones citológicas de la infección subclínica por el PVH del epitelio del cuello uterino fueron observadas por Ayre en 1949 (124). Koss en 1955 describió al koilocito como característica de displasia, sin sospechar que era producida por el PVH (125); Meisels y Fortin en 1976 y Purola y Savia en 1977 (77) confirmaron que ciertas alteraciones citológicas del epitelio del cuello uterino consideradas como típicas de la displasia y carcinoma in situ (koilocitos y diskeratocitos) eran en realidad patognomónicas de la infección subclínica por el PVH (120), confirmadas por microscopía electrónica por Alberti y Cols. 1970 y Meisels y Col. 1984 (77) e inmun citoquimica e hibridización (98). Los tipos de PVH 6 y 11 ocasionan los condilomas y los tipos 16 y 18 se hallan entre el 70 % a 75 % en las displasias y cáncer invasivo (Barbosa y Cols); también se han hallado en el carcinoma del cuello uterino otros tipos de PVH: 31. 33, 35 (Terry y Cols), 45, 51, 52, 56 y 58 (Lorincz) y otros.
Las lesiones preneoplásicas del cuelo uterino se inician exclusivamente en la zona de trasformación y la infección por el PVH se desarrollan en otras zonas: vagina, vulva, periné, ano, etc. (54-126). No hay evidencias del aumento del carcinoma del cuello uterino por el aumento de la infección por el PVH (127). La mayoría de las infecciones por el PVH son asintomáticas (81-86-100-105-106) y el PVH como agente etiológico del carcinoma del cuello uterino no cumple el postulado de Koch: no se encuentra en el 100 %, cuando se inyecta no reproduce la neoplasia maligna y se halla en otra enfermedad (98). La presencia del PVH no es suficiente para el desarrollo del tumor maligno del cuello uterino, se requiere la compañía de varios factores exógenos y endógenos (Jackson y Cols.). Nuestros conocimientos de las relaciones del PVH con los cofactores aun son deficientes y el papel que juegan los cofactores en la aparición de la patología maligna del cuello uterino son nebulosos (Saveria). Las investigaciones deben profundizarse en el PVH y los cofactores (Campo).
Herpes Virus 2 (HV2)
La más alta incidencia de HV2 en USA ocurre entre los 22 a 24 años: 50/100000 sintomática y 160/100000 asintomático. Usando anticuerpo específicos del HV2 se ha determinado que del 16 % al 33 % tienen infección asintomática incrementándose el 1 % en menores de 15 años a 20 % en mayores de 30 años (128). Por serología se detectó el HV2 en el 35.7 % en pacientes obstétricas; aumentó también la infección neonatal de 2/100000 en 1966 a 13.8/100000 en 1988 (129), infectado durante el embarazazo y el parto. La infección transplacentaria es del 30 % al 50 % (114).
En todas las edades la incidencia más alta de infectadas por el HV2 se aprecian en las negras, divorciadas, gonorreicas, de bajo nivel económico e hispánicas; 17 % a 30 % en la clase media alta (128).
La incidencia de infectadas por el HV2 asintomáticas detectadas por seroprevalencia positiva en consultorio de control prenatal varía: 8 % en Japón, 14 % en Australia, 14 % a 19 % en Suecia y 40 % en negras de baja condición económica en USA; en homosexuales 65 %, prostitutas 57 % y en consultorios antivenéreos 40 % en Australia (114).
La relación del HV2 con el carcinoma del cuello uterino se inició en 1960 (129) por estudios seroepidemiológicos. Namhias 1974 reportó en mujeres de más de 20 años con carcinoma del cuello uterino in situ; 67 % eran positivas para los anticuerpos del HV2 comparado con el 15 % del grupo control. Aurelian informó 100 % de positividad en pacientes con cáncer invasivo del cerviz uterino y 69 % en el grupo control (118). Naib informa que en 56,418 pacientes halló 245 (0. 43 %) infección asintomática y por biopsia comprobó 58 (59.18 %) con alteraciones: 42 (42.85 %): displasia, |12 (12.24 %) carcinoma in si tu y 4 (4.08 %) carcinoma invasivo (129); Hillinshead. reporta anticuerpos del HV2 en el 88 % de pacientes con carcinoma invasivo del cuello uterino y 11 % en pacientes sanas de control. Varios investigadores han demostrado que el HV2 en el laboratorio transforman a las células de los animales o células humanas embrionarias en células malignas (Rapp). Wentz produjo carcinoma in situ y carcinoma invasivo en la vagina y cuello uterino en ratones que fueron inoculados con HV2 inactivados. Investigaciones epidemiológicas, por hibridización molecular y otros análisis demostraron algunas evidencias de asociación del HV2 como cofactor del carcinoma del cuello uterino (118). Décadas de investigaciones no han comprobado que el HV2 sea el agente etiológico de esta patología: puede considerarse como un cofactor (78-129).
Historia natural
Hay opiniones divergentes en considerar que sí la displasia precede al in situ y este al invasivo (31-130). Algunos aseguran que hay pocas dudas que la displasia precede al in situ que luego progresa al invasivo (61-131) con los argumentos que el invasivo es más frecuente en mayores de 50 años y el in situ en menores de 25 años a 34 años (31). Se sospecha la existencia de dos variedades de carcinoma escamoso del cuello uterino: la forma más común progresa de displasia a in situ; conocido actualmente como de bajo o alto grado de lesión intraepitelial escamosa (SIL) (132) que avanza a invasivo y la otra variedad no pasa por la displasia ni SIL; es de escasa virulencia y es más frecuente en las ancianas (133-134-135).
Se ha determinado que el 50 % de las displasias progresan a in situ, 28 % permanece invariable y 22 % progresa hacía un mayor grado de displasia. La transición de displasia leve a moderada a severa e in situ es de 5, 3 y 1 año respectivamente (130); otros investigadores informan tiempos de progresión de displasia leve a moderada a severa e in situ de 58, 38 y 12 meses respectivamente y la progresión del SIL a invasivo del 0.17 % al 70 % a los 3 a 10 años (119) o de 6 a 20 años (136). Delgado opina que el 62 % de las displasias desaparecen, 22 % persisten como tal, y 16 % progresan a displasia severa e invasivo (4). Syrjänen dice que carcinoma in situ grado I: 14 % progresó, 27 % persistió y 56 % regresó y grado II, 69 % progresó, 27 % persistió y solamente 14 % regresó; controladas por citología o biopsia: 35 % a 45 %.regresó, 27 % a 31 % persistió 23 % a 38 % progresó. (Sprigg). El informe Walton asegura un intervalo de 1 año a 20 años, para progresar carcinoma in situ a invasivo con un promedio de 10 años (Barron). Existen investigaciones que demostraron que algunas displasia y carcinomas in situ desaparecen y nuevamente aparecen (Parsons) y que metástasis de tumor maligno del colon 9 % (Abel) y de mama (Rubin). pueden alojarse en el cuello uterino.
Edad
El carcinoma del cuello uterino es infrecuente en mujeres de menos de 30 años, rarísimo antes de los 20 años y desciende a partir de los 60 años (Bonilla ), sin embargo puede aparecer a cualquier edad; con la revolución sexual se está detectándose antes de los 20 años (60), Existen evidencias de que el carcinoma in situ está incrementándose en mujeres de menos de 19 años; en 117 de estas mujeres, en 88 (75.2 %) encontraron carcinoma in situ (Rusk); en otra investigación de 1000 mujeres menores de 19 años, halló en el 4.6 % anormalidad citológica y en este grupo halló 33 % con carcinoma in situ III (Haddad).
La citología del epitelio del cuello uterino de la adolescente está modificándose; en 1960 se hallaba 30/1000 de anormalidad, en 1976 se elevó a 70/1000 en USA (76). Por la promiscuidad sexual y cambios en la actividad coital se estima que el carcinoma in situ se harán más frecuente entre los 20 a 30 años en los próximos años (37).
La incidencia más elevada del cáncer del cuello uterino. está entre los 40 a 60 años; promedio: 45 a 55 años; desciende notablemente después de los 60 años (36), La máxima incidencia del carcinoma cervical in situ está entre los 30 a 40 años y el invasivo entre los 40 años a 50 años (60). Reportan edad promedio de la displasia 34 años, in situ 41 años e invasivo 48 años (4) y de la neoplasia intraepitelial 30 años (76). En España la máxima frecuencia está entre los 55 años a 65 años para el invasivo y 41 años a 50 años para el in situ con edades extremas de 22 años a 72 años; en Colombia el pico de edad más alto se halla a los 60 años, en Dinamarca a los 40 años a 45 años, Israel a los 70 años (34-36) y en Costa Rica in situ entre los 35 años a 44 años (137); otros autores informan el carcinoma invasivo del cuello uterino más elevado entre los 48 años a 55 años, con una media de 51.5 años (Barber): carcinoma in situ entre los 25 años a 40 años (Cramer), 9 % con cáncer invasivo y 59 % respectivamente en menores de 3 5 años (Barber).
Se recuerda que los carcinomas del cuello uterino desde el punto de vista histológico son pavimentoso o escamosos más frecuentes que se originan en el exocerciz y cilíndricos o adenocarcinoma infrecuente; se originan tanto en el exocerviz y endocerviz; constituye cerca del 5 % de los tumores malignos del cerviz. (Lederman) y otro autor informa 1 adenocarcinoma por cada 150 escamosos; es más frecuente en mujeres adultas maduras, edad promedio 51.9 años y en jóvenes de menos de 21 años; se ha observado también en niñas de menos de 5 años (Heckel)
Hombre
El cáncer del cuello uterino es más frecuente en mujeres cuyos esposos tienen cáncer de pene, próstata o primeras esposas tenían cáncer del cerviz uterino. (15-36-41-51-58-65 66 96 138). Kessler, citado por Reid 1984, reportó que la segunda o tercera esposa de varones que tenían sus primeras esposas esta neoplasia, tenían incidencia más elevada que lo esperado (58). Israel y Nigeria tienen baja incidencia de carcinoma de pene y del cuello uterino y Colombia y Puerto Rico en cambio presentan incidencia elevada de cáncer de pene y cuello uterino (36).
La incidencia más elevada de carcinoma del cuello uterino en mujeres promiscuas confirma que la actividad sexual es factor de riesgo elevado (28). Por estudios epidemiológicos se ha llegado a la conclusión de la existencia de un agente responsable, trasmitido sexualmente por el varón a la mujer. Este agente tendría éxito en el frágil epitelio metaplásico inmaduro de la adolescente, traumatizado por el coito. De aquí la importancia de la edad del inicio del coito (77). Estos agentes pueden ser virus, espermatozoides que acompañados con los cofactores el epitelio traumatizado por los coitos repetidos (10) o la exposición frecuente del plasma seminal del varón al tracto genital femenino, produciría alteraciones del sistema inmunológico local predisponiendo al cáncer, especialmente si es inducido por virus (84).
Factores económicos
Por consenso se admite que el carcinoma del cuello uterino es más frecuente en mujeres de baja condición económica (5-7-25-32-35-37-60). Es alta la incidencia en mujeres cuyos esposos son jornaleros o trabajadores eventuales. En general mujeres de reducida condición económica y viven en zona urbana, tiene 3 veces más alta prevalencia de neoplasia maligna del cuello uterino (58-138); es más alta en mujeres que viven en zona urbana que las que viven en zona rural;(Parsons y Col.) aunque Herrera reporta que en Costa Rica es más alta en zona rural (139).
El factor económico en sí no jugaría rol importante, sino que el bajo nivel económico condicionaría deficiente higiene, incluyendo la higiene del pene, inicio del coito a temprana edad, relaciones sexuales más frecuentes, múltiples parejas, matrimonios inestables, mayor promiscuidad, multiparidad, etc. (25-32-36-56).o por el nivel económico reducido ingerirían deficiente nutrientes o micronutrientes que llevarían a la disminución del sistema inmunológico sistémico o local del moco cervical (37).. Se ha comprobado que la ingestión de retinol y caroteno protege contra algunos tumores escamosos (55) y que la ingestión de vitamina C y ácido fólico disminuyen los riesgos del desarrollo del carcinoma in situ y displasia (31-39-55).
Multiparidad
Se ha incriminado a la multiparidad como que jugara importante papel en la aparición del carcinoma del cuello uterino (7-74-75). El período de metaplasia del epitelio del cuello uterino es más activa y frecuente en la pubertad, adolescencia y primer embarazo y es la etapa más crítica para la aparición y desarrollo maligno cuando las condiciones están dadas (52). Estudios histológicos del epitelio uterino en mujeres de 23.8 años promedio, arrojó prevalencia de displasia e in situ 36/1000 en nulípara, 128/1000 con un aborto del primer trimestre o un embarazo a término y 165/1000 con dos o más fetos viables (140); Runge halló displasia y carcinoma in situ 5 veces más en multípara que en primíparas y que la frecuencia aumentaba con el número de hijos hasta el punto de ser el doble en la multípara que en la primípara.
Si bien a la multiparidad lo relacionan con el cáncer del cuello uterino, no se debería a la lesión o infección del cerviz uterino por los partos, sino a la actividad sexual que da como el resultados aquellos embarazos. Muchos embarazos significan muchos coitos, durante varios años, comienzo a temprana edad la actividad sexual, múltiples parejas sexuales, etc.(8-25-32-36-52). Las prostitutas tienen carcinoma del cuello uterino 6 veces más elevado que el grupo control y raramente se embarazan. La paridad jugaría escaso rol en la génesis del cáncer cervical (37).
Tabaco
En el cigarrillo que se fuma hasta 1982 se identificaron 4720 compuestos químicos diferentes, siendo el más tóxico y que produce hábito la nicotina y 48 compuestos carcinogénicos comprobados en el laboratorio (Dube et al 82); hasta la actualidad se han identificado más de 5000 compuestos diferentes.(Sociedad Peruana de Neumología 2005)
Existe marcada asociación entre el cigarrillo con alteraciones del epitelio cervical, controlados con el número de parejas sexuales, embarazos fuera del matrimonio y años de uso de la píldora anticonceptiva (Harris). El tabaco también es inculpado como factor de riesgo de la neoplasia maligna del cerviz uterino (105) tanto las que fuman y mascan (Novak y Cols), pero se ignoran cómo actuaría (7-12-14-27-31-39-41-58-125).
Los metabolitos del tabaco se han detectado en el mucus del cuello uterino (105): nicotina en el 25 % y la cotinina en el 84 % de las fumadoras, cuya concentración es directamente proporcional al tiempo y número de cigarrillos consumidos por día (141). El riesgo de neoplasia maligna del cuello uterino en fumadoras es de 1.9 a 14.6 veces más alta que en no fumadoras dependiendo del tiempo y número de cigarrillos consumidos por día (142-143), debido a que algún metabolito del cigarrillo disminuiría la capacidad inmunológica del epitelio del cuello uterino (4) o actuaría como un cofactor sinérgico en la trasformación maligna del epitelio cervical (144); en fumadoras se analizó la concentración de nicotina y cotinina en la sangre y mucus en el cuello uterino en pacientes con carcinoma in situ; se halló alta concentración de nicotina en el mucus del cuello uterino (Hellberg).
Raza
En USA la incidencia y mortalidad por carcinoma del cuello uterino en las negras es 3 veces más alta que en las blancas (35); Jordan observó en EEUU mayor incidencia en las caucásicas que en las indias de Nueva México; en New York en hispánicas blancas es dos veces y medio más elevada que en la blanca oriunda de USA (145); las hispánicas tienen más riesgo de desarrollar carcinoma escamoso y las asiáticas, adenocarcinoma (146). Se considera que la neoplasia maligna del cuello uterino es más frecuente en las negras por predisposición racial (34-37), pero con el mismo nivel económico las diferencias raciales desaparecen (25-36-52-130).
Circunsición
Vineberg en 1906 lanzó la idea que las judías desarrollaban la neoplasia maligna del cerviz con menor frecuencia (25) debido a la circuncisión de sus esposos (37-52-147). Estudios posteriores efectuados en la India, Irán e Isla Fiji han demostrado que la circuncisión no jugaría rol importante (25-37-52-60). La reducida incidencia en las judias se debería al estricto cumplimiento del código mosaico que ordena entre otros, a la abstinencia del coito durante la menstruación, los 7 días siguientes y los 30 días después del parto (25). Se ha cuestionado a la circuncisión como factor que protege del carcinoma del cuello uterino; se ha hallado incidencia parecida entre libaneses y musulmanes que practican la circuncisión y cristianos que no practica (Abou ).
La judia tienen la misma incidencia que las otras razas: depende del lugar que vive y nivel económico (138). Si el prepucio intacto jugara algún papel, la higiene del pene previa retracción del prepucio podría reducir, el carcinoma del cuello uterino en las regiones de alta prevalencia (148).
Sistema inmunológico
La escuela Rusa ha demostrado que el organismo humano tiene aproximadamente 10 elevada a la potencia 13 de células y 10 millones de células mutantes con un gen modificado en un momento dado. Estas células mutantes con un gen modificado, traidoras que no aceptan ser reguladas, por los sistemas de control del organismo humano, con su reproducción, originaría los tumores malignos. El sistema inmunológico es el encargado de controlar estas células mutantes, rebeldes o traidoras (Petrov). Por tal razón el sistema inmunológico disminuido jugaría rol importante en la aparición y desarrollo de la displasia tras la agresión del epitelio cervical por los carcinogénico (25-125). El carcinoma pre invasivo e invasivo es más frecuente en pacientes sometidas a inmunosupresión; Porreco halló 14 veces más frecuente en mujeres con terapia inmunoisupresora (25); como así también la infección por el PVH es más frecuente en inmunosuprimidas (62). El sistema inmunológico deprimido, también favorecería el desarrollo del PVH y la neoplasia intracervical (Sillman y Col); el riesgo de carcinoma in situ del cerviz, vulva, ano, se reporta que se eleva al 100 % en pacientes con trasplante renal que toman inmunosipresores comparado con paciente con sistema inmunológico normal (Sillman); La inmunosupresión no sólo aumentaría el riesgo del carcinoma del cuello uterino sino también aumentaría el riesgo del linfoma maligno, linfoma no Hodgkin y sarcoma de Kaposi (Kinlen); se ha demostrado también significativo incremento del PVH en el cuello uterino de pacientes infectados con el virus de la inmuno deficiencia humana (VIH) y en pacientes con el número de linfocitos CD4 disminuídos (Jonson ): La regresión espontánea de los condilomas es frecuente y esta bien documentado; como así también con la infiltración con célula mononucleares B y linfocitos T (Tagami) La alteración del sistema inmunológico más los otros factores promotores o sinérgicos, son necesarios para el inicio de la trasformación maligna del epitelio del cuello uterino (138)
Enfermedades de transmisión sexual
La neoplasia maligna del cuello uterino se ha asociado a todas las enfermedades de transmisión sexual porque los factores de riesgo son similares (93-139-149); se ha sospechado de la sífilis, chlamidia (57), tricomona vaginali (51), hongos (8-25-27-31-39), decían que actuarían como mutagénicos,.pero no hay evidencias: En la década del 60 fue incriminado el HVH2 y a partir del 70s el PVH (8-27-31-39-51-53-63-77-150-151); se ha determinado que las prostitutas con sífilis tienen 6 veces más elevado el carcinoma del cerviz uterino que el grupo control
Anticoncepción
La mujer no embarazada produce estradiol de 100 ug a 300 ug por día que circula en la sangre 99% unido a globulinas y albúminas y 1 % libre; solamente este 1 % libre ejerce sus funciones a concentraciones extremadamente reducidas en el núcleo de la células unido al receptor (Beato). El dietilestilbestrol (DES) estrógeno sintético se usó desde su descubrimiento, para retener el aborto y otros fines y se comprobó que en las hijas de madres que había tomado el DES durante el embarazo, se enfermaron de carcinoma de células claras del cuello uterino y vagina, como así también tuvieron alteraciones morfológicas del árbol genital; por tales razones fue proscrito por la FDA (Hersbt et al); las embarazadas que tomaron anticoncepción oral en el primer trimestre, sus hijos tuvieron alteraciones congénitas el síndrome VACTREL. alteraciones de las vértebras, ano rectal, cardíaco, traquea, renal, esofágica y reducción de los dedos (Gedlin et al)
La anticoncepción oral contribuye positivamente en la aparición y desarrollo de la neoplasia maligna del cuello uterino (4-12-27-125). La frecuencia es más alta en mujeres que usan la píldora y menos en las que usan métodos de barrera (31-84-149-152-153). Pacientes que usan anticoncepción oral desarrollan carcinoma cervical de 4 a .6.7/1000 y las que usan de barrera 1.8/ 000 a 3.8/1000 (37-63) porque las que usan métodos de barrera, se protegen de los agentes cancerígenos y las que usan la píldora inician el coito a menor edad, son sexualmente más activas y tiene múltiples parejas sexuales (31-149-152); En una investigación con 47.000 mujeres se comprobó que mujeres que usaban la píldora anticonceptiva por más de 10 años tuvieron 4 veces más elevada, que las no usuarias (Beral). También se lanza la hipótesis de que la anticoncepción oral intervendría en la aparición, y progresión de la displasia a carcinoma in situ e invasivo en mujeres susceptibles por reducción de folatos que mantiene la integridad del epitelio uterino (73). .
Medio ambiente
La salud de la personas depende de la herencia, alimentación, hábitos personales y el medio ambiente. En la mayoría de los trastornos de salud que sufre la humanidad,
intervienen estos factores (154); el 80 % de las enfermedades, el 30 % de las muertes de todas las edades y razas y el 50 % de la mortalidad infantil, son producidas por las enfermedades transmitidas por el agua no potable que tienen los países subdesarrollados (OMS); más del 80 % de los cánceres que sufre la humanidad se asocian directamente con el estilo de vida y el medio ambiente (89). Conceptos similares tenían los médicos americanos precolombinos (155-156-157)
Reducción marcada de la incidencia y morbimortalidad por cáncer pueden obtenerse mejorando estos factores: herencia, alimentación, hábitos de vida y medio ambiente
(158). La prevención primaria del cáncer pulmonar producido por el tabaco, es 100 % más efectiva no usando este tóxico usado en tiempo de paz, que la prevención secundaria (159). La salud de la humanidad depende más de la mano del hombre que de las manos del médico (160-161).
Conclusiones
Sin lugar a dudas la actividad sexual es factor de mayor importancia en la aparición y desarrollo de la neoplasia maligna del cuello uterino demostrados inicialmente en monjas en 1842 por Rignoni Stern y confirmados por Gagnon 1950 en 13,000, Nix en más de 130,000 monjas y otros; no hallaron esta patología maligna en ninguna monja; En evidente que en la aparición y desarrollo del cáncer del cuello uterino acompañan al acto sexual otros factores de riesgo: edad de inicio del coito, múltiples parejas sexuales, multiparidad, infección por el PVH, tabaco, anticoncepción oral, alteraciones inmunológicas, medio ambiente situación económica y otros. El desposeído tiene como única distracción el sexo: la mesa del humilde es escasa, pero el lecho de la miseria es fecundo, a expensas del desarrollo del carcinoma del cuello uterino.
La neoplasia maligna del cuello uterino es problema mayor de salud pública a nivel mundial en los países subdesarrollados; ha disminuido su incidencia y mortalidad en las naciones que practican la prevención secundaría con el PAP; pero a pesar de esto, desde 1980 la incidencia de carcinoma in situ e invasivo en mujeres jóvenes está en aumento debido a cambios en el comportamiento sexual; del 100 % de muertes por carcinoma del cuello uterino a nivel mundial, 85 % se producen en las naciones subdesarrolladas; porque en estos países no organizan ni planifican la prevención secundaría con el PAP; deben utilizar el ácido acético o el lugol que son más baratos y más objetivos con los mismos resultados del PAP.
Conociéndose fehacientemente desde 1842 que el coito es el primer factor de aparición de la neoplasia del cerviz y desde más de 50 años la citología exfoliativa por el PAP y la prevención secundaria por el ácido acético y lugol es intolerable e inaceptable ante la historia que no admite impunidades, seguir diagnosticando carcinoma del cuello uterino invasivo
El PVH desde 1974 es el primer sospechoso de ser el agente causal del carcinoma del cuello uterino, pero no se halla en todos los cánceres el cuello uterino ni al inocular reproduce la neoplasia maligna y se halla en otras enfermedades; por lo tanto no cumple el postulado de Koch. La presencia del PVH no es suficiente para el desarrollo del tumor maligno del cuello uterino, requiere la compañía de factores exógenos y endógenos Nuestros conocimientos de las relaciones del PVH con los cofactores en la generación del tumor maligno del cerviz aun son deficientes y el papel que juegan los cofactores en la aparición de la patología maligna del cuello uterino son nebulosos. Las investigaciones deben profundizarse en el PVH y los cofactores.
El descubrimiento de la etiología y tratamiento de la neoplasia cervical es la doncella veleidosa que todos los investigadores desean poseerla.
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Autor:
Dr. Godofredo Arauzo Chuco
Hospital de Tingo María Perú
Médico- Cirujano, 2da especialidad Ginecología y Obstetricia, Master en Medicina e
Investrigador del medio ambiente.
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