Enfermedades hereditarias

2. Diabetes mellitus
3. Tratamiento de las anomalías congénitas
4. Diagnóstico Prenatal
5. Las alteraciones de la hemoglobina como ejemplo de enfermedad molecular
6. Aspectos clínicos
7. Alelos múltiples
8. Métodos para la detección de heterocigotos
9. Corea de Huntington
10. Disostosis craneofacial o síndrome de Crouzon
11. Conclusión

INTRODUCCIÓN

Gran parte del conocimiento de la genética humana se funda en el estudio de las enfermedades hereditarias (codificación genética que puede o no tener manifestaciones congénitas, como en la Corea de Huntington, y la identificación de nuevos procedimientos clínicos ha estimulado el interés en su estudio. El control en otro tipo de enfermedades ha propiciado que aumente la frecuencia de las de etiología genética, por ejemplo, desde principios de siglo, los esfuerzos por preservar la salud han sido dirigidos principalmente contra enfermedades infecciosas, pero debido al control epidemiológico progresivo y uso de antibióticos, la esperanza de vida se ha incrementado en forma considerable, con la consiguiente disminución de enfermedades.

Algunos de los casos de enfermedades hereditarias que estudiaremos a fondo son:

• Hemoglobina S
• Alelos múltiples
• Corea de Huntington
• Disostosis Craneofacial o Síndrome de Crouzon
• Diabetes

DIABETES MELLITUS

Por su variabilidad en la edad de presentación, de la frecuencia diferente en varones y en hembras y por su heterogeneidad genética, la diabetes ha sido calificada de "pesadilla genética". No obstante, si se excluyen los pocos casos originados por genes mutantes simples, los que forman parte de otros síndromes y los que reúnen ambas circunstancias, la gran mayoría de los casos de diabetes parecen ser de herencia multifactorial (Simpson, 1964).

Las cifras del riesgo de recurrencia en la diabetes son obtenibles solamente entre parientes de primer grado (Simpson, 1968). Las tablas 1 y 2 proporcionan cifras del riesgo de recurrencia en hijos y familiares de diabéticos. Los cálculos están indicados en forma de múltiplos del riesgo de diabetes en miembros de una población general del mismo sexo y edad. La tabla 3 resume el cálculo del riesgo en familiares de primer grado, con cifras por separado del riesgo de diabetes en diversas edades de presentación. Nótese que cuanto más precoz es la presentación en el probando, tanto mayor es el riesgo para los parientes de primer grado.

Tabla 1. Riesgo de diabetes en hijos de diabéticos

Tabla 2. Riesgo de diabetes en familiares de diabéticos

Tabla 3. Resumen del riesgo de diabetes en varias edades de aparición en parientes de primer grado de enfermos diabéticos.

Para calcular por medio de estas tablas el riesgo empírico de diabetes en los parientes de primer grado de un diabético, necesitamos conocer el riesgo de diabetes en la población normal. Serían muy útiles los datos sobre la frecuencia de diabetes en edades específicas, pero no hay cifras recientes referentes a poblaciones grandes.

Los datos prevalecientes (datos sobre el número de casos vivos de diabetes en grupos de ciertas edades en la población) conseguidos por la revisión de la United Status Nacional Health entre 1961 y 1963 fueron los siguientes (expresados en tantos por ciento).

Tabla 4.

Tratamiento de las anomalías congénitas

Aunque existe la creencia general de que el considerar una enfermedad como genética se la está considerando como incurable, la realidad es que muchas anomalías congénitas pueden ser tratadas con un grado razonable de éxito. En alteraciones genéticas del metabolismo las posibles formas de tratamiento son:

1. Restricción de la sustancia que el enfermo no puede metabolizar (la fenilamina en PKU, la galactosa en la galactosemia).
2. Reposición de productos (hormonas en deficiencias hormonales hereditarias).
3. Administración de vitaminas para reforzar la actividad enzimática por el aumento de ingestión de su coenzima (vitamina D en el raquitismo dependiente de esta vitamina).
4. Reposición enzimática (todavía en fase experimental).

En algunas alteraciones genéticas, los enfermos pueden presentar riesgos únicamente en ciertas condiciones ambientales, como, por ejemplo, los enfermos con deficiencia de la G6PD sólo presentan hemólisis cuando son expuestos a la primaquina u otros fármacos. En estos casos el tratamiento consiste simplemente en mantener al enfermo lejos del agente precipitante.

Como complemento del tipo tradicional de consejo genético empleado en una serie de centros genéticos universitarios, este programa preconiza el consejo y cuidados "continuos" a los enfermos con anomalías congénitas del metabolismo que tienen tratamiento por medio de dietas especiales. Se necesitan más programas de este tipo para conseguir salvar la distancia entre la teoría y la práctica en el campo de la genética médica.

Diagnóstico Prenatal

Las nuevas técnicas de diagnóstico prenatal por la amniocentesis han dado una nueva dimensión al consejo genético; ahora, en lugar de aconsejar en cuanto a probabilidades, es posible en algunos casos estabolecer con seguridad cuándo un niño estará o no afectado, y decirlo en un momento suficientemente precoz como para permitir el aborto selectivo del ahijo anormal.

El feto en desarrollo se encuentra en un saco amniótico envuelto en dos membranas, el amnios interno y el corion externo. El saco está lleno de líquido amniótico, producto del feto y está constituido principalmente por orina y secreciones del aparato respiratorio. Este líquido contiene células de descamación de los epitelios y piel fetal, que se conocen con el nombre de células del líquido amniótico (amniocitos).

LAS ALTERACIONES DE LA HEMOGLOBINA COMO EJEMPLO DE ENFERMEDAD MOLECULAR

El estudio de la hemoglobina (Hb) se ha convertido en un modelo importante para conocer la acción genética normal y anormal a nivel molecular y celular.

La Hb es la proteína que se encuentra en mayor concentración en el eritrocito y su función es la de transportar el oxígeno a todas las células del organismo; está formada por un grupo prostético (hem) y un grupo proteico (globina). La porción globínica está formada por cuatro cadenas polipeptídicas (tetrámero) de dos tipos, alfas y no alfas codificadas por genes específicos. Las cadenas tipo alfa incluyen los genes zeta (x 1, x 2) y alfa (a 1, a 2) localizados en el cromosoma 16 con 141 aminoácidos cada una, y las no alfas incluyen los genes épsilon (Î ), gamma (¡ G, ¡ A), delta (d ) y beta (b ) localizados en el cromosoma 11 con 146 aminoácidos cada una. Estos genes se encuentran activos de acuerdo al período de desarrollo: embrión, feto, recién nacido y adulto, dando lugar a la formación de las seis hemoglobinas (Hb) normales humanas: Hb Gower I, Hb Gower II, Hb Pórtland, Hb fetal (HbF); HbA2) y Hb adulta (HbA).

Estructura de los genes globínicos

Los genes globínicos a , b , d y ¡ han sido aislados y su secuencia nucleotídica ha sido determinada. Cada gen consta de tres regiones codificadoras traducibles presentes en el ácido ribonucleico mensajero (RNAm) (exones), dos regiones no representadas en el RNAm (intrones), y dos regiones presentes en los extremos 5’ y 3’ del RNAm pero no traducibles.

Alteraciones de la hemoglobina

En el año 1949, Neel demostró que los pacientes con anemia grave y eritrocitos en forma de hoz eran homocigotos para un gen que producía una anormalidad similar, aunque clínicamente menos grave en ambos padres heterocigotos obligados. En 1950 Harris demostró que la deformidad eritrocitaria es debida a la polimerización de la HbS en fibras alongadas. Las pruebas de la anormalidad estructural fueron dadas por Ingram en 1956 y 1959 quien demostró que la HbS difería de la HbA en que el aminoácido valina está substituyendo al ácido glutámico en la posición 6 de la cadena b . Esta fue la primera demostración en un organismo de que la mutación en un gen estructural podría causar un cambio en la secuencia de aminoácidos en la proteína correspondiente y que esta proteína anormal podría dar lugar a una patología característica, en este caso anemia hemolítica; por lo tanto, la HbS está considerada como el primer ejemplo de enfermedad molecular. Las alteraciones de la Hb se clasifican en tres categorías:

1. Variantes estructurales de las cadenas polipeptídicas
2. Ausencia o disminución de la síntesis de cadenas globínicas que producen desequilibrio en la relación de cadenas a /no-a , condiciones que se agrupan bajo el término de talasemias.
3. Modificación del cambio de HbF a HbA; persistencia hereditaria de HbF (PHHF).

Las mutaciones que dan lugar a estos tres tipos de alteraciones de la Hb no necesariamente conducen a una patología clínica particular, es decir, que se puede detectar cualquiera de los tipos de alteraciones sin que se presenten manifestaciones clínicas, si la mutación no involucra una modificación en la función o estabilidad de la molécula de Hb o un imbalance en la relación de las cadenas a /no-a .

Las mutaciones pueden ser de varios tipos:

1. Substitución de una base por otra.
2. Deleción
3. Entrecruzamiento desigual

Aspectos clínicos

Variantes estructurales

A partir de la demostración de la naturaleza del defecto molecular de la hemoglobina S (substitución de ácido glutámico por valina en la sexta posición de las cadenas b , han sido descritas más de 350 variantes estructurales de la hemoglobina humana. Aproximadamente un tercio de estas variantes cursan con manifestaciones clínicas. Dentro de este grupo, por su frecuencia, la hemoglobina S es una de las más importantes, los signos y síntomas usualmente aparecen hacia el sexto mes de vida, tiempo en el cual la HbF ha sido reemplazada por HbS. Las manifestaciones clínicas están dadas principalmente por el fenómeno vaso oclusivo, secundario a la incapacidad del eritrocito rígido en forma de hoz, de atravesar la microcirculación, lo que resulta en una obstrucción del flujo sanguíneo a nivel capilar y en hipoxia tisular. La desoxigenación de la sangre en pacientes con HbS facilita la formación de células en forma de hoz, con lo que el fenómeno de vaso obstructivo se ve exacerbado dando lugar a áreas de infarto tisular; este daño tisular se traduce clínicamente en detención del crecimiento y desarrollo con susceptibilidad a infecciones y manifestaciones específicas como daño en la función por fibrosis del tejido infartado. Aunque este fenómeno ocurre en todos los tejidos, los órganos más frecuentemente comprometidos son los pulmones, riñones, hígado, huesos y piel. La anemia presente en estos casos es grave, con valores de hematocrito entre 18 y 30%. En forma similar a otras anemias hemolíticas, los pacientes con anemia drepanocítica tienen una tendencia a litiasis hepatobiliar.

Prevención y tratamiento

La identificación precisa de un EIM en un individuo (recién nacido de la población general o paciente de consulta hospitalaria) conduce al estudio de la familia del paciente con fines de diagnóstico, manejo médico y prevención primaria mediante asesoramiento genético; este último procedimiento tiene por objeto el informar a los padres del paciente o al paciente, de los riesgos que tienen de procrear un hijo con la misma enfermedad, así como el de ayudar a llevar a cabo las decisiones emanadas de dicho asesoramiento. Ya que la mayoría de los EIM conocidos tienen un modo de herencia autonómico recesivo, los padres del individuo afectado tienen un riesgo de 25% de tener un hijo con el mismo EIM. Si el EIM en cuestión se puede diagnosticar prenatalmente, pueden ser posibles varias opciones tales como:

1. Terapia fetal si el desarrollo de la patología tisular empieza in utero.
2. Terapia inmediatamente después del nacimiento.
3. Aborto terapéutico si se trata de un EIM letal o grave para el cual no existe una terapia.

ALELOS MÚLTIPLES

Se designa como alelos múltiples a la existencia de más de dos genes alterno en un mismo locus. Dicha serie de genes puede ser numerosa como en el caso del sistema HLA, o poco numerosa como en el sistema de grupo sanguíneo ABO. Por otro lado es importante anotar que los genes alélicos entre sí deben tener relación con la misma característica en estudio, esto es, con HLA o con el sistema ABO; en sí lo que los hace alélicos es el número y sitio de las mutaciones ocurridas sobre un gen ancestral.

Una de las dificultades principales en el estudio de los alelos múltiples en el hombre, es demostrar que en realidad sean alelos, ya que no todas las poblaciones tienen todos los alelos de la serie. Para probar dicha condición tienen que estar presentes los alelos en una familia "informativa".

Existen dos dificultades principales para probar el alelismo:

1. Cuando el alelo en cuestión es raro en la población; ya que se tiene que esperar la suerte de contar con la familia informativa y con un número de hijos bastante grande.
2. Cuando exista dominancia.

Un ejemplo para iniciar el análisis de este tipo particular de alelos es el de hemoglobinas anormales en el hombre, producidas por mutación en la cadena b de la Hb y para las cuales se ha observado segregación familiar, esto es, existen familias informativas.

Otros sistemas de uso frecuente que se comportan como alelos múltiples en el hombre son:

1. Sistema Rh con tres alelos CDE/cde.
2. El sistema HLA con cuatro loci (D – B – C – A) y numerosos alelos en cada uno de ellos.
3. El sistema ABO.

En principio el comportamiento de cada alelo es igual que en el ejemplo analizado sobre hemoglobinas, con la diferencia que el análisis es más complejo por ser más numeroso el número de alelos, y la existencia de dominancia y recesividad.

Es necesario estudiar en forma integral a los pacientes con enfermedades hereditarias, desde diferentes puntos de vista. Uno de ellos es el que se refiere a la detección de las personas que pueden ser portadoras del gen anormal que determina la patología. Como ocurre en la mayor parte de los errores innatos del metabolismo, se puede observar con relativa facilidad el efecto de dosis de uno o de los dos genes anormales, debido a que se transmiten como autonómicos recesivos.

Detección de heterocigotos

La identificación de heterocigotos es útil por su contribución al conocimiento de los errores del metabolismo. Por ejemplo, para corroborar el tipo de herencia, ya que el heterocigoto al tener un gen mutado y uno normal, el producto del primero puede distinguirse del gen normal, cualitativa o cuantitativamente. De esta forma aunque el heterocigoto muestra alteración bioquímica, por lo general, no tiene manifestaciones clínicas. Los estudios clínicos, radiológicos, histoquímicas, bioquímicos, inmunológicos, fisicoquímicos o con enzimas de restricción permiten la identificación de portadores.

Por lo general, el primer indicio del estado de heterocigoto en una persona o en una pareja en una población con panmixia, es la aparición en su progenie de una enfermedad de la que se conoce su tipo de herencia o se supone que es heredada en forma recesiva. Hasta antes de que esto ocurra no existe una razón precisa para sospechar que una persona pueda ser portadora de un gen anormal en particular.

En cambio en una población en la cual hay consanguinidad o endogamia el reconocimiento de los heterocigotos es de particular importancia para ofrecer asesoramiento genético adecuado. También es útil identificar a los heterocigotos en las poblaciones donde una enfermedad ocurre con una frecuencia relativamente alta, sea letal o muy incapacitante, o para la cual no exista tratamiento eficaz y cuando sea posible el diagnóstico prenatal. En este último caso una vez identificados los portadores, cada embarazo puede ser vigilado y de esta forma identificar a los productos afectados.

En algunos errores del metabolismo heredados en forma recesiva pueden observarse algunas manifestaciones clínicas. Por ejemplo: las personas heterocigotos para la cistinuria tipo 2, pueden excretar suficiente cistina por la orina para que se formen cálculos renales. Otro ejemplo es el de las madres heterocigotos para la galactosemia. Se piensa que el nacimiento de hijos con catarata y otras anormalidades es debido a la ingesta aumentada de leche u otros alimentos ricos en galactosa, por parte de la madre. En este caso debe regularse la dieta y controlar las cifras de galactosa-1-fosfato en la madre, para evitar los efectos nocivos sobre el feto.

Por último la identificación y determinación de la frecuencia de heterocigotos puede ser útil para calcular la frecuencia esperada de un padecimiento autonómico recesivo en una población.

Métodos para la detección de heterocigotos

La mayor parte de los métodos elaborados para detectar portadores de un alelo anormal en un padecimiento autonómico recesivo, se han realizado en los defectos bioquímicos conocidos como errores innatos del metabolismo. En base a esto hay principalmente dos procedimientos:

1. Detección de alteraciones cualitativas o cuantitativas del producto de un gen anormal.
2. Determinación de las propiedades de la enzima además de su actividad, como: alteraciones en la afinidad por el substrato o la coenzima, respuesta diferencial al inhibidor, disparidad entre la cantidad de proteína medida por sus propiedades funcionales y por su reactividad inmunológica, etc.

En ambos casos la detección del heterocigoto depende de un efecto de dosis del gen normal o anormal.

En algunos casos puede existir sobreposición en los estudios del homocigoto normal y del heterocigoto. Pueden existir problemas de interpretación influenciados por factores como: polimorfismo del gen, interacción no alélica y factores ambientales.

Es de esperarse que conforme progrese el desarrollo de nueva metodología bioquímica e inmunológica, pueda ampliarse la lista de padecimientos en los que sea posible la detección de portadores de una sola dosis de un gen recesivo mutado. La importancia es obvia para fines de asesoramiento genético. Por otro lado, aunque parece haber poca justificación o necesidad de una aplicación generalizada a la población de estos métodos para detectar portadores, si está justificado su uso en subpoblaciones con riesgo alto de alguna de las enfermedades.

COREA DE HUNTINGTON

Es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso central, caracterizada por movimientos coreicos y deterioro mental progresivo, y cuyas manifestaciones iniciales son trastornos de tipo emocional. La muerte ocurre entre 4 y 20 años después del inicio de los síntomas. Es el ejemplo de una enfermedad autonómica dominante grave e invalidante que se transmite de generación en generación porque se expresa a edades avanzadas y en la cual no se altera la aptitud para la reproducción.

El asesoramiento genético casi siempre debe incluir hasta los nietos del afectado, y a los progenitores que aún no tienen síntomas. El riesgo a priori, para el progenitor de haber heredado el gen es de 50%, y si lo posee el riesgo para el nieto es también de 50%. Sin embargo, conforme el progenitor permanece más años sin presentar síntomas, disminuye su riesgo de haber heredado el gen. Así, por ejemplo, a los 40 años, la mitad de los portadores del gen han desarrollado manifestaciones de la enfermedad, y la probabilidad para su hijo de presentarla disminuye a 1/3. Existen tablas que permiten calcular los riesgos según la edad del individuo.

DISOSTOSIS CRANEOFACIAL O SÍNDROME DE CROUZON

Este padecimiento es autonómico dominante con expresividad variable, y 25 a 30% de los pacientes representan mutaciones de novo. El efecto del gen sólo repercute sobre las estructuras craneofaciales, por lo que la exploración cuidadosa de manos y pies ayuda al diagnóstico diferencial con los diversos tipos de acrocefalosindactilias.

Las anormalidades características incluyen proptosis ocular con hipoplasia de las órbitas, estrabismo divergente, hipertelorismo, prominencia frontal, hipoplasia mediofacial, con nariz en pico de loro y paladar estrecho. La craneostenosis afecta principalmente a las suturas coronal, lambdoidea y sagital. En ocasiones hay anormalidades dentales y sordera.

Los procedimientos quirúrgicos evitan la hipertensión intracraneala, cuando la craneostenosis es importante y pueden mejorar la "imagen corporal" del paciente.

CONCLUSIÓN

Algunas anomalías genéticas presentan síntomas evidentes ya en el momento del nacimiento. Pueden ser causadas por mutaciones de un gen, de varios genes (herencia poligénica), o por alteraciones cromosómicas complejas. Muchas enfermedades se heredan de modo recesivo: ninguno de los padres padece la enfermedad pero ambos son portadores del gen causante de ella. Cuando ambos padres presentan un gen dominante A y un gen recesivo a, sus descendientes pueden heredar una de las cuatro posibles combinaciones: AA, Aa, aA, o aa. Si el gen recesivo a transmite la enfermedad, existe un 25% de probabilidades de que cada hijo esté enfermo. En otras anomalías congénitas la presencia de un solo gen recesivo produce la enfermedad.

Las mujeres con diabetes mellitus tipo I (insulino-dependiente), mal controlada durante la gestación, pueden tener hijos con cardiopatías congénitas y otros problemas. La fenilcetonuria (enfermedad del metabolismo) puede producir polimalformaciones y retraso mental en el niño, si no se controla durante el embarazo.

Muchas malformaciones congénitas estructurales pueden ser corregidas mediante cirugía. Entre ellas se incluyen el paladar hendido y el labio leporino, los defectos de desarrollo de partes del tubo digestivo, las malformaciones cardiacas, el pie zambo y la escoliosis congénita. El tratamiento de algunas enfermedades hereditarias utilizando la ingeniería genética es un avance reciente que se encuentra en fase de ensayo clínico.

Integrantes:

Albahaca, Liset

Rojas, Leosnelly

Lacnz, Diana

Reyes, Haidorkis