Principales efectos adversos e interacciones de los antidepresivos en geriatría.

2. Antidepresivos.
3. Inhibidores de la monoaminooxidasa. (IMAOs).
4. Antidepresivos tricíclicos.
5. Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT.
6. Bupropion.
7. Trazodona.
8. Nefazodona.
9. Mianserina.
10. Mirtazapina.
11. Conclusiones.
12. Bibliografía.

Introducción.

La depresión es una enfermedad mental de alta prevalencia en personas sobre 65 años, un 1 a 9 % de los adultos ancianos presenta una depresión mayor, y un 15 a 25% presenta algunos síntomas depresivos1. A pesar que la prevalencia es alta, constantemente no es reconocida y tratada en el paciente anciano.

En la depresión predominan una serie de síntomas, como perdida de interés por las actividades usuales, fatiga, sentimientos de inutilidad, falta de concentración, deseos de muerte, insomnio, perdida de peso o del apetito. A veces se acompañan de somaalteraciones de diversas características. La ansiedad asociada es muy frecuente en el paciente anciano. Las causas que explicarían su presencia en el paciente anciano son muchas, entre ellas la presencia de condiciones invalidantes, situaciones sociales o al proceso de envejecimiento.

Los criterios actuales de clasificación para los trastornos depresivos, permiten una orientación diagnostica eficaz, que es de vital importancia a la hora de comenzar con la terapia adecuada. DSM-IV los agrupa de la siguiente manera2

• Trastorno depresivo mayor: Asociado a una alta mortalidad alta por suicidio (un 15%). Caracterizado por uno o mas episodios depresivos mayores en un periodo de al menos 2 semanas durante el cual hay un estado de animo deprimido o una perdida de interés o placer en casi todas las actividades.

– Trastorno distímico: Caracterizado como un estado de ánimo crónicamente deprimido, el cual esta presente la mayor parte de los días, en un periodo de 2 años.

– Trastornos depresivos no especificados: Donde se incluyen los trastornos depresivos que no cumplen con los criterios para los 2 tipos de trastornos vistos arriba.

– Trastornos bipolares: Se caracteriza por cambios cíclicos en el estado de ánimo; con fases de ánimo elevado o eufórico (manía) y fases de bajo ánimo o depresión.

Cada una de estas clasificaciones presenta criterios diagnostico específicos, que escapan al objetivo de este trabajo (para mas información consultar 2).

Existen diferentes terapias psiquiatricas para tratar este desorden, pero la terapia mas habitual es la farmacológica. Aproximadamente el 60 a 80 % de los pacientes ancianos responden al tratamiento farmacológico. Todos los antidepresivos son generalmente bien tolerados y equivalentes en su eficacia.3,4

Es conocido que dos tercios o más de los pacientes ancianos utilizan uno o más fármacos cada día. El número de fármacos ingeridos por el paciente geriátrico influye en gran proporción en la posibilidad de padecer una reacción adversa. Muchos pacientes toman su medicación de forma incorrecta y la mayoría recibe prescripciones de mas de un medico. Los cambios fisiológicos que ocurren con la edad, se acompañan de alteraciones de en la absorción, distribución, metabolización y excreción de drogas.5,6 (Ver tabla 1)

Con la edad aumenta la incidencia de RAM, siendo de un 3% en pacientes entre 20 a 30 años, a un 21 % en pacientes entre 60 y 70 años7.

Tabla 1. Cambios fisiológicos con la edad que alteran el metabolismo de los fármacos.6

Debido a esta razón es de vital importancia extrapolar el uso de los antidepresivos desde la población en general, al anciano donde la posibilidad de reacciones adversas aumenta y el hecho de que el paciente geriátrico presente una sobre medicación por las condiciones medicas concomitantes permite asegurar el aumento en la probabilidad de interacciones.

Antidepresivos.

Los antidepresivos han evolucionado a través de distintas generaciones desde los años 50', cada antidepresivo que aparece es publicitado con mejores propiedades que su antecesor. Desde la aparición de los IMAO, han surgido nuevos y diversos antidepresivos en cuanto a espectro de acción y reacciones adversas. Las últimas tendencias apuntan a fármacos que inhiban el receptor de sustancia P (MK-869), a la inhibición del receptor

nicotínico de acetilcolina, modificaciones del eje hipotálamo-

hipófisis-adrenal (cortisol), entre otras tendencias8. Los investigadores están

abocados a obtener nuevos antidepresivos, mas efectivos y seguros que los actuales, y para ello deben investigar el posible rol de otros mecanismos involucrados en esta patología. Es de esperar que en un futuro cercano se cuente con antidepresivos que presenten menos reacciones adversas que las actuales y que sean inocuos en toxicidad al administrarlos en sobre dosificación como ocurre en los suicidios con estos fármacos. Por mientras, es necesario buscar agentes de elección en el paciente anciano, que cumplan con los siguientes criterios:

– Reacciones adversas mínimas y si las presenta que no sean de importancia vital.

– Compatibilidad con otras patologías que presentara el anciano, tales como enfermedad de parkinson, enfermedad de alzheimer, etc.

– Menor riesgo de interacción con otras medicaciones.

Ya que la droga perfecta no existe, es útil indagar en las características de cada uno de los tipos de antidepresivos disponibles, y elegir un grupo determinado de medicamentos que sean seguros en el anciano. Para lograr este objetivo, debemos ir grupo por grupo y analizar sus limitaciones y ventajas, para luego desde datos disponibles obtener criterios clínicos de aplicación de esta clase de drogas. Las mayorías de los datos disponibles se orientan a la población común, pero se enfocara la presencia de RAM en el paciente geriátrico tomando como base las interacciones y RAM en la población general.

Clasificación de los antidepresivos.

Una clasificación muy ordenada los agrupa en torno a su mecanismo de acción. Esta agrupación permite además

agruparlos en familias relacionadas

estructuralmente, que tendrían un espectro de reacciones adversas similares y una efectividad variable en algunos.casos.

Clasificación 9,10

1. Tricíclicos o Clásicos

A. Dibenzodihidroazepinas:

A.1.Imipramina.

A.2.Clomipramina.

A.3. Trimipramina

A.4. Desipramina.

A.5. Lofepramina.

B. Dibenzazepinas.

B.1. Opipramol.

C. Dibenzociclohepteno.

C.1. Dimexiptilina.

D.Dihidrodibenzociclohepteno.

D.1.Amitriptilina (Elavil, Tryptanol, Uxen, Anapsique)

D.2.Nortriptilina (Ateben, Karile)

E. Dihidrodibenzocicloheptano.

E.1. Butriptilina.

E.2. Maprotilina

F. Otros.

F.1. Doxepin.

2. De Segunda Generación

2.1 Trazodone.

2.2 Amoxapina.

2.3 Mianserina.

3. ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina)

3.1 Fluoxetina

3.2 Paroxetina.

3.3 Sertralina.

3.4 Fluvoxamina.

3.5 Citalopram.

4. ISRD (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Dopamina)

4.1 Amineptino.

4.2 Bupropion.

5. ISRN (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina)

5.1 Reboxetina.

6. Inhibidores Específicos de la Recaptación de Noradrenalina y Serotonina

6.1 Venlafaxina.

6.2 Milnacipran.

7. Inhibidores Específicos de la Recaptación de Noradrenalina y Dopamina

7.1 Nomifesín

8. Inhibidores Específicos de la Recaptación de Serotonina y Dopamina

8.1 Banzinaprina

9. IMAO (Inhibidores de la Monoaminoxidasa A-B)

9.1 Tranilcipromina.

9.2 Fenelzina.

10. RIMA (Reversibles Inhibidores de la Recaptación de la MAO-A)

10.1 Moclobemida.

11. Otros

11.1 Mirtazapina.

11.2 Nefazodona.

11.3 Litoxetina

Inhibidores de la monoaminooxidasa. (IMAOs).

Los IMAOs corresponden a la primera generación de antidepresivos, descubiertos durante los años 50'. Bloquean la monoaminooxidasa, una enzima que metaboliza serotonina y norepinefrina. Esto permite que los neurotransmisores aumenten en la sinapsis, incrementando su efecto sobre sus receptores. Clásicamente se han agrupado en base a la presencia de un grupo hidrazina en su estructura10.

Además, se agrupan en cuanto a la propiedad de inhibición de las dos formas de MAO que presenta el organismo: MAO-A y MAO-B. La A tiene como substratos preferidos a la noradrenalina y serotonina y es inhibida selectivamente por clorgilina. La isoenzima B prefiere las fenetilaminas y es sensible a selegilina. Ambos tipos se encuentran en hígado y cerebro.

A pesar de ser los primeros antidepresivos en aparecer luego cayeron en desuso, a causa de una supuesta menor eficacia que los antidepresivos tricíclicos, y en parte a sus efectos adversos hepáticos e hipertensivos. Actualmente, están volviendo a ser introducidos en la clínica.

Hepatotoxicidad. Esta reacción con esta clase de compuestos resulto muy alarmante cuando aparecieron estos compuestos, y se relaciono con la presencia en su estructura del grupo hidrazina, el cual es acetilado in vivo, y su eliminación depende de la velocidad acetiladora del sujeto. Iproniazida, inicialmente utilizada se metabolizaba a isopropilhidrazina, compuesto altamente hepatotóxico.

Actualmente los inhibidores utilizados, presentan un riesgo de hepatotoxicidad muy bajo.

Sistema cardiovascular. Los IMAO pueden causar alteraciones en los valores de presión.

Provocan hipotensión ortostatica, se ha postulado que el mecanismo es la acumulación de un falso neurotransmisor (fenetilaminas, ej: tiramina) en la neuronas adrenergicas periféricas. Estas fenetilaminas son metabolizadas en forma normal por la MAO en hígado y tracto gastrointestinal (principalmente por MAO-B). La inhibición periférica de estas MAOs llevaría a una absorción sistémica mayor de fenetilaminas desde el tracto gastrointestinal. A nivel neuronal la tiramina por beta-oxidación de la cadena lateral carbonada, se transforma a octopamina, compuesto que se acumula debido a una disminución en su metabolizacion por MAO, y es capaz de desplazar a la noradrenalina de sus vesículas. Al estimularse la liberación de norepinefrina de las terminales nerviosas periféricas, se libera aun poco de norepinefrina y un poco de octopamina (con débil actividad adrenergica).

Pueden provocar hipertensión severa al ingerirse grandes cantidades de tiramina, compuesto que es posible encontrarlo en quesos fermentados y en varios alimentos y bebidas: hígados, salchichas, embutidos, higos, chocolates, vinos, cervezas, etc. Esto se explicaría por el hecho de que una sobrecarga de tiramina, provocaría una salida aguda de norepinefrina de las terminales nerviosas adrenergicas periféricas, con el consecuente aumento de la presión arterial.

Estas reacciones siguen un patrón mecanismo común y se ha sugerido que la inhibición selectiva de la MAO-A (moclobemida) evitaría estas alteraciones, sin embargo la clorgilina nunca ha llegado a utilizarse en psiquiatría11.

Alteraciones del sistema nervioso central. Esta clase de compuestos puede causar sedación o conductas excitatorias (hipomanía). Más raramente, se ha reportado alucinaciones y convulsiones.

Actualmente, la moclobemida (inhibidor de la MAO-A) es utilizado con bastante seguridad y se le ha indicado en trastornos distímicos y de fobias sociales, aparte de ser un efectivo antidepresivo.

Interacciones. La mas severa, pero menos frecuente, corresponde a la administración concomitante de un IMAO con un antidepresivo tricíclico (ATC). El síndrome resultante puede causar toxicidad del SNC severa, con la presencia de hiperpirexia, convulsiones y coma. Aunque se ha usado la asociación en forma segura, no se recomienda debido a sus catastróficos, aunque se ha demostrado que esta terapia es mas efectiva que la terapia de antidepresivos tricíclicos solos9.

Los IMAOs inhiben las reacciones de oxidación metabólica de varios grupos de fármacos, entre los que se incluyen antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, alcohol, sedantes, anestésicos locales, antihistamínicos, anticolinérgicos, analgésicos opiáceos (en particular meperidina), etc. Así potencian los efectos de estos fármacos sobre el SNC. Del mismo modo, la administración de aminas exógenas de metabolización preferente por la MAO, causara un aumento de sus concentraciones, pudiendo llevar a efectos tóxicos.

Tabla 3. Principales interacciones de los IMAOs

Alcohol Potenciación de su efecto. Anfetaminas Hipertensión.

Anticolinérgicos Riesgo de crisis hipertensivas

ATC Convulsiones, muerte.

Antihistamínicos Potenciación de la H1 acción anticolinérgica

Barbitúricos y Benzodiazepinas Potenciación de la depresión sobre el SNC

Cafeína En grandes dosis puede provocar hipertensión.

Levodopa-carbidopa Riesgo de crisis hipertensivas.

Meperidina Cuadro similar a la intoxicacióncon opiodes y toxicidad del SNC

Metildo Crisis hipertensivas

Neurolépticos Incremento en su toxicidad. SEP.

Reserpina En forma aguda produce crisis hipertensiva en forma crónica, una disminución del efecto antihipertensivo de reserpina.

Simpáticomiméticos Crisis hipertensivas.

Triptanes Inhibición de su metabolismo.

Los fármacos que potencian la transmisión serotoninérgica pueden interactuar fatalmente con los IMAOs, entre ellos los inhibidores de la recaptación de serotonina y ácidos indolamínicos como triptofano. Otro fármacos han sido implicados en esta reacción y se incluyen clomipramina, buspirona, dextrometorfano, fenfluramina, sibutramina. El efecto resultante se ha llamado síndrome serotoninérgico y se asemeja a la toxicidad del SNC, en la interacción de IMAO con ATC, meperidina o con otros analgésicos fenilpiperidinas o pentazocina. El síndrome puede incluir inquietud similar a acatisia, sacudidas musculares y mioclonía, confusión, hiperreflexia, sudoración, erección peneal, escalofríos y temblor, pudiendo llevar a un cuadro mas grave con hipertermia, rabdomiolisis, insuficiencia renal, coma y convulsiones, hasta llegar a la muerte.

Antidepresivos tricíclicos.

Hafliger y Zinder en los años 40' sintetizaron una serie de compuestos para fines antihistamínicos, sedantes, analgésicos y antiparkinsonianos. Uno de estos fue imipramina, un compuesto dibenzoazepínico similar a las fenotiazinas. En 1958, Kuhn encontró fortuitamente que imipramina era inefectiva como antipsicótico, pero que tenía propiedades antidepresivas. De esta manera nacen los ATC, fármacos que son capaces de disminuir la recaptación de aminas endógenas aumentando, así su concentración en el espacio sináptico. La mayoría de los ATC inhiben la recaptación de norepinefrina, serotonina y en menor medida, dopamina. A la vez, bloquean otros receptores como los muscarínicos, histamínicos H1 y receptores alfa-adrenérgicos, esta acción poco selectiva es la culpable de la mayoría de los efectos adversos de este tipo de fármacos. 11

La inhibición en la recaptación para noradrenalina, es mas potente con los ATC aminas secundarias (nortriptilina, desimipramina y maprotilina)

Todos los antidepresivos siguen siendo referidos al prototipo imipramina, que junto con amitriptilina, desimipramina y la nortriptilina son los más utilizados en la actualidad. Adicionalmente presentan otras indicaciones farmacoterapéuticas, como ansiolíticos es útil la amitriptilina. Como analgésico, en dolores de tipo neurálgicos, son útiles amitriptilina, clomipramina o trimipramina.

En base a sus propiedades de afinidad por el bloqueo farmacológico de otros receptores, sus acciones van a ser variadas. En base a esta afinidad se pueden sacar varias conclusiones:

– La capacidad bloqueante de receptores alfa-1 adrenérgicos es pronunciada para amitriptilina, clomipramina. Esta capacidad de bloqueo se correlaciona con la capacidad sedante de los ATC, y con hipotensión ortostática, como veremos mas adelante.

– Casi todos producen bloqueo colinérgico. Es menor para las aminas secundarias.

– El bloqueo H1 es variable, siendo importante para amitriptilina. Este mecanismo se ha asociado a sedación.

– La acción sobre receptores 5-HT no se ha relacionado con un tipo particular de efecto debido a la multiplicidad de receptores de serotonina.

– El bloqueo D2, esta relacionado a reacciones extrapiramidales no muy frecuentes con esta clase de compuestos.

Tabla 4. Efecto sobre receptores de losa ATC.11

M α-1 α-2 5-HT1 5-HT2 D2

Imipramina ++ ++ + – – –

Clomipramina ++ +++ + – – +

Desipramina + + + – – –

Amitriptilina +++ +++ ++ +- +- +-

Nortriptilina ++ ++ + +- – +-

Maprotilina + + + – – –

Efectos anticolinérgicos. Los más comunes son constipación, sequedad bucal, retención urinaria, visión borrosa y taquicardia. Estos efectos son en función de la dosis y son de más alta frecuencia en pacientes ancianos. A nivel central puede aparecer el llamado síndrome colinérgico que produce desorientación, delirio y alucinaciones, este cuadro es también muy frecuente en pacientes de tercera edad y en personas predispuestas (administración concomitante de anticolinérgicos). Los ATC aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina) se han relacionado a bloqueos mas marcados de los receptores muscarínicos, y se prefieren en el paciente anciano las aminas secundarias (desimipramina, nortriptilina). En el paciente anciano enfermedades concomitantes a un cuadro depresivo, pueden provocar agravamiento de estas patologías por la administración de estos bloqueantes colinérgicos, es el caso de pacientes con glaucoma, hipertrofia prostática o alteraciones del electrocardiograma., a la vez los ATC, pueden producir aumento de distorsiones cognitivas preexistentes.

Efectos cardiovasculares. La gran mayoría de los ATC los producen, estos incluyen la hipotensión ortostática, palpitaciones, retrasos en la conducción y la taquicardia.

La hipotensión ortostática constituye el efecto colateral más riesgoso con esta clase de compuestos y es de cuidado en pacientes ancianos o con insuficiencia cardiaca congestiva preexistente. Este efecto se ha relacionado con un bloqueo de los receptores alfa-1, no depende de la dosis y puede aparecer al inicio del tratamiento. En el anciano puede conducir a condiciones inhabilitantes como riesgo de caídas y fractura de cadera3.

La taquicardia es otro efecto frecuente y se ha relacionado con el efecto anticolinérgico y con la inhibición de la recaptación de noradrenalina a nivel de las vías simpáticas cardiacas.

El efecto más frecuente es la alteración del ECG, consistente con una prolongación del intervalo PR y del intervalo QRS. Debido a este efecto, no se recomienda administrarlos a pacientes con bloqueo de rama preexistentes. Existe una tendencia a señalar que el uso de los ATC, produce un aumento de 2 veces el riesgo de infarto del miocardio en pacientes con hipertensión, una anterior historia de IAM o enfermedad cardiovascular concomitante a la administración de los ATC12.

Efectos neurológicos. Es de destacar la aparición de temblores, retardos en las funciones cognitivas y crisis convulsivas.

Pueden inducir crisis convulsivas, ya que bajan el umbral necesario para que tenga lugar la descarga eléctrica cerebral. Este efecto se presenta a dosis superiores a 150 mg, para casi todos los ATC y es más importante con clomipramina. Si el paciente presenta antecedentes de predisposición para sufrir crisis convulsivas, es preferible evitarlos.

El temblor se puede manejar con propanolol, aunque esto puede disminuir la efectividad antidepresiva de los ATC.

Además, se han reportado reacciones adversas extrapiramidales de mayor incidencia en el anciano, donde se suman otros factores como alteraciones en los sistemas de transmisión central, que gatillan una mayor sensibilidad a los efectos adversos de las drogas psicotrópicas. Esta reacción se ha visto con toda la gama de antidepresivos y aunque su frecuencia es baja, representan un importanta condición de morbilidad en el anciano cuando aparece15.

Efectos metabólicos. Destacan el aumento de peso y el exceso de sudoración.

El aumento de peso es frecuente y se recomienda tomar esto en cuenta a la hora de administrarlo en pacientes de sexo femenino y en sujetos obesos.

Sedación. Esta alteración puede ser beneficiosa (en casos de insomnio) o indeseable, dependiendo del paciente tratado. La trimipramina, amitriptilina y la doxepina son los ATC de mayor efecto sedante.

Precipitación de fase maniaca. En trastornos bipolares es muy frecuente, y debe ser descrita a los familiares del paciente. Este efecto es mas importante para los ATD que para otros antidepresivos(SSRIs y bupropión), por eso es necesario evaluar este efecto en esta clase de pacientes13.

Otras. Son menos frecuentes, pero no por eso menos importantes, entre ellas: hepatitis alérgica (mas frecuente en el anciano), erupciones dérmicas, fotosensibilidad y priapismo.

Interacciones. Los ATC son preferentemente metabolizados por el hígado. Por lo tanto, fármacos, que producen inducción o inhibición de las enzimas microsomales hepáticas, causaran alteraciones en las concentraciones plasmáticas de estos fármacos. Los compuestos amina secundarias son principalmente desaminados por CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A3/4, mientras sus metabolitos son hidroxiladas por CYP2D614 (Ver tabla 7).

Por un mecanismo aun no dilucidado, los ATC potencian en forma importante los efectos centrales del alcohol, y se han registrado casos de muerte, en casos de ingestión abundante de alcohol y toma simultanea de ATC.

Su mecanismo de inhibición de la recaptación de aminas endógenas permite que se potencie la acción de estos compuestos. Bloquean la acción de compuestos que para ejercer su efecto deben entrar por el transportador a la terminal presináptica. Entre estos compuestos figuran la tiramina; guanetidina y la clonidina, para estos 2 casos la eficacia antihipertensiva estará disminuida.

Como ya vimos, potencian la acción de los IMAO, ejerciendo efectos tóxicos conjuntos.

Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT.

Desde la aparición de la fluoxetina, en el año 1987, los SSRIs se han posesionado en forma importante del mercado de fármacos antidepresivos. Se ha atribuido a este hecho, a que tienen igual eficacia que los ATC, con una toxicidad menor.

Los SSRIs actualmente disponibles incluyen: Sertralina, Fluvoxamina, Fluoxetina, Paroxetina y Citalopram. A pesar de que cado uno representa una estructura diferente del otro, su espectro de reacciones adversas es similar, aunque existen datos que relacionan alguno de los 5 SSRIs con mayor frecuencia dealguna reacción adversa.

Su bloqueo de receptores muscarínicos es mínimo, lo mismo que el bloqueo H1 y el a 1-adrenérgico. Esto los hace muy seguros en caso de intoxicaciones agudas por antidepresivos, y son muy útiles en personas en las que están contraindicados los ATC. Además, estos agentes no parecen afectar significativamente el umbral convulsivante o la conducción cardiaca, lo que permite su uso en pacientes con historia de epilepsia o con algún cuadro cardiaco.

Donde se manifiestan las diferencias estructurales, de estos compuestos es en su farmacocinética. Algunos presentan significantes diferencias en sus vidas medias y en la capacidad de formar metabolitos activos, este hecho debe ser tomado en cuenta en el paciente geriátrico, como discutimos arriba(Tabla 5).

Tabla 5. Farmacocinetica de los SSRIs.

t1/2(h) Metabolitos

activos

Sertralina 24 Si

62-100(*) Desmetilsertralina

Fluoxetina 48-120 Si

168-360(*) Norfluoxetina

Citalopram 35 No

Fluvoxamina 12-15 No

Paroxetina 24 No

(*) Vida media del metabolito.

Como se dijo arriba, el espectro de reacciones adversas para estos fármacos, es similar.

Reacciones gastrointestinales: Las nauseas son el efecto adverso mas frecuente. De un 25 a un 50 % de los pacientes experimentara nauseas a la primera semana de uso. Algunos estudios indican que es mas frecuente con fluvoxamina. Generalmente se desarrolla tolerancia a este efecto con el correr del tiempo. Se recomienda una reducción de la dosis o tomar la medicacion con las comidas, para evitar este efecto. Cuando se vuelve muy problematica, es util asociarla a medicación antagonista de los receptores 5-HT316.Otro síntoma común es la diarrea, que es mas frecuente con fluoxetina y sertralina, mientras que el estreñimiento es mas frecuente con fluvoxamina y paroxetina17.

Agitación. Aunque los SSRIs son muy efectivos en reducir la ansiedad asociada con un cuadro depresivo, cerca del 10-20% de los pacientes pueden experimentar algun incremento en su ansiedad, algunas veces con la primera dosis. Cuando se asemeja a la acatisia por neurolépticos es útil un beta-bloqueador. El uso con benzodiazepinas, podría ser efectivo17.

Insomnio. Los SSRIs parecen incrementar la frecuencia de despertares, y pueden causar insomnio en algunos casos (20%). En tal caso, el uso con trazodona o clonazepam es recomendado. La tolerancia a este efecto adverso no se produce17.

Sedación. La somnolencia es reportada en el 20% de los casos. Cuando aparece se recomienda usar la medicación en la noche. Este efecto es muy particular de la paroxetina17.

Reacciones extrapiramidales. Se han comunicado, pero en una muy baja frecuencia (0,1 %), estas incluyen parkinsonismo, acatisia, distonía aguda y discinesias. Los pacientes con Parkinson están mas expuestos, aunque son de elección por segurida, antes que los ATC, con igual efectividad en el tratamiento de los pacientes ancianos con esta enfermedad4,15.

Cardiovasculares. Los SSRIs no están asociados a cardiotoxicidad y sus reacciones adversas a este nivel son mínimas, eso los hace ser fármacos de elección en pacientes geriátricos con alteraciones cardiacas anteriores.

Síndrome inapropiado de secreción de hormona antidiuretica. Se han reportado estudios asociados al uso de SSRIs y este cuadro. Hay que poner énfasis en el paciente anciano, donde esta reaccion es mas frecuente. Se caracteriza por letargia, cefalea, hiponatremia, elevación de la excrecion urinaria de sodio en orina hiperosmolar. A la aparición de esta RAM es necesario descontinuar el tratamiento8.

Disfunción sexual. Todos los SSRIs pueden relacionarse con anorgasmia, problemas en la ereccion, y eyaculación retardada. Su prevalencia oscila entre el 50-80 %. Estas complicaciones responden a reducción de la dosis. Otras opciones incluyen el uso simultáneo con bupropion (a través de la agonismo dopaminérgico), mirtazapina o nefazodona (posiblemente a traves de bloqueo de receptores 5-HT2). La disfunción eréctil pude ser mejorada con sildenafil.

Síndrome serotoninérgico. Descrito anteriormente, en administracion concomitante con IMAOs.

Erupciones cutáneas. Generalmente, de poca frecuencia. Pueden llevar a la suspensión de la medicacion. El efecto alergenico no es cruzado entre los SSRIs para un mismo individuo.

Síndromes apáticos. En algunos casos se ha descrito falta de motivacion, pasividad, letargia y aplanamiento afectivo. Este cuadro puede interferir con recuperacion social del paciente.

Precipitación de la fase maniaca. En menor medida que los ATC13.

Riesgo de suicidios. Se ha asociado su uso con este efecto, aunque permanece en controversia su validez11.

Hematológicos. Son casi infrecuentes (menor del 0,1 %), pueden aparecer hematomas, equimosis, epistaxis, alargamiento del tiempo de protrombina y sangrado rectal. Últimamente han aparecido estudios que relacionan a los SSRIs con sangrado gastrointestinal. El efecto es moderado, pero aumenta si se administra concomitantemente AINEs, es mas frecuente en pacientes ancianos con historias de sangrados anteriores18.

El mecanismo de esta alteración se postula que es por la inhibición de recaptación de serotonina. A nivel plaquetario, serotonina actúa como un agregante plaquetario y es repletado de las plaquetas por estos fármacos.

Interacciones. Existen 2 tipos: uno se describió el síndrome serotoninérgico con los IMAOs y la otra es su capacidad de afectar el metabolismo de otras drogas. Debido a sus diferencias estructurales presentan distintas propiedades de metabolización. Los SSRIs presentan la característica de ser inhibidores del citocromo P45019. Entre los SSRIs , sertralina y citalopram son que presentan menor inhibicion del citocromo P-450. En contraste fluoxetina y paroxetina son potentes inhibidores de el Cyp 2D620, siendo fluvoxamina un potente inhibidor de los Cyp 1A2 y 2C19 (Ver tabla 6). El hecho de que en pacientes ancianos se presente la polifarmacia hace esta inhibicion de Cyp50 muy relevante. El resultado clinico de esta interacción dependerá de la droga que se administara concomitantemente. Al conocer el espectro de de inhibicion de cada SSRIs y conocer cual o cuales isoenzimas metabolizan la droga concomitante, sera posible sortear esta interaccion entre el antidepresivo y la droga asociada.(Ver tabla 7)

Tabla 6. Inhibición del CYP450 por farmacos antidepresivos20.

Citocromo 1A2 2C9/10 2C19 2D6 3A3/4

Citalopram ssc ? ? s ?

Fluoxetina ssc ? m impor s

Fluvoxamina impor ? impor ssc m

Paroxetina ssc ssc ? impor ssc

Sertralina ssc ssc ssc s ssc

Venlafaxina ssc ssc ssc s ssc

Nefazodona ssc ssc ssc ssc import

? = Ausencia o resultados contradictorios in vitro.

ssc = Sin significancia clínica en muchas situaciones(menor a 20% de cambio en la actividad metabólica).

s = suave (20-50% de cambio)

m = moderada (50-150% de cambio)

impor =Importante(mayor a 150% de cambio)

Tabla 7. Drogas metabolizadas por CYP45020.

La letra en cursiva indica que ese CYP es la principal via de eliminación para ese farmaco. Es de destacar que la lista no esta completa, debido a que las enzimas responsables de la metabolización de fármacos son conocidas solo para el 20% de los farmacos comercializados.

Venlafaxina.

Es un antidepresivo fenetilaminico que se introdujo al mercado el año 1994. Venlafaxina y su metabolito, O-desmetilvenlafaxina

(ODV) son potentes inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, siendo un moderado inhibidor de la recaptación de dopamina. Aparte de su indicación inicial en la depresión mayor, ahora se ha agregado su eficacia en dolor crónico y en trastornos de la alimentación. Además, es útil en el tratamiento de los pacientes con melancolía, una forma severa de depresión.

Su potente actividad la hace útil en tratamientos de pacientes refractarios a otros SSRIs. Se fijan a proteínas en un 25%, la cifra mas baja de todos los antidepresivos. Se absorbe muy bien por vía oral, y no presenta interacción con los alimentos. Su t1/2 es de 5 h y la de su metabolito de 11 h, y son afectadas por la presencia de enfermedad hepática o renal, para ello se recomienda hacer ajuste de dosis en pacientes con estas complicaciones.

Efectos relacionados a los ATC. Aunque este compuesto no tiene afinidad alguna por receptores adrenérgicos, serotoninérgicos, dopaminérgicos, histaminérgicos y colinérgicos, lo efectos anticolinérgicos descritos para los ATC pueden ocurrir aunque en menor frecuencia.

Efectos adversos relacionados a los SSRIs. Tiene efectos adversos similares a los SSRIs, incluyendo los síntomas gastrointestinales, disfunciones sexuales y riesgo de síndrome serotoninérgico.

Hipertensión. Produce un leve aumento en la presión diastólica de los pacientes que lo consumen. Se relaciona este efecto con dosis superiores a 150 mg al día3.

Interacciones. La venlafaxina no inhibe en forma importante el CYP450, por lo que no tendría problemas de uso en pacientes con administración concomitante de otras drogas. A su vez, la baja unión a proteínas le permite menores interacciones con drogas por las cuales podría competir por la unión a proteínas. Presenta el mismo síndrome serotoninergico que los SSRIs al asociarlo a los IMAOs.

Reboxetina.

Es un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina, el más potente de todos los usados en depresión. Es útil en depresiones mayores y distimia en los que coexisten falta de energía o de interés, en los cuales se cree que participan mecanismos adrenérgicos.

Es recomendado como agente para el tratamiento de la depresión mayor en el anciano, debido a su buena tolerabilidad y menor incidencia de efectos adversos en comparación a los ATC.

Reboxetina es bien absorbida tras administración gastrointestinal, no presenta interacción con los alimentos que afectaran su biodisponibilidad, sin embargo las comidas abundantes en grasa son capaces de aumentar el Tmax normal. Su unión a proteínas es muy alta (97%), lo que llevaría a interacción con otras drogas a través de la unión a proteínas plasmáticas.

Su metabolización es a nivel hepático sin inhibir el CYP450 en forma importante clínicamente, y se elimina a nivel renal en un 78 % (un 8% como droga inalterada), lo que indica complicaciones en caso de IR. Diversas vías participan en su metabolización incluyendo hidroxilación, desalquilación oxidativa a través del CYP3A4, y conjugación de metabolitos. El principal metabolito O-desetilreboxetina es inactivo. Presenta una vida media de 12-16 h11.

Bupropion.

Es un antidepresivo ampliamente utilizado en USA, fue aprobado por la FDA en 1985 pero fue posteriormente removido del mercado debido a que producía convulsiones en forma importante. Se reintrodujo en 1989 como un antidepresivo y luego aprobado en una forma de liberación sostenida.

Su mecanismo de acción no se conoce muy bien, pero al parecer su metabolito activo, el hidroxibupropion inhibe la recaptación de dopamina en las terminales sinápticas. Aunque para ejercer este efecto necesita dosis más altas que las terapéuticas

Acá en chile, su indicación es para dejar de fumar. Ultimos trabajos han reportado su eficacia en el tratamiento de los trastornos hiperactivos o de déficit atencional.

En general, produce menos efectos adversos que los ATC, carece de efectos cardiovasculares adversos.

Una de sus principales desventajas la constituye el mayor riesgo de convulsiones inducidas por el medicamento y su posología (2 veces al día).

Trazodona.

Es un antidepresivo de segunda generación que ha sido utilizado en USA desde los años 80'. A dosis bajas es útil como hipnótico.

Presenta la ventaja de ser más sedante y tener menos efectos anticolinérgicos que otros antidepresivos11.

Sedación. Como para otros antidepresivos, este efecto puede ser útil o indeseable, su importancia cuantitativa es alta.

Hipotensión ortostática. Efecto importante en frecuencia, segundo detrás de la sedación. Los pacientes ancianos esta mas predispuestos.

Reacciones anticolinérgicas. Son mínimos y de baja frecuencia, pero pude aparecer todo el espectro típico: visión borrosa, constipación, boca seca, confusión, nerviosismo, etc

Priapismo. Se ha asociado a la trazodona a la aparición de priapismo, que se debe tratar quirúrgicamente en la mayoría de los casos, este se asocia también a impotencia o fallas permanentes en la erección. Esta manifestación clínica es muy rara.

Hepatotoxicidad. Existen reportes de casos de injuria hepática por trazodona, un caso muy completo21 describe a un paciente de 38 años quien comenzó con un episodio de vómitos, nauseas y purito siendo inmediatamente hospitalizado, ingreso con una bilirrubina de 11 mg/dL y transaminasas elevadas de cerca de 15 veces su valor normal y fosfatasas alcalinas en un valor de 206 U/L. Se descarto hepatitis o cualquier otra complicación de índole endógeno, la biopsia hepática no revelo infiltración alguna, solo degeneración celular en la zona 3. Antes de la aparición de estas alteraciones el paciente tomaba otras medicaciones junto con la trazodona, las cuales se suspendieron al ingresar al hospital. Una vez controlada la situación se le envío a su casa donde lo único que siguió consumiendo fue la trazodona por 2 días, lo que volvió a gatillar la aparición de alteraciones en las pruebas hepáticas nuevamente. Otros casos reportan daño hepático en diferentes variantes de daño histopatológico. Pero su cuantía, no es significante clínicamente.

Nefazodona.

Es un antidepresivo de acción mixta, con clara actividad antidepresiva y ansiolítica. Es capaz de inhibir la recaptación de dopamina, serotonina, noradrenalina y bloquear los receptores alfa-1.

Estructuralmente es diferente a la trazodona y su capacidad sedante es menor, al igual que su hipotensión ortostática.

Se metaboliza a nivel hepático donde produce 2 metabolitos activos, hidroxinefazadona y la dietilhidroxinefazodona, y un metabolito con actividad serotoninérgica la m-clorofenilpiperazina. Su t1/2 es de 2-4 h y es ejecutado principalmente por eliminación renal. Presenta una alta unión a proteínas (99%)

Su eficacia es muy similar a la de los antidepresivos ya comentados.

Su perfil de tolerabilidad es bueno y presenta pocos efectos adversos, siendo muy útil en el paciente anciano, ya que su riesgo de alteraciones en la conducción cardiaca y de hipotensión ortostática es nulo.

Interacciones. Existe una potencial interacción entre nefazodona y cisaprida19. Nefazodona es un potente inhibidor del citocromo P450 3A4. (Ver tabla 6), y cisapride requiere de esta isoenzima para su via metabólica principal (ver tabla 7), lo que lleva a una acumulación de cisaprida, resultando en efectos cardiotóxicos, que pueden causar la muerte. Por este mismo hecho, se contraindica la administracion concomitante de estos dos fármacos o que se realizen ajustes de dosis. Lo mismo, es aplicable para astemizol y terfenadina(ver tabla 7)19.

Mianserina.

Es un antidepresivo de características bloqueantes de los receptores a 2-presinápticos. Debido a su alta capacidad sedante es útil en depresiones con componentes ansiosos con insomnio9,10.

Sus principales complicaciones son la sedación, que se presenta en una frecuencia muy alta, por lo que se usa como hipnótico en algunos casos(dosis mas bajas). No presenta ninguna complicación anticolinérgica ni tampoco hipotensión ortostática.

Se ha visto aun en menor frecuencia la aparición de neutropenia y aumento de peso. En algunos casos se ha reportado variaciones en la glucemia.

Sus principales interacciones surgen de su mecanismo de acción, ya que potencian los efectos sedantes de los barbitúricos y potencia la actividad de la anfetamina. Se ha visto que antagoniza el efecto hipotensor de la clonidina.

Mirtazapina.

Es una droga de origen reciente. Presenta mecanismos duales para facilitar la transmisión aminérgica, antagoniza los autoreceptores alfa-2-adrenergicos y antagoniza los receptores postsinápticos 5-HT2a y 5-HT3, sin afinidad por los receptores 5-HT1. Presenta una nula afinidad por los receptores alfa-1-adrenergicos, colinérgicos o dopaminérgicos y moderada afinidad por los receptores H1, lo que podría relacionarse con su capacidad de producir sedacion1.

La eficacia de mirtazapina se ha demostrado en diversos estudios, en un metaanálisis hecho con 500 pacientes adultos con moderada a severa depresión, las respuestas del grupo en tratamiento con amitriptilina y mirtazapina fueron similares y significante más alta que el grupo placebo. La cantidad de pacientes que abandonaron por reacciones adversas fue baja en el placebo (4%), sin embargo, fue mas alta en el grupo tratamiento con amitriptilina (17%) comparada con el grupo que tomaba mirtazapina (10%)21.

Datos que demuestren la efectividad de mirtazapina en el paciente anciano son menores, aunque 2 publicaciones evalúan el uso de mirtazapina en el paciente anciano. Datos del uso de mirtazapina en pacientes mayores que 65 años de edad, han sido agrupados de 7 estudios clínicos randomizados, doble-ciego, placebo-controlados, a dosis terapéuticas y multicéntricos realizados en EE.UU. 30 pacientes tratados con mirtazapina sobre 65 años fueron identificados de la población total de los 7 estudios (su promedio de edades era de 68,8 años y un 53% eran mujeres). De los 30, 11 abandonaron el tratamiento por diversas razones, como falta de eficacia (4 pacientes) y efecto adverso (6 pacientes) y otro con una razón no especificada que tomaba mirtazapina. Mirtazapina fue bien tolerada en los pacientes ancianos. El efecto adverso más común fue la somnolencia (53%) y boca seca(37%), aunque la somnolencia fue alta, solo 3 de 16 pacientes que la sufrieron discontinuaron su tratamiento y 9 de los que presentaban boca seca. La mayoría de los efectos adversos relatados correspondían a efectos de suave a mediana intensidad que se sumarizan en la tabla, solo uno de los casos una paciente de sexo femenino, con anormalidades en el ECG sugerentes de un infarto silente al miocardio, desarrollo un bloqueo de rama izquierda después de 20 días de la terapia con mirtazapina. Es de destacar que la cuantía de efectos adversos se compara a la de estudios controlados por placebo en US, hechos en pacientes más jóvenes y que presentaron un perfil de efectos adversos similar1.

En el anciano se presenta depresión con ansiedad y alteraciones del sueño en la mayoría de los casos, las propiedades sedantes de mirtazapina observadas, podrían ser beneficiosas en esta clase de pacientes. Además, se ha visto que la persona envejece se producen cambios en la arquitectura del sueño que puede incluir sueños fragmentados, frecuencia de despertares nocturnos y una fase de movimientos oculares en menor cantidad. Ciertas medicaciones, en los cuales se incluyen los SSRIs, pueden afectar la calidad del sueño y provocar ansiedad. Respecto a este punto, mirtazapina produce un 58% de mejora en los disturbios del sueño y un 58% en la ansiedad asociada.(40-41 de la ref)

Otros reacciones adversas que informa la literatura, son:

– Agranulocitosis, existen estudios que demuestran la relación de la administración de mirtazapina con neutropenia. En 3 casos reportados la agranulocitosis es reversible al suspender la medicación. No es un efecto que debe ser tomado muy en cuenta dada su baja incidencia.

– Aumento de los lípidos séricos, se ha asociado a mirtazapina a un aumento del 20 % o más del colesterol total y los triglicéridos plasmáticos. Hay que vigilar su administración en pacientes con antecedentes de hiperlipidemia, aunque la importancia de este efecto clínico es muy baja.

Tabla 8. Frecuencia de efectos de adversos observados por mirtazapina1.

RAM Nº de pacientes (%)

Sistémicos

Astenia 2 (7)

Cefalea 4 (13)

Síndrome gripal 2 (7)

Sistema digestivo

Contipación 4 (13)

Boca seca 11(37)

Aumento de apetito 3 (10)

Nutricional

Ganancia de peso 3 (10)

Sistema nervioso

Alteraciones del sueño 5 (17)

Confusión 2 (7)

Insomnio 2 (7)

Nerviosismo 3(10)

Somnolencia 16(53)

Interacciones. El hecho que en el adulto se presente la polifarmacia, hace pensar inmediatamente en interacciones a nivel de CYP450 de cualquier droga. En este caso mirtazapina, comparada con nefazodona y los SSRIs (los cuales tienen una potente capacidad de inhibir el CYP450), solo presenta una débil actividad inhibitoria de los CYP1A2, CYP2D6, y CYP3A.

Conclusiones.

El presente trabajo tuvo como exposición, las reacciones adversas de los antidepresivos mas comúnmente usados, además de sus interacciones. Debido a que los estudios clínicos son muy pocos en ancianos, se orientó nuestro trabajo a la población general, rescatando datos de algunos estudios que se orientaban al adulto mayor. El tratamiento farmacológico de la depresión es vital para un alivio de la sintomatología de esta enfermedad, y con ello mejorar la calidad de vida del paciente. Lamentablemente, la terapia farmacológica tiene sus riesgos implícitos y es importante tener en cuenta este factor para lograr un adecuado tratamiento de esta patología. La población mas expuesta a las reacciones adversas es el adulto mayor, el cual presenta una serie de patologías a tener en cuenta antes de comenzar un tratamiento antidepresivo, lo mismo se debe aplicar la medicación concomitante que esta tomando el anciano lo que podría llevar a interacciones potencialmente importantes. Evaluar el antidepresivo más seguro va a depender de diferentes factores, la tendencia apunta al desuso de los IMAOs, a utilizar SSRIs por que son más seguros que los ATC22, pero ultimamente han aparecido ATD muy seguros como mianserina y mirtazapina, y estudios clínicos han demostrado que pueden ser de elección en el paciente anciano, por sus menores reacciones adversas y su baja posibilidad de interacciones.

A medida que vayan apareciendo estudios que demuestren la seguridad de los ATD en el anciano, se comenzará a delinear la terapia de elección en esta clase de pacientes.

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Palabras claves: Geriatria, depresión, antidepresivos.

Claudio Andres Gonzalez Muñoz

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