Estado del arte en sistemas de alamacenamiento y distribucion de agua en la Industria farmacéutica

En la industria farmacéutica, el agua tiene diversos usos, entre los que se pueden mencionar: servicios generales, para generación de vapor, como parte de las formulaciones y para lavar equipos entre otros.

Aunque, una fábrica no produzca medicamentos líquidos, se emplea agua, por lo que sin duda es el líquido más común.

Las farmacopeas describen dos tipos de agua a granel: purificada y para preparación de inyectables, que han de cumplir con normas muy estrictas y demandantes con el fin de proteger al consumidor.

El agua y el aire en la elaboración de medicamentos son llamados servicios críticos, pues pueden influir directamente sobre la calidad del producto razón por la cual toman una especial importancia.

El diseño, construcción, evaluación y validación de los sistemas de agua en últimos años han sufrido cambios significativos; se solicita a los ingenieros, proveedores y fabricantes de medicamentos cumplir con las buenas prácticas de fabricación contenidas en la Norma Oficial Mexicana 59, además de otros estándares propios de cada compañía, reglamentos y leyes particulares.

Debido a la hegemonía de los Estados Unidos de Norteamérica en el ámbito tecnológico y comercial gran parte de la industria farmacéutica de este país tiende a cumplir con las "current Good Manufacturing Practices o cGMP" (buenas prácticas de manufactura vigentes) con la ventaja adicional de aspirar a exportar a ese país.

El interés por llevar las instalaciones farmacéuticas a cumplir con esas regulaciones, ha provocado que los costos se incrementen, muchas veces por sistemas con excesivas especificaciones o mala interpretación de las normas, resultando en elevadas inversiones iniciales, altos costos de operación y en ocasiones en equipos innecesarios.

Existe, también, el caso contrario, en donde viejos métodos u omisiones de diseño dan por resultado sistemas poco confiables, con problemas o no validables.

1.2 Características del agua

El agua es una sustancia singular, es llamada por antonomasia el solvente universal; sus moléculas polares le permiten romper los enlaces en algunos compuestos iónicos; los iones formados se rodean por moléculas de agua orientadas según la carga (Fig. 1.1).

En el caso de moléculas covalentes gran cantidad son solubles en agua, esto gracias a la atracción del oxígeno y otros átomos electronegativos.

Por las razones antes expuestas el agua tan difundida en la naturaleza, dista mucho de ser pura, la mayor parte de las veces es una solución compleja de variadas sales minerales, gases, materia orgánica en suspensión y coloides; este medio sirve de sustrato para gran cantidad de microorganismos como algas, bacterias entre otros y aun virus.

Generar y mantener agua con un alto grado de pureza, es un reto singular, e intervienen varias disciplinas como la química, física, ingeniería, microbiología etc.

El diseño de sistemas de almacenamiento de agua de alta pureza, es sofisticado, pues cuando el líquido es muy puro se vuelve ávido de iones tornándose altamente corrosivo.

El agua a granel en fabricación de medicamentos, aunque, no es estéril, presenta una calidad microbiológica muy alta, por lo que habrá que concebir la manera confiable de conservarla dentro de norma, pues desafortunadamente hasta el momento no es posible tener análisis microbiológicos en tiempo real. Pero no basta con controlar las cuentas microbianas, para el caso de inyectables se tiene control de pirógenos, que tienen su origen en moléculas de lipopolisacáridos de la pared de los organismos Gram negativos.

Para el ingeniero de proceso el reto demanda conocimientos de flujo de fluidos, transferencia de calor, fisicoquímica, microbiología e instrumentación y control.

Capítulo 2 Definiciones

En el desarrollo de este texto se emplearan una serie de términos con un significado específico en esta aplicación de la ingeniería, por lo que como preparación del lector incluyo este glosario.

A continuación se citan una serie de definiciones, muchas de ellas contenidas en la norma oficial mexicana 59 (buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos), otras en el Código Federal de Regulaciones de Estados Unidos. Otros conceptos son bagaje técnico típico del tema. El glosario esta dividido en español e inglés, en atención a la influencia que ejercen los Estados Unidos de Norteamérica para desfortuna de nuestra lengua.

Como los temas que se desarrollarán giran en torno a el enfoque que se le ha dado en los Estados Unidos, es común que se utilicen algunos de ellos en México.

2.1 Términos en Español

Absoluto En filtración significa un grado tal que elimine 99.9999% de las partículas mayores que el tamaño especificado.

Acabado Sanitario Terminación que se le da a las superficies interiores de las áreas con la finalidad de evitar la acumulación de partículas viables y no viables y facilitar su limpieza.

Acero Inoxidable Acero con un alto contenido de cromo y níquel para inhibir la corrosión.

Anión Ion cargado negativamente.

Biocarga Concentración de unidades formadoras de colonias (UFC) presentes en un elemento determinado.

Biológicos Productos para uso terapéutico o de diagnostico generados y purificados a partir de fuentes naturales.

Boroscopio Sonda con una cámara de televisión que sirve para inspeccionar soldaduras en lugares no accesibles.

BPF Buenas prácticas de fabricación

Buenas prácticas de fabricación

Conjunto de lineamientos y actividades relacionadas entre si destinadas a garantizar que los productos farmacéuticos elaborados tengan y mantengan la identidad, pureza, concentración, potencia e inocuidad requeridas para su uso.

Calibración Conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones especificadas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medición, o los valores representados por una medición material y los valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia.

Calidad Cumplimiento de especificaciones establecidas para garantizar la aptitud de uso.

Calificación Evaluación de las características de los elementos del proceso.

Canalización La formación de caminos por los cuales fluye el agua preferentemente en un filtro o lecho de intercambio ionico.

Capa pasiva Película de óxido de cromo que se forma en el acero inoxidable al exponerlo a un medio oxidante. Esta película evita que el resto del material se siga oxidando.

Carbón activado Carbón tratado a alta temperatura o con dióxido de carbono para formar un material altamente adsorbente. Es un material en polvo o granulado muy poroso.

Catión Ion cargado positivamente.

Cavitación Condición de un líquido que fluye, donde después de la vaporización ocurre un colapso brusco de las burbujas formadas, con la posibilidad de dañar las superficies por las que fluye.

Cloraminas Compuestos formados por la combinación de amoniaco y cloro en el agua. Se emplea para reducir la carga microbiana en el agua.

Conductividad La medida de la habilidad de una substancia para conducir la corriente eléctrica. Depende de la temperatura y de la concentración de substancias ionizables. Entre menos substancias ionizables existan la conductividad es menor. La conductividad es el inverso de la resistividad y se mide en microsimens/cm.

Contaminación Presencia de entidades físicas, químicas o biológicas indeseables.

Contaminación cruzada Presencia de entidades físicas, químicas o biológicas indeseables procedentes de otros procesos de fabricación.

DTI Diagrama de tubería e instrumentación.

Elastómero Un material que se puede estirar o comprimir repetidas veces volviendo casi a su forma original.

Electropulido Proceso en el cual por electricidad se remueve material de una superficie metálica en un baño de ácido para obtener un acabado terso.

Especificación Descripción de un material, sustancia o producto, que incluye los parámetros de calidad, sus límites de aceptación y la referencia de los métodos a utilizar para su determinación.

Estéril Libre de microorganismos.

Fabricación Operaciones involucradas en la producción de un medicamento desde la recepción de materiales hasta su liberación como producto terminado.

Fármaco Sustancia natural o sintética que tenga alguna actividad farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o acciones biológicas, que no se presenten en forma farmacéutica y que reúna condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento.

Farmacopea Documento legal donde se establecen los métodos generales de análisis y los requisitos sobre identidad, pureza y calidad que garantice que los fármacos (principios activos), aditivos, medicamentos y productos biológicos (vacunas y homoderivados) sean eficaces y seguros. Existen diferentes farmacopeas para diferentes países.

Férula Conexión de tubería que dos extremos se unen por medio de una abrazadera.

FEUM Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos

Gram negativo Son microorganismos cuya pared celular no retiene la coloración del cristal violeta al enjuague ácido-alcohol, tiñéndose con la safranina.

Materia prima Sustancia de cualquier origen que se use para la elaboración de medicamentos o fármacos.

Máxima presión de trabajo

Máxima presión a la cual un sistema puede operar indefinidamente

Máxima temperatura de trabajo

Máxima temperatura a la cual un sistema puede operar indefinidamente. La temperatura máxima de trabajo deberá estar siempre relacionada a la presión de trabajo y al líquido en cuestión.

Malla El número de aperturas en una pulgada lineal de un cedazo o criba.

Medicamento Toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y que se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas.

Micra o micrómetro La millonésima parte de un metro.

Número de colada Un alfanumérico que identifica un metal a través de los diferentes procesos por los que pasa a partir del horno de fundición.

Parenteral Medicamento que se aplica por inyección intravenosa o subcutánea.

Partes Húmedas Todas aquellas superficies de un equipo o componente que tienen contacto con el producto.

Pasivación Tratamiento de limpieza con ácido para remover el óxido de fierro y otras impurezas al mismo tiempo que se genera una capa inerte de óxido de cromo en las superficies de los aceros resistentes a la corrosión.

pH Potencial de hidrógeno. Es el menos logaritmo de la concentración molar de iones hidrógeno. Un pH menor de 7 es ácido, 7 es neutro y mayor es básico u alcalino.

Pierna muerta Un área donde no fluye el producto en una tubería o recipiente y que puede ser foco de contaminación.

Pirógeno Substancias que pueden producir fiebre en seres humanos o algunos otros animales, son principalmente polisacáridos . Son producidos por bacterias y hongos (fungi). En los procesos farmacéuticos y biotecnológicos se usan como criterio de contaminación.

PNO Procedimiento normalizado de operación.

Presión diferencial La diferencia de presiones entre dos puntos.

Procedimiento normalizado de operación

Documento que contiene las instrucciones necesarias para llevar acabo de manera reproducible una operación.

Producto Es el resultado de un proceso específico.

Producto a granel Producto que ha cubierto todas las etapas del proceso de producción y que será sometido a etapas posteriores de acondicionamiento antes de convertirse en producto terminado.

Producto intermedio Material parcialmente procesado que será sometido a etapas posteriores de producción antes de convertirse en producto a granel.

Producto terminado Medicamento en su presentación final.

Pulido mecánico Pulido de una superficie metálica por medio de abrasivos.

Pulidor Tratamiento adicional o final para generar agua de alta pureza.

Pureza Grado en el cual las materias primas, los productos intermedios y a granel, están exentos de materiales extraños.

Rastreabilidad

Capacidad de reconstruir la historia, localización de un elemento o de una actividad, por medio de registros de identificación.

Sanitario Se le llama así a lo equipos o componentes diseñados para manejar productos para ingestión humana como alimentos o medicamentos y que se pueden limpiar fácilmente.

SDT Sólidos disueltos totales

Sistemas críticos Son aquellos que tienen impacto directo en los procesos y/o productos, generalmente agua y aire.

Soldadura manual soldadura en la cual todo el proceso es controlado por la mano.

Soldadura orbital Soldadura automática de tubería en la que una máquina gira el electrodo en órbitas. La soldadura orbital puede ser con o sin material de aporte.

SSA Secretaria de Salud.

Tubería Generalmente el término tubería se refiere a tubos denominados por una cédula y un diámetro o alguna otra norma dimensional diferente al calibre. En procesos sanitarios como la fabricación de alimentos, medicamentos o biotecnología, el término tubería no incluye al "tubing".

UFC Unidades formadoras de colonias.

UTN Unidades de turbidez nefelométricas.

UV Ultra violeta.

Validación Es la evidencia documentada que demuestra que a través de un proceso especifico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las especificaciones, usos y atributos de calidad establecidos.

Vapor Limpio Vapor libre de químicos para el tratamiento del agua previo a la caldera, óxidos de tuberías o cualquier otra impureza. Es generado a partir de agua farmacéutica. Otros nombres que recibe y sus equivalentes en inglés son: vapor puro, vapor libre de pirógenos, vapor de agua inyectable, vapor de agua purificada.

3.2.2 Términos en Inglés

3A Organización norteamericana dedicada a dictar las normas para equipos y procesos en la industria láctea. Sus siglas representan las tres asociaciones fundadoras: La IAFIS (Asociación Internacional de Abastecedores de la Industria Alimenticia) la IAFP (Asociación Internacional para Protección de los Alimentos) y la MIF (Fundación de la Industria Lechera)

ASME American Society of Mechanical Engineers (Asociación Americana de Ingenieros Mecánicos)

ANSI "American National Standards Institute" (Instituto Nacional Americano de Normas)

As-Built Drawings (Dibujos de cómo se construyó) Dibujos de construcción que reflejan la condición actual de un sistema, muchas veces diferentes del diseño original. Estos dibujos deben complementar manuales y protocolos.

ASTM "American Society for Testing and Materials" (Asociación Americacna para Materiales y Pruebas)

BPC "Bulk pharmaceutical Chemicals" materias a granel.

BPE "Bio Process Equipment" (equipo para bio-procesos)

CDI "Continuous deionization" (Desionización continua) Proceso en el cual las resinas de intercambio ionico se regeneran por el uso de electricidad.

CFR Code of Federal Regulation. Código Federal de Regulaciones, documento para normalizar varias actividades editado por el gobierno de los Estados Unidos de Norteamérica.

cGMPs "current Good Manufacturing Practices" (Buenas Prácticas de Manufactura actuales) Las prácticas vigentes en el diseño y operación de la industria farmacéutica para cumplir los requerimientos de la "Food and Drug Administration" publicados en el código federal de regulaciones, capitulo I, titulo 21 partes 210 y 211. Este término es equivalente a CGM.

CIP "Clean in Place" o limpieza in situ, la limpieza interna de una pieza o equipo sin necesidad de desarmarla. Este concepto se aplica solo a la limpieza hasta niveles pre-establecidos, pero no hasta la esterilización. El proceso normalmente incluye enjuagues con agua, ácidos, bases y un enjuague final con agua de calidad.

Clamp 1 Abrazadera. 2 abrazadera inicialmente desarrollada y patentada por la compañía Tri-Clover. 3 Término empleado incorrectamente para referirse a las férulas.

Commissioning Arranque. Actividades necesarias para llevar un equipo de su condición estática a ser totalmente operable.

DIN Estas iniciales vienen del Alemán "Deutsches Institut fur Nortmung", y para nuestro caso es una organización que emite composición de materiales, dimensionamiento de tubería, accesorios y conexiones.

EPA "Enviromental Protection Agency" (Agencia para Protección del Ambiente)

EPDM "Ethylene Propylene rubber" Hule que incluye un polímetro de etileno, propileno dimetilo.

FDA "Food and Drug Administration" Administración de Medicamentos y Alimentos.

Ga "Gauge" Calibre

GMP " Good Manufacturing Practices" Buenas Prácticas de Manufactura contenidas en el código federal de regulaciones, capitulo I, titulo 21 partes 210 y 211.

Grit Corresponde al número de malla con la que fueron retenidos las partículas abrasivas con las que se pulió una superficie.

Heat number Número de colada

Hold-up volume Volumen de líquido remanente después de drenar un recipiente o tubería.

Hygienic clamp join Unión para tubería OD. que consiste en dos férulas con caras planas y un canal en donde se coloca un empaque que gracias a la canal se mantiene en su lugar, todo el conjunto permanece unido por el uso de una abrazadera.

ID Diámetro interno

ISO "International Standard Organization" (Organización Internacional de Normas)

LAL "Limulus Amebocyte Lysate" lisado de Limulus Amebocyte, reactivo empleado para detectar endotoxinas.

Loop Se le llama así a las tuberías que retornan al punto de inicio. Es el arreglo recomendado para las redes de distribución de agua a granel de alta pureza, para mantenerla en recirculación continua.

Mesh Malla. El número de aperturas en una pulgada lineal de un cedazo.

MTR "Mill test report" Certificado de materiales metálicos.

NBR "Nitrile rubber" Hule que incluye en su formulación un polímetro de nitrilo-butilo.

NPSH "Net positive suction head" Carga Neta Positiva de Succión

NPSHa "Net positive suction head available" Carga Neta Positiva de Succión Disponible, es cabeza arriba de la presión de vapor a la temperatura de bombeo de un líquido en la succión de una bomba.

NPSHr "Net positive suction head required" Carga Neta Positiva de Succión Requerida. Es un valor característico de una bomba centrífuga, y corresponde a la cabeza mínima necesaria para que un líquido no cavite en la succión de la bomba.

OD Diámetro externo

P&ID "Process and Instrument Diagram" esquema que muestra los detalles de tubería y control de un proceso.

PLC "programmable logic control" Controlador Logico Programable

ppb "parts per billion" Partes por billón

Pressure rating Presión a la cual un sistema es diseñado para operar, incluye factores de seguridad.

PVDF "Polivinylidene Fluoride" Material plástico compuesto por un polímetro de vinil difloruro que se emplea para fabricar tuberías de alta calidad que pueden emplear en distribución de agua farmacéutica o de alta pureza en algunas otras industrias.

Ra "Roughness average" rugosidad promedio. Es el promedio de las elevaciones en una superficie a partir de la media entre crestas y valles de esa superficie. Se mide con un profilómetro o rugosimetro y se expresa en micropulgadas o micrómetros.

RO "Reverse Osmosis" Osmosis inversa

Rouge Herrumbre. Un oxidación manifestada por una coloración rojiza que se presenta en las tuberías de acero inoxidable que manejan agua de alta pureza.

SDI "Silt density index" (Idice de Densidad Silt) Un método para determinar la concentración de coloides por filtración.

SIP "Steam in Place" (Esterilización en sitio) Es el uso de vapor para esterilizar un equipo sin necesidad de desarmarlo o meterlo a un autoclave.

Slope Inclinación o pendiente con respecto a la horizontal.

SMS Son las iniciales de el estándar sueco para la equipos en la industria láctea.

SOP "Standard Operating Procedure" Procedimiento Estándar de Operación.

SWG "Standard welding gauge" calibre estándar de alambres

TDS Total dissolved salts. Sólidos Disueltos Totales

TOC "Total organic carbon". Carbono Orgánico Total. Es un método para medir la materia orgánica en el agua por oxidación hasta dióxido de carbono y posterior medición de la conductividad.

"tubing" Término empleado para la tubería de la norma SWG, el diámetro de la tubería corresponde al diámetro exterior.

USP "United States Pharmacopeia" Publicación que incluye las normas y los métodos analíticos para las diferentes substancias empleadas en la industria farmacéutica.

UV Ultravioleta

Viton Marca registrada de Dupont de un hule que es un polímero con fluor.

WFI "Water for injection" Agua para preparación de inyectables.

Capítulo 3 Marco Regulatorio

• GMPs que aplican a sistemas de agua.

• Tipos de agua en la industria farmacéutica

Capítulo 3.3 Marco Regulatorio

Cuando se construye un sistema de tuberías para manejo de materias primas o productos relacionados con medicamentos, alimentos entre otros artículos para consumo humano, existe una serie de normas que es obligatorio cumplir, dichas normas son dictadas por la "Food and Drug Administration" (FDA) en Estados Unidos y por la Secretaria de Salud en México que es lo que llamaré marco regulatorio.

Los Estados Unidos de Norteamérica han marcado después de la segunda guerra mundial la vanguardia en regulación de instalaciones farmacéuticas, adicionalmente esta el hecho de que poseen una gran influencia sobre el mercado global y en especial en México, así que comenzaremos mencionando las normas correspondiente a ese país.

La FDA fue creada en 1927, aunque, fue hasta 1938 en el documento "Food, Drug and Cosmetic Act" que se exige a los fabricantes de medicamentos, alimentos y cosméticos que los productos sean seguros. Desde entonces la función principal de la FDA ha sido proteger al público haciendo cumplir esta acta.

En 1960 se le confirió poder legal a la FDA y esta respaldado en el "Code of Federal Regulations" (CFR) que es un reglamento que norma las más variadas actividades, pero para la FDA aplica la parte 21 subpartes 211, 212 y 810.

Las cGMPs fueron editadas en 1978 y están contenidas en la parte 21 (Part 210 – current Good Manufacturing practice in Manufacturing, processing, packing, or holding of drugs; general).1

Las cGMPs son regulaciones generales que a manera de una sombrilla tratan de cubrir los más variados aspectos, en el CFR se dice que se debe hacer, pero no se dice como. Desafortunadamente a este como, también se le llaman buenas prácticas de manufactura, pero la interpretación varía de organización en organización, de persona en persona y muchas veces se le emplea con fines de mercadotecnia sujetos a las política comercial o capacidad técnica de una compañía en particular. En este documento citaremos una interpretación de las GMPs para sistemas de almacenamiento y distribución de agua a granel, sin que esto prive a estos conceptos de evolucionar o ser modificados en función de la tecnología, de los equipos y materiales disponibles en el mercado o nuevas interpretaciones que se adopten ampliamente.



1 Parte 210 Buenas Practicas de Manufactura generales vigentes para fabricación, proceso, empaque o manejo de medicamentos

Ejemplo de una GMP (Traducido del CFR):

Subparte C Edificios e instalaciones

211.42 Características de diseño y construcción.

• Cualquier edificio o edificios usados en la fabricación, empaque o almacenamiento de medicamento debe ser de tamaño, construcción y localización adecuados para facilitar su limpieza, mantenimiento y operaciones apropiadas.

Para cumplir con esta GMP será necesario adaptar esta norma a un caso en particular, el diseño y construcción final dependerá de la interpretación de el grupo de ingenieros encargados del proyecto, de los lineamientos del propietario, del los recursos tecnológicos etc. por lo que los posibles resultados son varios. El como cumplir con a norma será de vital importancia para garantizar la integridad del producto, y recibir la aprobación de las instituciones correspondientes.

Las GMPs incluyen:

• Personal

• Edificios e instalaciones

• Equipo

• Componentes Proceso

• Controles de Proceso y producción

• Control de empaque y etiquetado

• Almacenamiento y distribución

• Control y prácticas de laboratorio

• Reportes y registros

Tanto la FDA como la SSA exigen que los procesos estén bajo control y los documentos que demuestran que un proceso está bajo control se le llama validación. Este tema se desarrollará en un capítulo aparte.

Las normas establecen que se deben validar los procesos, pero el proceso en especifico y la manera de como validarlo dependerá de cada fabricante.

Las instituciones reguladoras tienen el poder de inspeccionar las instalaciones, para el caso de FDA estas inspecciones pueden ser con aviso y sin aviso, de cualquier manera nunca en un periodo mayor a dos años. Para el caso de instalaciones fuera de los Estados Unidos las inspecciones siempre son sobre aviso.

Es obligatoria la visita de un inspector de FDA en el caso de nuevos productos o instalaciones, para escrutinio de las instalaciones, personal y documentos entre otras cosas.

El inspector en caso de encontrar algo que a su criterio no sea correcto lo reporta en un documento llamado reporte de observaciones 483 el cual es entregado a la máxima

autoridad de la planta farmacéutica. Este reporte es un punto de vista personal del inspector, y no necesariamente esta vinculado con la posición de la FDA, pero las sugerencias en el tienen un gran peso, en una conversación con un asesor de la FDA me comentaba que las sugerencias eran equivalentes a decir que el gobierno nos sugiere pagar impuestos. Adicionalmente los reportes 483 están disponibles al publico, entre ellos la prensa y los competidores con los riesgos que esto implica.

Las herramientas de las que dispone FDA para hacerse obedecer son de la menos severa a las más persuasivas: reporte de observaciones 483, notificación de adversos encontrados, llamada de atención formal, confiscar producto, clausura de planta y persecución criminal de individuos.

En lo que respecta a la regulación mexicana existe la figura de dueño y responsable del establecimiento, los recursos de los que dispone la SSA son: apercibimiento (que no es público), multa, clausura temporal o definitiva, parcial o total, y arresto.

3.1 GMPs que aplican a sistemas de agua.

Desde su promulgación varias prácticas han surgido en el campo, y aun se discute cual debe ser la interpretación de lo que la FDA requiere de los sistemas de agua. La sección 212 del CFR (un resumen de esta se encuentra en el anexo1) es propuesta, y no se ha incluido en el texto definitivo, pero constituye una referencia ampliamente aceptada y difundida en la industria. Esta sección que son lineamientos para grandes volúmenes de parenterales es de especial importancia para este trabajo pues son criterios que se han extendido para el manejo de agua purificada y para preparación de inyectables.

Selección de párrafos del CFR que aplican a sistemas de agua farmacéutica2

• Definiciones

• Las siguientes definiciones y términos aplican de la parte 210 a la 229 de este capítulo.

• Los términos son los siguientes:

(3) "Componente" significa cualquier ingrediente para fabricación de un medicamento, incluyendo aquellos que quizás no aparezcan en el producto.

• "Fibra" significa cualquier partícula que sea al menos tres veces más larga que ancha.

• "Filtro que no desprende fibras" significa cualquier filtro al que gracias a un pretratamiento adecuado como lavado o enjuague, no desprenderá fibras en el componente o el medicamento que esta siendo filtrado. Todos los filtros compuestos de asbestos o fibra de vidrio no pueden ser llamados que no desprenden fibras.



2 Traducido de Pharmaceutical water systems, Meltzer H Theodore, Tall Oaks publisihng 1997

(2) "Batch" significa una cantidad especifica de medicamento que tiene características y calidad uniforme dentro de los límites especificados y se fabrica a partir de una orden en el mismo ciclo de fabricación.

• "Lote" significa un Batch o una porción especifica de un Batch que tiene características y calidad uniforme dentro de los límites especificados, o, en el caso de medicamentos fabricados de manera continua se identifica por la cantidad producida en un lapso de tiempo o cierta cantidad, de manera que se asegure que tiene características y calidad uniforme dentro de los límites especificados.

• Plomería

• El agua potable se deberá alimentar de manera continua con una presión positiva del sistema, libre de defectos a los que se le pudiera atribuir la contaminación de los medicamentos. El agua potable debe cumplir con los lineamientos prescritos en el "Public healt service drinking water standards" parte cuarta subparte J del 42 CFR parte 72. El agua que no cumpla con esta norma no deberá ser permitida en la red de tuberías.

• Filtros

• Los filtros usados en la fabricación, proceso o envasado de medicamentos inyectables para uso humano, no deberán desprender fibras en los productos. Preferentemente no se deberá utilizar filtros que desprendan fibras en la fabricación, proceso o envasado de medicamentos a menos que no sea posible la fabricación sin el uso de esos filtros.

• Si es necesario el uso de filtros que desprendan fibras, se deberá adicionar un filtro que no desprenda fibras de una porosidad promedio máxima de 0.22 micras (0.45 micras si las condiciones de fabricación lo requieren) para la subsecuente reducción de partículas en el producto. El uso de filtros que contengan asbestos, con o sin el uso de un filtro subsecuente que no desprenda fibras, es permisible solo con la aprobación del buró de la FDA para el uso de filtros diferentes a los que no desprenden fibras y que probablemente comprometan la integridad o efectividad del producto.

Con el fin de no extender el texto diremos que la Norma Oficial Méxicana 59 primera edición tiene criterios similares, aunque, no existe una sección similar a la propuesta 212, las partes que aplican a agua son las siguientes:



3.2 Tipos de agua en la industria farmacéutica

En la industria farmacéutica podemos clasificar las aguas en reguladas y no reguladas, dependiendo de que exista una norma gubernamental para esta o no. El hecho de que llamemos a un agua no regulada no signifique que no existan estándares internos de cada compañía para determinado uso.

Dentro de las agua no reguladas podemos citar el agua de calderas, de torre de enfriamiento, helada etc. que satisfacen las necesidades de servicios en un establecimiento.

Las aguas reguladas son potable, y la USP define como agua a granel la purificada, y para inyección. Adicionalmente menciona cinco tipos de agua empacadas a saber: agua estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección, agua estéril para irrigación y agua estéril para inhalación.

La farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos incluye las siguientes monografías: agua purificada, agua purificada estéril, agua para fabricación de inyectables, agua estéril para fabricación de inyectables, agua bacteriostática para la preparación de inyectables, agua estéril para irrigación , agua estéril para inhalación, agua para uso analítico y agua de alta pureza (reactivo).

Para efectos de este trabajo el agua purificada lo consideramos equivalente al término "pure water" en inglés y agua para preparación de inyectables a "water for injection"

La tabla 3.1 muestra un resumen de las normas de agua purificada y para fabricación de inyectables.

El agua purificada se puede preparar partiendo de agua potable y como tecnología principal destilación, osmosis inversa o intercambio ionico. A pesar de que, se menciona cualquier otro método apropiado, la tradición en la industria es el principal obstáculo para una alternativa. El agua purificada no contiene substancias añadidas.

El agua para preparación de inyectables se fabrica a partir de agua potable y solo son métodos universalmente aceptados destilación y doble paso de osmosis inversa. La

farmacopea japonesa menciona la ultrafiltración como alternativa pero solo para el mercado local de aquel país. El agua para preparación de inyectables no contiene substancias añadidas.



• Sustituido por la medición de conductividad

• sustituido por la medición de carbono orgánico total TOC

* Solo como guía

Capítulo 4 Información necesaria para Diseño

• Calidad de agua

El primer paso para el sistema de almacenamiento y distribución de agua consiste en determinar que calidad o tipo de agua emplearemos.

El agua purificada se emplea en la preparación de formulaciones. En aplicaciones de productos estériles diferentes a parenterales el proceso final es esterilización, o esterilizar primero el agua y protegerla de contaminación. El agua purificada no se debe emplear en parenterales.

Otros usos no obligados del agua pura y sujetos a criterio del usuario son limpieza y enjuague de materiales o equipo, y en laboratorio de análisis e investigación.

El agua para inyección (WFI) se emplea como solvente en la preparación de soluciones parenterales.

Usos no obligados del agua para inyección y sujetos a criterio son limpieza y enjuague de materiales o equipo, y en laboratorio de análisis e investigación.

Existen una serie de requerimientos establecidos en USP, pero los principales parámetros que un buen diseño de un sistema de distribución de agua debe conservar son: conductividad, cuentas microbiológicas, carbono orgánico total y endotoxinas.

En el caso de la industria químico-farmacéutica que se dedica a la fabricación de ingredientes a granel, no es necesario emplear agua conforme a farmacopea, pero la calidad mínima deberá ser potable, por requerimientos de proceso quizás sea necesario controlar las sales disueltas, o en el caso de materias primas estériles se requerirá un control microbiológico riguroso. En la fabricación de materias primas cada proceso debe tener su propia norma.

• Temperatura

La temperatura de almacenamiento esta relacionada esencialmente con la calidad microbiológica requerida, así el WFI deberá almacenarse caliente, por arriba de los 60° C.

Se han validado sistemas de almacenamiento de WFI a temperaturas tan bajas como 60°; 80° C es una temperatura típica, arriba de 85°C se disminuye la vida de los empaques, se corre el riesgo de cavitación de las bombas y de formación excesiva de vapor en el retorno al tanque.

Una alternativa es almacenar agua a temperaturas inferiores a los 10°C, considerando que por lo general es más costoso enfriar que calentar.

El agua purificada se puede mantener en norma a temperatura ambiente.

Un factor que reduce los costos de servicios para almacenamiento en caliente es la generación por destilación, que puede entregar el líquido a la temperatura requerida o cercana a esta.

La temperatura de distribución y en el punto de uso esta relacionada con el número máximo de UFC permitidas y requerimientos propios del proceso, así, por ejemplo, ciertas materias primas se pueden degradar con la temperatura, o el agua a temperatura elevada puede ahorrar energía de calentamiento en un proceso específico.

Hay que considerar que la ineficiencia de la bomba que mantiene el agua en recirculación provoca un ligero calentamiento, lo que puede dar por resultado para los sistemas que trabajan a temperatura ambiente en una temperatura mayor, ideal para el crecimiento microbiano, por esta razón siempre es recomendable adicionar un intercambiador que remueva el calor adicionado por la bomba.

• Sanitización

Todos los sistemas de almacenamiento y distribución de agua se deben sanitizar.

Habrá que establecer la diferencia entre sanitizar que no implica la eliminación de todas las UFC y esterilizar que destruye toda forma de vida.

La sanitización más sencilla es por medio de calor. Los organismos Gram positivos no pueden sobrevivir en un medio tan pobre como es el agua purificada, y los Gram negativos por lo general no sobreviven a temperaturas mayores a 60°C. Una combinación de 85°C por dos horas son condiciones que con toda certeza podremos validar.

Para calentar el agua hay dos alternativas, con un tanque enchaquetado y con un intercambiador de calor.

Las chaquetas de calentamiento tiene el inconveniente de que eventualmente pueden contaminar el producto por picaduras, las soldaduras pueden llegar a fallar por contracciones y dilataciones térmicas, además, debido a la falta de turbulencia en el seno del tanque la transferencia de calor es pobre, y el tiempo de calentamiento puede ser muy largo.

Los intercambiadores de calor son menos susceptibles a contaminación cruzada, y tienen mayores coeficientes de transferencia de calor.

El tamaño de un intercambiador de calor está dado por el tiempo disponible para calentar, sanitizar y enfriar la toda la masa de agua, una alternativa es drenar parte del volumen de agua en el sistema.

La esterilización puede conseguirse empleando vapor vivo que deberá ser limpio, y es necesario que todo el sistema este diseñado para SIP, evitando bolsas de aire, elastómeros resistentes, tuberías adecuadamente soportadas, equipos aislados, sensores de temperatura, y drenabilidad del sistema.

Una alternativa a la esterilización con vapor es el emplear agua a una temperatura mayor a 100°C, como pudiera ser 120°C, lo que requiere una presurización del sistema.

El empleo del proceso SIP solo es recomendable cuando se maneja agua estéril. Una alternativa para esterilizar el sistema es el uso del ozono.

El Ozono (O3) es un alótropo del oxígeno, y es uno de los agentes oxidantes más fuertes disponibles.

A diferencia del cloro no tiene que penetrar las paredes celulares de los microorganismos, las ataca directamente oxidando la materia orgánica. El ozono mata 3,125 veces más rápido a E. coli que la misma concentración molar de cloro.

Adicionalmente el ozono destruye virus y reduce la materia orgánica oxidandola hasta CO2.

Concentraciones de 0.2 a 0.5 ppm con un tiempo de contacto de diez minutos son suficientes para esterilizar agua con una gran carga microbiana.

Partes: 1, 2