Membranas celulares transporte de nutrientes al interior de las células. Enfermedades asociadas

Introducción

El microscopio electrónico, permitió conocer acerca de las características estructurales de las membranas celulares, considerada como uno de los organitos membranosos de las células, de estructura muy dinámica, que participa en diversos procesos metabólicos indispensables para su funcionamiento.

Las membranas biológicas son organizaciones supra moleculares flexibles y fluidas que delimitan las células del medio circundante, como es el caso de la membrana plasmática, o constituyen el sistema de endomembranas característico de las células eucariotas que condiciona la compartimentación de éstas.

La composición molecular de las membranas varía según el tipo de célula del cual forma parte, están constituidas fundamentalmente por lípidos, proteínas y glúcidos en pequeñas cantidades.

Una de las funciones de las membranas celulares es el intercambio de sustancias con el medio, sobre de los mecanismos de transporte a través de las membranas abordamos a continuación algunos aspectos.

DESARROLLO.

Mecanismos moleculares que intervienen en el transporte de la glucosa

El transporte de la glucosa a través de la membrana plasmática de las células de mamífero representa uno de los eventos más importantes del transporte de nutrientes ya que este azúcar tiene un papel central en el metabolismo y en la homeostasis celular. El ingreso de la glucosa a las células se realiza mediante dos tipos de proteínas acarreadoras: los transportadores de glucosa asociados a sodio (SGLT) y los sistemas facilitadotes del transporte de glucosa (GLUT). Esta revisión presenta presenta las principales características moleculares, bioquímicas y funcionales de cada transportador.

La glucosa es el principal monosacárido en la naturaleza que proporciona energía a las células de una amplia gama de organismos, que va desde los más simples como la levadura hasta los más complejos como el ser humano.

Esto hace que el transporte de este azúcar al interior celular constituya un proceso esencial para el metabolismo energético y en consecuencia, para los procesos que mantienen la vida. El transporte de la glucosa a través de la membrana celular se lleva a cabo por dos familias de proteínas de membrana: los transportadores de glucosa acoplados a sodio (SGLT) y las proteínas facilitadoras del transporte de glucosa (GLUT). Los primeros se expresan principalmente en epitelios que se encargan de la absorción y de la reabsorción de nutrientes, esto es, el epitelio del intestino delgado y el epitelio tubular renal y permiten mover la glucosa de un compartimiento a otro.

Obtención y absorción de carbohidratos

En el ser humano los monosacáridos de la dieta como la glucosa, la galactosa y la fructosa, se absorben en el duodeno y en la parte superior del yeyuno en el intestino delgado. La glucosa y la galactosa entran en las células epiteliales intestinales en contra de sus gradientes de concentración por un mecanismo de cotransporte dependiente de sodio (Na+). El ion Na+ proporciona la fuerza motriz para el movimiento de la glucosa al interior celular. El gradiente químico de Na+ que impulsa el transporte de la glucosa se mantiene por acción de la bomba de Na+ y potasio (K+), llamada también ATPasa de Na+/K+ por utilizar trifosfato de adenosina (ATP) como fuente de energía. El Na+ que ingresó al interior celular junto con la glucosa o la galactosa es bombeado hacia fuera nuevamente, manteniéndose el gradiente a favor de la entrada de este ión. La glucosa y la galactosa se mueven posteriormente hacia los vasos sanguíneos intestinales siguiendo su gradiente de concentración. Inicialmente se mueven hacia el espacio intersticial cruzando la membrana baso lateral de las células intestinales y de ahí a los capilares por difusión. La fructosa se absorbe desde la luz intestinal mediante difusión facilitada independiente de Na (positivo) y posteriormente por difusión alcanza la circulación sanguínea de manera similar a la glucosa y galactosa.

Regulación de la glucosa plasmática

Además de la dieta, la glucosa sanguínea proviene también la gluconeogénesis hepática y/o de su movilización a partir del glucógeno almacenado. Por lo tanto, los niveles de la glucosa sanguínea en cualquier momento son la resultante del equilibrio de estos procesos. El rango de variación de los niveles de la glucosa en la sangre es muy estrecho gracias a la acción orquestada por varias hormonas, como el glucagón, la adrenalina, el cortisol y la insulina, entre otras. De todas ellas, la insulina resalta por su potente acción hipoglicemiante, es decir por su capacidad para reducir la concentración de la glucosa en la sangre después de una ingesta de carbohidratos. El efecto hipoglicemiante de la insulina se debe principalmente a que induce la incorporación de los transportadores de glucosa (GLUT) a la membrana plasmática de las células músculo esqueléticas, de los adipositos y de los hepatocitos, produciendo la entrada masiva de la glucosa a estos tejidos y bajando el nivel en la sangre).

Mecanismos de transporte de la glucosa

Como ya se mencionó, además del transporte de glucosa asociado a Na+, la glucosa entra a las células por los sistemas facilitadores del transporte de glucosa o GLUT. Estos transportadores se expresan en todos los tejido del organismo, constituyendo el principal mecanismo de entrada de la glucosa a todas las células. Los GLUT transportan la glucosa a favor de su gradiente de concentración, de ahí el nombre de difusión facilitada. Hasta la fecha se ha reportado la existencia de 14 miembros de esta gran familia de proteínas acarreadoras. A continuación se describe de manera general estos dos sistemas de transporte para la glucosa, mencionando su estructura, sus propiedades cinéticas, la especificidad del sustrato, su regulación hormonal y su disfunción en algunos estados patológico.

Los transportadores de la glucosa SGLT y GLUT participan en el control hormonal del metabolismo al ser mediadores de la entrada, utilización y almacenamiento de la glucosa. Permiten un transporte de la glucosa altamente regulado al expresarse de manera diferencial en los tejidos y al depender de estímulos humorales diversos para regular su función. Actualmente se han caracterizado con detalle varios aspectos de estos transportadores, como la distribución de su expresión en los tejidos, su especificidad al sustrato, su cinética, y en el caso de algunos, su papel fisiológico. Sin embargo, aun falta por conocer diversos aspectos, como por ejemplo, los mecanismos mediante los cuales se regula su síntesis, el mecanismo de incorporación a las vesículas intracelulares, los mecanismos de translocación, internalización, degradación, etc. El conocimiento detallado de estos sistemas de transporte y el de su regulación en el futuro, nos permitirán diseñar estrategias terapéuticas más eficientes en el caso de su disfunción.

TABLA 1

Características funcionales de los GLUTS y SGLT

HPTG+ (Hipertrigliceridemia) e HPINS* (Hiperinsulinemia)

Proteínas de membrana

Las membranas biológicas son esenciales en la célula en cuanto a:

• 1- Individualidad celular. Esta queda determinada por la presencia de una membrana plasmática que limita la célula.

• 2- Interacción de la célula con el medio. Al ser la superficie externa de la célula la membrana plasmática sirve de vínculo entre la célula y su medio en procesos tan importantes como el intercambio de material, reconocimiento y unión.

• 3- Compartimentación. Membranas biológicas limitan en el interior de la célula espacios vinculados a actividades metabólicas particulares.

Las proteínas de la membrana juegan un papel importante en la funcionalidad de éstas en la medida que, además de constituir componentes estructurales, también pueden ser enzimas, moléculas de transporte, receptores y moléculas de adhesión.

• RECEPTORES DE MEMBRANA:

Son proteínas transmembrana que permiten a la célula el reconocimiento y fijación

Modelos celulares

Modelo de Célula secretora:

Una gran cantidad de células en el organismo cumplen la función de producir y

secretar macromoléculas, y por lo tanto tienen desarrollo de los organitos que le permiten desempeñar esa función.

Las secreciones pueden ser enzimas u hormonas, precursores de fibras (colágenas y elásticas), mucina (glicoproteínas y proteoglucanos) y esteroides. La forma en que las macromoléculas sean secretadas es de acuerdo a la organización que tomen las células en la formación de los tejidos (epitelial, conjuntivo, etc.), condiciona la ubicación de los organitos en el citoplasma. Las

células epiteliales como veremos posteriormente, lo mismo cuando constituyen

membranas, que en las glándulas, presentan polaridad en la ubicación de sus

estructuras internas, ya que la secreción (en la mayoría de los casos), saldría por su parte apical. Estas células epiteliales por los contactos que establecen con las células vecinas, presentan 3 superficies:

• Libre o apical.

• de contacto o lateral con las células vecinas.

• Basal

• CÉLULAS SECRETORAS DE PROTEÍNAS:

Muestran desarrollo del retículo endoplasmático rugoso, lo que le da la basofilia con coloraciones de H/E. Se encuentra desarrollado también el Aparato de Golgi que se ubica entre el núcleo y el polo secretor. Presentan abundantes mitocondrias que aportan la energía y el núcleo que se observa en estas células es de cromatina laxa con un nucléolo evidente por la participación del mismo con relación a la síntesis de los ribosomas.

• CÉLULAS SECRETORAS DE ESTEROIDES:

Tienen muy desarrollado el Retículo endoplasmático liso, y las mitocondrias presentan crestas tubulares, destacándose también vacuolas de lípidos en el citoplasma (precursores de los esteroides), por lo que el mismo se expresa vacuolado con la tinción de Hematoxilina- Eosina.

Ejemplos de este tipo de células los tenemos en la corteza de las glándulas suprarrenales, y en las porciones endocrinas del ovario y del testículo.

• CÉLULAS DE TRANSPORTE IÓNICO:

Las características estructurales de este tipo celular, están encaminadas a aumentar el área de membrana que contiene las proteínas que funcionan como bombas de iones, y por tanto sus membranas se pliegan hacia el interior del citoplasma a modo de canales (células parietales del estómago).

Presentan gran número de mitocondrias que proveen la energía para el funcionamiento de la bomba.

• CÉLULAS ABSORTIVAS:

Son una modalidad de las anteriores, pero que al absorber nutrientes, requieren de especializaciones en su superficie apical a modo de micro vellosidades, que aumentan su superficie de absorción y del citoesqueleto para sostenerlo. Ellas muestran también especializaciones de su borde lateral que confieren un sellaje entre ambas. Presentan también gran número de mitocondrias entre los pliegues de la zona basal. Ejemplo de estas células se presentan en el intestino delgado y grueso (para la absorción de nutrientes y agua), en la vesícula biliar y en los riñones.

• CÉLULAS FAGOCÍTICAS:

En este grupo se incluyen un número considerable de células que con diferentes ubicaciones en el organismo, tienen en común la función de defensa mediante la fagocitosis.

Células de almacenamiento (de grasa, de pigmentos, de glucógeno y de hemoglobina)

• CÉLULAS CONTRÁCTILES:

Estas células muestran un desarrollo notable de las proteínas contráctiles (actina y miosina) que forman la unidad para la contracción. Tienen mitocondrias abundantes con muchas crestas y morfología variada. Además de las células musculares lisas, esqueléticas y cardíacas, se identifican como tales, las células mioepiteliales, los pericitos que rodean los vasos sanguíneos y los miofibroblastos del tejido muscular.

• CÉLULAS NERVIOSAS:

Células especializadas en la excitabilidad y la conducción de impulsos. Presentan formas variadas, pero en general se les observa un cuerpo central con prolongaciones que parten de él, que están relacionadas con la captación y conducción de dichos impulsos.

• CÉLULAS INDIFERENCIADAS:

Como su nombre lo indica, este tipo celular tiene la posibilidad de dar lugar a otros tipos celulares. En su citoplasma predominan los polirribosomas libres, que le aportan la maquinaria sintética para dar lugar a otros tipos de células especializadas. Ejemplo células mesenquimatosas indiferenciadas del tejido

conjuntivo, las células troncales y el ovocito.

• MODELO DE ÓRGANO TUBULAR

. También llamados huecos o cavitarios, presentan a la inspección macroscópica una cavidad central delimitada por una pared que histológicamente presenta una distribución de tejidos del centro a la periferia, que comprende: Tejido Epitelial, Tejido Conjuntivo, Tejido Muscular y Tejido Conjuntivo, estando el Tejido Nervioso disperso entre estos componentes.

• MODELO DE SECCIÓN CORPORAL O ESQUELETICO

Este modelo, refleja la expresión de un corte transversal a cualquier nivel de las

extremidades donde se observe la anatomía topográfica de dicha zona. Desde el punto de vista histológico, siempre se observan de la superficie corporal al centro los siguientes tejidos: Epitelial, Conjuntivo General, Conjuntivo Especial de tipo óseo o cartilaginoso con el Nervioso distribuido entre ellos, identificándose macroscópicamente.

Enfermedades asociadas

La miocardiopatía dilatada idiopática es una enfermedad familiar en un 30-50% de los casos. Hasta el momento se han identificado mutaciones asociadas con esta enfermedad en más de 25 genes diferentes, relacionados con proteínas del citoesqueleto, el sarcómero, las uniones intercelulares, la membrana nuclear, los canales iónicos y las proteínas mitocondriales. Los estudios de correlación entre genotipo y fenotipo muestran que ciertas características clínicas, como la presencia de trastornos de la conducción, miopatía esquelética o hipertrabeculación, pueden orientar hacia la causa genética de la enfermedad. Por otra parte, mutaciones en los mismos genes pueden tener una expresión clínica muy variable y asociarse con diferentes fenotipos, como miocardiopatía hipertrófica, restrictiva, falta de compactación, displasia arritmogénica del ventrículo derecho o miopatía esquelética. Aunque los estudios genéticos no son una práctica habitual en la miocardiopatía dilatada, disponemos ya de conocimientos y tecnología suficiente para comenzar a utilizarlos. Los médicos responsables del tratamiento de los pacientes con miocardiopatía dilatada deben aproximarse a la genética y participar en la investigación clínica con su propio conocimiento sobre la enfermedad .La utilidad práctica de la genética es ya una realidad en las miocardiopatías y debemos hacer un esfuerzo para que los pacientes se beneficien del avance en el conocimiento.

• LA MIOCARDIOPATÍA DILATADA ES CON FRECUENCIA UNA ENFERMEDAD FAMILIAR DE CAUSA GENÉTICA

La asociación familiar de la MCD primaria ha sido demostrada en múltiples estudios, y aunque en teoría podría deberse tanto a la presencia de factores genéticos como ambientales comunes a una misma familia, todos los indicios indican que la MCD familiar implica casi siempre la presencia de una causa genética2-11. Según los trabajos más recientes, en los que se ha realizado un estudio sistemático de los familiares de pacientes con diagnóstico de MCD idiopática, entre un 25 y un 50% de los casos tienen una presentación familiar. En todo caso, estas cifras casi con seguridad infraestiman la prevalencia real de la enfermedad familiar. En los casos con mutaciones de novo, la naturaleza familiar de la enfermedad no se pondrá de manifiesto hasta al menos la siguiente generación. En casos con herencia recesiva es difícil identificar la naturaleza familiar y genética de la enfermedad, salvo cuando se determina la causa genética específica o cuando hay antecedentes de consanguinidad que hacen sospecharla. Incluso en casos con herencia dominante, el estudio familiar suele centrarse en los descendientes de los sujetos afectados, niños o adultos jóvenes, que pueden ser portadores sanos de la mutación y desarrollar la enfermedad más adelante. En estos casos es importante tener un alto índice de sospecha ante alteraciones aparentemente inocentes, como una ligera dilatación del ventrículo izquierdo, una disminución leve de la función sistólica, alteraciones electrocardiográficas o concentraciones elevadas de creatincinasa (CK). Concretamente, cuando se realiza el estudio ecocardiográfico de familiares de pacientes con MCD se deben tener en cuenta la edad, el sexo, la talla y el peso del paciente, y calcular la diferencia entre el diámetro obtenido y el previsto en función de las características del individuo.

• Preeclampsia, migración celular y canales iónicos

En la placenta humana, el sinciciotrofoblasto es la barrera que regula el transporte de nutrientes, solutos y agua entre la sangre materna y fetal. Dentro de este movimiento transepitelial se encuentra el del Na+, su contribución a la presión osmótica es fundamental en la regulación del volumen de líquido extracelular. El canal epitelial de sodio sensible al amiloride (ENaC) media el transporte de Na+ desde el lumen hacia el interior celular en numerosos epitelios absortivos. Está regulado por la aldosterona, vasopresina, catecolaminas, estrógenos y progesterona. Es bloqueado por el amiloride y sus análogos. Para su activación, diversas proteasas lo escinden en la membrana plasmática y esto a su vez es regulado por la aldosterona. El ENaC está expresado también en la placenta humana y aunque su función no es conocida, podría participar en la homeostasis de agua y electrolitos. El ENaC también es influenciado por el estado de las proteínas del citoesqueleto y los cambios en el volumen celular alteran a su vez a éste. De esta manera existe una relación entre el ENaC y el citoesqueleto. Además, las corrientes de Na+ por el ENaC y otros canales de sodio participan en la migración celular en células normales y cancerosas. Aquí presentamos evidencias que avalan la hipótesis que el ENaC es necesario para la migración celular en células BeWo, derivadas del trofoblasto humano, que sintetizan hormonas y expresan el ENaC. Las células BeWO han sido utilizadas como modelo experimental para estudiar el transporte en células de placenta. La preeclampsia ocurre sólo en presencia de la placenta; la remoción de la misma normaliza la sintomatología en la mayoría de los casos, la placenta es primordial en su desarrollo. No se conoce la causa del síndrome; existen varias hipótesis, todas ellas con una profusa literatura que las apoya: insuficiencia placentaria, reacción autoinmune, el estrés oxidativo, liberación de fragmentos de trofoblasto apoptóticos, disminución en la síntesis de aldosterona, sustancias anti-angiogénicas y una inadecuada invasión de las arterias espiraladas del trofoblasto que alterarían el desarrollo de la vasculatura materno fetal y, por consecuencia, un defecto en la implantación fetal. Sobre esta hipótesis nos detendremos aquí en su posible relación con una anomalía en la invasión del trofoblasto. La migración celular es crucial en la defensa inmunológica, la morfogénesis embrionaria, la reparación de heridas y la regeneración de los tejidos. Es un fenómeno complejo que requiere de la integración de señales mecánicas y químicas que llevan a la represión en la expresión de moléculas de adhesión por una regulación epigenética de las mismas y a cambios en el volumen y en el citoesqueleto celular. La regulación aberrante de este proceso permite el progreso de enfermedades, como ocurre en la invasión de los tumores malignos y el origen de la preeclampsia. Vila-Carriles et al. han demostrado que parte del mecanismo por el cual los gliomas invaden los tejidos normales es por una corriente de Na+ mediada por un canal de la familia de las degenerinas, a los que pertenece también el ENaC. La expresión de estos canales es menor o inexistente en los astrocitos normales o gliomas de bajo grado de malignidad. La mayor expresión de canales en las células de los gliomas muy invasores representaría una adaptación de las células tumorales que facilitan su progresión. La inhibición específica de este canal podría ser una estrategia terapéutica que aún no ha sido probada. La migración es iniciada por la protrusión de la membrana celular en el frente de avance por medio de una estructura, el lamelipodio, que se adhiere al sustrato generando la fuerza necesaria para el desplazamiento celular. Esto ocurre cuando se polimerizan los filamentos de actina del lamelipodio en respuesta a numerosos factores, entre ellos los cambios en el volumen. Existe una dependencia mutua entre el citoesqueleto y el volumen celular, porque la habilidad de la célula para modificar su volumen ante los cambios de tonicidad ambiente es regulada por los filamentos de actina y es abolida cuando no se permite la polimerización de los filamentos de actina con citocalasina D; a su vez, los cambios en el volumen influyen en el estado de los filamentos de actin. Aunque los mecanismos son más complejos que el presentado, sirve esto para tener una idea de la forma en que se mueven y migran las células. En síntesis, el transporte iónico crea el medio óptimo para el estado de los filamentos de actina y el resto de las proteínas del citoesqueleto que intervienen en la migración celular. Reforzando esta idea, Klein et al. han demostrado que las células renales que expresan un menor número de intercambiadores NHE migran en forma más lenta que las normales.

• Migración celular, reparación de las heridas y placentación

Tanto la migración celular como la proliferación celular son responsables en parte de los mecanismos de reparación de una herida. Por esto estudiamos el efecto del canal ENaC en la migración celular de células BeWo, derivadas del trofoblasto humano. El procedimiento consiste en provocar una herida en un cultivo celular y estudiar la reparación de la misma por el relleno de la herida en función del tiempo. Para disminuir al máximo la proliferación celular, las células se mantienen en una baja concentración de suero fetal bovino y la proliferación celular se mide por ensayo colorimétrico específico con el agente MTT ((3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) que permiten obtener el % de viabilidad.

Conclusiones

Con esta revisión bibliográfica llegamos a las siguientes conclusiones

— Las membranas biológicas pueden encontrarse delimitando las células del medio circundante así como muchos organelos citoplasmáticos.

— Las membranas biológicas poseen permeabilidad selectiva, permitiendo el paso de algunas sustancias e impidiendo el de otras según el tamaño y la solubilidad de estas.

— Las sustancias que no pueden atravesar libremente las membranas pasan a través de ellas mediante mecanismos que involucran proteínas de membranas específicas (poros, canales, transporte pasivo y activo).

— El transporte de glucosa a través de la membrana plasmática ocurre mediante dos tipos de proteínas acarreadoras : las SGLT acopladas a sodio( cotransporte) y las GLUT .

—Algunos relacionados con los transportadores de membrana pueden conducir a la aparición de diversas enfermedades asociadas.

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Autor:

Ariel Crespo Puentes

Profesor Instructor, Licenciado en Biología

Enviado por:

TUTOR

Lic. ENFERMERIA

Laigne Conde Acosta