Visión actual del papel del ácido fólico en la nutrición humana (página 2)

A esto hay que añadir que los átomos de nitrógenio N 5 y N 10 pueden captar unidades de átomos de carbono. Como vemos pues, el término folatos engloba una amplia variedad de compuestos.

Fig 2. Ácido dihidrofólico y tetrahidrofólico

La biodisponibilidad media de los folatos alimentarios se encuentra en torno al 50%, debido a la necesaria conversión a monoglutamatos previa a su absorción. La del ácido fólico, en cambio, es casi del 100%. De esta forma se ha definido el término de equivalente dietético de folato (dietary folate equivalent, DFE), para así establecer la biodisponibilidad real de los diferentes compuestos. En EE.UU. además se establece una diferencia entre la biodisponibilidad del folato según se esté o no en ayunas lo cual parece afectar en un 10% dicha biodisponibilidad. En Europa en principio no se tiene en cuenta dicha diferencia.

1microgramo DFE = 1 microgramo folato alimentario= 0.5 microgramo ácido fólico (PGA)

TABLA 1

Ingesta recomendada de folato (82)

Folato (microg/día)

1 microg FE = 1 microg folatos alimentarios = 0.5 microg ácido fólico

a) En mujeres que estén planificando un embarazo se recomienda un a infesta adicional diaria de 400 microg en forma de suplementos o alimentos enriquecidos, b) se asume que las mujeres seguirán tomando la ingesta adicional diaria de 400 microgramos en forma de suplementos o alimentos enriquecidos al menos durante las primeras ocho semanas de gestación

Hay que tener en cuenta que las proteínas de la leche al combinarse con el folato van a acelerar la absorción de la vitamina (6,7)

Los alimentos ricos en folato se citan en la tabla 2

Biodisponibilidad.

Los folatos de los alimentos, antes de ser absorbidos, son hidrolizados de poliglutamatos (que es como se encuentran la mayoría de los folatos en los alimentos y medios biológicos) a monoglutamatos por medio de una conjugasa intestinal (exopeptidasa), la gamma glutamil carboxi peptidasa. El transporte activo de los monoglutamatos a través de las células de la mucosa intestinal en el yeyuno proximal es dependiente del pH y sigue una cinética de saturación, viéndose estimulado por la presencia de glucosa y sodio, con las que se absorbe mediante un mecanismo de cotransporte (9). Alrededor de un 20-30% del folato se absorbe mediante difusión pasiva, siendo ésta la vía que actúa preferentemente cuando se administran dosis farmacológicas de la vitamina (al ser cantidades altas). En sangre, se encuentra preferentemente en forma de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) que se une de forma inespecífica a albúmina, alfamacroglobulina y transferrina. Antes de ser depositados en los tejidos, los monoglutamatos se conjugan a poliglutamatos por medio de la enzima folilpoliglutamato-sintetasa. Estos poliglutamatos o bien se almacenan intracelularmente o pasan a ácido 5,6,7,8 tetrahidrofólico (THF) que es la forma activa (ver fig2) como coenzima.

Fig.3 Forma metilada y reducida del ácido fólico como pentaglutamato.

El adulto sano posee alrededor de 22 mg de folato y la homeostasis de éste se produce por un ciclo enterohepático.

Fig 4. Metabolismo del ácido fólico

La eliminación urinaria es del 10 al 20% del folato absorbido siendo despreciable la vía fecal (ver Fig. 4).

El THF funciona como transportador intermediario de unidades de un carbono en cierto número de reacciones enzimáticas, captando los grupos hidroximetilo, metileno y formilo y volviéndolos a ceder. Los distintos compuestos (ver Fig. 3) THF-C se diferencian por su grado de oxidación. Participan en la síntesis del ADN y en el metabolismo de los aminoácidos. En este último caso, su participación en el ciclo metabólico de la metionina le confiere un papel importante en el funcionamiento del sistema nervioso, ya que la S adenosilmetionina (SAM), la forma activa de la metionina, es el principal dador de grupos metilo para la síntesis de la colina. Ver Fig 5

Fig.5 (82). Relaciones metabólicas del folato. MS: metionina sintetasa; 5MTHF:

5 metil-tetrahidrofólico; THF: tetrahidrofólico; SAM :S-adenosil-metionina

En la síntesis del ADN, el folato participa en varios pasos, En la síntesis de pirimidinas, el 5,10 metilen –THF metila el d-urilato a timidilato. En la síntesis de purinas, el 10-formil-THF cede dos átomos de carbono en las posiciones C2 y C8 a la estructura anular. El folato, además participa en el catabolismo de histidina a ácido glutámico y en la interconversión de serina y glicina. Son, pues, donantes de carbono en la síntesis de serina además de tener un papel importante en la síntesis de las bases de purina y pirimidina. Por tanto es fundamental en la síntesis del ADN, siendo, de este modo, esencial para la rápida

división de las células y la formación de órganos y tejidos en el desarrollo temprano.

1. Alimento	Microgramos/100g alimento (porción comestible)
   Verduras y hortalizas Grelos Coles Judías verdes Espinacas, acelgas Tomate Remolacha Fruta Plátano Naranja Melón Fresa, frambuesa y fresón Frutos secos Pistachos Cacahuetes Almendras Legumbres Garbanzos Lentejas Leche y productos lácteos Queso brie, camembert, Roquefort, cabrales Carnes y vísceras Hígado Riñones Carne de vacuno y pollo Pescado Salmón Pez espada, bonito y atún	110 79 60 140 28 90 22 37 30 20 58 110 96 180 35   50 192 77 10 26 15

    

2. Tabla 2 Alimentos ricos en folato (82)

   El estudio de la influencia de los factores genéticos sobre las necesidades nutricionales, en el caso del folato adquiere cierta relevancia.

   La MTHFR (metil tetrahidrofólico reductasa) presenta dos mutaciones que interfieren en el metabolismo, y por tanto en las concentraciones de folato. Así la primera mutación se trata de una mutación en el C677T de la MTHFR (13). Los homocigotos para este defecto expresan una variante termolábil de la enzima. La actividad enzimática está reducida comparada con la normalidad. Los valores plasmáticos de folato están ligeramente disminuidos y, por tanto, dada la relación inversa homocisteína – folato, los de homocisteína se hallan elevados (15-20micromoles /l)

   Se ha demostrado que entre un 5% y un 15% de la población occidental es homocigótica para esta mutación puntual (C677T) en el gen de la 5,10 metilenetetrahidrofolato reductasa 8MTHFR, que se localiza en el cromosoma 1p36.3. Para algunos autores (10,11,12)esta mutación esta asociada a un incremento de defectos en el tubo neural, con una ligera hiperhomocisteinemia y probablemente con un incremento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares en adultos. Con respecto a los heterocigotos son mucho más frecuentes (40-45% de la población) si bien en este caso carece de relevancia clínica.(14, 15)

   La segunda mutación es debido al polimorfismo A1298 C de la MTHFR. Esta mutación (16) da lugar a una menor actividad de la MTHFR y hoy por hoy es poco conocida aunque sí parece que interacciona de alguna forma con la anterior mutación.

   

   Hay que reseñar sin embargo que algunos autores tales como Inmaculada Martín y Lucock (70) comprobaron que la homocisteína guarda una relación no causal con la aparición de los defectos en el tubo neural. Por tanto, puede que otros factores distintos de la homocisteína, los folatos o la vitamina B12, estén implicados en la etiología de dichos defectos y que el mecanismo por el que los folatos previenen su aparición aún está por descubrirse.

3. Factores Genéticos

   Existen multitud de causas de la deficiencia de folato (17), que dicho sea de paso es el déficit vitamínico más frecuente , como podemos comprobar a continuación.

   

   A todo ello se unen las limitadas reservas en el organismo. La deficiencia mantenida de folato provoca en último extremo anemia megaloblástica, que se manifiesta a los 4 ó 5 meses, debido a una alteración en la maduración de las células de la médula ósea y que provoca unos cambios llamados megaloblásticos que afectan a todas las series medulares (granulociticas, plaquetaria y eritroide.) En la deficiencia de folato, el fallo está en una síntesis inadecuada de ADN, que carece de timidilato, que se forma gracias a la enzima timidilato sintetasa. Esta requiere de la forma bimetilada del folato, el N5, 10 metilen-THF,

   encargado de convertir el deoxiuridilato monofosfato en timidilato. Cuando la forma bimetilada del folato es escasa, el deoxiuridilato monofosfato y trifosfato se acumulan y se incorporan al ADN por medio de la ADN polimerasa al no ser ésta capaz de distinguirlos. El ADN tendrá gran cantidad de deoxiuridilato, y ésto le impedirá funcionar adecuadamente, presentando una fase de síntesis mucho más prolongada que en condiciones de suficiencia de folato. Otro mecanismo responsable de la anemia es la hemólisis intramedular, que se produce por la imposibilidad de los macrocitos de abandonar la médula. Estos macrocitos tienen una vida media muy inferior a los hematíes normales. Las alteraciones madurativas se traducen en un asincronismo madurativo núcleo-citoplasma, es decir, una maduración adecuada del citoplasma con suficiente cantidad de hemoglobina y un retraso en la maduración nuclear. Esto se traduce en una división celular lenta, por lo que el tamaño se hace mayor (megaloblástico) ocasionando la salida a sangre periférica de glóbulos rojos inmaduros con un volumen corpuscular medio superior a 100 micras.

   La serie granulocítica también se afecta, pudiéndose observar en la médula ósea metamielocitos y neutrófilos en banda gigantes y en sangre periférica neutrófilos muy segmentados. Los megacariocitos se afectan asimismo, apareciendo más inmaduros y segmentados, pudiéndose contar 8, 10 o más lóbulos. Por tanto, en la anemia megaloblástica, en sangre periférica observaremos macrocitosis con poiquilocitosis, punteado basófilo, anillos de Cabot y disminución del número de reticulocitos. Respecto a la serie granulocítica en sangre periférica observamos leucopenia y polisegmentación neutrófila. Puede existir también trombopenia moderada (18)

   Debido a la estrecha interrelación que existe entre el metabolismo del folato y el de la vitamina B12, la anemia megaloblástica aparece cuando existe deficiencia de una o de ambas vitaminas. A veces es difícil la distinción clínica entre los dos estados carenciales, siendo imprescindible realizar un diagnóstico preciso de la carencia que se padece antes de administrar una u otra vitamina. De hecho, el tratamiento con ácido fólico a pacientes con déficit de cianocobalamina enmascara muchas de las manifestaciones de este déficit, manteniéndose así el deterioro del sistema nervioso que puede llegar a ser peligroso

   Una revisión bibliográfica reciente (68) concluye que actualmente no hay evidencia suficiente para afirmar que una deficiencia materna de vitamina B12 incremente el riesgo de defectos en el tubo neural, y menos aún para preconizar su utilización preventiva con este propósito y así la única justificación al incluirlo en preparados farmacológicos destinados a la prevención de defectos del tubo neural sería la de evitar el enmascaramiento de la anemia megaloblástica.

   

    

   

   Fig. 6 Mecanismos moleculares afectados por folatos

   Esquema Lucock et al (71)

4. Déficit clínico y Anemia megaloblástica

Enfermedades y déficits subclínicos. Ver Fig. 6

Alteraciones del sistema nervioso central

El THF se encuentra también presente en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo (LCR), donde participa en múltiples reacciones. Las concentraciones de folato se regulan allí por homeostasis mediante la barrera hematoencefálica. La concentración de folato en el LCR es de 2 a 3 veces superior a la del plasma. La SAM (S-adenosil-metionina) es el principal dador de grupos de metilo en 35 reacciones de transmetilación, entre ellas la síntesis de colina y de adrenalina. La colina a su vez participa en a síntesis de acetilcolina, fosfolípidos y esfingomielina. La implicación de las bajas concentraciones de folato en el deterioro cognitivo se puede deber tanto a un mecanismo vascular como a otros de origen no vascular. En el cerebro está prácticamente inhibida la transulfuración, que es la vía de eliminación de tHcy (concentración de homocisteína total) cuando están aumentados sus valores. Por tanto, es más fácil la acumulación de tHcy en el cerebro que en otros tejidos. La homocisteína, además de su efecto vascular, compite con los receptores del glutamato, presentando una afinidad mucho mayor. Como es sabido, la sobreexcitación de estos receptores tiene un efecto neurotóxico.

Defectos del tubo neural.

1. El déficit de folato en la gestante no produce en ella manifestaciones clínicas, aunque sí pueden tener, y muy graves, consecuencias sobre el feto, ocasionándole defectos del cierre neural. Se deben a un fallo total o parcial del cierre del tubo neural. Este cierre comienza alrededor del vigésimo día de gestación en al menos tres localizaciones distintas: cerebro posterior, prosmesencéfalo y rostral del prosencéfalo, y se va extendiendo hasta completarse. La espina bífida comprende una serie de malformaciones combinadas de la médula espinal y la columna vertebral, debidas a un defecto de cierre del tubo neural y sus cubiertas. Este trastorno se clasifica en función de la localización del cierre defectuoso, y diferenciamos así entre anencefalia, meningomielocele, meningocele y cranioquisquisis. Entre las causas de la espina bífida se encuentran posibles agentes teratógenos como la diabetes en la madre, la hipertermia, el alcohol, el tener otro hijo con esta malformación y la deficiente de folatos, la cual ocasiona un doble perjuicio sobre este proceso por vía directa, al no poder desarrollarse con normalidad la división celular, y por vía indirecta, vía tHcy. Diversos estudios han relacionado concentraciones bajas, pero no deficitarias, de folato tanto sérico como plasmático con una mayor prevalencia de defectos del tubo neural. El riesgo de estos defectos disminuye de una forma casi lineal conforme se aumenta la ingesta de folato de la madre durante la fase periconcepcional (de 100 a 400 microgramos / día (19) , tanto de folatos alimentarios (20) como de suplementos (21). Asimismo, aunque los datos son escasos, hay diversos estudios de casos controles que han encontrado valores de tHcy superiores en caso de abortos repetidos (22) y defectos del tubo neural que en controles (23,24). En el estudio de Vollset et al (25), realizado en mujeres noruegas, los valores elevados de tHcy se relacionaron con complicaciones en el embarazo y parto. Aunque el mecanismo de acción de la tHcy no está del todo esclarecido, parece ser que, además de citotóxico es, tal y como ya apuntamos, neurotóxico. Asimismo, las mutaciones genéticas mencionadas anteriormente parecen constituir un factor de riesgo adicional. La homocigosidad para la mutación 677 (CT) de la MTHFR (metil-tetrahidrofolato-reductasa) es un factor de riesgo. Otro estudio realizado en niños con defectos del tubo neural y sus padres demostró que la heterocigosidad combinada para las dos mutaciones de la MTHFR tiene un riesgo similar a la homocigosidad para la mutación 677 (CT) de la MTHFR, y por tanto es un factor de riesgo adicional. En dicho estudio, el riesgo relativo se duplicaba respecto a los controles.

   Con respecto a mujeres epilépticas que están en tratamiento se ha encontrado una tasa superior de nacimientos con defectos del tubo neural a la población general; ello es debido al tratamiento con antiepilépticos que toman, sin embargo, en estas mujeres la suplementación de folatos no ha sido capaz de disminuir el número de nacimientos con defectos en el tubo neural.

   1. Depresión

   La hipótesis de la relación entre la deficiencia de folato y la depresión tiene sus orígenes en Herbert, que experimentó personalmente los efectos de una dieta pobre en folato, apareciendo al cabo de los cuatro meses modificaciones en las funciones mentales y en la conducta (18). Posteriormente, (26) se observó que el 56% de los pacientes que presentaba anemia megaloblástica también tenía síntomas maníaco-depresivos. Además del efecto neurotóxico producido por los valores elevados de tHcy, la deficiencia de SAM enlentece las reacciones de transmetilación en el sistema nervioso central, por lo que no se sintetizan neurotransmisores. En pacientes depresivos se han encontrado concentraciones reducidas de SAM (27). Ello parece ser debido a que existe relación entre el metabolismo del folato y el de la serotonina. Una de las hipótesis apunta a la tetrahidrobiopterina como enlace entre los dos metabolismos (27). La evidencia disponible, hoy por hoy limitada, sugiere que el folato puede tener potencial papel como complemento o suplemento al otro tratamiento usual para la depresión.(81)

   Demencia senil. La demencia es la principal causa de deterioro cognitivo en el anciano. Diversos estudios han puesto de manifiesto que tanto los pacientes con enfermedad de Alzheimer como aquellos con demencia vascular presentan concentraciones plasmáticas bajas de folato y vitamina B12, lo que conduce a valores elevados de tHcy. Los valores elevados de tHcy han sido propuestos como un factor de riesgo independiente de la demencia vascular (28,29) y también parecen implicados en la fisiopatología de la demencia tipo Alzheimer (30,31). En el estudio realizado por Snowdon et al (32) en monjas norteamericanas, los indicadores neuropatológicos de enfermedad de Alzheimer

   postmortem fueron correlacionados con las concentraciones séricas de folato obtenidas en vida antes del diagnóstico de la enfermedad, obteniéndose correlaciones significativas. En su estudio, Clarke et al (30) encontraron una fuerte asociación negativa entre los valores de folato sérico y el riesgo de presentar la demencia tipo Alzheimer. Esto ha sido confirmado recientemente por el estudio de Seshadri et al (33), en el que los valores elevados de tHcy fueron un factor de riesgo para el desarrollo posterior de la demencia tipo Alzheimer. Es posible que las concentraciones elevadas de tHcy sean un marcador temprano y sensible de deterioro cognitivo (34)

   Cáncer

   Ya hemos visto lo esencial que son los folatos en la síntesis, metilación y reparación del ADN. La hipometilación es una de las características observadas en la carcinogénesis en humanos. Se han descrito asociaciones entre el estado global de metilación y las etapas premalignas en algunos tumores tales como hígado, estómago (35), ovario(36), y cuello uterino (37)

   La alteración den la expresión génética se ha comprobado por el aumento del ARNm en algunos protooncogenes (38). En ratas se ha observado una hipometilación localizada dentro del gen supresor del p53, debido a una disminución de las concentraciones plasmáticas de folato (39).

   Los resultados de los estudios animales entran en conflicto y sugieren que el efecto del folato en la neoplasia depende de factores tales como el modelo del animal y del tumor, el tipo, sincronización, dosis y longitud de uso del agente carcinógeno, la etapa de la carcinogénesis y el nivel y la forma de administración de folatos. Los estudios epidemiológicos examinaron la asociación entre los folatos y el cáncer de cérvix, de colon-recto, pulmón, esófago y cerebro y sugieren que el estado bajo en folatos puede desempeñar un importante papel en el proceso temprano neoplásico.

   Relación con cáncer de colon y recto. Varios son los mecanismos que provocan esta mayor incidencia: la disminución de la ingestión, la disminución de la absorción y por el propio tratamiento de la enfermedad con sulfasalazina, inhibidor de la absorción del folato. En algunos estudios se afirma que la suplementación con folato en enfermos con colitis ulcerosa reduce el riesgo de displasia colorrectal (38). Otros estudios relacionan las concentraciones de folato con los adenomas colorrectales, señalando una disminución de la concentración del folato intraeritrocitario en pacientes con adenomas rectales (40). En otro estudio (41), la suplementación con ácido fólico provocó una mejoría en la metilación de las células del epitelio colorrectal en pacientes diagnosticados de cáncer de colon (algunos ensayos sugieren que las dosis suprafisiológicas de folato pueden invertir la hipometilación del ADN en la mucosa colo rectal de individuos con neoplasia colo-rectal (80), ). Existen algunos estudios donde algunos autores (42) desaconsejan la suplementación con ácido fólico por provocar el crecimiento tumoral. En general los estudios sugieren una reducción del aproximadamente 40% en el riesgo de cáncer colorectal en individuos con tasas de folato alto comparado con los que lo tienen bajo. Los estudios en animales han demostrado que la dosis y la sincronización de la intervención con folato son críticos en la prevención segura y eficaz, los niveles de folato excepcionalmente altos y la administración de folatos después de que los focos neoplásicos se establezcan en la mucosa colorectal promueven más que suprimen la carcinogénesis. Por tanto se sugiere (73) que el folato posee efectos modulatorios duales sobre la carcinogénesis en función de la sincronización y dosis de la intervención con folato. La deficiencia en folato tiene un efecto inhibitorio mientras que la suplementación con folato tiene un efecto que promueve la progresión de neoplasias establecidas. En contraste, la deficiencia de folato en tejido epitelial parece predisponer a la neoplasia y los niveles modestos de suplementación con folato suprimen el desarrollo de tumores en dichos tejidos. Por tanto la sincronización y la dosis óptimas en la intervención con folato deben ser establecidas para la prevención segura y eficaz en seres humanos.

   Cáncer de mama. Las dietas ricas en vegetales y frutas parecen disminuir el riesgo, mientras que la ingestión baja de vegetales y el consumo alto de alcohol aumentan, según unos autores (43, 44) el riesgo de dicha enfermedad, mientras que otros autores no confirman esta relación (45,46)

   Displasia y cáncer de útero. Algunos autores plantean que la displasia cervical está relacionada con valores bajos de folato y que esta displasia podría ser reversible al responder a dosis altas de folato (10mg/día) (46). Asimismo, algunos autores sostienen que el aumento de la ingestión de folatos puede disminuir el riesgo de cáncer de útero. (47,48)

   En otros cánceres tales como el cáncer de pulmón, cáncer de esófago y estómago todavía no hay datos relevantes.

   También conviene hacer mención al metotrexato, medicamento ampliamente utilizado en enfermedades autoinmunes, cuyo mecanismo de acción es debido a que es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR). Así hoy por hoy se estudian otros inhibidores del DHFR inhibiendo otros caminos folato dependientes. Hoy en Europa se ha aprobado el Tomudex, que actúa inhibiendo la timidilato sintetasa y que estaría indicado para el cáncer de colon.(76) y el Pemetrexed, (74) inhibidor de la timidilato sintetasa, de la dihidrofolato reductasa y del glucinamida formiltransferasa está en estudio.

   Las recomendaciones para reducir el riesgo de cáncer incluyen la sustitución de alimentos bajos en folatos por frutas y en los países donde no hay fortalecimiento de ácido fólico obligatorio, consumición creciente de ácido fólico mediante suplementos así como una ingestión adecuada de vitamina B-6 y B-12.

   Aterosclerosis.

   La implicación del folato en la fisiopatología de la aterosclerosis es a través de la tHcy, si bien no está del todo esclarecido. La deficiencia del folato es capaz de inducir hiperhomocisteinemia la cual, está considerada hoy como un factor de riesgo independiente en las enfermedades cardiovasculares, coronias y cerebrovasculares (28) así como en la aterosclerosis (79). Aunque en la última década se ha reducido la mortalidad debido a la difusión de medidas de salud pública, para el año 2020 esta enfermedad seguirá ocupando el primer lugar de causa de muerte en los países occidentales.

   Alteraciones en el metabolismo de la homocisteína fueron identificadas por primera vez en 1962 (49) al analizar la orina de niños con retraso mental, planteándose entonces el concepto de homocisteinuria. Dos años después se pudo atribuir esta homocisteinuria a un defecto congénito en la enzima cistationina –beta-sintetasa, que cursaba además con valores plasmáticos muy elevados de homocisteína y episodios tromboembólicos. De hecho, el 50% de los niños que presentaban este cuadro clínico fallecían por enfermedad cardiovascular (50) en 1969 McCully (51) describió la enfermedad vascular en estos pacientes, la cual incluía entre otros cambios, proliferación de las células musculares lisas, estenosis arterial y cambios hemostáticos. Desde entonces han sido múltiples los esfuerzos realizados para profundizar en el conocimiento de la fisiopatología de la hiperhomocisteinemia como factor de riesgo independiente o asociado a la enfermedad cardiovascular (28, 52,53) si bien algunos autores plantean sus dudas (54,55,56)

   Algunos ensayos tratan de investigar si la terapia multivitamínica con ácido fólico y vitamina B12 reducirán el riesgo para esta enfermedad.

   Lo que sí está claro es que los valores altos de homocisteína inducen lesión sostenida de las células endoteliales de las arterias, proliferación de las células del músculo liso arterial y aumentan la expresión/actividad de los participantes claves en la inflamación, la aterogénesis y la vulnerabilidad vascular de la placa de ateroma. De igual manera el efecto de los niveles altos de homocisteína afecta a la estructura vascular de la pared y al sistema de coagulación de la sangre (78)

   Nuevos estudios (79) muestran que la disfunción endotelial está en función de la biodisponibilidad del óxido nítrico y que la hiperhomocisteinemia depende fundamentalmente de las especies radicales de oxígeno. La comprensión de las interacciones complejas entre la homocisteína, los radicales, NO y el folato ofrece perspectivas prometedoras en el tratamiento individual de la enfermedad vascular.

   De igual manera parece que tanto la homocisteína como el estrés oxidativo, dos factores alternativos de la enfermedad vascular, pueden desempeñar un papel en la patogenesia de la hipertensión primaria o esencial (77). Aunque el mecanismo exacto de esta enfermedad no se ha aclarado, puede ser relacionado con la debilitación de la función endotelial y del músculo liso. La hiperhomocisteinemia limita la biodisponibilidad del óxido nítrico, aumenta el estrés oxidativo, estimula la proliferación de las células vasculares del músculo liso, y altera las características elásticas de la pared vascular. La evidencia acumulada sugiere que la disminución de la tensión oxidativa con los antioxidantes o la corrección de la hiperhomocisteinemia con las vitaminas B más ácido fólico, podría ser útil como terapia para la hipertensión esencial si bien hoy por hoy no se considera probado. No obstante ya se empieza a investigar mediante este mecanismo nuevos agentes terapéuticos.

2. Analítica

• Métodos morfológicos:

La deficiencia de folato conduce a una hipersegmentación de neutrófilos y finalmente a anemia megaloblástica. Tras contar 100 neutrófilos, la presencia de más de un 5% que contenga 5 o más lóbulos ( media de lóbulos superior a 3.6) es indicativa de hipersegmentación.

• Métodos bioquímicos.

1. Radioinmunoanálisis. Es el método de referencia. Se trata de un análisis competitivo entre ligandos, en el cual el folato plasmático del paciente se mezcla con cantidades constantes de fólico y ambos compiten por unirse a la proteína fijadora del folato (FBP), que también se encuentra en cantidad constante. Cuanto mayor sea la cantidad de folato en la muestra hemática, menor será la unión del fólico marcando a la FBP y viceversa. Previamente, es preciso liberar el folato endógeno de su unión con las distintas proteínas transportadoras presentes en plasma. En este radioinmunoanálisis, la separación de la radioactividad fijada de la no fijada se realiza mediante separación magnética y decantación del sobrenadante.
2. Análisis mediante captación iónica. En este método, la matriz de fibra de vidrio de la celdilla de reacción se ha cubierto de un compuesto de amonio cuaternario de elevado peso molecular, que confiere una carga positiva y capacidad de capturar compuestos de carga negativa. Durante el análisis, se forman complejos cargados negativamente, utilizando un reactivo de afinidad soluble compuesto de una proteína folato-ligante unida a anticuerpos monoclonales y ligados a su vez a carboximetilcelulosa. Existe un método automatizado de inmunoanálisis de fluorescencia polarizada comercializado por IMX Abbott.
   • Folato en suero o plasma: la técnica del folato sérico se puede hacer con suero o plasma, este último obtenido por sangre anticoagulada con EDTA tripotásico, citrato sódico u oxalato potásico. El suero o plasma debe ser separado de los hematíes lo antes posible, y siempre antes de las 24 h. El suero se puede almacenar durante una semana entre 2 y 8 ºC, o congelado a –20ºC durante un mes. Las muestras de plasma no se deben almacenar más de una semana en ningún caso.
   • Folato intraeritrocitario: la muestra de sangre total para esta técnica anticoagulada con los anticoagulantes citados anteriormente se puede almacenar a temperaturas de entre 2 y 8ºC, pero sólo durante 24h.

   1. Variable	Valor
      Concentración de folato plasmático Valores plasmáticos de homocisteína Concentración de folato eritrocitario Tasa de segmentación de neutrófilos	< 3ng/ml (<6.8nmol/l) >8ng/ml (18.1 nmol/l) <140ng/ml(317nmol/l) igual o mayor de 3.5

      1. Las concentraciones de folato sérico son muy variables y dependen de la ingestión diaria. Personas sin deficiencia pueden presentar valores plasmáticos bajos y personas con deficiencia los pueden tener normales. No obstante, unos valores séricos bajos suelen representar la primera etapa del balance negativo en folatos y preceden al déficit tisular. El folato intraeritrocitario es mucho más estable, sólo está disminuido cuando hay una ingestión baja, malabsorción, aumento de necesidades o interacción medicamentosa mantenida durante meses. Esta determinación representa la segunda etapa en el déficit de folato y, en el caso de estar disminuido, guarda una estrecha relación con las concentraciones tisulares de folato y la anemia megaloblástica.

      2. Concentraciones circulantes de folato
      3. Valores de referencia
   2. Valores de referencia para el diagnóstico de deficiencia en folato

   Los valores plasmáticos de folato se consideran indicadores de la ingestión reciente de folato. Según diversos autores se consideran normales valores superiores a 6ng/ml y un déficit importante con valores inferiores a 3ng/ml

   Los valores de folato eritrocitario se consideran indicadores de las reservas de la vitamina en el organismo, ya que el glóbulo rojo capta el folato durante su formación en la médula ósea y mantiene la concentración constante durante sus 120 días de vida de promedio. La concentración eritrocitaria de folato se correlaciona con los valores hepáticos de reserva, y disminuye al cabo de unos meses de deficiencia mantenida. Se consideran concentraciones normales las superiores a 150 ng/ml, aunque algunos autores rebajan esta cifra a 125ng/ml

   En relación con la prevención de los defectos del tubo neural (82) se establece unos valores de referencia en función de la probabilidad de una gestación con algún defecto congénito, considerando estos autores que el menor riesgo va asociado a valores eritrocitarios de folato superiores a 400ng/ml

   Intervalores de concentraciones de folato eritrocitario y riesgo de defectos del tubo neural (NTD)

   

3. Muestras. Se pueden utilizar muestras de sangre total, suero o plasma; en cualquier caso deben ser obtenidas en ayunas y una vez extraída la sangre. La muestra debe preservarse de la luz.