Visión actual del papel del ácido fólico en la nutrición humana (página 3)

Tratamiento del déficit

Consiste en la administración de 5mg/día vía oral o parenteral y dado la gravedad de las consecuencias es importante iniciar el tratamiento en cuanto se detecte dicho déficit.

La prevalencia de deficiencia de folato entre la población anciana es frecuente en los países desarrollados. Debido la implicación de esta vitamina en los múltiples procesos descritos, parece indicada su suplementación. Según Rydlewicz et al (57), en el que se suplementó con distintas dosis de ácido fólico a personas de entre 65 y 75 años durante seis semanas, aquellos que tomaron 400 y 600 microgramos/día presentaron valores significativamente menores de tHcy que los controles. Los autores concluyen que sería necesaria una ingestión de 926 microgramos/día para garantizar que el 95% de la población anciana no tuviera riesgo cardiovascular debido a deficiencia de folato, algo sólo alcanzable mediante la suplementación.

El tratamiento preventivo más conocido es el que se administra durante el embarazo, en el cual las recomendaciones de folato aumentan hasta 5-10 veces respecto a las condiciones (tabla 1) normales. No se puede olvidar que están relacionados con la deficiencia en folato, además de los defectos en el cierre del tubo neural, el parto prematuro, la toxemia del embarazo, y el desprendimiento prematuro de la placenta. Por tanto, para todas las mujeres que estén planeando un embarazo, diversos organismos recomiendan un suplemento de 400 microgramos /día de ácido fólico al menos desde cuatro semanas antes de la fecundación. Esto es debido a que el cierre del tubo neural se produce alrededor del día 28 de gestación, cuando todavía se desconoce el embarazo. Esta suplementación debe mantenerse a lo largo de todo el embarazo por lo visto anteriormente.

El alcohol, tabaco y café son determinantes de las concentraciones séricas de folato, por lo que puede estar indicada una suplementación en aquellas personas que presentan un consumo elevado de los mismos (58,59,60)

Prevención del déficit subclínico

En 1992 el Servicio de Salud de Estados Unidos publicó la recomendación de que "toda mujer en edad de procrear en los Estados Unidos que pueda quedarse embarazada consuma diariamente 0.4mg de ácido fólico, con el propósito de reducir el riesgo de tener un embarazo afectado de espina bífida u otros DTN"

Las ingestiones recomendadas (DRI) (61) promulgadas por algunos organismos internacionales representan una nueva aproximación para aportar estimaciones cuantitativas de la ingestión óptima de nutrientes. Estas nuevas recomendaciones incluyen criterios novedosos. Para su formulación, además de los factores clásicos como son los fisiológicos (edad, sexo, gestación, …) se tienen en cuenta otros, como son factores medioambientales y de estilo de vida, así como la descripción de nuevas funciones de ciertos componentes alimenticios. Entre estas nuevas funciones cabe destacar el potencial preventivo que tiene cada nutriente. En el caso del folato, varios estudios indican que el aumento en la ingestión de folatos puede disminuir el riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer tal y como ya hemos visto anteriormente. Específicamente para el folato, las ingestiones recomendadas se han duplicado de 200 a 400 microgramos/día. La ingestión clásicamente recomendada de 200 microgramos/día se considera que sólo conseguía evitar la deficiencia clínica pero no así la subclínica. Una ingestión óptima de folato se incluye en los objetivos nutricionales para la población española propuestos recientemente. (62)

Enriquecimiento de alimentos

Desde el 1 de enero de 1998, en USA es obligatorio enriquecer los cereales y derivados con 140 microgramos de ácido fólico/100g (63) En otros países como Chile, se inició esta medida dos años más tarde, otros como Hungría, añaden además vitamina B12 (0.8 microgramos) y B6 (880 microgramos) por cada 100 g de harina y otros países están considerando tomar también cierto tipo de medidas. Los datos publicados parecen indicar que la medida tomada en EE.UU. está siendo beneficiosa, sobre todo en relación con los defectos del tubo neural. Cabe cuestionarse la oportunidad de añadir B12 debido al enmascaramiento en la anemia megaloblástica y a la elevada prevalencia de la deficiencia de B12 en la población anciana. En la lactancia la leche materna contiene de 50 a 100 microgramos de folato pro 100 ml, lo que corresponde al requerimiento diario del recién nacido. Durante el crecimiento aumenta la síntesis de ADN, lo que requiere mayor aporte de folato. Estas cantidades se tienen en cuenta en las leches de fórmula y alimentos infantiles

Sin embargo, no en todas partes se consume en igual medida estos alimentos enriquecidos, y según la zona y cultura se consumen más o menos, incluso dentro del mismo país, es por ello por lo que se está planteando la necesidad de aumentar las cantidades añadidas

Hoy en día el actual consenso sobre las recomendaciones se puede resumir del siguiente modo:

• Prevención de la primera ocurrencia:

1. Debido a que el 95% de los casos ocurre en parejas sin antecedentes familiares, toda mujer que pueda quedarse embarazada debe tomar 0.4mg de ácido fólico diarios, además de llevar una dieta equilibrada rica en folatos.
2. Debido a que el cierre del tubo neural tiene lugar entre los días 26 y 28 después de la concepción, que es antes de que la mayoría de las mujeres se den cuenta de que están embarazadas, y en vista de que una gran proporción de embarazos no son planeados, la prevención de los defectos del tubo neural se conseguirá mejor mediante una adecuada toma diaria de ácido fólico por toda mujer sexualmente activa en edad reproductiva, contemplen o no la posibilidad de quedarse embarazadas.

• Prevención de recurrencias

1. Aquellas mujeres que hayan tenido un embarazo previo que hubiera resultado en un feto con un defecto del tubo neural, deben tomar 0.4mg diarios si no planean quedarse embarazadas, y cuando lo planeen, multiplicar esa dosis por diez (4mg de ácido fólico diario) 1 mes antes de la concepción y durante los tres primeros meses del embarazo.
2. Estas mujeres deberían ser advertidas para que utilicen un suplemento separado de ácido fólico para obtener esas dosis. Intentar conseguirlo mediante la ingestión de multivitaminas que contengan ácido fólico podría dar como resultado el consumo de niveles de riesgo de otras vitaminas, tales como la A.
3. Debe hacerse notar que 4mg de ácido fólico no previnieron todos los defectos del tubo neural en el estudio del MRC (1). Por lo tanto, las mujeres con un alto riesgo deberían ser advertidas de que la suplementación con ácido fólico no excluye la necesidad de asesoramiento o el tomar en consideración exámenes prenatales para detectar defectos del tubo neural

Concentraciones máximas tolerables

Los valores de ingestión máxima tolerables establecidos por el NIH (61) americano se resumen en la siguiente tabla.

Las concentraciones máximas tolerables se refieren a la ingestión de ácido fólico de alimentos enriquecidos o suplementos, siendo para los adultos de 1.000 microgramos/día, no estableciéndose ingestiones máximas para los folatos naturales de los alimentos. Este valor ha sido establecido como norma de seguridad dado que se han encontrado valores de toxicidad para la ingestión de 5mg de ácido fólico al día.

Realidad

Aunque ya han pasado más de una década desde que se dijera que toda mujer en edad reproductiva debería consumir 0.4mg diarios de ácido fólico, desgraciadamente, sólo un porcentaje relativamente pequeño de mujeres son conscientes de la existencia del ácido fólico y de sus recomendaciones en lo que se refiere a la prevención de defectos del tubo neural y otros defectos congénitos. En el año 2000, un estudio de la fundación Gallup/March of dimes sobre mujeres de edades comprendidas entre los 18 y los 45 años, demostró que sólo el 14% de ellas sabían que el ácido fólico puede prevenir defectos congénitos, y que sólo el 10% sabía que debe ser consumido antes del embarazo. En este mismo estudio, de aquellas que sabían lo que era el ácido fólico, menos de una de cada cinco lo sabía por haber sido informada por un profesional de la salud. La mayoría supo del ácido fólico a través de la prensa escrita, la radio o la televisión. Es importante hacer notar que las mujeres indicaron que de haber sido advertidas de los beneficios del ácido fólico probablemente lo hubieran tomado. Otro hecho chocante son los datos de un estudio en a Florida (CDC, datos inéditos del 2002) en el que se divulgó que aproximadamente el 90% de los médicos que respondieron a un examen sabía que el ácido fólico puede prevenir defectos del tubo neural, pero que una proporción más limitada podría identificar la dosis diaria recomendada de 400mcg para la población general; además, una proporción aún más limitada podía indicar la dosis recomendada del 4000 mcg para las mujeres con alto riesgo. Resultado sorprendente que, en esta época de medicina basada en la evidencia, no estemos prestando la atención debida a la abrumadora cantidad de evidencias que existen respecto del papel del ácido fólico en la prevención de defectos del tubo neural. La cirugía fetal para la espina bífida ha sido recientemente comentada, en la literatura médica y en los medios de comunicación, como una importante alternativa de aquellos padres que se enfrentan a un embarazo afectado por ésta. Aunque los resultados son esperanzadores, las consecuencias son todavía cuestionables, dada la alta tasa de complicaciones fetales y maternas, y aún debe ser considerada como un procedimiento experimental. Esto resalta el valor de la prevención primaria mediante el incremento del consumo del ácido fólico.

En cuanto a la atención por el ácido fólico desde el punto de vista de la investigación, vemos que se ha ido generalizando. Hay un estudio de Lucock (71) en el cual se muestra cómo ha evolucionado en los últimos años el interés por estas moléculas (ver Fig 7) así como su relación con diferentes enfermedades (Fig 8). Vemos como el interés por los folatos ha aumentado a lo largo de los años, y en particular su relación con el cáncer. De igual manera las publicaciones sobre la homocisteína han superado desde hace unos años al estudio del ácido fólico.

1. 

   Fig. 9 Distribución anual de la proporción de madres de recién nacidos sanos que ingirieron ácido fólico, AF/folinato cálcico en el primer trimestre del embarazo. AF/FC sólo o con B12; AFM en multivitaminicos; AFH con hierro . De Luisa Martínez-Frías et al (64)

   

   , y no se está haciendo, por tanto, de forma adecuada ni por el momento en que se empieza a tomar (son muy pocas las mujeres que lo toman desde antes de la concepción y va ligado a la situación sociocultural), ni por la dosis, que tal y como vemos en la siguiente figura, en la que se compara el año 2001 y 2002, (son en muchos casos más altos de la recomendación general).

   

   Fig. 10. Distribución de la proporción de madres que ingirieron ácido fólico/folinato cálcico desde antes del

   embarazo en tres intervalos de dosis (entre paréntesis las dosis medias ingeridas por las madres de cada intervalo.

   De Luisa Martínez-Frías et al (64)

   Un hecho a destacar es que aún sigue habiendo médicos que no creen necesario recomendar la toma de ácido fólico en mujeres que están planificando el embarazo y que cuando se prescribe ácido fólico/folinato cálcico, en una gran proporción de casos se hace en dosis que no son las que se recomiendan internacionalmente. Existe un estudio de Wald et al (65) el cual ha analizado 13 estudios de suplementación con ácido fólico la relación entre dosis administrada, concentraciones séricas de folatos y resultados obtenidos. La conclusión a partir de este amplio estudio de cohorte es que la dosis de suplementación debería aumentarse a 5mg/día de ácido fólico con lo que el riesgo de defectos del tubo neural se reduciría en un 85% (frente al 36% con 0.4 mg/día) Wald et al insisten además en la inocuidad de este incremento en la dosis, ya que no se han documentado efectos adversos conocidos ni sospechados por la administración de ácido fólico a la dosis de 5mg/día Con respecto al trabajo de Wald et al que parece evidenciar que el tomar más dosis de ácido fólico reduciría aún más los defectos del tubo neural conviene aclarar que dicho trabajo no deja de ser una propuesta basada en un modelo matemático que no se ha confirmado empíricamente

   Algunos autores españoles (66,67) han demostrado que la suplementación con 5mg/día de ácido levofolínico por vía oral produce un efecto hipohomocisteinémico rápido e importante que ya es evidente a partir del segundo día de tratamiento, con aumento de los folatos intraeritrocitarios al décimo día. Si este hecho se confirma, y toda vez que el cierre del tubo neural tiene lugar entre la tercera y cuarta semanas postconcepción, la administración de este principio vitamínico podría ser de gran interés en las mujeres que no han tomado folatos de forma preconcepcional pero que acuden al médico inmediatamente después de la ausencia de menstruación. Como los propios autores reconocen, una de las limitaciones de su trabajo es la ausencia de un grupo placebo (que por motivos éticos, no es posible). Es evidente que sin la realización de un ensayo clínico controlado no es factible y tampoco afirmar con absoluta seguridad que esta acción, atribuida al ácido levofolínico, no se da igualmente con la suplementación con ácido fólico. Con todo si se debe reconocer que se abre un camino que merece investigarse en profundidad.

   También en este estudio de Martínez –Frías se observa que la población de mujeres embarazadas va disminuyendo el uso de multivitaminas a favor de sólo aumentar el consumo de ácido fólico y es que no hay que olvidar el que las mujeres en la gestación tienen mayores requerimientos de determinadas vitaminas y minerales y no sólo de ácido fólico.

   Algunos autores señalan que quizá sería más beneficioso el enriquecimiento de las harinas con dosis adecuadas de ácido fólico (0.24mg/100g de harina) (64 y 69). Esta sería la única forma de que esta medida preventiva fuera efectiva en los grupos de población más marginados, cuyo grado de información siempre es muy limitado, y en los cuáles los riesgos son más altos. Sin embargo Wald et al cuestionan esta medida, apoyándose en informes americanos consideran que este tipo de suplementación tendría un efecto muy modesto. En su opinión, la medida constituiría únicamente una red de seguridad útil pero incompleta, que podría proporcionar una cierta protección a las mujeres que tienen embarazos no previstos, pero en modo alguno puede sustituir a la administración de los comprimidos de ácido fólico.

   El punto clave es hacer llegar a las mujeres en edad fértil que el asesoramiento preconcepcional es fundamental para mejorar la salud reproductiva. Y no sólo para poder prescribirles ácido fólico de acuerdo con las normas establecidas, sino también para corregir errores dietéticos, suprimir hábitos insanos, evitar fármacos potencialmente teratógenos y evaluar si la salud de la mujer se halla en el mejor momento para iniciar la gestación.

   Nuevos estudios están relacionando otras novedosas causas de defectos del tubo neural tales como el polimorfismo en el gen del transportador de membrana mitocondrial UCP2, el cual es capaz de afectar a la energía del metabolismo la regulación del peso corporal, y posiblemente la prevención de la acumulación de la especie reactiva del oxígeno, todo ello podría contribuir a la obesidad maternal y a la diabetes además de al riesgo de espina bífida (72)

   No hay que obviar que el número de nacimientos con defectos del tubo neural ha disminuido no sólo por el uso de suplementos de ácido fólico, sino pues la opción legal del aborto hace que cada día más mujeres no deseen tener un hijo en esas condiciones.

2. Conclusión

La investigación sobre el ácido fólico aumenta cada día, así como su relación y actividad de rutas y moléculas muy relacionadas directamente con ella, las cuáles podrían explicar mucho de la actividad del ácido fólico.

Su relación ya probada con muchas enfermedades, tales como el cáncer de colon y recto y su proximidad a algunas patologías clínicas imprime gran relevancia a su investigación. La suplementación en alimentos ha sido clave para notar una disminución relevante de defectos del tubo neural en los países donde se ha llevado a cabo, no obstante desde un punto de vista de su aplicación en el día a día, y salvando el hecho antes citado, vemos la falta de interés que ha existido sobre éste tema, en especial desde el punto de vista de la información que hoy por hoy se sigue dando; haría falta una campaña más radical en este sentido no sólo a las personas en general sino con especial relevancia entre los profesionales de la salud que muchas veces obvian o no le dan el valor que se debiera al consumir ácido fólico, no sólo en la edad reproductiva sino a otras edades

Bibliografía

1. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991; 338:131-7
2. Czeizel A, Dudás I Prevention of the first occurrence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992;327:1832-1835
3. Mills JL, Rhoads GG, Simpson JL y cols. The absence of a relationship between the periconceptional use of vitamins and NTDs. N Engl J Med 321:430
4. Berry JR, ,Li Z, Erickson JD, y cols. Prevention of Neural tube defects with Folic Acid in China.1999; N Engl J Med 341:1485-1490
5. Botto LD, Khoury MJ, Mulinare J, y cols Periconceptional multivitamin use and the occurrence of conotruncal heart defects: Results from a population based, case control study. .Pediatrics.1996; 98:911-917
6. Moreiras O, Carbajal A, cabrera L, Cuadrado C. Tablas de composición de alimentos. Madrid:Editorial Pirámide, 1995
7. Crawley HF, The role of breakfast cereals in the diets of 16-17 year old teenagers of Britain. J Hum Nutr Diet 1993;6:295-316
8. Czeizel A et al. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation Am J Med Genet.1992; 62: 179-183
9. Whitehead VM. Polygammaglutamyl metabolites of folic acid in human liver. Lancet 1973;1:743-5
10. Molloy AM, Daly S, Mills JL y cols. Thermolabile variant of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase associated with low red cell folates: implications for folate intake recommendations. Lancet.1997; 349:1591-93
11. Whithead AS, Gallagher P, Mills, JL. A genetic defect in 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase in neural tube defects. QJM 1995;88:763-766
12. Wild J; Schorah CJ, Sheldon TA, Smithells RW. Investigation of factors influencing folate status in women who have had a neural tube defect-affected infant. Br J Obstet Gynaecol.1993; 100:546-549
13. Kang SS, Zhou J, Wong PWK, Kowalisyn J, Strokosch G. Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase. Am J Hum Genet 1988;43:414-21
14. Blom HJ, Kleinveld HA; Boers GH, et al Lipid peroxidation and susceptibility of low density lipoprotein to in vitro oxidation in hiperhomocysteinemia. Eur J Clin Invest 1995,25:149-54
15. Welch GN, Loscalzo J: Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998;338:1042-50
16. Van der Put NMJ, Gabreels F, Stevens EMB, Smeitink JAM, Tribels FFJM Eskes TKAB, et al. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural tube defects?. Am J Hum Genet 1998;62: 1044-51
17. Bassler KH, Golly I, Loew K, Pietrzik K. Vitamin-Lexicon. Frankfurt-Main:Govi Verlag. 2002
18. Herbert V, Das KC. Folic acid and vitamin B12 En: Shils ME, Olson JA, Shike M, Editors. Modern nutrition in health and disease. 8ª ed. Maivern, PA: Lea&Febiger, 1994; p. 402-25
19. Daly LE, Kirke PN, Molloy A, Weir DG, Scott JM. Folate levels and neural tube defects. Implications for prevention. J Am Med Assoc 1995;274:1968-702
20. Werler MM, Shapiro S, Mitchell AA Periconceptional folic acid exposure and risk of occurrent neural tube defects. J Am Mred Assoc 1993:269:1257-61
21. Shaw GM, Schaffer D, Velie EM, Morland K, Harris JA. Periconceptional vitamin use, dietary folate, and the occurrence of neural tube defects Epidemiology 1995;6:219-26
22. Steegers-Theunissen RP, Boers GH, Blom HJ, Tribels FJ, Eskes TK. Hyperhomocysteinemia and recurrent spontaneous abortion or abruuption placentae. Lancet 1992;339:1122-3
23. Steegers-Theunissen RP, Boers GH, Trijbels FJ, finkelstein JD, Blom HJ, Thomas CM et al. Maternal hyperhomocysteinemia: a risk factor for neural tube defects. Metabolism 1994;43:1475-80
24. Mills JL, McPartliin JM, Kirke PN, Lee YJ, Conley MR, Weir DG, et al. Homocysteine metabolism in pregnancies complicated by neural tube defects. Lancet 1995;345:149-51
25. Vollset SE, Refsum H, Irgens LM, Embem BM, Tverdal A, Gjessing HK, et al. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland hommocystine study. Am J Clin Nutr 2000; 71:962-8
26. Shorvon SD, Carney MW, Chanarin I, Reynolds EH. The neuropsychiatry of megaloblastic anaemia. Br Med J. 1980;281:1036-8
27. Bottiglieri T, Hyland K, Laundy M, Godfrey P, Carney MW, Toone BK, et al. Folate deficiency, biopeterin and monoamine metabolism in depression. Psychol Med -1992;22:871-6
28. Boushey CJ. Bereford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease. JAMA 1995;274:1049-57
29. Fassbender K, Mielke O, Bertsch T, Nafe B, Froschen S, Hennerici M. Homocysteine in cerebral macroangiography and microangiopathy. Lancet 1999;353:1586-7
30. Clarke R, Smith AD, Jobst KA, Refsum H, Sutton L, Ueland PM. Folic acid, vitamin b12 and serum homocysteine levels in confirmed Alzheimer¨s disease. Arch Neurol 1998;55:1449-55
31. Nilsson K, Gustafson L, Faldt R, Andersson A, Brattstrom L, Lindgren A, et al. Hyperhomocysteinaemia a common finding in a psychogeriatric population .Eur J Clin Invest 1996; 26:853-9
32. Snowdon DA, Tully CL, Smith CD, Pérez Riley K, Markesberry WR. Serum folate and the severity of atrophy of the neocortex in alzheimer disease: findings from the Nun Study. Am J Clin Nutr 2000;71:993-8
33. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, Dàgostino RB et al. Plasma homocysteine as a risk factor for demencia and Alzheimer´s disease. N Engl J Med 2002;346:476-83
34. González Gross M, Marcos A, Pietrzik K. Nutrition and cognitive impairment in the elderly. Br J Nutr 2001;83:313-21
35. Cravo M, Pinto R, fidalgo P, Chaves P, Gloria L, Nobre Leitao C, et al. Global DNA hipomethylation occurs in the early stages of intestinal type gastric carcinoma. Gut .1996;39:434-8
36. Cheng P, Schumutte C, Cofer KF, Felix JC, Yu MC, Dubeau L. Alterations in DNA metilation are early, but not initial, events in ovarian tumorigenesis. Br J Cancer. 1997;75:396-402
37. Kin Yi, Giuliano A, Hatch KD, Scheneider A, Nour MA, Dallal GE, et al. Global DNA hipomethylation increases progressively in cervical dysplasia and carcinoma. Cancer.1994;74:893-9
38. Fang JY, Xiao SD. Alteration of DNA methylation in gastrointestinal carcinogenesis. J Gastroenterol Hepatol. 2001;16:960-8
39. Kim YI, Pogrbny IP, Basnakian AG, Miller JW, Selhub J, James SJ, et al. Folate deficiency in rats induces DNA strand breaks and hipomethylation within the p53 tumor suppressor gene. Am J Clin Nutr. 1995;65:46-52
40. Paspatis GA, Kalafatis E, Oros L, Xourgias V, Koutsioumpa P, Karamanolis DG. Folate status and adenomatous colonic polyps. A colonoscopically controlled study. Dis Colon Rectum. 1995;38:64-7
41. Cravo M, Fidalgo P, Pereira AD, Gouveira-Oliveira A, Chaves P, Selhub J et al. DNA methylation as an intermediate biomarker in colorectal cancer: modulation by folic acid supplementation. Eur J Cancer Prev 1994;3:473-9
42. Ryan BM, Weir DG. Relevance of folate metabolism in the pathogenesis of colorectal cancer. J Lab Clin Med. 2001;138:164-76
43. Graham S, Hellmann R, Marshall J, Freudenheim J, Vena J, Swanson M et al. Nutritional epidemiology of postmenopausal breast cancer in western New York. Am J Epidemiol. 1991;134:552-66
44. Freudenheim JL, Marshall JR, Vena JE, Laughlin R, Brasure JR, Swanson MK, et al. Premenopausal breast cancer risk and intake of vegetables, fruits and related nutrients. J Natl Cancer Inst. 1996;88:340-8
45. Zhang S, Hunter DJ, Hankinsons SE, Giovannucci EL, Rosner BA, Colditz GA, et al. A prospective study of folate intake and the risk of breast cancer. JAMA. 1999;281:1632-7
46. Terry P, Suzuki R, Hu FB, Wolk A. A prospective study of major dietary patterns and the risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:1281-5
47. Ziegler RG, Brinton LA, Hamman RF, Lehman HF, Levine RS, Mallin K, et al. Diet and risk of in situ cervical cancer among white women in the United States. Cancer Causes Control. 1990;2;17-29
48. Potischman N, Brinton LA, Laiming VA, Reeves WC, Brenes MM, Herrero R, et al. A case control study of serum folate levels and invasive cervical cancer. Cancer Res 1991;51:4785-9
49. Gerritsenn J, Turón J, Montaner J, Malinow R, Codina A. Homocisteina plasmática en pacientes con ataques isquémicos transitorios. Med Clin (Barc) 1999;113:531-2
50. Brattstrom L, Wilcken DE. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? Am J Clin Nutr 2000;72:315-23
51. Knet P, Reunanen A, Alfthan G, Heliovaaara M, Rissanen H, Marniemi J, et al. Hyperhomocysteinemia: a risk factor or a consequence of coronary heart disease? Arch Intern Med 2001;161:1589-94
52. González –Gross M, Sola R, Castillo MJ, Pietrzik K. Homocisteína y riesgo cardiovascular (en prensa). Investigación Clínica.
53. Rydkewucz a, Simpson JA, Taylor RJ, Bond CM, Golden MH. The effect of folic acid supplementation on plasma homocysteine in an elderly population . QJM 2002;95:27-35
54. Christodoulakos G, Panoulis C, Rizos D, Moustakarias T, Phocas I, Creatsas G. Homocysteine and folate levels in postmenopausal women Maturitas 2001;39:161-7
55. Ortega RM, Lopez Sobaler AM, González-Gross MM, Redondo RM, Marzana I, Zamora MJ, et al. Influence of smoking on folate intake and blood folate concentrations in a group of elderly Spanish men. J Am Coll Nutr 1994;13-68-72
56. Brussaard HJ, Lowik MR, Van den Berg H, Brants HA, Goldbohm RA. Folate intake and status among adults in the Netherlands. Eur J Clin Nutr 1997;51 (Suppl 3):46-50
57. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin b6, folate, vitamin b12, pantothenic acid, biotin and choline a report of Standing Committee on the Scientific Evalutarion of Dietary Reference intakes and its Panel on Folate, Other B vitamins, and choline and subcommitee on Upper Levels on Nutrients, food and nutrition Board. Institute of Medicine. Washington, DC: National academy Press, 1998
58. Serra-Majem L, Aranceta J, SENC working group on nutritional objectives for the Spanish Populations. Spanish Society of community Nutrition. Nutritional objectives for the Spanish Population. Consensus from the Spanish Society of Community Nutrition. Public Health Nutr 2001;4:1409-13
59. FDA. Folic acid to fortify food products to prevent birth defects, 1996. Disponible en :
60. Martínez-Frías ML, Rodríguez Pinilla E, Bermejo E. Análisis de la situación en España sobre el consumo de ácido folico/folinato cálcico para la prevención de defectos congénitos. Med Clin (Barc) 2003;121:772-5
61. Wald NJ, et al. Quantifying the effect of folic acid. Lancet 2001;358:2069-73
62. Fabre E, Gallo M, Lou AC, Juste G, Romero MS, Blanco C, et al. Efecto del ácido levofolínico sobre las concentraciones de homocisteína plasmática en la mujer joven y sana en la consulta pregestacional. Med Clin (Barc) 2001;211:5
63. Gallo M, Fabre E, Reyes –Engel A. Primary prevention of neural tube defects with folic folates: methodological aspects. En :Carrera JM, Chervenak FA, Kurjak A, editors. Controversies in perinatal medicine. London: Parthenon Publishing, 2003 p27-36
64. Ray JG, Blom HJ. Vitamin B12 insuficiency and the risk of fetal neural tube defects. QJM 2003;96:289-95
65. Honein MA, Paulozzzi LJ, Matherws tJ, Erikson JD, Wong L-YC. Impact of folic acid fortification of the US food supply on the occurrence of neural tube defects. JAMA 2001;285:2981-6
66. Lucock M, Daskalakis I. New perspectives on folate status: a differential role for the vitamin in cardiovascular disease, birth defects and other conditions. Br J Biomed Sci 2000;57:254-60
67. Lucock M. Is folic acid the ultimate functional food component for disease prevention?BMJ 2004,328;211-214
68. Kelly A. Volcik, Gary M Shaw, Huiping Zhu, Edward J Lammer, Richard H Finnell. Risk Factors for neural tube defects: associations between uncoupling protein 2 polymorphisms and Spina Bifida.Birth Defects Research (Part a). 2003; 67:158-161
69. Kim YI, et al. Role of folate in colon cancer development and progressiion. J Nutr. 2003 Nov; 133:3731S-3739S
70. Molina JR, Adjei AA et al. The role of pemetrexed in lung cancer therapy. Clin Lung Cancer. 2003 Jul; 5:21-7
71. Kisliuk RL. Deaza analogs of folic acid as antitumor agents. Curr Pharm Des. 2003;9:2615-25
72. McGuire JJ et al. Anticancer antifolates: current status and future directions. Curr Pharm Des. 2003;9:2593-613
73. Rodrigo R, Passalacqua W, araya J, Orellana M, Rivera G. Implications of oxidative stress and homocysteine in the pathoghysiology of essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2003 Oct;42 (4): 453-61
74. Guilland JC, Favier A, Potier de Courcy G, Galan P, Hercberg S.. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor or a simple marker of vascular disease?. Pathol biol (París). 2003 Mar; 51:101-10
75. Stanger O, Weger M, et al. Interactions of homocysteine, nitric oxide, folate and radicals in the progressively damaged endothelium. Clin Chem Lab Med. 2003 Nov; 41:1444-54
76. Pufulete M, Emery PW, Sanders TA et al.Folate, DNA methylation and colo rectal cancer. Proc Nutr Soc. 2003 May; 62:437-45
77. Taylor MJ, Carney S, Geddes J, Goodwin G. Folate for depressive disorders. Cochrane Database Syst Rev 2003; (2) CD003390
78. Marcela González Gross, Ricardo Sola y M J Castillo. Folato: una vitamina en constante evolución. Med Clin (Barc)2002; 119:627-35

José Mª Camacho Corredera