Aplicación de los métodos QSAR/QSPR en fenómenos de adsorción de sustancias químicas sobre materiales sólidos (página 3)

donde Gsor, es la energía libre de sorción, Gint es la energía libre de interacción sorbato-sorbente, Gslv es la energía libre de solvatación del sorbato, Gsl es la energía de interacción entre los sitios de sorción y las moléculas del solvente que son desplazadas de la superficie y reemplazadas por la moléculas de sorbato, y Gll es la energía libre de interacción entre las moléculas de solvente como resultado de la remoción de la molécula de sorbato de la fase acuosa, durante el proceso de sorción. La ecuación (32) nos ayuda a entender el fenómeno de la sorción, por ejemplo, cuando una molécula de la fase gaseosa o de un solvente, no polares se adsorben, los tres últimos términos se desprecian, quedando solamente Gint, así la sorción dependerá inicialmente de la fuerza de interacción entre sorbato y sorbente.

En caso de sorción de compuestos químicos orgánicos no iónicos generalmente es descrito por un coeficiente de sorción obtenido a partir de una isoterma que utiliza el modelo de Freundlich:

( 33 )

donde S es la cantidad sorbida por unidad de masa de suelo, C es la concentración de solución al equilibrio, y K y n son constantes empíricas.

Para reducir la variabilidad en los datos de sorción, ésta se normalizó a partir de una base de suelo total a una base de carbón orgánico y se obtuvo un nuevo coeficiente:

( 34 )

donde foc es la fracción de carbón orgánico en el suelo y koc se encuentra en el rango 249-450.

Según el autor [23], los métodos QSAR deberían ser capaces de modelar cuatro sistemas diferentes de sorción:

• Sorción de compuestos hidrofóbicos que predominan en suelos con alto contenido de materia orgánica, donde la sorción por parte de la arcilla es prácticamente despreciable.
• Sorción de compuestos hidrofóbicos que predominan en suelos con pequeñas fracciones de materia orgánica, donde la sorción por parte de arcillas y minerales es importante.
• Sorción de compuestos polares con una gran fracción de materia orgánica, donde la sorción por parte de la arcilla es despreciable.
• Sorción de compuestos polares sobre suelos con una pequeña fracción de materia orgánica, donde la sorción de arcillas y minerales en el proceso es importante.

Las aproximaciones QSAR basado en LFERs[23] (relaciones lineales de energía libre) para estimar valores de Koc, empleando el coeficiente de partición octanol/agua es dificultosa, especialmente para sustancias con altos valores de Koc. Una manera de superar estos inconvenientes es haciendo correlaciones entre sorción y descriptores (propiedades) de las sustancias.

Según [23] se seleccionaron 400 compuestos y se calcularon las relaciones lineales de energía libre (procedimientos paramétricos que describen una propiedad empírica en términos de un parámetro asociado a la estructura molecular) entre el Koc y varias variables, incluyendo la solubilidad y el Kow (lipofilicidad). La ecuación siguiente es una consideración de la primera regresión de log Koc como función de la solubilidad, el coeficiente de partición octanol/agua y algunas otras propiedades.

( 35 ) n = 48; r2 = 0.9974

Como se nota, la ecuación queda expresada en términos de 5 descriptores, donde c n es la conectividad vértice, Tb es el punto de ebullición, Sw es la solubilidad en agua y Kow es el coeficiente de partición octanol/agua, mostrando una muy buena correlación.

El artículo describe algunos intentos de estudios de sorción de compuestos orgánicos utilizando índices de conectividad molecular del tipo 1c , 2c , 3c , 5c ν, 0c ν, 3c ν, etc., además de introducir índices de efectos de fuerza no dispersiva sobre Koc que relaciona el momento dipolar y los tipos de interacción donor-aceptor de electrones.

La correlación de datos de sorción de los 400 compuestos con Koc, Sw, Kow y los índices de conectividad molecular (MCI) y según el análisis de los modelos QSAR para la sorción de suelos, los compuestos hidrofóbicos y polares tienen características distintas de sorción.

( 36 )

n = 400; r2 = 0.872

Para predecir por medio de las QSAR las propiedades o, como en este caso, el Koc de herbicidas, se pueden usar aproximaciones mecano-cuánticas, calculando un gran número de parámetros tales como la energía electrónica, la energía de repulsión core-core, HOMO, LUMO, la polarizabilidad, la densidad electrónica, etc. Finalmente, el autor [23] concluye que la constante de sorción de tóxicos orgánicos en suelos pueden ser mejor evaluados por redefinición de éste, para incluir otros factores y no sólo el carbón del suelo orgánico:

( 37 )

donde Ktotd es el coeficiente de sorción del suelo, fn es la fracción de especies neutras (1+10pH-pKa)-1, foc es la fracción de carbón orgánico, Koc,n es el coeficiente de sorción de especies neutras sobre la base de carbón orgánico, Koc,i es el coeficiente de especies ionizadas en una base de carbón orgánico, Zlfcl es la fracción de arcilla en el suelo, Kcl es el coeficiente de sorción de especies neutras sobre las arcillas y z es el factor que toma en cuenta la arcilla cubierta por materia orgánica. De este modo, los métodos QSAR deberían tomar en cuenta la sorción de especies iónicas y las no iónicas sobre suelos y también la sorción por parte de fracciones de arcillas.

Müller et al [24] compararon la estimación del coeficiente de adsorción de suelos realizada por el método de screening por HPLC con otra aproximación, como es el de QSPR, en base a log Kow, los índices de conectividad, la refracción molar y fragmentos moleculares. El coeficiente de adsorción del suelo depende tanto de las propiedades químicas como del propio suelo:

( 38 )

donde Csuelo y Cagua son las concentraciones en el equilibrio de las sustancias en el suelo y la fase acuosa, respectivamente. El coeficiente de adsorción relacionado al contenido de carbón orgánico (OC) está definido como:

( 39 )

En vista de la carencia de datos de los comportamientos de sorción de sustancias, comúnmente son usados los modelos QSAR, basados en varios descriptores. El método de screening de HPLC, el cual convierte los factores de capacidad (k') en Koc, es más preciso y aplicable a un amplio rango de compuestos químicos basados en modelos QSAR con otros descriptores; siendo el objeto comparar el método de HPLC con los modelos QSAR basados en varios descriptores. Para ello, un conjunto de 66 compuestos (clasificados en 5 tipos) fueron utilizados para comparar los métodos. Los valores de Koc fueron tomados de la literatura, al igual que los datos de log Pow que fueron tomados de una base de datos (Pomona data base), los descriptores Kow y refracción molar (MR) fueron calculados con el programa Med Chem-1989, los fragmentos moleculares con PCKOC-1994 y los índices de conectividad 0c n , 1c n y 2c n se determinaron con ayuda del programa Propert Est-1995.

El método de screening por HPLC y el modelo basado en log Kow fueron validados por cálculos cruzados, los cuales consisten en excluir aleatoriamente algunos compuestos del conjunto de datos y realizar el análisis de regresión con el conjunto de datos reducido. Los valores de los compuestos que salen son predichos con la ecuación resultante. Este procedimiento es repetido dejando fuera otros compuestos, hasta que todos ellos hayan sido eliminados una sola vez. Los resultados estimados son usados para calcular la varianza Q2 de la variación cruzada. La variación cruzada fue realizada 100 veces.

La regresión del método HPLC y el log Kow resultantes fueron validados por división de un conjunto de datos en dos subconjuntos S1 y S2; luego se realizaron análisis de regresión entre ambos: el conjunto de datos S1 fue aplicado a S2 y viceversa El error medio fue calculado y comparado con la varianza Q2 de las ecuaciones de regresión. Según los autores [24], de los distintos métodos considerados, el procedimiento HPLC es la herramienta más conveniente para estimar valores de Koc que los modelos QSAR más exactos basados en cálculo de descriptores. Sin embargo, el método requiere de medidas de factores de capacidad k', aunque se indica que el análisis de regresión debería basarse en un conjunto de datos, incluyendo compuestos similares.

Por su parte, Dearden [25] considera el método QSAR como un mecanismo específico para clasificar a un tóxico dentro de uno de las cuatro amplias clases de toxicidades: narcosis no polares, narcosis polares, reactividad selectiva y acción específica. Sin embargo, también considera la sorción de estos tóxicos por los suelos y sedimentos, que es un aspecto sumamente importante para la distribución y su movilidad. En coincidencia con otros autores [25], Dearden destaca que la sorción es directamente proporcional al contenido de carbón orgánico en los suelos, en base al coeficiente de sorción (concentración de sustancias químicas sorbidos sobre el suelo dividido por la concentración de sustancias químicas en el medio acuoso Koc). Como ejemplo, se tiene la siguiente correlación obtenida de literatura (Briggs) para un gran numero de pesticidas :

( 40 )

n = 105, r2 = 0.90

la cual constituye un muy buena aproximación, siendo Kow el coeficiente de partición octanol-agua. Por otra parte, el autor se refiere a la correlación de Sabljić para un estudio de compuestos poliaromáticos (PAHs):

( 41 )

n = 37, r2 = 0.95, s = 0.34

que está definida en base a un descriptor MCI de primer orden. Estos descriptores reflejan el comportamiento de colinearidad entre la hidrofobicidad y el tamaño molecular, dentro de series co-genéricas. Sin embargo, debería aceptarse que las predicciones de Koc son válidas sólo dentro de clases de sustancias químicas específicas, para las cuales se han obtenido los modelos QSAR.

Sabljić et al [26] estudiaron el mejoramiento y la sistematización de las correlaciones de log Koc vs log Kow, a fin de obtener un modelo confiable para medir los coeficientes de sorción de suelos, a partir de los coeficientes de partición octanol/agua por un lado, y por otro, para sustancias hidrofóbicas. El modelo QSAR con MCI's de primer orden fueron redefinidos y reevaluados. Los autores [26] adoptaron dos estrategias para efectuar los cálculos:

En la primera estrategia, son modelos de tipo general, sub-general y específicos de QSAR que fueron sistemáticamente desarrollados para todos los datos de sorción de suelos disponibles. De esta manera, se esperaba que el desarrollo de los modelos generales fueran de un amplio rango de aplicación y relativamente menos precisos que los modelos específicos con dominio limitado de aplicación y con una mayor precisión, quedando en una situación intermedia el modelo sub-general.

La segunda estrategia consiste en adoptar un esfuerzo decidiendo usar el coeficiente de partición octanol/agua (log Kow) y los descriptores estructurales. Según los autores, existe una gran base de datos (med Chem Master file) la cual contiene valores evaluados y recomendados de log Kow para cerca de 10.000 compuestos; así los recomendados son conocidos como datos LOGPSTAR. De manera que los cálculos se realizaron netamente confiados en los datos de LOGPSTAR y en el caso de no encontrar datos en este programa, simplemente evitaron incorporarlos a los compuestos y si se obtenían varios valores de Kow para una sustancia, tomaron el promedio.

Los compuestos utilizados en su mayoría son contaminantes orgánicos de suelos o sedimentos y compuestos no ionizados. De esa manera, los autores obtuvieron una larga lista de compuestos predominantemente hidrofóbicos, como por ejemplo, benceno, tolueno, 1,2 dimetilbenceno, benceno sustituidos, antraceno, antraceno sustituidos, con radicales orgánicos y halógenos, el DDT, Aldrin, Clordano, etc., todos con sus datos de log Koc, MCI's de primer orden y log Kow.

Para los cálculos estadísticos usaron el programa SYSTAT y para evaluar la calidad de la regresión, como en todos los casos, tomaron en cuenta el r2, el error estándar (s), el test de hipótesis nula de Fischer (F) y la validación cruzada para asegurar la capacidad predictiva del modelo. En primera instancia obtuvieron resultados de carácter general para compuestos predominantemente hidrofóbicos con dos modelos: uno usando MCI y el otro usando Kow.

n = 81; r2 = 0.961; s = 0.264; F = 1993 ( 42 )

n = 81; r2 = 0.961; s = 0.264; F = 1993 ( 43 )

donde se indica que la precisión de la estimación es más alta para el primero.

Para las sustancias no hidrofóbicas la aproximación por regresión lineal con su conjunto de datos más grande resultó en el siguiente modelo QSAR:

n = 390; r2 = 0.631; s = 0.557; F = 666 ( 44 )

Para compuestos como la acetanilida, sus derivados, los alcoholes, etc., las moléculas "outliers" no fueron excluidas, porque no influyeron mucho en la precisión del modelo.

Los modelos de sorción sub-generales de compuestos tipo fenoles y fenol-sustituidos (Cl, Br, CH3, OH, NO2) y otros, dan la siguiente correlación:

n = 54; r2 = 0.744; s = 0.401; F = 155 ( 45 )

El modelo para los compuestos denominados de agricultura, con las acetanilidas, carbamatos, ésteres, etc. tiene la expresión:

n = 216; r2 = 0.681; s = 0.425; F = 460 ( 46 )

Los alcoholes y ácidos orgánicos, que tienen los valores más pequeños del coeficiente de sorción, se ajustan al modelo:

n = 36; r2 = 0.715; s = 0.388; F = 89 ( 47 )

Las moléculas "outliers" fueron similares a las calculadas por el modelo general y por lo tanto estos modelos específicos también tienen una buena capacidad predictiva. Como se habrá notado, existen modelos distintos para las acetanilidas, los alcoholes, las amidas y las anilinas, es decir, una para cada función orgánica y específica, alcanzando a un total de 13 relaciones distintas.

En síntesis, según los autores [26] los modelos QSAR generales son bastante precisos, pero esa precisión se ve afectada de alguna manera con los datos de alcoholes y de los ácidos orgánicos, por lo cual la razón de su comportamiento no está clara. En el caso de los modelos específicos, el comportamiento puede ser explicado por una fuerte interacción de enlace de aminas.

Por ejemplo, la interacción específica con suelos y sedimentos (el enlace de hidrógeno, las interacciones dipolo, la transferencia de carga, etc.), se puede tener en cuenta para sustancias tales como las alquil-úreas, las aminas, los alcoholes, los ácidos orgánicos y las amidas, que no pueden ser descriptas por medio de los coeficientes de partición octanol/agua.

Para mejorar la calidad de la estimación, deben ser adicionados otros descriptores moleculares que reflejen más las interacciones específicas. Finalmente, según este autor, los modelos específicos son más precisos, pero de corto alcance y los modelos generales son menos precisos, pero de amplio dominio de aplicación [26].

Un interesante trabajo sobre la aplicación de los métodos QSPR fue la predicción de adsorción de compuestos aromáticos halogenados sobre suelos café-amarillentos, mediante la teoría QSPR, realizado por Wei et al [27], quienes desarrollaron la parte experimental, determinando los coeficientes de partición octanol–agua a 25 °C, adsorbiendo 28 compuestos aromáticos halogenados sobre las muestras de suelo, utilizando el método de baches. Para obtener los valores de Koc (coeficiente de adsorción), consideraron el sistema de estudio agua/suelo, algunos descriptores con efectos posibles sobre el proceso de sorción y describiendo la información estructural.

Entre los descriptores utilizados se encuentran los MCI's, los parámetros lineales de energías de solvatación (LSERs), los parámetros semiempíricos y químico-cuánticos (QCs) y los coeficientes de partición octanol/agua (Kow). Los MCI's fueron calculados con un programa denominado CONNECT y se consideraron un total de 42 descriptores. Los LSERs fueron tomados de la literatura y los parámetros semiempíricos (QCs) fueron calculados por métodos afines, tal como el CSMOPAR que usa el Hamiltoniano AM1 y los cálculos estadísticos con el STATGRAPHICS-1985.

Haciendo un análisis de los descriptores utilizados hasta ahora, pareciera que el coeficiente de partición n-octanol/agua (Kow) juegan un rol importante en la predicción de Koc, la presencia de carbón orgánico es determinante, tal vez por el hecho de la presencia de un solvente donor de enlaces de hidrógeno más fuerte que el octanol y esto explicaría las dificultades para encontrar correlaciones convenientes Kow-Koc para sustancias polares.

Un aspecto a tomar en cuenta es que en suelos con bajo contenido de materia orgánica, se esperaría una aproximación insuficiente por coeficiente de partición. En el estudio descripto en [27], las isotermas de adsorción obtenidas siguen el comportamiento del modelo de Freundilich y la correlación entre log Koc y log Kow, encontrada es la siguiente:

( 48 )

con una muy pobre correlación (r2 = 0.035), demostrándose que no siempre el coeficiente Kow describe el comportamiento de la adsorción de sustancias sobre suelos.

Posteriormente, tomando en cuenta un mayor número de parámetros los autores [27] encontraron otro modelo con un alto grado de correlación:

( 49 )

n = 28; r2 = 0.960; s = 0.074; F = 128.9

donde ß y a son términos de enlace de hidrógeno, que representan efectos exoérgicos de enlace de hidrógeno involucrando al solvente como ácido donor de enlaces de hidrógeno (HDB) y el soluto como base aceptor de enlaces de hidrógeno (HBA).

El soluto como ácido donor de enlaces de hidrógeno b y el solvente como base aceptor de enlaces de hidrógeno a , representan los términos de enlace de hidrógeno. VCSE es el volumen excluido del solvente (en unidades de Ǻ3) y representa el tamaño de la molécula de soluto, Ov es la ovalidad, el cual representa la forma de la molécula, 3c c es el índice cluster de tercer orden que denota el número de tipos de sustituyentes de benceno y refleja la forma del compuesto. Esta clase de relación demuestra que el comportamiento del suelo está relacionado principalmente con la forma, el tamaño y las características electrostáticas de las moléculas.

Según lo analizado en [27], la ecuación (49), muestra que el aumento de la basicidad del soluto o el decrecimiento de la acidez del soluto ocasionaría el incremento de Koc. Ambos, con un alto valor de VCSE y 3c c o con un bajo valor de Ov, son beneficiosos para la adsorción de compuestos sobre estos suelos. Los descriptores ß y a son los parámetros más significativos cuando es grande la importancia del enlace de hidrógeno en el proceso de adsorción. Además, ellos comprobaron que no existe una seria multicolinearidad de parámetros, lo que equivale a decir que no son dependientes, lo cual es una condición necesaria que debe satisfacerse para la aplicación adecuada de los métodos QSPR. Los resultados fueron corroborados usando el test de predicción por simulación con el método de Monte Carlo, por lo que el modelo encontrado puede ser utilizado para predecir valores de Koc para este tipo de suelos.

Gramática et al [28] han estudiado por QSPR la modelación y predicción de los coeficientes de sorción de pesticidas no iónicos, a través de descriptores moleculares, empleando 185 pesticidas heterogéneos no iónicos. Los descriptores fueron calculados con un software WHIM-3D/QSAR, el mismo que contiene datos de átomos, tipos de enlace, conectividades y coordenadas relativas espaciales. Las energías mínimas de confórmeros de las moléculas fueron obtenidos con métodos de la Mecánica Molecular con un campo de fuerzas del tipo MM+, contenidos en el paquete Hyperchem 1995. Ellos [28] eligieron 17 descriptores, entre los que se contaron tres nuevos índices topológicos, derivados a partir de los grafos moleculares basados en los estados intrínsecos de los átomos de Kier Hall:

MAXNN = maxD li si D li < 0 i = 1,…….,A

MAXDP = maxD li si D li > 0 i = 1,…….,A

( 50 )

donde D li es el efecto del campo sobre el i-ésimo átomo, debido a la perturbación de todos los demás átomos, I es el estado intrínseco del átomo y d es la distancia topológica entre los dos átomos considerados. I es calculado como la relación entre electronegatividad atómica y el grado de vértice, es decir, información codificada del número de enlaces del átomo, relacionada a ambas cargas parciales de átomos y su posición topológica relativa en toda la molécula. MAXNN está relacionada con la nucleofilicidad, MAXDP está relacionada con la electrofilicidad de la molécula y DELS es simplemente la suma de los efectos de campo sobre todos los átomos de las diferencias de estados intrínsecos y podría ser medido a partir de la transferencia de carga total de la molécula.

Para la obtención de los modelos utilizaron la técnica de análisis de regresión lineal múltiple, los mismos que fueron validados por "leave one out" y la validación externa con un conjunto de 20 compuestos. También verificaron la presencia de compuestos "outliers" con 2 o 3 veces la desviación estándar. El mejor modelo de clase específica fue obtenido para la predicción de coeficientes de sorción (Koc) de carbamatos (29 compuestos) con una muy buena correlación. Esta relación se muestra a continuación [28]:

( 51 )

n = 29; r2 = 0.948; s = 0.17; F = 110.0

donde x c es el índice de conectividad concéntrico, que es un índice topológico que considera el tamaño y sus ramificaciones de los compuestos, y nO, nX, nNO, representan el numero de átomos de oxígeno, halógeno y grupos NO, respectivamente.

Otros modelos de clases específicas fueron obtenidos para compuestos organofosforados (con 28 compuestos), para las fenilúreas (43 compuestos) y las triazonas, todas con una buena aproximación. Otros dos modelos de clase general (pesticidas heterogéneos) fueron obtenidos (con 143 compuestos, ecuaciones 52 y 53) [28]:

( 52 )

n = 143; r2 = 0.824; s = 0.38; F = 106.3

( 53 )

n = 143; r2 = 0.843; s = 0.35; F = 119.9

donde MW es el peso molecular, nNO número de enlaces de NO, nHA átomos aceptores de enlace de hidrógeno, CIC es el índice de información complementaria (tamaño del anillo), MAXDP es el máximo positivo de estado de diferencias intrínsecas, WHIM es el descriptor direccional de la dimensión lineal, nBr es el número de átomos de bromo, Ts es el descriptor del tamaño molecular e ICEN es el índice de información céntrica propuesta por Balaban.

Las correlaciones de los modelos específicos resultan algo mayores a los de dominio general; sin embargo, estos modelos brindan la posibilidad de obtener fácilmente valores confiables y comparables de los coeficientes de sorción de suelos [28].

Otro trabajo interesante es el publicado por Sverdrup et al [29], que generaron un conjunto de datos para predecir la toxicidad de hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAHs) en organismos presentes en los suelos. Los PAHs, como por ejemplo naftaleno, naftileno, acenafteno, fluoreno, etc, son contaminantes que se han constituido en un problema relacionado a los suelos, y eventualmente la aplicación de modelos QSAR's podría solucionar este problema [29]. Para ello, se realizaron experimentos con 16 PHAs para determinar la toxicidad LC50 (concentración con 50% de reducción de sobrevivencia), con las especies f. Fimeraria de 23 a 26 días de edad. Sobre la base de un subconjunto de 8 sustancias, se hizo la regresión de la toxicidad LC50 y EC10 (reducción del 10% en la reproducción) con la lipofilicidad (log Kow) de las sustancias en cuestión, y se notó una relación negativa con la lipofilicidad de las sustancias consideradas.

Según el gráfico mostrado la solubilidad en agua vs la toxicidad para PAHs altamente lipofílicos muestra una fuerte relación negativa con el log Kow. Por comparación de las QSAR estimadas para valores umbrales de tóxicos con datos reportados sobre solubilidad de agua, los autores [29] concluyeron que 6 de las 8 sustancias con log Kow > 5,2 no presentan efectos tóxicos, debido a las limitaciones de solubilidad. Además, indican que las relaciones entre la toxicidad y la solubilidad pueden ser investigados con una base más general usando modelos de predicción QSAR. Al desarrollar un modelo de esta clase tomaron en cuenta aspectos de incertidumbre en el cual se indica que las predicciones de toxicidad dependen fuertemente de cómo son seleccionados los valores de log Koc y log Kow. para cada sustancia individual.

Los valores calculados de Kow para PAH's altamente liofílicos introduce una incertidumbre adicional para estas sustancias y el hecho de que algunos autores hayan sugerido que los valores de log Kow no son fuertes predictores de sorción de suelos [27,28] para sustancias altamente lipofílicas, hacen que la confiabilidad en estos datos sea cuestionable. Y más aun, se piensa que otros conjuntos de datos fisicoquímicos darían diferentes resultados en las estimaciones de la toxicidad, aunque estas diferencias serían mínimas.

Los resultados obtenidos mostraron que 8 PAHs con alta lipofilicadad (log Kow > 5.6) no son tóxicos, mientras que 8 PAHs con moderada lipofilicidad (log Kow 3.3-5.2) sí lo son. Una relación significante fue obtenida entre el log Kow y la toxicidad en agua. Las 8 sustancias que no presentaron toxicidad demuestran que la baja solubilidad en agua de estos compuestos descarta la existencia del efecto tóxico.

La predicción de los coeficientes de sorción en suelos de contaminantes orgánicos por el modelo índice característico de raíz (CRI), fue desarrollado por Saςan et al [30], a través de un modelo predictivo simple de QSAR para la determinación de coeficientes de sorción de compuestos bifenílicos policlorados (PCBs), fenoles clorados, etc., considerados contaminantes tóxicos y carcinogénicos.

El modelo de índice característico de raíz (CRI) trabaja sólo con datos provenientes de la estructura molecular de sustancias, sin introducir ningún dato experimental para estimar el coeficiente de sorción del suelo, por aplicación de la técnica de QSPR. El cálculo CRI comienza con la supresión de los átomos de hidrógeno del esqueleto de una molécula. A cada átomo no hidrogenado le es asignado un valor delta, el mismo que es calculado por la ecuación (5). El CRI es la suma de raíces características positivas, obtenido a partir de las características polinomiales de la matriz, con entradas calculadas a partir de la introducción de la información electrónica (valores atómicos d n ).

( 54 )

donde, i, j, …….., h corresponden a los átomos no hidrogenados consecutivos.

Las características de las raíces de los polinomios fueron calculadas usando el programa POLYNO.EKD, el cual es un subprograma del programa EUREKA; el análisis de regresión lineal fue llevado a cabo con EXCEL v.5; los datos de adsorción de suelos normalizado por materia orgánica (Kom) fueron tomados de la literatura y se convirtieron a log Koc a través de un factor apropiado [30]. Una primera aproximación entre el modelo CRI y el coeficiente de adsorción del suelo de PCB's, CB's y CP's es [30]

( 55 )

r2 = 0.9571; s = 0.22; F = 912

El modelo propuesto se determinó con 36 compuestos y con una muy buena correlación, por lo cual se considera muy preciso para predecir coeficientes de sorción de suelos de compuestos vinculados.

APLICACIÓN DE LOS MÉTODOS QSAR/QSPR EN ADSORCIÓN DE SUSTANCIAS SOBRE OTRO TIPO DE MATERIALES SÓLIDOS

Entre las variadas aplicaciones de las relaciones QSPR, hay una muy interesante aplicación en estudios de adsorción, y es la que realizaron Sun et al [31], quienes estudiaron el comportamiento de adsorción de compuestos organo-estañados (RmSnX4-m, R grupos unidos al Sn con enlaces C-Sn y X sin enlaces C-Sn) sobre sedimentos de estuarios. Los compuestos del tipo RSnX y R2SnX2 son utilizados como estabilizadores térmicos de PVC y como catalizadores en la producción de poliuretanos.

Los compuestos organo-estañados son considerados "tóxicos", por lo que se requiere realizar estudios medioambientales por los métodos tipo QSAR a fin de evaluar su actividad toxicológica. El trabajo de los autores se centra en el estudio de la adsorción de 8 especies organo-estañados, realizando cálculos QSPR entre el coeficiente de adsorción y 8 parámetros (fisicoquímicos y topológicos), el cual incluye 2 nuevos índices de conectividad molecular 1c r (MCI con radio corregido) y 1c b (MCI con longitud de enlace corregido), además de 1c , 1c n ,s *, s °, TSA, П (MCI, MCI de valencia, constante de Hammett, constante de Taft, el área total de una molécula lipofílica y la constante Leo del fragmento, respectivamente).

Los nuevos descriptores se calcularon con las siguientes ecuaciones:

( 56 )

( 57 )

( 58 )

donde: d y d r son valores de delta y delta de valencia, rc es el radio covalente del átomo de C, r es el radio del átomo en estudio (Sn), Z*, Z son el número de electrones y el número atómico, respectivamente, h es el número de átomos de hidrógeno. s * y s ° son las constantes de Hammett y Taft (suma de valores de sigma de los grupos sustituyentes unidas al átomo de estaño), respectivamente, TSA es la superficie total de una molécula lipofílica y Π es la constante Leo del fragmento. Para compuestos organoestañados tanto TSA como Π resultan ser la suma de grupos sustituyentes ligados al átomo de estaño.

Las isotermas de adsorción de estos compuestos fueron descritos por dos modelos: el de Freundlich (ecuación 33) y el de Langmuir (ecuación 59). Sin embargo, el comportamiento de la adsorción de la mayoría de los metales pesados sigue la isoterma de Langmuir [31].

( 59 )

donde Cs es la concentración del soluto en el sedimento, Cw es la concentración del soluto en la fase acuosa, K es el coeficiente de adsorción, M y n son constantes.

Los parámetros log Kow y TSA son altamente eficaces para predecir los comportamientos de adsorción para compuestos contaminantes orgánicos no polares [31]. Los MCI's también dan una muy buena correlación. Los dos nuevos índices de conectividad propuestos son muy efectivos en los estudios de QSAR para determinar la toxicidad de los compuestos organo-estañados. A su vez, los parámetros electrónicos σ*, σ°, muestran correlaciones satisfactorias con el log K [31].

De las varias aproximaciones, la de tipo triparamétrica dio la mejor correlación entre log K, s *, P y 1c r.

( 60 )

r = 0.9571; F = 54.552

Se demostró que el log K es controlado principalmente por s *, y en menor medida por 1c r. Por lo tanto, el mecanismo de adsorción es principalmente de intercambio iónico con una pequeña contribución lipofílica [31].

Una aplicación distinta a la anterior es la empleada en el estudio de los fenómenos de teñido de fibras. Timofei et al [32] realizaron cálculos de adsorción de tintes sobre celulosa usando el análisis de MLR y las NN. Fueron utilizados 21 compuestos diazo aniónicos en base a la siguiente estructura:

Figura 4. Estructura base para la construcción de compuestos diazo

Los parámetros QSAR tridimensionales fueron derivados de las coordenadas cartesianas de las moléculas de tinte. Entre los descriptores utilizados se encuentran la longitud de la cadena conjugada de la molécula de tinte (n), que fue considerado para una posible atracción física entre sistemas electrónicos (P ) de la molécula de tinte y la fibra, los volúmenes de Van der Waals (VW); los parámetros químico-cuánticos, tales como el momento dipolar, la energía HOMO (EHOMO) y la energía LUMO (ELUMO). También se emplearon parámetros estéricos, tales como una forma molecular denominado "metámetro" (λf, f = 1,2,3) derivado de coordenadas cartesianas de la molécula de tinte, el parámetro elipsoidal (a,b,c) que tiene que ver con la forma y representan los semiejes de la elipse triaxial y que considera a la molécula en la aproximación de "esferas rígidas".

Finalmente, se tuvieron en cuenta los efectos de hidrofobicidad expresados como el coeficiente de partición octanol/agua (log Kow). Los autores [32] consideraron el análisis de regresión lineal múltiple con 21 compuestos y consideraron variables estructurales l 1, l 2, l 3, n, VW, μ, EHOMO, ELUMO y log P, obteniendo la siguiente ecuación óptima para la afinidad del tinte, donde  está expresado en kJ/mol:

( 61 )

n = 21; r = 0.768; s = 2.99

En la aproximación NN, la cual tiene la capacidad de proveer términos no lineales y productos cruzados para la modelización QSAR, las moléculas "outliers" fueron examinadas externamente, y esta ecuación no presenta colinearidad, ni multicolineralidad y su validez fue evaluada por los procedimientos de "leave one out" y de "validación cruzada", con el fin de tener una idea acerca de la capacidad predictiva del modelo. Para realizar los cálculos se consideraron los mismos compuestos que para realizar la MLR y los criterios utilizados para comparación con el análisis MLR son los coeficientes de correlación (r), la validación cruzada r2 (Q2) y la raíz cuadrada de error medio, definido por:

( 62 )

donde Ak es el k-ésimo entrenamiento o valor experimental de afinidad del tinte, Âk es la k-ésima salida o valor calculado de la afinidad del tinte y n es el número de compuestos. La normalización de valores de descriptores fue realizada de acuerdo a la siguientes ecuación:

( 63 )

donde xi es el valor de entrada, y xmin y xmax son sus datos mínimos y máximos sobre el conjunto completo de datos. El rango de valores incide en la corrección de pesos, de un conjunto aleatorio de valores entre –0.5 y +0.5.

Los resultados obtenido a partir del "conjunto de entrenamiento", con 14 de los 21 compuestos considerados por el NN1, dan resultados mejores y más precisos. El NN2 es el otro modelo y también da una mejor correlación que el MLR. Los valores predichos de la afinidad de los tintes por la celulosa determinados por procedimiento "leave one out" y "validación cruzada", en los modelos planteados con el método NN, incluyendo un tercer modelo (NN3), resultan ser los más apropiados en comparación al modelo descrito por MLR [32].

Timofei et al [33] hicieron una revisión de estudios QSAR para la determinar la afinidad del tinte por las fibras de celulosa (teñidos), tomando en cuenta algunos argumentos experimentales por aplicación de las técnicas QSAR/QSPR en la adsorción de tintes. Sin embargo, se sabe que existen dificultades para predecir la sorción de tintes de algunos materiales de celulosa, debido a la ausencia de un modelo molecular para la sorción y la localización exacta del enlace de la tintura con la fibra. La característica macroestructural más obvia de una fibra que afecta el teñido de la misma es su superficie específica, aunque el teñido no puede tener lugar dentro de la región cristalina de la fibra que no está confinada en la superficie externa.

La superficie interna accesible incluye las vacancias o espacios vacíos entre las microfibrillas y el espacio entre fibrillas elementales, lo que hace que el ingreso de las moléculas de tinte no sea impedido por su tamaño. La adsorción de tinte sigue el comportamiento o modelos como el de Freundlich, de Langmuir ó de Nerst.

La eficiencia de las técnicas QSAR en el teñido ligado a la celulosa está basada en la hipótesis de las interacciones específicas tinta-fibra, las interacciones electrostáticas de la tintura y polímeros eléctricamente cargados, básicamente, las fuerzas de Van der Waals, las interacciones hidrofóbicas que resultan de la transferencia de algún soluto no polar de soluciones acuosas, la transferencia de cargas complejas que son formadas entre moléculas, con electronegatividades fuertemente diferentes, y la superficie plana que permite un gran contacto con la superficie.

Los parámetros electrónicos que fueron observados por la presencia de los dobles enlaces conjugados, los parámetros estéricos que han sido relacionados con la difusión del tinte en la fibras, los parámetros estructurales que han sido encontrados y que contribuyen a los efectos intermoleculares en el teñido de los textiles (Van der Waals, enlaces de hidrógeno, hidrofobicidad), la coárea de los sistemas electrónicos p , entre otros, son variables válidas para la aplicación de QSAR en la adsorción de tintes sobre celulosa y, como se ha hecho notar, esta amplia variedad de parámetros resulta de la variedad de datos de las propiedades fisicoquímicas de teñidos y la complejidad de la estructura de la fibra de celulosa. En el proceso de teñido varios intermediarios en equilibrio pueden ser considerados y el coeficiente de partición del tinte entre el baño y la fibra, podrían ser considerados también como una constante termodinámica final de equilibrio dinámico.

Los autores [33] hacen referencia a algunos trabajos sobre el estudio de las relaciones entre tintura y fibras, donde utilizan diferentes herramientas matemáticas, como ser, cuadrados mínimos parciales (PLS), la regresión lineal multivariable (MLR), el análisis de componentes principales (PCA), la regresión de análisis principal de componentes (PCRA), el método neural networks (NN), la diferencia topológica mínima (MTD), de los cuales se mencionan sus capacidades y sus respectivos alcances. Sin embargo, el método CoMFA 3D-QSAR es el más empleado para estas aplicaciones de un grupo de interacciones tinta-fibra. Cuatro clases de afinidades de tintes por las fibras de celulosa fueron obtenidos:

• Adsorción de antraquinonas sobre fibras de celulosa, para los cuales se aplicaron varios métodos QSAR, utilizando MLR y PCRA, llegando a la conclusión de que los parámetros más importantes de las moléculas de tintura son la longitud de la cadena conjugada y el número de grupos donores de protones, con los cuales se alcanzaron buenas correlaciones. También se aplicó el método MTD, con variaciones nada importantes. Con el estudio CoMFA se alcanzó un coeficiente de correlación alto, llegando a la conclusión de que la interacción electrostática es el factor más importante que contribuye a la interacción tinte-fibra.
• Adsorción de compuestos monoazo aniónicos sobre fibras de celulosa, para los cuales se aplicaron métodos estadísticos como el MLR, PCRA y MTD, se efectuaron correlaciones con índices de lipofilicidad cromatográfica RM, realizado en dos únicas sub-series: una, teniendo un grupo sulfónico acoplado (12 compuestos) y la otra, con dos grupos sulfónicos acoplados (18 compuestos). Los coeficientes de correlación fueron menores a los obtenidos por el método CoMFA que toma en cuenta los efectos electrostáticos, estéricos, y las contribuciones de energías LUMO y HOMO.
• Adsorción de compuestos diazo sobre fibras de celulosa (21 compuestos), se consideraron estudios por MLR y NN tomando en cuenta parámetros estéricos, electrónicos e hidrofóbicos, encontrando una buena capacidad predictiva, aunque la aplicación del método CoMFA nuevamente suministra una información que revela la mayor importancia de campo electrostático respecto del efecto estérico. Estos compuestos al igual que los monoazo, son mejores agentes de teñido para la celulosa, si la carga del grupo sulfónico puede ser reducida, y eso implicaría también la reducción en la solubilidad.
• Adsorción de tintes (derivados de 4-aminoazobencenos) sobre celulosa, fueron estudiados por MTD y MLR que explican la varianza de los valores de afinidad, obteniendo buenas correlaciones y finalmente un estudio de CoMFA le da mayor relevancia al efecto estérico que al campo electrostático.

Finalmente, los estudios QSAR demostraron que son buenos para la predicción de características estructurales favorables para el teñido y los estudios CoMFA determinaron que las interacciones fueron las más relevantes para la predicción de la interacción tinte-fibra.

Otra aplicación referida a los teñidos es la que realizaron Timofei y Schüürmann [34], que desarrollaron un modelo QSAR para una serie de azo-compuestos aniónicos (30 compuestos) aplicados a la fibra de celulosa por análisis comparativo de campo molecular (CoMFA). Fueron comparados dos tipos de tintes (neutral y aniónico) ya que ciertos estudios anteriores [33] demostraron la apreciable similitud entre las interacciones tinte-fibra con las del tipo receptor-ligando. Como una alternativa de estudio, las aproximaciones QSAR, y CoMFA fueron utilizadas para predecir las propiedades de adsorción de tintes de una serie de compuestos azo.

Un modelo para estimar la afinidad del tinte fue determinado en base a descriptores mecano-cuánticos, como son las energías del orbital molecular ocupado más alto en energía (HOMO), el orbital molecular ocupado más bajo en energía (LUMO), la acidez molecular de la fase gas (D H) del compuesto, la longitud molecular (L) derivada de estructuras moleculares optimizadas, y el coeficiente de partición octanol/agua (log Kow). Las geometrías de las moléculas fueron optimizadas y se determinaron las conformaciones más bajas en energía. Asimismo fueron utilizadas tres reglas de alineamiento de átomos con los cuales fueron construidas las estructuras y empíricamente optimizadas usando el campo de fuerzas y cargas parciales.

Figura 5. Estructura de la molécula base para compuestos aniónicos azo

donde X e Y son átomos o fragmentos (por ejemplo, -S-, -CONH-, respectivamente). Como datos se utilizaron, la afinidad experimental del tinte (Δμo) y los descriptores mencionados en el párrafo anterior se incluyeron en la modelación (modelo 1), por el método CoMFA.

Los modelos se construyeron de acuerdo a los alineamientos de los átomos, una manera de organizar los grupos sutituyentes X e Y. Fueron considerados 6 alineamientos: En el modelo 1, fueron construidos y optimizados empíricamente usando campos de fuerza y las cargas parciales de Gasteiger-Marsili; en el modelo 2, las estructuras fueron construidas y optimizadas usando empíricamente el campo de fuerza y las cargas parciales, empleando el modelo de Gasteiger-Huckel, que está basado en el empleo de la electronegatividad. Los modelos por alineamiento 1-5, utilizaron moléculas neutras y para el 6 se emplearon estructuras aniónicas. Cada estructura fue optimizada con el programa MOPAC y las cargas parciales atómicas se obtuvieron a partir del método semiempírico AM1. Los efectos estéricos y los correspondientes campos electrostáticos fueron calculados usando una hibridación sp3 para el átomo de carbono con una carga de prueba de –1.

La siguiente ecuación es un resumen de modelo realizado por regresión lineal:

( 64 )

donde X1 es cualquiera de los cinco descriptores considerados en el trabajo y X2 es otro descriptor, por ejemplo el volumen de Van der Waals (Vw).

Según los autores [34], utilizando descriptores que describieron correlaciones con la afinidad del tinte y que han sido establecidos por regresión lineal múltiple, se encontraron mejores modelos incorporando las energías de orbitales moleculares HOMO como un parámetro simple o junto con el parámetro de Van der Waals. En algunos modelos la introducción de las energías HOMO y LUMO junto a los métodos CoMFA, los campos estérico y electrostático, incrementan la calidad de los mismos. En el caso de la energía HOMO la correlación tiene un significado físico, si es que el tinte actúa como un donor de electrones en la interfase celulosa/agua.

Haciendo otras consideraciones adicionales, se llega a la conclusión de que la adsorción de tintes sobre fibras de textiles tiene lugar sólo si las fuerzas de atracción son dominantes en las proximidades de la superficie de la fibra. Las dos formas de moléculas de tinte (neutral y aniónica) son comparadas y se verifica que la estructura neutra da mejores resultados estadísticos que las especies aniónicas

CONCLUSIONES

Como se ha intentado destacar a lo largo de esta revisión, los métodos QSAR/QSPR tienen una vasta cantidad de aplicaciones en áreas muy distintas. En el presente caso, tan sólo hemos mencionado algunos estudios realizados sobre cálculos de energías de adsorción, las capacidades de adsorción de carbones activos, en suelos, en fibras y otros cálculos de parámetros y propiedades y el estudio de teñidos.

Definitivamente, consideramos que estos métodos se constituyen en una herramienta muy importante para realizar predicciones de muchos fenómenos de la clase tratada aquí (i.e. sorción). Por ejemplo, según lo tratado en esta revisión, la aproximación QSAR/QSPR es importante para el estudio de las capacidades de adsorción y tienen mucha relevancia en la faz predictiva, por el simple hecho de que no ha sido posible encontrar datos experimentales de la mayoría de estas sustancias. Más aún, si se refiere a compuestos orgánicos volátiles (VOCs) y tóxicos que ocasionan enfermedades sintomáticas, no directas, el empleo de estas técnicas teóricas adquieren mayor relevancia.

La adsorción de compuestos químicos sobre materiales sólidos resulta ser un fenómeno harto complejo, especialmente la adsorción sobre carbón activado con porosidad heterogénea o en el caso de los suelos, que es otro sistema heterogéneo, siendo una mezcla de arcillas, óxidos, materia orgánica, etc. En ambos casos, los procesos dependen de las propiedades del adsorbato y del adsorbente.

Utilizando los métodos estadísticos ya mencionados, como análisis multivariado o algún otro, como las NN y en base a los resultados correctamente obtenidos, es posible intentar mejorar el conocimiento y la interpretación de los mecanismos involucrados en las diversos etapas del proceso de adsorción.

Asimismo, vale la pena mencionar la existencia de muchos programas de computación que realizan los cálculos de los descriptores, cálculos de dinámica molecular, cálculos mecano-cuánticos, cálculos QSPR, cálculos Monte Carlo, y otros afines. De lo que sí estamos seguros, es que no se puede juzgar cuál es el mejor ó cual es el más correcto. Los diferentes autores suelen apelar a distintos programas de cálculo, obteniendo resultados satisfactorios con todos ellos, por lo que se puede deducir es saber elegir los medios adecuados para cada problema en particular.

El modelo obtenido, ya sea por regresión lineal múltiple, por NN, o el análisis de mínimos cuadrados parciales, etc, son todos aceptables y como se habrá podido observar, cada una de estas herramientas estadísticas actúan de mejor o peor manera, de acuerdo a los descriptores elegidos para el estudio, por lo que consideramos la importancia de saber elegir los descriptores adecuados de los muchos que uno puede considerar. Es decir, optimizando el número de descriptores para un determinado modelo y que este modelo tenga básicamente el mejor coeficiente de correlación y una baja desviación estándar. Luego de esta etapa, es importante validar el modelo, de manera que en la etapa predictiva de las propiedades los datos obtenidos sean confiables. De especial valor son aquellas predicciones para las sustancias de las cuáles se carecen de valores experimentales.

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Heriberto Castañeta1,

Eduardo A. Castro2*

1Departamento de Química, Facultad de Ciencias Puras y Naturales, Universidad Mayor de San Andrés, Campus Universitario, Calle 27, C.P.303, Cota-Cota, La Paz, Bolivia

2INIFTA, Departamento de Química, Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata, Diag.113 y 64, Suc.4, C.C. 16, La Plata, Buenos Aires, Argentina

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