Cancer (página 2)

Hay razas mas predispuestas que otras en los caninos es el caso del Bóxer, otro factor predisponente es el color del pelaje y de la piel. Existen varios factores ambientales (el sol, la alimentación, etc.) que favorecen y producen alteraciones genéticas y predisponen a la aparición de algunos tipos de cáncer. Un ejemplo clásico es el cáncer de piel por fotosensibilización ya que en aquellos pacientes sin o con poca pigmentación cutánea en zonas expuestas al sol (nariz y orejas, etc..) el riesgo de cáncer de piel es alto.

Ejemplo aclaratorio: Muchos de los gatos en áreas sin pigmentar y con poco pelo, ante la exposición reiterada de sol en esas (rayos ultravioletas), sufren en la piel una irritación, especialmente en las puntas de las orejas y en la nariz, posteriormente esto da a lugar una lesión característica (costras, enrojecimiento etc. llamada queratosis actinica) que luego de la misma y ante la repetida exposición solar la célula empiezan a mutar (cambia la constitución de su ADN) y se desarrolla finalmente una neoplasia en la piel, al principio de comportamiento benigno, con posterior malignización: cáncer de piel (carcinoma de células escamosas).

Este caso es ejemplificador para entender que muchos tumores pueden tener en las diferentes etapas comportamientos diferentes y que tratándose de oncología (ciencia que estudia los tumores) nada es estático ni exacto.

También nos aclara como los factores ambientales inciden en la aparición de esta enfermedad.

Porqué es importante el diagnóstico? La meta ante la aparición de un bulto, de una protuberancia o una lesión que no se cura y tiende a aumentar de tamaño es el diagnóstico y su posterior clasificación: Es un tumor bueno o malo – benigno o maligno? Muchas veces los datos que nos afrontan los dueños junto con los datos que se obtienen de un examen físico son el punto de partida y no deben pasarse por alto.

Los exámenes complementarios nos ayudan a llegar al diagnóstico definitivo: los exámenes disponibles en medicina veterinaria son: el examen radiológico, el ultrasonido (ecografía y /o tomografía), la endoscopia, etc…

Para su posterior clasificación contamos con el examen citológico (se estudian las células en particular) y la histopatología (biopsia del tejido y estudio de las células en su conjunto), todos estos son procedimientos de utilidad nos permitirán determinar el mejor plan terapeútico y si este no es viable predecir con mayor certeza que tiene nuestra mascota, como puedo mejorar su calidad de vida y por cuanto tiempo más nos acompañará.

Con que tratamientos puedo contar en Veterinaria? El médico veterinario actuante utilizará la terapia de acuerdo al tipo, comportamiento y lugar del tumor. Existen varios tratamientos a disposición, el quirúrgico (la cirugía) en general es de primer elección pero la quimoterapia y la radioterapia cada vez son más utilizados con muy buenos resultados, muchas veces se usan más de un tratamiento a la vez y con esto se logra una curación total del problema en muchos casos, en otros una reducción parcial del tumor y en los pacientes con neoplasias malignas del mal pronóstico simplemente mejorar la calidad de vida del paciente ( y eso ya es mucho)

En un futuro en medicina veterinaria también tendremos a disposición la inmunoterapia oncológica y la terapia génica pero aún tendremos que esperar un poco debido a los costos y la poca accesibilidad a este tipo de tratamiento ya que aún en humanos esta en pleno desarrollo e investigación.

CANCER, ONCOGENES Y FACTORES DE CRECIMIENTO

IMPORTANCIA BIOMÉDICA:

El cáncer es la segunda causa de muerte en EUA después de las enfermedades cardiovasculares. El cáncer afecta a los humanos de todas las edades y a una extensa variedad de órganos. La frecuencia de muchos de los cánceres aumenta con la edad, de modo que conforme la gente sea más longeva, un número mayor desarrollará la enfermedad. Aparte del sufrimiento humano, la carga económica para la sociedad es inmensa.

AGENTES FÍSICOS, QUIMICOS Y BIOLÓGICOS PUEDEN CAUSAR CÁNCER

Los agentes que causan cáncer se clasifican en tres amplios grupos: energía radiante, compuestos químicos y virus. Las principales excepciones son las neoplasias malignas de las células glaciales del sistema nervioso central, llamadas gliomas, y los epiteliomas (carcinomas), basocelulares de la piel.

Es evidente que las propiedades de invasión y de diseminación metástasica son distintas.

En general, cuanto más agresivo es un tumor, cuanto más rápido es su crecimiento y mayor su tamaño, mayores son las probabilidades de que metàstatice o haya metastatizado.

LA ENERGÍA RADIANTE PUEDE SER CARCINÓGENA:

Los rayos ultravioletas, los rayos X y los rayos gamma son mutágenos y carcinógenos. Estas radiaciones lesionan al DNA de varias maneras. La radiación ultravioleta puede causar la formación de dìmeros de pirimidina. Pueden crearse sitios apurìnicos o apirimidínicos por eliminación de las bases correspondientes. Pueden producirse roturas en las tiras sencillas o dobles, o entrecruzamiento de ellas. Se presume que la lesión del DNA es el mecanismo básico de carcinogénesis de la energía radiante, pero los detalles no están claros.

Aparte de los efectos directos sobre el DNA, los rayos X y Gamma provocan la formación de radicales libres en los tejidos. Los radicales resultantes OH, superóxido y otros, pueden interactuar con el DNA y algunas macromoléculas y conducir a alteraciones moleculares y, por tanto, es probable que contribuyan a los efectos carcinógenos de la energía radiante.

MUCHOS COMPUESTOS QUIMICOS SON CARCINÓGENOS:

Una extensa variedad de compuestos químicos son carcinógenos se muestran las estructuras de tres de los más estudiados. La mayor parte de los compuestos, verificando por administración a roedores o a otros animales. Sin embargo, muchas sustancias se relacionan con el desarrollo de cáncer en el ser humano. Se calcula que hasta 80% de los cánceres humanos se producen por factores ambientales, principalmente por compuestos químicos. La exposición a esas sustancias puede deberse a la ocupación de la persona (por ejemplo, benceno, asbesto); la alimentación (por ejemplo, aflotoxina B1 que se producida por el moho Aspergillis flavus y en ocasiones se encuentran con contaminante de los cacahuates y otros alimentos); el estilo de vida (por ejemplo, consumo de cigarrillos) o a otros factores (por ejemplo, ciertos agentes farmacológicos pueden ser carcinógenos).

Aquí se presentarán solamente algunas generalizaciones importantes que surgen del estudio de la carcinogénesis química.

ESTRUCTURA:

Tanto moléculas orgánicas como inorgánicas pueden ser carcinógenas, la diversidad de estos compuestos indica que no poseen una característica estructural comùn que les confiera carcinogenicidad.

ACCION:

Los carcinógenos orgánicos son los estudios con más minuciosidad. Se ha encontrado que algunos, como la mostaza nitrogenada y la beta- propiolactona, interactúan directamente con las moléculas blanco (carcinógenos directos), por otros requieren metabolizarse primero para ser carcinógenos (procarcinógenos). El proceso por el cual, una o más reacciones catalizadas por enzimas convierten a los procarcinógenos en carcinógenos activos se llama activación metabólica. Cualquier compuesto intermedio formado se conoce como carcinógeno aproximado y el compuesto final que reacciona con los componentes celulares (por ejemplo, DNA) es el carcinógeno final. La secuencia es:

Procarcinógeno è Carcinógeno aproximado è Carcinógeno final

El procarcinógeno no es en si una variedad químicamente reactiva, en tanto que el carcinógeno final es con frecuencia altamente reactivo. Se requieren, pro lo menos, dos reacciones para convertir el procarcinógeno 2-Acetilaminofluoreno (2-AAF) al carcinógeno final, el éster sulfato de N-hidroxi-AAF. Una generalización importante es que los carcinógenos finales son, por lo general, electrófilos (es decir, moléculas deficientes en electrones), que con facilidad atacan a los grupos nucleófilos (ricos en electrones) en el DNA, el RNA y las proteínas.

METABOLISMO DE CARCINÓGENOS QUÍMICOS:

En el metabolismo de procarcinógenos y otros xenobióticos intervienen monooxigenasas y transferasas. Las enzimas causantes de la activación metabólica de los carcinógenos son principalmente monooxigenasas que contienen hem, el tipo del citrocromo P450, localizadas el retículo endoplásmico. Son las mismas enzimas implicadas en el metabolismo de otros xenobióticos como los medicamentos y los contaminantes ambientales (por ejemplo, difenilos policlorinados (PCB). Numerosos factores, como especie, consideraciones genéticas, edad o sexo, alteran las actividades de las enzimas metabolizantes de carcinógenos químicos. Las variaciones en su acción pueden explicarlas, a menudo, apreciables diferencias en la carcinogenicidad de compuestos químicos entre especies diferentes e individuos distintos de la misma especie.

LESION AL DNA:

La interacción covalente de carcinógenos directos o finales con el DNA puede causar varios tipos de lesiones; el daño puede ser reparado.

A pesar de la existencia de los sistemas reparadores, ciertas modificaciones del DNA por carcinógenos químicos persisten por períodos relativamente largos. Es posible que esta persistencia de lesiones sin reparar tenga importancia especial en la generación de mutaciones, críticas para la carcinogénesis.

F. MUTÁGENOS:

La mayor parte de los carcinógenos químicos son mutágenos. Esto se demuestra mediante el análisis de Ames y otras pruebas. Al nivel molecular. Se presume que ciertos tipos de cáncer se deben a mutaciones en células somáticas que afectan a procesos reguladores importantes en tales células.

Dado que probar la carcinogenicidad de las sustancias químicas en animales es lento y costos, se han desarrollado análisis de laboratorio para detectar su potencial carcinógeno. Muchos se basan en la detección de la mutagenicidad de los compuestos. Estos análisis son más rápidos y menos costosos que la búsqueda de tumores en los animales.

El análisis de Ames, ha probado su utilidad en la detección de carcinógenos potenciales. Este análisis emplea una cepa especialmente modificada de Salmonella typhimuruim que tiene una mutación (His-) en un gen que codifica a una de las enzimas implicadas en la síntesis de histidina. Por tanto, estas salmonellas particulares no pueden sintetizar este aminoácido, que debe existir en el medio para que la proliferación bacteriana se produzca. Cuando un carcinógeno causa una mutación en el sitio donde está la mutación original His-, esta última pueden desaparecer y restablecerse su secuencia de lectura, que la convierte en His+. La progenie de la bacteria que contiene tal inversión de la mutación, puede ahora sintetizar histidina y, por tanto, proliferar en un medio que carece del aminoácido. Estas salmonellas pueden ser observables y cuantificables con facilidad, como colonias que crecen en las placas de agar.

Un problema que existe con el uso de bacterias en el análisis de mutagenicidad, deriva del hecho de que no contiene la variedad de monooxigenasas que poseen los animales superiores.

Ames ha liberado este escollo incubando los agentes que van a probarse en un sobrenadante posmitocondrial de hígado de rata.

El análisis de Ames identifica aproximadamente a 90% de los carcinógenos conocidos. Se está convirtiendo en prueba de rutina para compuestos químicos de síntesis reciente, en particular si van a introducirse en el comercio o utilizarse extensamente en la industria. Los compuestos que dan reacción positiva deben experimentar otras pruebas que incluyen la valoración de su carcinogenicidad en animales.

EL DNA ES LA MACROMOLECULA CRITICA EN CARCINOGÉNESIS:

Los hechos siguientes respaldan estas conclusiones:

1.- Las células cancerosas engendran células cancerosas, es decir, los cambios esenciales responsable del cáncer se transmiten a las células hijas. Esto es consistente con el comportamiento del DNA.

2.- Tanto la radiación como los carcinógenos químicos lesionan al DNA y son capaces de causar mutaciones en él.

3.- Muchas células tumorales muestran cromosomas anormales.

4.- Los experimentos de transferencia indican que el DNA purificado (oncogenes) de células cancerosas puede transformar células normales en células cancerosas (potenciales). Sin embargo, factores epigenéticos pueden intervenir también en la carcinogénesis.

ALGUNOS DNA y RNA VIRALES SON CARCINÓGENOS:

Los virus oncógenos contienen DNA o RNA como genoma. Aquí se describirán sólo algunas características importantes de los miembros principales de estas dos clases.

Los poliomavirus y los virus SV40 desempeñan un papel importante en el desarrollo de las ideas actuales sobre la oncogénesis viral. Los dos son pequeños (contienen un genoma de aproximadamente 5 kb) y sus genomas circulares codifican sólo 5 o 6 proteínas. Bajo ciertas circunstancias, la infección con estos virus de células apropiadas puede causar transformación maligna. Se sabe que proteínas virales específicas son factores causales. En el caso del SV40, estas proteínas (con frecuencia llamadas antígenos porque fueron detectadas por métodos inmunológicos) se conocen como T ("T mayúscula") y t (t minúscula") y en el caso del poliomavirus, se designan, T, T media y t. (La T se refiere al hecho de que la primera de estas proteínas fue identificada en un tumor).

Aún está en estudio la forma en que estas proteínas causan la transformación maligna, se sabe que los antígenos T se unen fuertemente al DNA y alteran la expresión génica. Estas proteínas muestran efectos cooperativos los cuales sugieren, que es necesario modificar más de una reacción o un proceso para la transformación.

Es un hecho conocido que algunos tipos de adenovirus causan la transformación de ciertas células animales. Hay interés considerable en el virus de Epstein-Barr, dado que en el ser humano se relaciona con el linfoma de Burkitt y con el carcinoma nasofaríngeo. El virus de la hepatitis B puede estar relacionado con algunos casos de cáncer hepático en el hombre.

Dado que una buena parte del conocimiento de los oncogenes, obtenido en años recientes surge el estudio de virus tumorales que contienen RNA información siguiente sobre oncogenes contiene referencias frecuentes a estos virus.

EN LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA OCURREN CAMBIOS MORFOLOGICOS Y BIOQUMICOS:

Cuando las células cultivadas se infectan con ciertos virus oncógenos, pueden experimentar transformación maligna.

Estos cambios afectan la forma, movilidad, adhesividad a la placa de cultivo, proliferación y un cierto número de procesos bioquímicos de las células. Se interpretan como reflejos de los procesos primarios que causan, y de los cambios secundarios que resultan de la conversión del estado normal al maligno la capacidad para equiparar aproximadamente la transformación, con la adquisición de propiedades malignas, a tenido una importancia tremenda en la investigación del cáncer . No obstante el hecho de que la célula adquieran los cambios conocidos colectivamente como transformación, no significa de manera obligada que tales células mostraran la misma propiedades biológicas que las células tumorales in vivo; las celulas deben producir tumores cuando se inyectan en un huésped animal adecuado.

Algunos cambios mostrados por células cultivadas los cuales sugieren que ha ocurrido una transformación maligna (por ejemplo después de infección por un virus oncògeno). Sin embargo, la prueba crucial que indica la malignidad es la habilidad de las células para crecer dentro de un tumor in vivo.

*alteraciones de morfología. Células transformadas tienen una forma más redondeada que las células control.

*Incremento en la densidad celular (pérdida de la inhibición de contacto de crecimiento); Células transformadas por lo general forman multicapas, mientras que las células control usualmente forman una monocapa.

*La pérdida de una dependencia de anclaje. Las células transformadas pueden crecer sin adherirse a la superficie del plato de cultivo y, por lo general, crecen en agar.

*La pérdida de la inhibición de contacto del movimiento. Las células transformadas crecen una sobre otra mientras que las células normales dejan de moverse cuando están en contacto unas con otros.

*Una variedad de cambios bioquímicos que incluyen un incremento en la velocidad de glucólisis, alteraciones de la superficie celular (por ejemplo, cambios en la composición de lucoproteínas y glucoesfingolípidos) y la secreción de ciertas proteasas.

*Alteraciones de la estructura citoesquelética como las fibras de actina.

*Disminución de los requerimientos para los factores de crecimiento, y por lo general, una secreción incrementada de ciertos factores de crecimiento dentro de su medio

LO ONCOGENESES DESEMPEÑAN UNA FUNCION CRUCIAL EN CARCINOGÉNESIS:

Los oncogenes son genes capaces de causar cáncer. Su descubrimiento ha tenido un gran impacto en la investigación de los mecanismos fundamentales de la carcinogénesis.

Originalmente fueron reconocidos como genes únicos de los virus causantes de tumores, que ocasionan el proceso de la transformación (oncogenes virales).

1.- Oncogenes del virus del sarcoma de Rous: El análisis del oncogen del virus del sarcoma de Rous y su producto, es particularmente revelador. El genoma de este retrovirus contiene cuatro genes designados gag, pol, env y src. En forma esquemática pueden mostrarse como sigue:

El gen gag codifica para los antígenos específicos del grupo del virus, pol para la transcriptasa inversa que caracteriza a los retrovirus y env para ciertas glucoproteínas de la envoltura viral. Una proteintirosina cinasa mostró ser el producto de src (es decir, el gen causante del sarcoma) que causa la transformación. Este hallazgo tiene importancia capital.

Reveló un mecanismo bioquímico específico (es decir, la fosforilación anormal de varias proteínas) que podría explicar, por lo menos en parte, la forma en que un virus tumoral puede causar los efectos pleiotrópicos (es decir, diversos) de la transformación.

Aún no se han definido las proteínas celulares críticas, cuya fosforilación anormal presuntamente conduce a la transformación. Uno de los candidatos es la vinculina, proteína encontrada en las placas de adherencia focal (estructuras que intervienen en la adhesión intercelular). La fosforilación anormal de la vinculina en las placas de adherencia focal, explicaría la conformación esférica de las células, la disminución de su adherencia al sustrato y entre una y otra.

Al parecer, ciertas enzimas glucolíticas son proteínas blanco para la proteintirosina cinasa de src; esto concuerda con la observación de que las células transformadas a menudo muestran velocidades altas, de glucólisis. El producto de src puede catalizar también la fosforilación del fosfatidilinositol a monofosfato y difosfato de fosfatidilinositol. Cuando el 4,5-bifosfato de fosfatililinositol se hidroliza por la acción de la fosfolipasa C, se liberan dos segundos mensajeros. El trifosfato de inositol y diacilglicerol. El primer compuesto media la liberación de Ca2+ de los sitios intracelulares de almacenamiento (por ejemplo, el retículo endoplásmico).

El diacil glicerol estimula la actividad de la proteína Cinasa C unida a la membrana plasmática, la cual a su vez fosforila a cierto numero de proteinas; algunas de estas pueden ser componentes de bombas de iones .

Específicamente se propone que la alcalinización leve de la célula originada por la activación de un sistema Na+/ H+ antiportador podría estimular la mitosis ; Por tanto, el producto de src puede aceptar a un gran numero de procesos celulares por su propiedad de fosforilar diversas proteinas y enzimas blancos y por estimular la vía de síntesis de los polifosfoinocìtidos .

2.-Proteintirosina cinasas en las células normales y transformadas: La observación de que el virus del sarcoma de Rous contenía una proteintirosina cinasa estimuló una abundante investigación sobre la fosforilación de la tirosina. Ahora se sabe que muchas, si no es que todas, las células normales poseen actividad de proteintirosina cinasa. La cantidad de fosfotirosina en numerosas células normales es baja, pero de ordinario se eleva en las células transformadas por un virus oncógeno que contenga una proteintirosina cinasa aunque la cantidad es todavía relativamente pequeña ( cerca de 1% de los fosfoaminoácidos totales (principalmente fofoserina, fosfotreonina y fosfotirosina) en tales células). Ciertos receptores (por ejemplo para el factor epidérmico de crecimiento, la insulina y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas) encontrados en células normales y en células transformadas, tienen actividad de proteintirosina cinasa, que se estimula en la interacción con sus ligandos. Por tanto, la enzima es importante en las células normales y en las transformadas.

3.- Oncogenes de otro retrovirus: Además de los oncogenes del virus del sarcoma de Rous, se han reconocido aproximadamente 20 oncogenes de otros retrovirus. Más o menos la mitad de los productos de estos oncogenes virales son proteínas cinasas, en su mayor parte del tipo de tirosina.

En tanto que parte de los enumerados codifican para proteína cinasa los restantes lo hacen para otras proteínas con actividad biológica de interés. El producto del gen erb-B de la eritroblastosis aviar, es una forma trunca del receptor para el factor epidérmico de crecimiento y el del oncogen sis del virus del sarcoma del simio, es una cadena B trunca del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. El producto del oncogen (fms) de un tipo de aislado viral del sarcoma del felino, es un factor estimulador de colonias de macrófagos. Por otra parte, el producto del oncogen myc, descubierto originalmente en los virus del mielocitoma de los pollos, es una proteína fijadora de DNA que puede afectar al control de la mitosis. El producto del oncogen ras de los virus del sarcoma murino se une al GTP, tiene actividad de ATPasa y, al parecer se relaciona con las proteínas que regulan la actividad de la adenilil ciclasa, enzima importante de la membrana plasmática.

4.-Protooncogenes: Un tema de interés, que surgió por el descubrimiento de los oncogenes virales, se relaciona con su origen. El uso de la hibridación de ácidos nucleicos, revela que las células normales contienen secuencias semejantes de DNA, si no es que idénticas, a las de los oncogenes virales. Así, en apariencia, los virus incorporan genes celulares en sus genomas durante su paso a través de las células. La retención de esos genes en sus genomas indica que deben conferirle una ventaja selectiva sobre los virus afectados, relacionada probablemente con la alteración de las propiedades de crecimiento de las células transformadas.

También se observa que las secuencias celulares se conservan en una extensa gama de células eucariotas lo cual sugiere que constituyen componentes importantes de las células normales. Además, las especies de RNA y las proteínas derivadas de estas secuencias normales, pueden detectarse en varias etapas de su desarrollo o de su ciclo vital. Por tanto, los genes presentes en las células normales fueron denominados Protooncogenes y se considera que sus productos efectúan actividad importante en la diferenciación normal y en otros procesos celulares.

5.- Oncogeneses de células tumorales: Los experimentos que utilizan DNA extraído de tumores también proporcionan pruebas de la existencia de oncogenes. El método usado para la identificación de esos oncogenes celulares se llama transferencia génica o transferencia de DNA. Depende del hecho de que ciertos genes presentes en tumores pueden causar la transformación de células "normales" cultivadas. El DNA se aísla de células tumorales y se agrega a las células receptoras, a menudo una línea de fibroblastos de ratón conocida como células NIH/3T3. El DNA extraído de las células tumorales se precipita con fosfato de calcio (para facilitar la endocitosis) y se agrega a las células NIH/3T3 en el cultivo de tejidos. Las células se observan al microscopio por un periodo de una a dos semanas en espera de la formación de focos de células transformadas. Si la transformación se produjo, las células NIH/3T3 cambian su morfología de una forma aplanada a esférica y proliferan en focos característicos. El procedimiento se repite varias veces utilizando DNA de las células transformadas para reducir la cantidad de DNA que se transfiere y no interviene en la transformación y facilita su identificación (por ejemplo, por la técnica de la mancha de Southern, como una sonda adecuada del gen específico implicado. Por este método se han reconocido más o menos 20 oncogenes celulares diferentes y varios de ellos están relacionados con el oncogen ras del virus del sarcoma murino. Los oncogenes celulares son idénticos a los genes normales o muestran variaciones estructurales muy pequeñas en relación a sus contrapartes normales. En el primer caso, la regulación de su expresión, puede ser normal en las células cancerosas.

Abreviaturas de los oncogenes celulares y virales: La abreviatura c-onc (oncogen celular, por ejemplo, c-ras). De igual modo, un oncogen viral se designa v-onc (oncogen viral, por ejemplo v-ras) y su protooncogen será, protooncogen v-onc (en el ejemplo, el protooncogen v-ras).

LOS PROTONCOGENES SE ACTIVAN A ONCOGENES POR DIVERSOS MECANISMOS:

Aquí se describen cinco de los mecanismos que alteran la expresión o la estructura de los protoncogenes y participan en su conversión a oncogenes. Por conveniencia, el proceso en el que la transcripción de un gen se incrementa (de cero a un valor relativamente bajo) se designará como activación. Es importante familiarizarse con los mecanismos implicados en la activación para comprender el pensamiento contemporáneo acerca de la carcinogénesis.

1.- Inserción del promotor. Ciertos retrovirus carecen de oncogenes (por ejemplo, el virus de la leucemia aviar) pero pueden causar cáncer después de un período más largo, meses en lugar de días, que el empleado por aquellos que sí contiene oncogenes. Al igual que los demás retrovirus, cuando estos virus particulares infectan las células, su transcriptasa inversa dirige la síntesis de una copia de DNA (cDNA) a partir de su genoma de RNA y el cDNA se integra en el genoma del hospedero. El cDNA de doble tira integrado se designa como un provirus. Las copias de cDNA están flanqueadas en ambos extremos por secuencias llamadas repeticiones terminales largas, semejantes a ciertos transposones ("genes saltadores") encontrados en bacterias y en vegetales. Las secuencias repetidas terminales largas al parecer tienen una función importante en el mecanismo de integración del provirus y pueden actuar como promotores de la transcripción. Por ejemplo, después de la infección de los linfocitos B de pollo por ciertos virus de la leucemia aviar, sus provirus se integran cerca del gen myc. Este se activa corriente arriba por una repetición terminal larga viral adyacente, que actúa como promotor y conduce a la transcripción del mRNa myc correspondiente y a la trasducción a su producto en esas células. Se desarrolla un tumor de células B, aunque no se conoce la función precisa de los productos del gen myc en el proceso global. Fenómenos semejantes ocurren después de la infección de diversas células con otros retrovirus.

2.- Inserción de un amplificador: En algunos casos el provirus se inserta corriente abajo del gen myc o arriba de él pero orientado en dirección contraria; de una u otra manera, el gen myc se hace activo. La activación no puede deberse a la inserción de un promotor, dado que la secuencia de éste debe quedar corriente arriba del gen cuya transcripción va a incrementar y además, la secuencia necesita estar en la dirección correcta 5’ a 3’. Por consiguiente, se infiere que las secuencias repetidas terminales largas de los retrovirus implicados están actuando como secuencias amplificadoras.

Los dos mecanismos anteriores, inserción del promotor y de un amplificador, operan comúnmente en la carcinogénesis viral. Ellos pueden clasificarse como ejemplos de mutagénesis de inserción. Es probable que también otros protoncogenes además de myc estén implicados.

3.-Translocaciones cromosómicas: Como se describe al principio, muchas células tumorales muestran anormalidades cromosómicas. Un tipo de cambio cromosómico observado en las células cancerosas es la translocación. La base de una translocación es que una fracción de un cromosoma se desprende y a continuación se une a otro cromosoma. Si a su vez el segundo cromosoma cede material al primero se dice que la translocación es "recíproca". Se han encontrado translocaciones características en diversas células tumorales. Una importante es la del cromosoma Filadelfia, en la que intervienen los cromosomas 9 y 22 y se presentan en la leucemia granulocítica crónica.

El linfoma de Burkitt es un cáncer de rápido desarrollo de los linfocitos B humanos. En ciertos casos se encuentra un ejemplo de translocación recíproca que esclarece los mecanismos de activación de oncogenes celulares potenciales. Intervienen los cromosomas 8 y 14. El segmento del cromosoma 8 que se desprende y se mueve hacia el cromosoma 14 contiene el gen myc.

Esta yuxtaposición activa la transcripción del gen myc. En apariencia, la síntesis de cantidades abundantes de la proteína fijadora del DNA codificada por el gen myc, actúa como "conductora" o "forzadora" de la conversión de las células a maligna, quizá por una modificación en la regulación de la mitosis. Este mecanismo es análogo a la inserción de un amplificador, excepto que la translocación cromosómica ( y no la integración de un provirus) es causa de la colocación del protooncogen (es decir, myc) bajo la influencia de un amplificador.

4.-Amplificación génica: En cierto número de tumores se observa un efecto de amplificación de ciertos genes. Un método para conseguir esto en los tumores, es por administración del medicamento anticanceroso metotrexato, inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa. Las células tumorales pueden volverse resistentes a este fármaco.

La base del fenómeno es que el gen para la dihidrofolato reductasa experimenta una amplificación que conduce a un incremento de la actividad de la enzima (hasta 400 veces). Los genes amplificados, que miden hasta 1000 kb de longitud o más, pueden detectarse como regiones teñidas homogeneamente en un cromosoma específico. De manera alterna, son detectados como cromosomas diminutos dobles, que son minicromosomas que carecen de centrómetros. La relación precisa de las regiones reñidas de manera homogénea con los cromosomas diminutos dobles está en investigación. Ciertos oncogenes celulares pueden amplificarse también de la misma forma y por tanto quedan activados. Existen datos que sugieren que el incremento en cantidad de los productos de ciertos oncogenes (como c-ras) causado por la amplificación de genes tomar parte en el avance de las células tumorales a un estado de mayor malignidad.

5.- Mutación en un punto: El oncogen v-ras se identificó originalmente en ciertos retrovirus murinos (es decir, de rata y de ratón). Su producto, una proteína (p21) con masa molecular de 21 kDa, parece relacionarse con las proteínas G que modulan la actividad de la adenilil ciclasa y por tanto, actúa de manera clave en las respuestas celulares a numerosas hormonas y medicamentos. Los análisis mediante secuenciación del protooncogen c-ras de células normales humanas y del oncogen c-ras de un cáncer humano de vejiga, muestran que difieren únicamente en una base, lo cual conduce a la sustitución de un aminoácido en la duodécima posición de p21. Este fascinante resultado se confirma por análisis de genes c-ras de otros tumores humanos. En cada caso los resultados fueron consistentes; el gen aislado del tumor, mostró mutación sólo en un punto, comparado con el Protooncogenes c-ras de las células normales. La posición de la mutación varia algo, de modo que se observaron sustituciones de otros aminoácidos. Al parecer, estas mutaciones en p21 afectan su conformación y disminuyen su actividad como Gtpasa. La menor actividad de la GTPasa causará estimulación crónica de la actividad de la adenilil ciclasa que normalmente es baja cuando el GDP se forma a partir del GTP.

Esta estimulación continua de la actividad de la adenilil ciclasa causa diversos efectos sobre el metabolismo celular, ejercidos por el incremento en la cantidad de cAMP que afecta las acciones de varias proteínas cinasas dependientes del cAMP. Estos fenómenos pueden inclinar el equilibrio del metabolismo celular hacia un estado que favorezca la transformación o la conserve.

COMENTARIOS GENERALES SOBRE LA ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES

De los cinco mecanismos descritos antes, los cuatro primeros (inserción del promotor, inserción de un amplificador, translocación cromosómica y amplificación génica) comprenden un incremento en la cantidad del producto de un oncogen por una transcripción mayor, pero no hay alteración en la estructura de su producto. Por tanto, es posible que la presencia de una cantidad mayor del producto de un oncogen sea suficiente para inducir a una célula hacia la malignidad. El quinto mecanismo, mutación de un solo punto, implica un cambio de en su cantidad. Estos datos sugieren que la presencia de una proteína reguladora clave, estructuralmente anormal, en una célula pueden ser también suficiente para inclinar la balanza hacia el cáncer.

Cuando se considera el papel de los oncogenes en el cáncer, es importante considerar que la activación de oncogenes no es la única vía de malignidad. Es probable que su activación, por lo menos en algunos casos, sea sólo un efecto secundario relacionado con la transformación, más que un fenómeno causal. Los cambios epigenéticos también pueden estar involucrados en ciertas instancias ya que algunos químicos que aparentemente no alteran al DNA, ahora se sabe que son carcinógenos. Sin embargo, los estudios recientes muestran que la activación de c-ras en cánceres mamarios de rata, inducidos por nitrosometilurea, se debe aparentemente a un tipo de mutación de transición G- è A específica, lo cual demuestra que es probable la intervención de los oncogenes en la tarsinogènesis química. Además, dado que sólo se administró una dòsis de nitrosomeltilurea (sin promotor), la mutación anterior puede ser un suceso importante en la etapa inicial de la carcinogénesis química. Se requiere más investigación para examinar la posible intervención de los oncogenes en los fenómenos de iniciación, promoción, progreso del tumor y metástasis.

MECANISMOS DE ACIÓN DE LOS ONCOGENES:

Hay tres mecanismos cuando menos por los que los productos de los oncogenes pueden estimular la proliferación.

Pueden actuar sobre vías intracelulares clave implicadas en el control de crecimiento, desacoplándolas de la necesidad de un estímulo exógeno. Ejemplo relevantes (descritos antes) son: el producto src que actúa como una proteína tirosina cinasa, el producto de ras que estimula la actividad de la adenilil ciclasa y el producto de myc que actúa como una proteína fijadora de DNA. Cada uno de ellos podría afectar el control de la mitosis; los dos primeros por fenómenos en los que interviene la fosforilación de proteínas reguladoras. Una falla importante en el conocimiento de la proliferación celular es lo muy poco que se sabe acerca de los aspectos moleculares de la regulación de la mitosis, inclusive en células normales. En esta situación, los adelantos en el conocimiento de los genes de ciclina y cdc (ciclo de división celular) están cambiando con rapidez. Un área importante de investigación en la actualidad es el análisis de interacciones entre los productos de ciertos oncogenes (y de genes supresores de tumor) con ciclina y proteínas relacionadas.

Los productos de los oncogenes (por ejemplo, el oncogen sis) pueden imitar la acción de un factor polipeptídico de crecimiento o imitar a un receptor ocupado por un factor de crecimiento (por ejemplo el oncogen erb-B).

En la actualidad se están definiendo otros mecanismos utilizados por oncogenes para estimular la proliferación.

LOS FACTORES POLIPEPTÍDICOS DEL CRECIMIENTO SON MITÓGENOS:

El estudio de los factores de crecimiento adquiere cada día mayor interés. Se han aislado y caracterizado parcialmente varios de ellos. Hasta hace poco, sólo se disponía de cantidades muy pequeñas de la mayor parte de los factores de crecimiento para su estudio. Sin embargo, en la actualidad se han clonado los genes de cierto número de factores, confirmando sus identidades separadas y haciendo posible disponer de cantidades adecuadas por medio de la tecnología del DNA recombinante. Los factores de crecimiento conocidos hasta la fecha actúan sobre muchos tipos diferentes de células; por ejemplo, las células sanguíneas, las del sistema nervioso, de los tejidos mesenquimatoso y epitelial.

Causan una respuesta mitógena en sus células blanco; aunque es posible que se requiera condiciones especiales para demostrarlo, como células privadas de alimento en cultivos de suero, de modo que pasen a un estado de reposo antes de ser expuestas a un factor de crecimiento. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), liberado de los gránulos alfa de las plaquetas, parece intervenir en la cicatrización normal de la herida. Es probable que sean varios los factores de crecimiento los implicados en la regulación de la diferenciación de las células precursoras para formar las diversas clases de células hematopoyéticas maduras. También existen factores inhibidores de crecimiento (por ejemplo, el factor transformador de crecimiento (TGFbeta) puede ejercer bloqueadores de la proliferación de ciertas células). Por tanto, la exposición crónica a cantidades elevadas de un factor de crecimiento o a cantidades pequeñas de un factor inhibidor del mismo podrían alterar el equilibrio de la proliferación celular.

LOS FACTORES DEL CRECIMIENTO ACTÚAN POR MEDIO DE PROCESOS ENDOCRINOS, PARACRINOS Y AUTOCRINOS:

Los factores de crecimiento pueden operar en tres formas generales: Sus efectos pueden ser endocrinos; es decir, como las hormonas, pueden sintetizarse en cualquier parte del cuerpo y pasar a la circulación para alcanzar a sus células blanco. Pueden ser paracrinos, es decir, sintetizados en ciertas células y secretados para afectar células vecinas, aunque las células sintetizadoras no se afectan porque carecen de los receptores adecuados. Algunos factores de crecimiento pueden afectar a las células que los sintetizan en un modo de acción que se conoce como autocrino. Por ejemplo, un factor puede secretarse y a continuación se adhiere a su célula de origen, siempre que dicha célula posea los receptores correctos. Como alternativa, si cierta cantidad del factor no se secreta, su presencia dentro de las células pueden estimular directamente varios proceso.

LOS FACTORES DEL CRECIMIENTO ACTÚAN SOBRE LA MITOSIS POR TANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL TRANSMEMBRANA:

Se sabe relativamente poco acerca de la forma en que operan los factores de crecimiento a nivel molecular. Al igual que las hormonas polipeptídicas.

Deben transmitir un mensaje a través de la membrana plasmática al interior de la célula (transducción transmembrana de la señal). En el caso de los factores de crecimiento, el mensaje afecta en última instancia a uno o más procesos de la mitosis. La mayor parte de los factores tienen receptores proteínicos de elevada afinidad en la membrana plasmática de las células blanco. Los genes para los receptores de muchos factores de crecimiento están clonados y se tienen construidos modelos de las estructuras de los receptores. Estos tienen segmentos cortos extendidos en la membrana y dominios exteriores y citoplásmicos de longitudes variables. Los ligandos se unen a los dominios exteriores. Se encuentra que algunos receptores (por ejemplo, para el EGF, la insulina y el PDGF) muestran actividad de proteína tirosina cinasa, reminiscencia del producto del gen v-rsc. Esta actividad de cinasa, localizada en los dominios citoplasmáticos, causa autofosforilación de la proteína receptora y también fosforila a otras proteínas blanco. Los complejos de receptor y ligando están sujetos a endocitosis es vesículas revestidas, aún no se define si los receptores recirculan a la superficie celular. Están en estudio los sucesos precisos que resultan de la señalización transmembrana y difieren entre los diversos factores. El caso de PDGF se describe como ejemplo.

Después de la exposición de las células al PDGF, la fosfolipasa C estimula y causa la hidrólisis de 4,5- bifosfato de fosfatidilinositol para formar trifosfato de inositol y diacilglicerol.

Estos dos segundos mensajeros pueden efectuar la liberación intracelular de Ca2+ y estimular la actividad de la proteína cinasa C, respectivamente y afectar así a un gran número de reacciones celulares. La hidrólisis subsiguiente del diacilglicerol por la fosfolipasa A2, que libera ácido araquidónico, puede conducir también a la producción de prostaglandinas y leucotrienos, que por sí mismo pueden ejercer numerosas actividades biológicas. La exposición de las células al PDGF puede activar con rapidez (minutos a 1 a 2 horas9 a ciertos protooncogenes (por ejemplo, myc y fos ). Parece probable que la activación de los genes, sea de protooncogenes o de genes normales, está implicada en la acción de muchos de los factores de crecimiento.

FACTORES DELCRECIMIENTO Y ONCOGENES INTERACTÚAN DE DIVERSAS MANERAS:

Los productos de varios oncogenes son factores de crecimiento o porciones de los receptores para los factores de crecimiento.

La cadena B del PDGF contiene 109 aminoácidos. Es probable que sea biológicamente activa como un homodímero, sin que intervenga la cadena a. El descubrimiento de que el gen v-sis codifica para 100 de los 109 aminoácidos de la cadena B del PDGF revela una relación directa entre los oncogenes y los factores de crecimiento.

También sugiere que la estimulación autocrina por PDGF, en sustitución a un estímulo mitógeno crónico, podría ser un factor importante en el mecanismo de transformación de las células tumorales cultivadas secretan factores de crecimiento en sus medios circundantes y que también poseen receptores para estas moléculas.

El análisis de la secuencia de v-erb-B indica que codifica para una forma trunca del receptor para el EGF, en la que se desprende gran parte del dominio exterior del receptor, pero retiene su actividad de proteína tirosina cinasa. Se considera que la forma anormal del receptor para EGF codifica por v-erb- B puede ser activa de manera continua cuando está presente en las células, simulando un receptor ocupado. Como en el caso de la estimulación autocrino del PDGF, esto produciría una señal mitógena crónica, que "conduce" a las células hacia el estado transformado.

Originalmente se consideró que el factor transformador de crecimiento (TFGbeta) era un factor de crecimiento positivo, puesto que hacía que los fibroblastos se comportarán como si estuvieran transformados. En la actualidad se sabe que el TGFbeta inhibe la proliferación de muchos tipos de células, excepto los fibroblastos. Inhibe la proliferación de las células renales de mono que los sintetizan. El TGFbeta puede activar al gen sis de los fibroblastos lo que quizá explique su efecto estimulante del crecimiento en éstas. No se ha establecido la forma en que produce sus efectos inhibidores sobre otras células (véase después genes de reparación de pareados erróneos). Hay otros datos de que ciertos genes implicados en las neoplasias codifican para productos que hacen lenta la proliferación celular y en consecuencia se denomina genes supresores de los tumores. Por tanto, el control del crecimiento celular es muy complejo y están implicados factores reguladores positivos y negativos.

RB1, UN GEN SUPRESOR DE TUMORES ESTA INVOLUCRADO EN LA GÉNESIS DE RETINOBLASTOMA:

En época reciente, se han reconocido genes diferentes a los oncogenes que intervienen de manera importante en el desarrollo de algunos tipos de cánceres. Estos son los genes supresores de tumor, llamado sen ocasiones oncogenes recesivos o antioncogenes. Operan de forma muy distinta a oncogenes, en el hecho que su inactivación (opuesto a la activación) anula ciertos mecanismos de control de la proliferación. Para comprender la función de estos genes se dispone de un modelo importante que es un tumor conocido como retinoblastoma. Este es un tumor maligno de los blastos de la retina que son células precursoras de los fotorreceptores de la retina. En 1971, Knudson sugirió que el desarrollo de los retinoblastomas dependía de dos mutaciones. Postuló que en casos hereditarios de retinoblastoma, la primera mutación se encontraba en la línea germinal y la segunda ocurría en los retinoblastos. En los casos esporádicos (no hereditarios), se consideró que en los retinoblastos ocurrían ambas mutaciones. Estas ideas se han verificado por estudios subsiguientes. El gen que intervienen en la formación de retinoblastomas (RBI) se ha aislado y secuenciado y su producto proteínico (pRB) también se ha caracterizado en forma parcial.

Los análisis de la secuencia de v-erb-B india que codifica para una forma trunca del receptor para el EGF, en la que se desprende gran parte del dominio exterior del receptor, pero retiene su actividad de proteína tirosina cinasa. Se considera que la forma anormal del receptor para EGF codificada por v-erb-B puede ser activa de manera continua cuando está presente en las células, simulando un receptor ocupado. Como en el caso de la estimulación autocrina del PDGF, esto produciría una señal mitógena crónica, que "conduce" a las células hacia el estado transformado.

Originalmente se consideró que el factor transformador de crecimiento (TGFbeta) era un factor de crecimiento positivo, puesto que hacía que los fibroblastos se comportarán como si estuvieran transformados. En la actualidad se sabe que el TGFbeta inhibe la proliferación de muchos tipos de células, excepto los fibroblastos. Inhibe la proliferación de las células renales de mano que los sintetizan. El TGFbeta puede activar al gen sis de los fibroblastos lo que quizá explique su efecto estimulante del crecimiento en éstas. No se ha establecido la forma en que produce sus efectos inhibidores sobre otras células (véase después genes de reparación de pareados erróneos). Hay otros datos de que ciertos genes implicados en las neoplasias codifican para productos que hacen lenta la proliferación celular y en consecuencia se denominan genes supresores de los tumores. Por tanto, el control de crecimiento celular es muy complejo y están implicados factores reguladores positivos y negativos.

ALGUNAS DIFERENCIAS ENTRE ONCOGNES Y GENES SUPRESORES DE TUMOR:

ALGUNAS PROPIEDADES DEL GEN RBI Y SU PRODUCTO PROTEÍNICO

El gen se localiza en el cromosoma 13q 14.

Los retinoblastomas tienen mutaciones idénticas en ambos alelos (pérdida de heterocigocidad9.

El producto proteínico (pRB) de masa molecular 110 kDa se expresa en numerosas células.

PRB es una fofoproteína nuclear cuya fosforilación es regulada en forma regurosa durante el ciclo celular.

PRB fija ciertas proteínas virales (por ejemplo, antígeno T grande de SV40), formando complejos inactivos.

El pRB puede regular la proliferación celular mediante enlace a ciertos factores de transcripción celular (por ejemplo, E2F) que están activos en la fase S, por lo que hacen más lento el ciclo celular.

EL GEN SUPRESOR DE TUMOR p53 ACTUA COMO GUARDINA DEL GENOMA:

Otro gen supresor de tumor en extremo importante es el p53, que codifica una proteína (denominada p53) de masa molecular de 53 kDa. En el cuadro se resumen algunas de las principales características de este gen y su producto. El producto proteínico, al igual que pRB, es de localización nuclear, sujeto a fosforilación-desfosforilación y enlaza ciertas proteínas virales. Al parecer p53 tiene al menos tres efectos principales: 1) Actúa como activador de transcripción para regular ciertos genes implicados en la división celular. 2) Actúa como un punto de verificación para el control del daño al DNA, por ejemplo, después de radiación ultravioleta, aumenta la actividad de p53 lo que produce inhibición de la división celular y concede tiempo para la reparación. Si la división celular prosigue sin la verificación, el daño al DNA puede replicarse e introducir mutaciones permanentes en el genoma. Por otra parte, si p53 se inactiva.

ALGUNAS PROPIEDADES DEL GEN p53 YDE SUPROUCTO PROTEÍNICO:

El gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 17.

El producto (p53) es una fosfoproteína nuclear de 53Kda.

El p53 actúa como regulador de transcripción, se presume que mediante la regulación de los genes que participan en la división celular.

El p53 enlaza varias proteínas virales (por ejemplo, antígeno T grande de SV40) para formar complejos oligoméricos inactivos.

EN NUMEROSOS TUMORES HUMANOS OCURREN CON FRECUENCIA MUTACIONES ENEL GEN p53:

Debido a los numerosos estudios de los últimos años, se conoce más acerca de la ocurrencia de mutaciones en este gen en cánceres humanos que acerca de mutaciones en cualquier otro gen. Algunos de los hallazgos.

Es evidente que en el cáncer humano ocurre una extensa variedad de mutaciones en el gen p53.

Los dinucleótidos CpG son puntos calientes para mutaciones espontáneas, que reflejan la tendencia de sus residuos 5-metilcitosina a desaminarse de manera también espontánea.

Aflatoxina B1 es un hepatocarcinógeno potente y muchos individuos, por ejemplo en ciertas partes de China y África, están expuestos a ella. Por experimentos de mutagénesis in vitro, se ha encontrado que causa en particular cambios transversales ("transversiones") G por T. Por tanto, tiene interés considerable haber encontrado que los cánceres hepáticos extraídos de pacientes en regiones donde hay exposición elevada a este carcinógeno, muestran las mismas "trasnversiones".

RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS PRINCIPALES DE MUTACIONES DEL GEN p53 ENCONTRADAS EN TUMORES HUMANOS:

Las mutaciones en el gen p53 son las alteraciones genéticas más comunes en el cáncer humano y son frecuentes en cánceres de colon, mama y pulmón.

Alrededor de 100 mutaciones diferentes se han detectado en este gen.

En general, las mutaciones se encuentran en codones altamente conservados.

El espectro de mutaciones difiere entre cánceres diferentes.

Las transcripciones que ocurren en dinocleóticos. CpG (un punto caliente) son frecuentes en neoplasias de colón, cerebro y tejido linfoide.

Las transversiones son frecuentes en cáncer de pulmón y hepático y se encuentran en gran parte en un sitio específico (mutaciones G por T en el codón 249) en ciertos carcinomas hepatocelulares, que ocurren en regiones del mundo donde la exposición a aflatoxina B1 y virus de hepatitis B es frecuente.

Un cambio semejante se ha encontrado con frecuencia en cánceres pulmonares que se relacionan con el consumo de cigarrillos y por exposición al compuesto químico Benzo(alfa) pireno. Los datos de los dos últimos incisos y de otros de clase similar indican que la determinación de tipos específicos de mutaciones (transversiones, transiciones en los dinucleóticos GpG2 etc) en genes de tumores humanos puede ayudar a revelar sus causas (por ejemplo, exposición a compuestos químicos ambientales o mutaciones espontánea). Este es un ejemplo del uso de la epidemiología molecular para señalar la causa del cáncer y contribuir a su prevención.

UN MODELO GENETICO PARA CANCER COLORRECTAL SUGIERA LA PROBABILIDAD DE QUE SE REQUIEREN MUTACIONES DE 5 O 6 GENES PARA SU DESARROLLO:

El cáncer colorrectal es una neoplasia frecuente; en EUA ocurren alrededor de 150 000 al año. Junto con cáncer pulmonar y mamaria, constituye cerca de 40% de todas las neoplasias humanos. Al parecer, la mayor parte de los cáncer colorrectales surge de tumores benignos llamados adenomas. Es posible obtener especímenes de personas con tejidos colorrectal normal, de adenomas de tamaño variable, de cáncer colorrectal y de cáncer colorrectal metastásico, éstos pueden compararse en cuanto a parámetros como cariotipos cromosómicos, oncogenes, genes supresores de tumor y grado de metilación del DNA.

LA MALIGNIDAD DE LAS CÉLULAS TUMORALES TIENDE A PROGRESAR:

Una vea que una célula se convierte en célula tumoral, la composición y el comportamiento de su progenie no permanecen estáticos. En vez de ello, tienden al aumento de su malignidad. Esta se manifiesta por incremento anormal de los cariotipos, aumento de las velocidades de crecimiento e incremento de la tendencia a invadir y formar metástasis. Al parecer, el importante fenómeno de progresión refleja una inestabilidad fundamental del genoma de las células tumorales. Parece probable que las mutaciones en los genes de reparación del DNA participan en este fenómeno mediante la creación de un fenotipo mutador.

Es importante distinguir los perfiles bioquímicos de las células recién transformadas, de aquellas células tumorales altamente malignas de crecimiento rápido.

CAMBIOS QUIMICOS FRECUENTES EN CÉLULAS TUMORALES DE CRECIMIENTO RAPIDO:

Incremento en la actividad de la ribonucleótido reductasa.

Aumento en la síntesis de RNA y DNA.

Disminución del catabolismo de las pirimidinas.

Tasas altas de glucólisis aerobia y anaerobia.

Alteraciones en los perfiles de las lisoenzimas, a menudo tienen un patrón fetal.

Síntesis de proteínas fetales (por ejemplo, antígeno carcino embrionario).

Pérdida de funciones bioquímicas diferenciadas (por ejemplo, disminución de la síntesis de proteínas especializadas.

Síntesis inapropiada de ciertos factores de crecimiento y de hormonas.

LOS MEDICAMENTOS USADOS EN QUMIOTERAPIA DEL CÁNCER ACTUAN EN NUMEROSOS SITIOS BIOQUIMICOS:

La cirugía, radioterapia y quimoterapia son las modalidades principales usadas para trata pacientes con cáncer. El desarrollo de fármacos anticáncer es de muchas maneras, igual que en otras numerosas áreas de la medicina, un ejercicio de bioquímica aplicada. El problema consiste en preparar medicamentos ( productos naturales o sintéticos) que destruyan células cancerosas en forma eficaz, pero no demasiado tóxicos para las células normales. Dado que, la división celular incontenible es una característica que tipifica a numerosos tumores malignos, muchos de estos fármacos se usan debido a que inhiben la síntesis de DNA. Por esta razón, tienen también probabilidad de lesionar tejidos normales cuyas células se dividen en forma continua (por ejemplo, intestino y médula ósea).

La fracción proliferante (porcentaje de células de un tumor que está de manera constante en ciclos) es un concepto importante en la quimioterapia del cáncer; tumores con fracción proliferante elevada son, por lo general, más sensibles a quimioterapia que las células que están en reposo en la fase G0 del ciclo. Es útil clasificar los mecanismos anticancerígenos como específicos del ciclo celular (CCS) o no como específicos del ciclo celular (CCS) o no específicos del ciclo celular (CCNS). Los primeros ( que incluyen metotrexato, fluorouracilo y citarabina) actúan sobre células en multiplicación, en tanto que los últimos (por ejemplo, agentes alquilantes y cispaltino) actúan sin relación con el estado de proliferación. Los fármacos CCS pueden subdividirse en específicos de fase (por ejemplo, medicamentos que actúan en la fase S del ciclo (citarabina) o en la fase G2_M (bleomicina). En toda terapeútica de cáncer, es vital diagnosticar y tratar el tumor pronto; de otro modo, la masa tumoral puede ser demasiado grande para que el tratamiento tenga éxito. Durante la terapéutica, es deseable eliminar todas las células clonogénicas, es deseable eliminar todas las células clonogénicas ("Células precursoras de tumor"), dado que tienen el potencial para multiplicarse en forma ilimitada. En general, la terapéutica de dosis altas intermitentes tiene más probabilidad de lograr esto que un tratamiento continua condossi bajas, debido a que expone las células tumorales a concentraciones más altas del fármaco usado a la quimioterapia combinada (combinación de 3 ó 4 medicamentos) ha probado su éxito en varios cánceres, debido a que los compuestos actúan en forma sinérgica, el comienzo de la resistencia puede retardarse y con frecuencia su toxicidad es menor.

LA GLUCOPROTEINA P TIENE UNA FUNCION IMPOTANTE EN LA RESISTENCIA A MULTIMEDICAMENTOS EN LA QUIMOTERAPIA DEL CÁNCER:

Un problema mayor en la quimoterapia del cáncer es el desarrollo de resistencia a los fármacos usados. Aunque en un principio los medicamentos son eficaces, a menudo después de un tiempo (por ejemplo , varios meses), las células tumorales desarrollan mecanismos que los vuelve ineficaces (resistencia adquirida).

La resistencia puede ser también intrínseca; es decir, un medicamento determinado nunca es eficaz sobre las células objetivo. Por ejemplo, varias bacterias son sensibles a penicilina debido a que ésta inhibe reacciones bioquímicas específicas de la síntesis de su paredes celulares; por tanto, estas células carecen del sitio blanco de la acción de la penicilina. Otras explicaciones.

Es probable que sean resistentes no sólo al medicamento sino también a otros compuestos anticancerosos cuya estructura no se relación. Por ejemplo, si las células tumorales desarrollan resistencia a metotrexato, se encuentra que también lo son a antibióticos antitumorales como doxorrubicina y a compuestos vegetales como vincristina.

Esto se cono e como resistencia multifarmacológica y tiene importancia extrema debido a que su desarrollo es causa frecuente del fracaso de la quimioterapia, de manera común durante el tratamiento del cáncer.

Se está haciendo un esfuerzo importante por preparar inhibidores de glucoproteína P; el uso de medicamentos como verapamil y ciclosporina (quimiosensibilizadores) promete. La glucoproteína P debe tener funciones fisiológicas, dado que existe en órganos normales como riñón e intestino; es posible que intervengan en la excreción de compuestos con potencial tóxico de las células de esos órganos.

LA METÁSTASIS ES LA PROPIEDAD MÁS PELIGROSA DE LAS CÉLULAS TUMORALES:

La metástasis es la diseminación de las células cancerosas desde un sitio primario de origen a otros tejidos donde proliferan como tumores secundarios y este es el principal problema presentado por la enfermedad. La metástasis es un fenómeno complejo par ser analizado en el ser humano y el conocimiento de sus bases bioquímicas está bastante restringido. Debi9do a que refleja una falla en la interacción de célula a célula.

Algunos cambios detectados en las superficies de las células malignas

Alteraciones de la permeabilidad

Trastornos en las propiedades del transporte

Disminución de la adhesividad

Incremento en su capacidad de aglutinación por varias lectinas

Alteración de la carga de superficie

Modificación de las cadenas de oligosacáridos de las glucoproteínas.

Cambios de sus constituyentes glucolipídicos

Otra área relacionada con metástasis se refiere al suministro de sangre a los tumores. Folkman demostró que el crecimiento tumoral progresivo depende de la angiogénesis. Las células tumorales pueden secretar factores de crecimiento angiongenético, como factor básico de proliferación de fibroblastos y ácido (aFGF), que promueven la multiplicación de células endoteliales y la formación de capilares nuevos. Esto hace surgir la fascinante posibilidad de idear medicamentos que destruyan los tumores por inhibición específica del crecimiento de sus vasos sanguíneos, sin afectar a sus equivalentes normales.

LAS PRUEBAS BIOQUÍJICAS DE LABORATORIO SON ESENCIALES EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CÁNCER:

Las pruebas bioquímicas de laboratorio colaboran al manejo de pacientes con cáncer. Muchos cánceres se relacionan con la producción anormal de enzimas, proteínas y hormonas, que puede medirse en plasma o suero. Estas moléculas se conocen con marcadores tumorales. La medición de algunos marcadores tumorales es ahora una parte integral del tratamiento de ciertos tipos de cáncer. Las aplicaciones de los marcadores tumorales en el diagnóstico y tratamiento del cáncer. Del estudio de los marcadores han surgido tres conclusiones importantes. Ningún marcador único es útil para todos los tipos de cáncer o para todos los pacientes con un tipo dado de cáncer. Por esta razón, en ocasiones es ventajoso el uso de una panoplia de marcadores tumorales. 2) Los marcadores se detectan con más frecuencia en las etapas avanzadas de cáncer más que en etapas incipientes, cuando podrían ser más útiles. 3) De los usos de marcadores, el éxito mayor se obtiene en el seguimiento de las respuestas a la terapéutica y en la detección temprana de recidivas.

MARCADORES DE TUMOR ÚTILES EN CLÍNICA:

Detección : Investigación en personas asintomáticas

Diagnóstico: Diferenciación de trastornos malignos de benignos

Vigilancia: Predicción del efecto del tratamiento y detección de cáncer recidivante

Etapa: Definición del grado de la enfermedad

Localización: Exploración nuclear de anticuerpos radiactivos inyectados

Terapéuticas : Fármacos citotóxicos dirigidos a células que contienen mercadores.

VIAS DE DISEMINACIÓN:

La siembra directa de cavidades o superficies orgánicas.

La diseminación linfática

La diseminación hematógena.

Aunque en teoría, puede producirse un trasplante directo de células tumorales, por ejemplo por un instrumento quirúrgico, se trata de una posibilidad extraordinariamente rara y que, en cualquier caso, supone una forma artificial de diseminación que no se tomará aquí en consideración. Se describirán por separado cada una de las tres vías señaladas.

Siembra de cavidades y superficies orgánicas. Puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetre en un "campo abierto" natural. En la mayoría de los casos, la cavidad afecta a es la peritoneal, pero puede suceder en cualquier otra (pleural, pericárdica, sub aracnodea o articular). Estas siembras son especialmente características de los carcinomas de ovario, en los que no es infrecuente ver que todas las superficies peritoneales están cubiertas por una gruesa capa de células cancerosas. Debe señalarse que estas células pueden quedar confinadas a la superficie de la cubierta de las vísceras abdominales sin infiltrarlas. A veces, los carcinomas secretores de moco de los ovarios o del apéndice ocupan la cavidad peritoneal formando una masa gelatinosa que recibe el nombre de pseudomixoma peritoneal.

Diseminación linfática: El transporte por los vasos linfáticos es la vía más frecuente de diseminación inicial de los carcinomas, aunque conviene recordar que los sarcomas también pueden utilizar dicha vía. No debe hacerse mucho hincapié en la diseminación linfática como propia de los carcinomas y de la hematógena como propia de los sarcomas ya que, en último término, existen numerosas relaciones entre los sistemas vascular y linfático. El patrón de afectación linfática sigue la vía natural de drenaje. Por ejemplo, como los carcinomas de mama suelen originarse en el cuadrante superior externo, tienen a ocupar, en primer lugar, los ganglios linfáticos axilares. Los cánceres del cuadrante interno pueden drenar hacia los linfáticos tributarios de los ganglios internos del tórax de las cadenas de la arteria mamaria interna. A partir de ahí, pueden ocupar también los ganglios infra y supraclaviculares. Los carcinomas broncogénicos que nacen en los bronquios principales metastatizan primero a los ganglios perihiliares, traqueobronquiales y mediastínicos. Sin embargo, a veces los ganglios linfáticos locales son eludios ("metástasis en salto") a causar de anastomosis entre venas y linfáticos, o porque la inflamación o la radiación han bloqueado los vasos linfáticos.

En muchos casos, los ganglios linfáticos regionales actúan como eficaces barreras que dificultan la diseminación del tumor a zonas más lejanas, al menos durante un tiempo. Es probable que las células, una vez detenidas en el ganglio, puedan ser destruidas, quizá mediante una respuesta inmunitaria específica frente al tumor. A menudo, el drenaje de las células, de los antígenos tumores, o de ambos, provoca cambios en los ganglios. Por tanto, el aumento de tamaño de éstos puede deberse a: 1) la diseminación y el crecimiento de las células cancerosas, o 2) una hiperplasia folicular reactiva. En consecuencia, conviene recordar que la presencia de adenopatías en la proximidad de un cáncer no significa necesariamente que la lesión primaria haya metastatizado.

Diseminación hematógena. Esta vía es típica de los sarcomas, aunque también es utilizada por los carcinomas. Las arterias, de paredes más gruesas, resisten la infiltración mejor que las venas. No obstante, puede haber extensión por vía arterial cuando las células tumorales pasan a través de los capilares o de los cortocircuitos arteriovenosos pulmonares, o cuando las propias metástasis pulmonares dan lugar a nuevos émbolos tumorales. En estos casos de diseminación arterial, el patrón de distribución de las metástasis depende de varios factores. Cuando la diseminación es venosa, las células que alcanzan la sangre siguen el flujo venoso, que drena el lugar donde asienta la neoplasia. Como es lógico, los órganos más frecuentemente afectados por este tipo de diseminación hematógena son el hígado y los pulmones. Todo el lecho portal drena en el hígado y el general llega a los pulmones desde las cavas. Los cánceres originados en lugares muy próximos a la columna vertebral suelen embolizar a través del plexo paravertebral, lo que probablemente justifica la frecuente afectación metastásica de las vértebras en los casos de carcinomas de tiroides y próstata.

Algunos cánceres muestran propensión a infiltrar las venas. El carcinoma renal suele invadir las ramas de la arteria renal y a continuación, la propia vena renal, para crecer de manera serpinginosa hacia arriba por la vena cava, lo que hace que en ocasiones alcance el lado derecho del corazón. Los hepatocarcinomas suelen infiltrar las raicillas de la porta y de las venas suprahepáticas, creciendo dentro de ellas hacia los vasos de mayor calibre. Es curioso que estos crecimientos intravenosos no vayan siempre acompañados de amplias diseminaciones. El hallazgo histológico de infiltración de los vasos pequeños en un tumor primitivo constituye, como es lógico, un signo ominoso. Sin embargo, haya que tener cuidado al interpretar estos hallazgos ya que, por razones que se expondrán más adelante, no indican el desarrollo inevitable de metástasis.

Se resumen los criterios diferenciales expuestos en esta revisión de las características específicas de los tumores malignos y benignos. Con estos antecedentes sobre la estructura y comportamiento de las neoplasias, se puede abordar ahora el origen de los tumores, primero según lo aprendido gracias a la epidemiología de cáncer y luego, con la base molecular de la transformación.