La situación con respecto a las pacientes portadoras de tumores esporádicos es todavía incierta. Son poco los estudios que se han dedicado a este tema, y con tendencia a analizar pacientes jóvenes. En este grupo se ha descrito un grupo de mutaciones germinales entre 5,7% y 13%, lo que delimita un subgrupo de pacientes que, tras el análisis genético, pasarían a ser enfermas con cánceres familiares. La causa de la diferente penetrancia de estas mutaciones, si es que están relacionadas con el fenotipo tumoral, no están aclaradas, barajándose algunas teorías como la que propugna la existencia de otros factores modificadores de la expresión de determinadas alteraciones genéticas implicadas en el desarrollo de un tumor.
La necesidad de encontrar mejores pautas de tratamiento, ha motivado el que muchos parámetros moleculares de los tumores, incluidos los genéticos, sean estudiados desde el punto de vista de su utilidad como factores pronósticos, ayudando a delimitar grupos de pacientes con características más uniformes y tributarias de estrategias de tratamiento más específicas. En cáncer de mama y ovario, en relación con el gen BRCA1 y su región cromosomita, se han descrito algunas correlaciones clínicas y patológicas significativas. Así, perdidas alélicas en la región 17q21, se han asociado con mayor tamaño tumoral, alto grado histológico y una mayor tasa de recurrencia tras quimioterapia adyuvante. En pacientes portadoras de mutaciones se han realizado estudios comparativos con datos clínicos patológicos, habiéndose detectado también, un alto grado histológico en portadoras. Estudios aportando información sobre la supervivencia de ambos grupos y otros en los que esta puede verse aumentada o disminuida. La explicación de este comportamiento podría llegar cuando se conozca con más exactitud, los mecanismos funcionales de la proteína codificada por ese gen.
Un hecho que crea dudas sobre la posible relación patogénica de estas mutaciones germinales con el cáncer de mama, es el que no se haya encontrado mutaciones somáticas en estos tumores hasta la actualidad, habiéndose descrito de forma ocasional en cáncer de ovario. Esta ausencia de mutaciones puntuales de BRCA1 en el tejido tumoral podría ser un iniciador de que estas mutaciones no son un evento significativo en el proceso de desdiferenciacion celular del cáncer de mama y que la presencia de mutaciones germinales en un alelo, incluso en aquellos casos en los que el otro alelo este delecionado, no sea la única causa patogénica del tumor, y que otros genes de su misma región cromosómica pudieran estar implicados en ella.
Desde el punto de vista funcional, la proteína de 1863 aminoácidos codificada por el BRCA1 se expresa en células con alta tasa de proliferaciones y en vías de diferenciación, como ocurre durante la pubertad y el embarazo tras la estimulación con estrógenos y progesterona, y también se requiere durante el desarrollo embrionario del ratón. Se le han atribuido propiedades como factor de trascripción, si bien su localización celular exacta no esta completamente aclarada, siendo una posibilidad, dado su gran tamaño, que pueda tener mas de una función y secundariamente mas de una localización. También se ha demostrado que la incorporación, mediada por un retrovirus, de la secuencia no mutada del gen en cultivos celulares de cáncer de mama y ovario, inhibe el crecimiento tumoral de dichas células al mismo tiempo que revierte su fenotipo tumoral, no ocurriendo lo mismo en otras líneas de células tumorales y normales. Otro mecanismo funcional en el que parece estar implicada la proteína del BRCA1, es en el de mantener la integridad de la recombinaciones mitótica y meiotica; así como intervenir en los procesos de reparación de la doble hebra de ADN. Para realizar esta función, BRCA1 interacciona con la proteína Rad 51, proteína humana homologa a la Rec A bacteriana, y encargada del control de la recombinación y reparación del ADN. Se han demostrado estas interacciones funcionales entre BRCA1 y Rad 51, los residuos aminoaciditos que establecen los dominios de unión entre ambas proteínas, y su localización nuclear focal, al menos durante la fase S del ciclo celular. Todo esto sugiere un papel para BRCA1 en el control de la recombinación y en la integridad del genoma, mecanismos de actuación similares a los descritos para los productos codificados de los genes supresores. Posteriormente se han conocido más datos sobre la función de BRCA1. Como gen supresor de tumores, al descubrirse que BRCA1 transactiva la expresión de p2 WAF1/CIP1, un inhibidor de quinasa ciclino dependientes, de una forma independiente de p53, siendo capaz de parar el ciclo celular en la fase S, igual que llevan a cabo otros reguladores del ciclo celular en presencia de daño del ADN, dando así lugar a la reparación del mismo.
BRCA2
La existencia de familias no ligadas al 17q21, pero que epidemiológicamente se correspondían con un patrón de herencia mendeliana mediada por un solo gen e predisposición al cáncer de mama, el gen BRCA2, en un intervalo de 6 cm. en la región 13q12-13. Una vez que los marcadores ligados son identificados sus posiciones relativas con respecto al gen buscado son determinadas por la frecuencia de recombinación. Así se acoto la región a un intervalo de 600 Kb alrededor del locus D13S171, en un cáncer de páncreas en 1995, fue decisivo para clonar el gen. Un año mas tarde se publico el 60% de su secuencia, y unos meses mas tarde su secuencia completa, tratándose igualmente de otro gen de gran tamaño.
El gen BRCA2, con una secuencia genómica de 11385 pb distribuidas en 27 exones ( 26 codificantes), se extiende en aproximadamente 70 Kb de ADN genómico. El exón 11 es el de mayor tamaño llegando a tener casi 5 Kb. Tiene una zona rica en secuencias CpG en la región 5´, sugiriendo que podría tener una función reguladora asociada normalmente a esta islas CpG. Al contrario que los demás genes humanos, su secuencia codificante es muy rica en AT, No se le conoce homología en otro gen. Estudios preliminares en ligamiento sugirieron que mutaciones en este gen conferían alto riesgo en cáncer de mama y riesgo moderado de ovario, y que estaba asociado a cáncer de mama en el varón. Se estimaba tras estos estudios que BRCA2 podría ser responsable del fenotipo tumoral en el 35% de las familias con síndrome de cáncer de mama y ovario no relacionado con BRCA1. Cuando se realizaron estudios genéticos en estas familias, se observo una prevalencia de mutaciones en línea germinal del 10%, y otros trabajos no encontraron ninguna mutación entre sus familias, llegando a la conclusión de que el riesgo estimado para BRCA" se había sobrevalorado. Los estudios realizados en familias con carcinoma de ovario también objetivaron tasas bajas de mutaciones de alrededor del 4%.
Las mutaciones en línea germinal encontradas en cáncer esporádico de mama y ovario están muy por debajo de lo esperado, destacando también que las mutaciones somáticas son excepcionales, al igual que ocurre con BRCA1. BRCA2 también se ha relacionado con el cáncer de mama en el varón, aunque sea poco frecuente en la población masculina, representando el 1% de los canceres de hombre. También se lo asocia a cáncer de próstata, páncreas, esófago, estomago, uréter y cerviz.
Hasta la actualidad se han descrito más de 100 mutaciones diferentes, distribuidas a lo largo del gen. Más del 90% son pequeñas delusiones que generan una proteína truncada, lo que implica que inactivan su función biológica. Esta patrón de mutación esta en concordancia con la idea de que BRCA2 es un gen supresor de tumores y requieren su inactivación para contribuir a la ontogénesis. También hay descritas algunas mutaciones sin sentido, inserciones, mutaciones silenciosas, y fallos en el splicing del ARNm. Una alteración curiosa, es que un codon deparada, que provoca la pérdida de los 93 últimos aminoácidos, fue inicialmente descrito como mutación, y posteriormente se observo que era un polimorfismo.
De entre todas las cosas las mutaciones descritas, hay algunas que aparecen con una frecuencia muy alta dentro de una población concreta. Así, tenemos la mutación 6174delT que aparece con una frecuencia del 1& en la población judía Askenazi. Otro caso es la mutación 999del5 en la población de Islandia. El hecho de que estas mutaciones sea tan frecuentes, hace pensar de que se trata de una región genomita con una alta tasa de mutabilidad, o que tienen un origen en común.
Observando las diferentes formas de manifestación de la enfermada denlos portadores, se piensa que el gen BRCA2 es un gen de baja penetrancia. En una misma familia, una mutación puede ir asociada a diferentes fenotipos de cáncer, lo que hace que otros factores genéticos o medioambientales son los que modifican la expresión del gen, asociados a diferentes riesgos para desarrollar la enfermedad. La proteína codificada por BRCA2 es de 3418 aminoácidos, casi el doble que la de BRCA1, y no presenta similitud con ninguna otra, sin embargo, su expresión es muy similar a la de BRCA1. Se expresa en células epiteliales de mama, placenta, testículo, timo, y en menor cuantía en pulmón, ovario y bazo. En células epiteliales de mamas normales y tumorales, el gen se expresa al final de la fase G1 y durante la fase S, igual que BRCA1, sugiriendo que son dos genes que actúan durante el crecimiento celular, , por lo que podrían tener un papel en el control de la proliferación celular y garantizar la fidelidad de la duplicación del ADN.
Una proteína funcional de BRCA2, a través de su proteína codificada, igual que BRCA1, es su asociación con la proteína Rad51, homologa a la proteína bacteriana RecA e implicada en regular la recombinación y la reparación del ADN, tanto en células mitóticas como en meióticas.
FUNCIONES CONOCIDAS DE AMBOS GENES
Las funciones concretas que estos genes desarrollan a través de sus proteínas codificadas no están completamente aclaradas, si bien podemos comentar algunas conocidas. Durante la proliferación y diferenciación celular, la regulación de la expresión de ambos genes está coordinada, y responde a la presencia de estrógenos pero no de progesterona, aunque se trata de una inducción indirecta a través de una proteína aún desconocida. La similitud de fenotipos entre BRCA1 y BRCA2 y la presencia de dominios de unión a Rad51, sugiere que estos dos genes puedan actuar conjuntamente unidos a Rad51. Además, los embriones de ratón BRCA2-/- y Rad51-/- presentan un aumento de sensibilidad a las radiaciones, lo que implica a estas proteínas directamente en la reparación de ADN. Ambas proteínas tienen un dominio que puede funcionar como activador de la transcripción, y junto con la demostración de que BRCA1 se puede asociar a una ARN polimerasa tipo 11, sugiere que ambas proteínas podrían estar también implicadas en la regulación de la transcripción.
En las evidencias actuales podríamos asumir que aunque la función de estos genes no sea la de genes supresores de tumores, parecen estar implicados en el mantenimiento de la integridad del genoma. La pérdida de estos genes podría llevar indirectamente a la aparición de mutaciones o a la activación inapropiada de oncogenes. Por otra parte, la pérdida de la integridad del genoma, podría acarrear daño en el ADN y en la activación de los Check Point del ciclo celular, y de la vía de P53. En apoyo de esta teoría está la observación de que una alta proporción de tumores de mama y ovario de pacientes portadoras de mutaciones de BRCA1, tenían mutaciones en P53. Esto podría indicar que la pérdida de función de P53 puede ser un prerrequisito para la diferenciación tumoral de células BRCA1 y BRCA2 deficientes.
Con respecto a la utilidad terapéutica de estos genes, podrían estar implicados a través de dos vías diferentes: a) como colaboradores de la acción de la quimioterapia, con función en la apoptosis. Una de las finalidades de la quimioterapia es provocar que las células tumorales entren en apoptosis, y para hacerlo más efectivo, las células deben tener íntegra esta ruta, sin mutaciones que pudiesen generar resistencia al tratamiento y b) como agentes capaces de revertir el fenotipo tumoral, cuando su función perdida es restaurada en las células tumorales, con terapia génica para BRCA1. No se ha realizado, hasta la actualidad, ningún ensayo clínico en humanos para aportar BRCA2 íntegro a las células tumorales supuestamente deficitarias.
OTROS GENES RELACIONADOS
Otros genes asociados son el gen de la ataxia telangiectasia (AT), situado en el cromosoma 11q23.1 y el oncogen H-RAS1, localizado en el cromosoma 11p15.5. El incremento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en portadoras de mutación en AT, se estima que es del 8%, y lo confiere aumentando la sensibilidad a las radiaciones. Por el contrario, H-RAS1 parece estar asociado a cáncer de mama y ovario, cuando uno de sus alelos se comporta de forma inestable. Los genes reparadores, supuestamente relacionados con el cáncer colorrectal hereditario no poliposo (HNPCC), hMSH2, hMLH1, hPMS1 y hPMS2, incrementan el riesgo de tumores de ovario. Uno de los últimos genes relacionados es un gen supresor de tumores, responsable de la enfermedad de Cowden, y que se clonó a principios de 1997 en el cromosoma 10q23.3: el gen PTEN/MMAC1. Este gen se encuentra mutado en un 4% de los cánceres de mama y se cree que puede jugar un papel importante en la cohesión de los diferentes tipos celulares de un órgano. Se piensa que deben existir otros genes responsables que justifiquen el resto de los cánceres familiares que no están ligados ni a BRCA1 ni a BRCA2 y que tampoco se explican con las escasas mutaciones en línea germinal en los genes arriba mencionados.
CONCLUSIONES
El comportamiento biológico del cáncer de mama, a pesar de todos los factores pronósticos tanto clínicos como patológicos y moleculares, continúa siendo impredecible. En la actualidad, se puede considerar como una enfermedad controlable pero difícilmente curable, de ahí que los esfuerzos para mejorar la actual situación deban continuar.
La gran expectativa con la identificación de estos genes de predisposición para cáncer de mama y ovario, no se ha visto respaldada con el paso del tiempo, debido tanto a las características estructurales de los propios genes como a otras epidemiológicas de las poblaciones de riesgo. Una limitación es su escasa prevalencia, ya que su presencia sólo se registra en un pequeño porcentaje de las familias seleccionadas como de riesgo clínico-epidemiológico, considerándose estas a su vez alrededor del 10% de todos los casos de cáncer de mama. En el momento actual, puede asumirse que en nuestro medio la mayoría de las familias con síndrome de cáncer de mama no van a tener relación con los genes BRCA1 y BRCA2. Este último, desde su clonación en 1995, ha presentado una menor prevalencia, tanto en enfermas familiares como en pacientes jóvenes con tumores esporádicos, lo que ha servido para que algunos autores propongan que debería ser clasificado dentro de la familia de genes de baja penetrancia en relación con el cáncer.*
Otra característica de estos genes que añade incertidumbre a su comportamiento, es la estimación del riesgo de desarrollar la enfermedad en portadoras. En términos genéticos, el riesgo epidemiológico significa la capacidad que una determinada alteración genética tiene para producir un rasgo fenotípico, en este caso un cáncer de mama, resultado de su propia pérdida funcional en interacción con otros factores o modificadores de esta pérdida.
La posibilidad de identificar portadores de mutaciones en los genes de predisposición para el cáncer de mama, plantea nuevos aspectos éticos, legales y psicológicos a la hora de realizar tests genéticos. Desde un punto de vista ético, la finalidad con las que se deben plantear estas pruebas ha de ser la de ofrecer a la población una ayuda en la prevención de la enfermedad, así como la de incrementar el conocimiento científico. Su planteamiento debe estar basado en el principio de libertad de elección, el de inocuidad del procedimiento y el de confidencialidad. Legalmente hay que evitar que aquellas personas que resulten portadoras, se vean sometidas a discriminaciones sociales al mismo tiempo que se garantiza su derecho a la intimidad. El saberse miembro de una familia de riesgo, conocer que existe la posibilidad de los tests genéticos, enfrentarse a una información real y científica sobre los mismos y asumir los resultados de la prueba, son acontecimientos capaces de alterar el equilibrio emocional de una persona. Poder contar con equipos multidisciplinarios de profesionales que aporten soluciones a esta compleja problemática, es de gran ayuda en este campo.
Se ha observado que en el cáncer de mama, con respecto al consejo genético, algunos miembros pueden desarrollar depresión o fases de desesperación ante la expectativa de los resultados del test genético. Esto lleva consigo alteraciones en la percepción de la propia persona y en la sensación de bienestar. Aparece el problema de la propia imagen corporal en aquellas mujeres que tras conocerse portadoras se plantean una cirugía preventiva. En el caso de ser progenitor, aparecen sentimientos de culpabilidad, por el hecho de la transmisión pasiva e involuntaria de la transmisión genética.
El grupo de mujeres identificadas como portadoras, deberían formar parte de protocolos en los que se monitorice muy estrechamente el posible desarrollo del cáncer y deben ser informadas acerca de la eventualidad de hacer el diagnóstico de cáncer en estadio avanzado y con menos posibilidades de que responda al tratamiento, en base a la propia biología del tumor. Por otra parte, las mujeres que resulten no portadoras de mutaciones también deben ser informadas de que este hallazgo no las hace impunes al desarrollo de un cáncer de mama y de que su riesgo es similar al del resto de las mujeres de su entorno geográfico, de tal forma que han de seguir las pautas de chequeo establecidas en su comunidad. Un método discutido para disminuir el riesgo, es la mastectomía profiláctica. En un estudio realizado para conocer su influencia sobre la supervivencia de las portadoras, en la que se comparaba la mastectomía profiláctica con pacientes no operadas y en seguimiento radiológico, se estimó hacia los 30 años que se ganaba una expectativa de vida de entre 2,9 y 5,3 años para la mastectomía, pero estas cifras declinaban con la edad al tiempo de la cirugía, de tal forma que esta diferencia para una edad de 60 años prácticamente desaparecía.
Las familias de riesgo a estudiar con síndrome de cáncer de mama y ovario, familias que podrían resultar relacionadas con los genes BRCA1 y BRCA2, serían aquellas que presentaran como mínimo dos o más casos de cáncer de mama y uno de ovario; 3 miembros diagnosticados de cáncer de mama antes de los 50 años; o parejas de hermanas con cáncer de mama, de ovario o ambos, todas antes de los 50 años.
Predecir el futuro de los tests genéticos para el cáncer de mama, significa analizar dos opciones posibles: caída en el abandono, si la comunidad científica y administrativa no es capaz de optimizar las deficiencias ya apuntadas; o bien su utilización para ofrecer una ayuda real, identificando grupos de riesgo en la población que podrían beneficiarse de la prevención de la enfermedad, entrando así en una dimensión diferente al de la medicina lesional, ahora en práctica, para entrar en otra aproximación a la enfermedad que es la ya acuñada medicina predictiva.
BIBLIOGRAFÍA
• "Evaluación de los factores pronósticos en cáncer de mama". Esther Aguilar y col., Servicio de Obstetricia y Ginecología Htal Universitario de Terragona. (2001)
• "Patrones genéticos de predisposición en ca. de mama" Astrid Margossian y Marina Margossian, Sociedad argentina de Mastología. (2001)
• "Valor pronóstico de los factores clínicos e inmunohistoquímicos del carcinoma ductal infiltrante de cáncer de mama". Louredo Méndez, Angel Martín. Tesis doctoral, Universidad Complutense de Madrid. (2004)
• "Beta catenina y P caderina", marcadores pronósticos en pacientes con cáncer de mama. Mariel Faney col. Del Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo (2007)
• Patología estructural y funcional. Cotran, Kumar, Collins 6ª edición. 2000
• "Hacia la clasificación molecular del cáncer de mama" José López García-Asenjo y col. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico San Carlos. Madrid (2006)
• "Factores pronósticos y predictivos en cáncer de mama temprano". M. A. Dominguez y col. Servicio de Oncología. Htal de Navarra. Pamplona. (2006)
• Principios de Medicina Interna. Harrison. 14ª edición, 1998
• "Factores pronósticos en cáncer de mama". M. Muñoz, X. Caparrós. 2007
Autor:
Diego Lange
Argentina
2007
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