Factores pronósticos moleculares del cáncer de mama

1. Introducción
2. Genes de predisposición
4. Funciones conocidas de ambos genes
5. Otros genes relacionados
6. Conclusiones
7. Bibliografía

INTRODUCCIÓN

En la era biotecnológica, se busca analizar el genoma para la etiología de las enfermedades. El mayor evento en la genética del cáncer de mama fue el descubrimiento del cáncer de mama  familiar relacionado al cromosoma 17 q21 en 1990 por Mary Claire King y colegas.

Esto permitió su identificación y clonación del gen BRCA1 en 1994, y a continuación el descubrimiento del segundo gen implicado en la susceptibilidad al cáncer da mama, el BRCA2. Este descubrimiento delimita dos eras: la vieja era de nociones primitivas sobre la etiología del cáncer de mama seguido de un periodo con vistas a la epidemiología y el lineamiento de los síndromes genéticos; y la era molecular expansiva. A principios de 2001, coincidente con el draft del proyecto genoma humano, se publico un articulo en el NEJM sobre la posibilidad de determinar mediante un microchip perfiles transcripcionales de 5361 genes para cáncer da mama, demostrando, entre otras cosas, las diferencias entre el cáncer de mama hereditario y el esporádico. Esto cambia el horizonte de perspectivas futuras en el diagnostico de predisposición y pronostico de las neoplasias  mamarias.

Los genes implicados se los clasifica como genes supresores de tumores, ya que funcionalmente bloquean el desarrollo tumoral, facilitando la reparación del ADN dañado o controlando la trascripción génica. Las mutaciones transmitidas por línea general y detectada en algunos genes, que se asocian de forma significativa con el desarrollo de un cáncer de mama, han levantado muchas expectativas, incluso en el terreno de prevención.

No obstante, la identificación de estos genes de predisposición y de sus alteraciones estructurales, a la hora de su aplicación practica, conlleva toda una problemática que no ha sido resuelta en la actualidad y que abarca desde la propia metodología y aspectos éticos del proceso, hasta la faceta psicológica de enfermos y portadores.

GENES DE PREDISPOSICIÓN

El primer gen relacionado con cáncer de mama, BRCA1, se localizó en 1990 en la región 17q21 mediante análisis de ligamento genético en familias con múltiples casos de cáncer de mama de presentación temprana. Posteriormente estudios realizados por el Breast Cancer Linkage Consortium indicaron que las mutaciones en el BRCA1  eran responsables de la predisposición al cáncer en un  45% de las familias ligadas al cáncer de mama, y en un 80% de las familias con cáncer de mama y ovario. Este gen no está ligado al cáncer de mama en el varón. La epidemiología del BRCA1 ofrece una probabilidad estimada de desarrollar cáncer de mama  del 20 % a los 40 años, del 73% a los 50 años, del 87% a los 70 años, y del 85% a lo largo de la vida en personas portadoras de una mutación. Para el cáncer de ovario se calcula que la probabilidad de padecerlo es del 30% a los 60  años y del 44% a los 70 años. Otro punto interesante a destacar es que en las familias ligadas al gen BRCA1 se ha estimado que otros cánceres como el de colon y próstata son 4,11 y 3,33 veces más frecuentes que en la población control. Este es un hecho muy interesante del que se desconoce su base y los mecanismos que lo relacionan con este gen.

El gen que se aisló a finales de 1994 está compuesto por 28 exones de los cuales 22 son codificadores a lo largo de 100 Kb de ADN genómico en la región 17q21. Su trascripto abarca una extensión de 5592 nucleótidos que codifican una proteína de 1863 aminoácidos, con un dominio en dedo de zinc en la región amino terminal, indicando que se trata de una

 proteína con unión específica al ADN. De las aproximadamente 300 mutaciones descriptas de este gen en línea germinal, se han identificado más de 130 distintas, dos de ellas, 185 del AG y 538 insc, repetidas tienen una prevalencia del 1% entre la población judía Askenazi. Alrededor del 75% de las mutaciones descriptas son mutaciones con cambios de marco de lectura o mutaciones sin sentido que dan lugar a una proteína truncada, siendo el resto mutaciones silenciosas que no afectan a la trascripción de la proteína. Por el contrario, hay familias con la enfermedad ligada a la región 17q21 en las que no se ha detectado mutación en la región codificante, sugiriendo que deben existir otros mecanismos como hipermetilación o mutaciones en secuencias reguladoras que puedan explicar la relación con la enfermedad. Se estima que el gen BRCA1 podría estar relacionado con el 2% de los cánceres de mama en general. Esta prevalencia va a manifestarse fundamentalmente en pacientes familiares, estando su implicación en enfermas con tumores esporádicos todavía sin aclarar.

En los últimos años, la mayoría de los estudios que identificaban mutaciones en la línea germinal, en pacientes de familia con síndrome de cáncer de mama y ovario, se han centrado en familias seleccionadas por su alto nº de miembros afectados, atendiendo también a otras características como la edad del diagnóstico de las enfermas, el grado de parentesco de los miembros afectados y le presencia de cáncer bilateral de mama. Con estos criterios presentes a la hora de selección de las familias, se ha descrito una tasa de mutaciones del 15 y 80 %. Sin embargo, estas familias solo representan un subgrupo del espectro de familias afectadas por cáncer de mama y ovario. Más recientemente se han publicado series en las que se analiza la tasa de mutaciones, en línea germinal en pacientes de familias con al menos 2 miembros afectados pero excluidas de análisis de ligamiento por escaso nº de estos. La prevalencia de mutaciones en el gen BRCA1 en estas familias, solo son casos de cáncer de mama, fue del 7%, claramente inferior a las descriptas previamente. En resumen, es posible que en pacientes sin antecedentes importantes de la enfermedad, la prevalencia de mutaciones germinales en el gen BRCA1 sea baja.