Gastropatía por antiinflamatorios no esteroideos

Resumen

Se realizó un estudio observacional, con el fin de describir el comportamiento de la Gastropatía por antinflamatorios no esteroideos (AINEs), en los pacientes afectados por esta enfermedad en el municipio de Banes, desde el año 2008 hasta el 2010. El universo quedó constituido por 770 personas y la muestra por 130 pacientes. La información fue recogida por el autor y los datos se plasmaron en un formulario. Se obtuvo una tasa de prevalencia de Gastropatía por AINEs de 18.51 por cada cien pacientes examinados, predominaron los pacientes de 60 años y más, masculinos y fumadores. El medicamento más utilizado fue el Piroxicán, con tiempo de consumo inferior a un mes. Las lesiones endoscópicas más frecuentes fueron las erosiones lineales, de localización antral, en los pacientes con Gastropatía grado III y IV. Existió asociación significativa entre el consumo de AINEs de forma simultánea y la magnitud de la severidad lesional.

Introducción

"El estudio de la gastritis asociada al consumo de drogas gastrolesivas se remonta a la antigüedad. Fue el desarrollo y conocimiento de los mecanismos de acción de las diferentes drogas utilizadas con diversos fines terapéuticos y sus efectos secundarios a nivel de la mucosa gástrica, lo que permitió que en 1987 Roth y Bernett, introdujeran por primera vez en la literatura el término de "Gastropatía por AINEs", con la finalidad primordial de diferenciar a la úlcera producida por estos agentes de la úlcera péptica clásica. La Organización Mundial de la Salud plantea que alrededor de 30 millones de personas en el mundo consumen diariamente antinflamatorios no esteroideos (AINEs), de los cuales el 40 % son mayores de 60 años".[1]

Este planteamiento esta avalado porque:

• 1- Existe una alta prevalencia de enfermedades reumáticas (14 %) que se corresponde aproximadamente con 3,7 millones de personas afectadas.

• 2- Alta eficacia analgésica y antinflamatoria de estas drogas que hace que su consumo sea cada vez mayor.

• 3- Alta incidencia de efectos secundarios gastrointestinales (tóxicos locales y sistémicos) de los AINEs.[2]

La mayor frecuencia de Gastropatía y sus complicaciones se presentan durante el primer mes de tratamiento por la intervención del ácido mismo y de la posible coexistencia de factores de riesgo.[3]

Desde hace tiempo se sabe que los AINEs ocasionan gastroenteropatías por dos mecanismos principales: uno local, que produce alteración fisicoquímica tal, que hace que la barrera de la mucosa gástrica se rompa, otro sistémico que ocasiona alteración de los mecanismos protectores de la misma barrera, a través de la inhibición de la actividad de la COX-1 (COX-PG endoperoxidasa G/H sintetasa) de la mucosa gástrica .[4]

La mayor parte de los AINEs disponibles hoy día inhiben la cicloxigenasa 1 (COX-1) y la cicloxigenasa 2 (COX-2) y con ellos la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se piensa que la inhibición de la COX-2 media la acción antipirética, analgésica y antinflamatoria y que la inhibición de la COX-1 ocasiona los efectos colaterales no deseados.

Uno de los elementos principales que se considera para determinar las necesidades de atención de una enfermedad es su morbilidad. Una vez que se dispone de datos confiables acerca de la prevalencia es posible establecer una estrategia de acción para la salud, con la cual hacer frente al problema.

Los factores de riesgo o criterios de riesgo son aquellas características y atributos que se presentan asociados directamente con la enfermedad o el evento estudiado; ellos no son necesariamente las causas, solo sucede que están asociados con el evento. Como constituyen una probabilidad medible, tiene valor predictivo y pueden usarse con ventajas tanto en prevención individual como en los grupos y en la comunidad total.[5]

Los factores de riesgo implicados más frecuentemente y que siempre debemos tener en cuenta son la edad (mayor de 60 años), la toma conjunta de más de un AINEs, la toma de anticoagulantes o corticoides, ulcus o gastropatía previos y la existencia de alguna enfermedad concomitante grave.

Los antinflamatorios no esteroideos son capaces de producir e inducir respuestas inflamatorias a cualquier nivel del tubo digestivo, esto depende del tipo de droga, de la dosis, del tiempo de exposición, de los antecedentes del paciente, su tolerancia, y sensibilidad referida.

La Gastropatía por Antinflamatorios no esteroideos o Gastropatía por AINEs es la reacción o efecto adverso farmacológico secundario más frecuente en todo el mundo, no tanto por los porcentajes que se presentan, que realmente son bajos, sino por la cantidad de pacientes que los consumen diariamente. En Estados Unidos se hacen más de cien millones de recetas al año y en España más de 40 millones, de las que más de un 25 % corresponden a pacientes mayores de 65 años, incluyendo salicilatos, sin tener en cuenta la utilización de AINEs sin receta médica. Un 40-60 % de los consumidores tienen erosiones gástricas y un 10-30 % úlceras gástricas.[6]

La mortalidad entre los pacientes que son hospitalizados por sangrado gastrointestinal, inducido por antinflamatorios no esteroideos, es de 5 a 10%. Del 75 al 80% de los consumidores de antinflamatorios no esteroideos no presentan sintomatología digestiva. El riesgo de estas complicaciones, comparado con los no consumidores de antinflamatorios no esteroideos, se multiplicaría de 3 a 4 veces.

En nuestro país se ha encontrado un comportamiento similar a la literatura mundial, donde aproximadamente el 11.3 % de la población está afectada. No escapa de esta situación nuestra provincia, donde el consumo de estos medicamentos es bastante elevado.

En el desempeño de nuestro trabajo en el municipio de Banes se pudo apreciar que existe un elevado consumo de estas drogas en los pacientes que acudían a la consulta de Gastroenterología y se identificó un gran número de casos con Gastropatía por AINEs. Los antecedentes mencionados motivaron la realización de la presente investigación, con la que nos proponemos describir algunos elementos del comportamiento de esta entidad nosológica en el municipio.

El aporte teórico radica en ofrecer el conocimiento del comportamiento de la enfermedad y algunos factores de riesgo asociados a la misma, lo que a su vez permite llegar al aporte práctico que consiste en la aplicación de un grupo de medidas preventivo-curativas que contribuirán a mejorar la atención de estos individuos y a la vez mejorar los indicadores de salud referentes a la problemática que nos ocupa.

OBJETIVO GENERAL

Estimar el comportamiento epidemiológico y endoscópico en los pacientes con probable diagnóstico por endoscopia de la Gastropatía por AINEs en el Hospital Docente Clínico-Quirúrgico Carlos Font Pupo y Policlínica Docente César Fornet Fruto, del municipio de Banes, desde el año 2008 hasta el 2010.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• 1- Estimar la prevalencia de la Gastropatía por AINEs en los pacientes examinados.

• 2- Describir la distribución de los pacientes según las siguientes variables de interés: edad, sexo, hábito de fumar, asociación de medicamentos AINEs entre sí y con corticoesteroides.

• 3- Identificar los AINEs más utilizados y el tiempo de consumo de los mismos.

• 4- Describir las lesiones endoscópicas más frecuentes y su localización anatómica.

• 5- Identificar si existe relación entre la magnitud de la severidad lesional y los grupos de edad así como entre la severidad lesional y la forma de consumo de los AINEs.

Marco teórico

Antecedentes Históricos.

Más de cien años han pasado desde que Félix Hoffman trabajando con Bayer sintetizó el ácido acetilsalicílico (ASA), el primer antiinflamatorio no esteroideo (AINE), siendo actualmente los medicamentos más prescritos en el mundo.[7]

La aspirina es el fármaco más ampliamente utilizado en el mundo y aun dosis bajas del medicamento, se asocian con un incremento en el riesgo de efectos gastrointestinales.

En estudios efectuados en grandes poblaciones, el uso de ASA incluso a dosis bajas, aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal 2.5 veces más que en la población que no la utiliza y hasta 5.6 veces en pacientes que la utilizan con otro AINE en forma conjunta.

Este fármaco fue propuesto inicialmente para el tratamiento de la fiebre y la enfermedad reumática. En 1938, A. Douthwaite y G. Lintott presentaron las primeras evidencias endoscópicas de daño de la mucosa gástrica provocado por la aspirina, hallazgo confirmado posteriormente por numerosos autores.  En 1971, Sir John Vane logró demostrar que la aspirina y los antinflamatorios no esteroideos (AINEs) inhiben la síntesis de las prostaglandinas (PGS).  Este descubrimiento lo hizo merecedor del premio Nobel de Medicina en 1982.

Es bien conocido el efecto tóxico gastrointestinal producido por los AINEs, el daño a la mucosa gastrointestinal varía en sus manifestaciones clínicas desde la del estado asintomático del paciente, la comúnmente referida dispepsia hasta la presencia de ulceración gástrica o duodenal con o sin hemorragia gastrointestinal y de presentación aguda o crónica, formación de ulceraciones y estenosis en intestino delgado hasta la muerte como resultado de la utilización de estos fármacos. [8]

Sin embargo, sólo una pequeña proporción de pacientes que utilizan AINEs en forma rutinaria, incluyendo la aspirina, desarrolla complicaciones y a pesar del bajo índice de efectos secundarios, son suficientes para considerar a los AINEs como los fármacos que más comúnmente causan toxicidad grave en los Estados Unidos.[9]

Algunas publicaciones refieren que más de l00 000 personas son hospitalizadas y l5 000 mueren anualmente debido a complicaciones producidas por los AINEs. Millones de personas, en su mayoría pacientes ancianos, consumen en forma rutinaria AINE ya sea para mejoría del dolor en trastornos degenerativos o como medidas de cardioprotección, éstos se encuentran en riesgo aumentado para presentar efectos tóxicos secundarios a esta terapia farmacológica.

La década de los 70 se caracteriza por el auge de los AINEs y el desarrollo de muchos de estos fármacos.  En 1999, la FDA aprueba los primeros AINES selectivos para inhibir la ciclooxigenasa 2 (COX2) y el 11 de abril del 2000, en los E.U.A. se aprueba la  patente No 6.048.850 a la Universidad de Rochester denominada "Métodos para determinar la inhibición de la síntesis de PGS en humanos ".  Esta patente comprende el desarrollo y la utilización de nuevos inhibidores de la COX2, de novedosas pruebas para su detección como ribozimas, anticuerpos antiCOX2,  polipéptidos, pequeñas moléculas inorgánicas y el papel de éstas en el diagnóstico y el tratamiento de distintas enfermedades. Todo lo anterior permite presagiar un desarrollo importante en este campo. Los AINES selectivos para inhibir la COX2 tienen un papel demostrado en la prevención y el tratamiento de la Poliposis Colónica Familiar y se postula que juegan un papel crucial en el cáncer de colon y la enfermedad de Alzheimer. El desarrollo de los AINEs con la capacidad de inhibir específicamente la COX-2 y no la COX-1 permitiría obtener los efectos deseados sin producir los efectos adversos gastroduodenales. Sin embargo, hay varios puntos que dilucidar de esta simple pero atractiva hipótesis, como son, entre otros, que la COX-1 también puede estar presente en estados inflamatorios y que la COX-2 se encuentra presente en forma normal en el epitelio gastroduodenal y tendría una función importante en la curación de las lesiones gastroduodenales, por lo que el papel exacto de la COX- 1 y COX-2 está aún por aclararse.[10]

Los AINEs, además, pueden potenciar sus efectos tóxicos en la mucosa gastroduodenal por otros dos mecanismos, como son que al ser ácidos débiles al pH gástrico se encuentran en una forma apolar, lo que les permite su ingreso al espacio intracelular, donde en un pH neutro liberan el protón, lo que puede desencadenar daño intracelular tópico además de alterar la barrera de mucus y bicarbonato. El otro efecto es mediado por la inhibición de la producción de tromboxano en las plaquetas, por lo que las complicaciones hemorrágicas gastrointestinales son frecuentes en estos pacientes.

Complicaciones gastrointestinales mayores se aprecian afortunadamente en una minoría, pero son los que agrupan la morbimortalidad y los mayores costos asociados al uso de AINEs, lo que ha llevado a tratar de identificar cuáles son los factores de riesgo de este subgrupo de pacientes, que los predispone a complicaciones y así tratar de prevenirlos. (26) Se han descrito diversos factores de riesgo que se describen a continuación:

Factores de riesgo.

La edad: No está claro desde qué edad se comienza a tener un mayor riesgo de eventos gastrointestinales, pero hay trabajos que han encontrado un mayor riesgo a partir de los 50 años, con 2,9 veces más riesgo con relación a los menores de 50 (1,8-4,8; IC: 95%) y en especial en los mayores de 75 años, con OR comunicados entre 2,5 a 12,5 veces más de riesgo.

Historia de úlcera gastroduodenal: El riesgo para aquellos que han tenido una úlcera gastroduodenal previa es mayor con un OR de 2,3 (1,3-4,1; IC 95%).

Historia de hemorragia digestiva previa: El riesgo relativo para aquellos que han tenido una hemorragia digestiva previa es de 2,6 (1,3-5; IC 95%). (21)

Uso de anticoagulantes: En los consumidores de AINEs, el uso concomitante de anticoagulantes incrementa el riesgo de hospitalización por úlcera péptica sangrante en 12 veces (6,3-25; IC 95%), en especial en los pacientes de edad avanzada.

Uso de corticoides: El uso de corticoides no aumenta el riesgo de úlceras, pero el uso de corticoides en pacientes que toman AINEs aumenta el riesgo de eventos clínicos gastrointestinales. En un meta análisis se encontró un OR de 1,8 (1,2-2,8; IC 95%).

Mayor dosis de AINEs: La mayor parte de los estudios que han evaluado este punto encuentran que a mayor dosis, mayor riesgo de eventos gastrointestinales. Esta relación es lineal y sin alcanzar un máximo, por lo que el uso de dosis elevadas tiene mayor riesgo de lesiones gastroduodenales, sin una gran ganancia en la efectividad clínica.

Enfermedad coexistente grave: La presencia de cardiopatía incrementa el riesgo de eventos gastrointestinales levemente con un OR de 1,8 (1,1- 3,2; IC 95%). Otros estudios han encontrado un discreto mayor riesgo para la presencia de mayor gravedad de la artritis reumatoidea ; ciertamente la presencia de comorbilidad aumenta el riesgo de muerte por hemorragia digestiva alta.

Tipo de AINE: En un estudio de meta análisis de 12 de 1996 sobre AINEs no selectivos encontró que el riesgo de úlcera variaba según el AINE utilizado, siendo el ibuprofeno el AINE más seguro a las dosis recomendadas, lo cual se perdía al usar dosis elevadas de Ibuprofeno, lo que sugiere que la dosis efectiva es un importante factor en el riesgo de toxicidad. Los AINE de vida media corta y aquellos con un mayor pH serían más seguros y entre los AINEs de mayor riesgo estarían el ketoprofeno y el piroxicán.

Los AINE COX-2 no selectivos: La hipótesis básica indica que la inhibición selectiva de COX-2 permitiría disminuir la inflamación, el dolor y la temperatura, sin producir los efectos adversos asociados al uso de AINE no selectivos, al no actuar sobre la COX-1 responsable de la producción constitutiva de prostaglandinas protectoras.

Los estudios con los nuevos AINE COX-2 selectivos (Coxibs) Rofecoxib y Celecoxib aparecen tan efectivos como los no selectivos en pacientes con artrosis y/o artritis; sin embargo, el diseño de los estudios no permite detectar diferencias pequeñas pero potencialmente importantes entre los AINE COX-2 selectivos y no selectivos. [11]

Los dos principales estudios VIGORYCLASS, con Rofecoxib y Celecoxib, han demostrado una menor incidencia de eventos clínicos importantes y de complicaciones gastroduodenales comparados con usuarios de AINE no selectivos con cifras comparables al observado con placebo. Existen algunos estudios con otro AINE que es sólo relativamente COX-2 selectivo (meloxicam) con un menor número de pacientes y de seguimiento, cuyos resultados no han sido categóricos en mostrar una menor incidencia de eventos gastrointestinales.

Sin embargo, los AINE COX-2 selectivos son más costosos y mantendrían algunos efectos adversos a nivel renal, entre otros, y podrían perder el efecto protector de AINE no selectivos en la enfermedad ateroesclerótica.

Infección por Helicobacter Pylori y consumo de AINEs.

Helicobacter pylori: Una controversia existe acerca del papel del Helicobacter pylori en pacientes usuarios de AINEs. Está establecido que ambos son factores de riesgo independientes para el desarrollo de úlcera. (30)

Estudios endoscópicos, epidemiológicos y terapéuticos, sin excepción, entregan resultados dispares. Existen algunos estudios que han sugerido una acción sinérgica entre H. pylori y el uso de AINE ; sin embargo, el análisis del conjunto de todos los trabajos sugiere que el H. pylori no tendría un papel crucial en los pacientes que toman AINEs. [12]Algunas de las explicaciones posibles a esta controversia pueden ser que en pacientes que usan AINEs y que tienen un bajo riesgo de úlcera, el H. pylori puede incrementar el riesgo de desarrollar un primer episodio de úlcera y en aquellos pacientes que tienen una úlcera o han tenido una, la presencia del H. pylori pudiese ser un factor beneficioso, dada la estimulación que ejerce la bacteria en la síntesis de prostaglandinas y el efecto potenciador sobre las drogas inhibidoras del ácido , hecho que sería más evidente en las úlceras gástricas , en especial en las úlceras gástricas sangrantes , por lo que puede ser un factor protector para el desarrollo de úlceras gástricas.

Sin embargo, en cualquier paciente individual con una úlcera péptica asociada, la recomendación actual es que ambos factores deberían ser eliminados, si es posible, ya que no se puede saber cuál es el factor que indujo la úlcera. Un análisis más profundo debería hacerse en aquellos pacientes con úlcera gástrica asociada a uso de AINE y H. pylori (+)

Patogenia.A pesar de las frecuentes complicaciones gastrointestinales producidas por los AINEs, muchos aspectos de su patogénesis y de su posterior tratamiento permanecen controvertidos.

Los AINEs producen la lesión gastrointestinal por muy diversos mecanismos, de ellos la inhibición de las prostaglandinas (PG) es el principal. Adicionalmente, presentan otras  acciones independientes de la acción de la enzima ciclooxigenasa, que favorece la adhesión de los leucocitos en las microvénulas de la mucosa y su activación, con liberación de enzimas lisosomales y producción de radicales libres causantes de la lesión directa de la mucosa. En la actualidad la hipótesis más aceptada, sugiere que son producidas y mantenidas, por la alteración de un teórico equilibrio, entre los "factores agresivos" y "factores defensivos", que actúan sobre las mucosas gastroduodenales.

La mucosa gastroduodenal presenta mecanismos defensivos que protegen su integridad frente a agentes agresores. Los mecanismos de protección mucosa conforman el concepto de barrera mucosa gástrica. El desequilibrio entre los factores defensivos y agresivos son los que determinan la lesión histológica.

Factores agresivos:—Ácido clorhídrico, pepsina—Alteraciones motilidad intestinal—Reflujo duodenogástrico—AINEs—Tabaco/alcohol—Bacterias (H. Pilory)—Temperatura de los alimentosFactores defensivos:1. Preepiteliales—Moco gástrico—Secreción de bicarbonato2. Epiteliales—Capa de células epiteliales superficiales3. Postepiteliales—Flujo sanguíneo—Citoprotección y capacidad de regeneración tisular—Prostaglandinas

La acción lesiva de los AINEs, se produce por un doble mecanismo, uno tópico y por tanto local sobre el epitelio, de menor importancia y un efecto sistémico muy probablemente secundario a una inhibición y por tanto reducción de las concentraciones de PG en la mucosa, que es sin duda la más importante. Al inhibir las PG, se reduce la producción de moco y bicarbonato deteriorando el flujo sanguíneo de la mucosa. [13]

Algunos AINEs afectan directamente al epitelio de la mucosa.El ácido gástrico y la pepsina pueden exacerbar la lesión inicial causada por el AINE, al aumentar la cantidad relativa del fármaco liposoluble no ionizado.

Mecanismo independiente de la inhibición de prostaglandinas: El efecto tópico de determinados AINEs está bien estudiado en la AAS. Este como ácido débil, es liposoluble en el medio de baja acidez gástrica y por ello difunde de forma pasiva en la mucosa gástrica, dañando las células superficiales y permitiendo la retrodifusión de los iones H y eventualmente provocando erosiones y ulceraciones. En los otros AINEs este efecto es de menor trascendencia, por ser ácidos muy débiles, que por esta razón pueden ser retenidos en la mucosa a concentraciones intracelulares relativamente elevadas y con capacidad para interferir con otros procesos, como la fosforilación oxidativa, con lo que se incrementa la difusión retrógrada de ácido, que puede llegar a alcanzar un pH intracelular lo suficientemente bajo como para ser incompatible con la vida celular. Por ello, y por lo menos desde el punto de vista teórico, es razonable pensar que una supresión profunda del ácido gástrico sea un factor favorable para disminuir este proceso.

Mecanismos prostaglandina-dependientes: La naturaleza de la acción tóxica sistémica consecuencia de la administración de AINEs se relaciona con la inhibición temporal que producen en la síntesis de PG, debido a la capacidad que tienen de inhibir la enzima ciclooxigenasa aunque existen considerables variaciones en cuanto a su potencia inhibitoria. Las acciones biológicas de las PG en el tracto digestivo son varias. Unas presentan efectos vasodilatadores (PGE2) mientras que otras son vasoconstrictores (PGF2). Ciertas prostaglandinas tienen capacidad contráctil sobre la musculatura lisa, modulan la secreción mucosa epitelial y controlan la secreción ácida estimulada por la histamina al bloquear directamente el receptor situado sobre la célula parietal. El efecto citoprotector de las PG en el estómago es consecuencia probablemente de la combinación de diferentes acciones a este nivel y en cualquier caso la administración exógena de análogos de PG previene la formación de lesiones. Este efecto citoprotector es independiente de su capacidad para inhibir el ácido e incluye:

—Incremento de la secreción de moco—Incremento de producción de bicarbonato—Estimulan la síntesis de fosfolípidos de membrana—Estimulan la reparación celular—Estimulan transporte activo—Aumentan el flujo sanguíneo mucoso—Disminución de la secreción ácida—Prevención de la ruptura de la barrera mucosa

Los AINEs tienen diferentes especificidades para inhibir la enzima COX y concretamente, una mayor o menor selectividad para actuar sobre cada una de las dos isoformas identificadas de esta enzima, COX-1 y COX-2. Así piroxicam, sulindac o indometacina son inhibidores más selectivos de COX-1, molécula involucrada en la producción de PGs con funciones tales como protección gástrica, homeostasis vascular o función renal. [14]Por el contrario, otros como nabumetona, flosulide o etodolaco inhiben preferentemente a COX-2, proteína expresada según determinadas condiciones patológicas ante la presencia de endotoxinas o determinadas citoquinas liberadas por macrófagos y otras células características del tejido inflamado. Por técnicas experimentales se ha podido observar que la isoforma COX-1 es expresada a nivel del epitelio superficial y la fibra muscular lisa. Sin embargo, no se ha observado la presencia de COX-2 en estómagos normales. Inhibidores no selectivos tales como indometacina, diclofenaco o AAS reducen los niveles de prostaglandinas en rata y producen lesiones de forma dosis-dependiente. Por el contrario, inhibidores COX-2 selectivos, a dosis que exceden en mucho la dosis antiinflamatoria, no modifican las concentraciones de prostanoides gástricos y tampoco producen lesiones.El estudio histológico de las úlceras producidas por indometacina indica que éstas se localizan fundamentalmente a nivel de la capa mucosa y en los bordes de la lesión, concretamente en la submucosa próxima, puede observarse la inducción de la proteína COX-2, fácilmente correlacionable con el infiltrado inflamatorio presente. Los fármacos que inhiben selectivamente COX-2, en principio parecen ser especialmente eficaces para reducir la inflamación, pero respetando la síntesis de PG gástricas y renales y de esta forma con su administración, reduciríamos e incluso anularíamos el efecto más frecuentemente asociado al consumo de AINEs.

Mecanismo vascular: También la inhibición de las PG por la vía de la ciclooxigenasa facilita la síntesis de los leucotrienos y tromboxanos por la vía de la lipogenasa, que son conocidos agentes vasoconstrictores a la mucosa y por tanto con efectos deletéreos sobre la barrera mucosa, que es uno de los factores defensivos más importantes. Tras la administración de un AINE, aparecen pequeñas lesiones isquémicas y daño endotelial, observándose la formación de pequeños trombos blancos que detienen el flujo sanguíneo de la zona y favorecen el desarrollo posterior de lesiones hemorrágicas. No parece claro, que el mecanismo de producción de la isquemia de la mucosa tenga que ver con el incremento y la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular tras la toma de AINEs; determinados autores en estudios experimentales con ratas, llegan a la conclusión, que la lesión isquémica es anterior a la infiltración de leucocitos, lo que parece es una consecuencia y no una causa. En otra línea de investigación está la búsqueda de moléculas que además de inhibidoras de la COX-2, tengan capacidad de liberar óxido nítrico (ON), que parece que su acción conjunta con las PG y determinados reflejos neuronales entéricos, contribuyen a la protección de la mucosa gástrica. El ON liberado por la enzima ON sintetasa constitutiva favorece cierta vasodilatación mucosal, incrementa el flujo sanguíneo e inhibe los procesos adhesivos neutrofílicos.

Cuadro clínico.

La mayor parte de los AINEs originan de manera casi invariable lesiones agudas de la mucosa gastroduodenal. Éstas incluyen petequias, equimosis y erosiones que son habitualmente asintomáticas y que desaparecen con la utilización continuada del fármaco, es un proceso conocido como Adaptación Mucosa. Desde el punto de vista clínico estas lesiones no son importantes y en modo alguno presuponen el desarrollo ulterior de lesiones más graves, como son la aparición de úlceras gástricas o duodenales que pueden complicarse con hemorragia y perforación. [15]

Estudios recientes con seguimiento clínico y endoscópico han demostrado que un 25% de pacientes que toman AINEs de manera crónica refieren dolor, malestar en el epigastrio y que un 10-30% desarrollan úlceras pépticas en un período de 6 meses.

La presencia de síntomas tampoco señala la posibilidad de una complicación, ya que ésta puede ocurrir sin previo aviso hasta en el 80% de los casos.

 Una gran variedad de síndromes están comúnmente  asociados  al uso de AINEs, así tenemos: 

Dispepsia.- 

 Quizás sea el problema más común asociado al consumo de AINEs, afectando a más de del  50%  de pacientes. 

 Ulcera péptica.- 

Las úlceras gástricas son mucho más comunes  que las duodenales en pacientes tratados con AINEs.  La prevalencia de úlcera gástrica entre consumidores de AINEs  determinada por ensayos endoscópicos es de 15  -30%, 10 veces más que la prevalencia de úlceras duodenales.                       Hemorragia digestiva y perforaciones.- 

La incidencia de hemorragia gastrointestinal y perforaciones inducidas por AINEs  es difícil  de calcular, pero se considera que las complicaciones serias por   AINES van del 0,1– 4%  por año.

Complicaciones que  son  con menor frecuencia reconocidas  incluyen: esofagitis, ulceración u obstrucción   del intestino delgado, obstrucción colónica, enfermedad  diverticular y exacerbaciones de enfermedad inflamatoria intestinal.

A pesar de que la dispepsia  es  un efecto colateral frecuente del uso de AINEs, ésta se relaciona pobremente  con lesiones endoscópicas o con sangrado intestinal. 

De los pacientes que desarrollan úlceras o   complicaciones gastrointestinales serias,  50 al 80%  no tendrán   síntomas o signos premonitorios previos.  Más grave aún es el hecho de que los antiácidos o bloqueantes H2,  dados concomitantemente con los  AINES como profilaxis, pueden suprimir  los síntomas premonitores de toxicidad intestinal  sin  reducir el riesgo de complicaciones serias.

Nuevos métodos diagnósticos reconocen cada vez con más frecuencia las lesiones intestinales producidas por los AINEs.

Los AINEs que ingresan a la circulación enterohepática, como la indometacina o el piroxicam, obtienen altas concentraciones intestinales, lo que puede contribuir a la formación de lesiones. [16]

El 70 % de los pacientes que usan AINEs tienen evidencia de inflamación o incremento de la permeabilidad intestinal. Estas alteraciones son asintomáticas y se resuelven después de interrumpir la medicación. En autopsias realizadas a pacientes fallecidos crónicos de AINEs y a fallecidos que no consumieron AINEs, se observó 8.4% y 0.6% de úlceras intestinales, respectivamente.

La estenosis del intestino delgado (con frecuencia en la parte distal) se ha reportado en el 5% de pacientes con terapia crónica  de artritis. Estas lesiones son indistinguibles de las producidas por otras enfermedades. 

Los AINEs producen también típicos diafragmas, que estenosan el lumen, pueden ser múltiples y estar separados por algunos centímetros de intestino normal. Corresponden a una característica fibrosis submucosa  que reemplaza o se une a la muscularis mucosae. Los pacientes con «diafragmas» pueden presentar anemia, hipoalbuminemia, pérdida de peso y dolor abdominal intermitente no bien definido. La enteropatía-AINEs se parece a la enfermedad de Crohn, en el sentido de que ambas enfermedades pueden producir injuria transmural y estenosis. El 10% de los casos nuevos de colitis son producidos por los AINES. La evaluación endoscópica puede mostrar áreas congestivas focales o diseminadas y lesiones ulceradas. También se ha relacionado con los AINEs el incremento de frecuencia de hemorragia o perforación colónica espontánea. La cuarta parte de ellos necesitaron intervención quirúrgica.

Los AINEs, al inhibir la COX, desvían el metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la lipooxigenasa, aumentando los leucotrienos que activan la inflamación colónica. Este mecanismo podría explicar  las recaídas de la colitis ulcerativa o la enfermedad de Croh atribuidas a los AINEs.

Diagnóstico.

La única forma que tenemos de evaluar la presencia/ausencia de lesiones gastroduodenales es mediante la práctica de una endoscopia del tracto digestivo superior. [17]

En el caso de aparición de una complicación como hemorragia, la endoscopia se debe practicar siguiendo los estándares para el control de la hemorragia digestiva. La sospecha de perforación obliga a la práctica de exploraciones radiológicas sin contraste, pero no de exploraciones endoscópicas, actuando en consecuencia a los hallazgos (cirugía si se confirma la exploración).

La evaluación del tracto digestivo inferior ante la sospecha de lesiones por AINEs incluye la práctica de colonoscopia y de radiología baritada de intestino delgado, que puede ir precedida de la determinación de sangre oculta en heces.

Existen otras exploraciones más sensibles para evaluar el daño intestinal como es la determinación de permeabilidad intestinal mediante la medición de la excreción urinaria de sustancias tras su administración oral, pero no está generalizada en la práctica clínica.

Terapéutica.

 Para hacer una oportuna profilaxis y adecuado tratamiento de la Gastropatía por AINEs, la primera medida que se debe tomar es racionalizar el uso de AINEs, ya que se estima que casi la mitad de las prescripciones en medicina primaria son inadecuadas. Si se busca sólo el efecto analgésico se deben utilizar fármacos como paracetamol con o sin codeína o metamizol que tienen una capacidad antiinflamatoria escasa o nula. En caso de utilizarlos, hay que recurrir a los menos tóxicos y a la menor dosis posible.

El segundo aspecto de interés; desde un punto de vista costo-efectividad, sólo se debe hacer profilaxis en la población de riesgo con fármacos que han demostrado eficacia en la prevención de complicaciones o de lesiones ulcerosas gástricas y duodenales. Estudios recientes han demostrado que el omeprazol (20 mg/día) y el misoprostol (800 ug/dia) producen similar reducción en la frecuencia de la úlcera en estos pacientes, el misoprostol causa más efectos adversos (más diarrea y dolor abdominal) pero reduce el riesgo de las complicaciones gastrointestinales serias. [18]

El tratamiento con altas dosis de famotidina reduce la incidencia de úlcera duodenal y úlcera gástrica.

Si el paciente presenta úlcera asociada con AINEs debe interrumpir el uso del mismo si es posible hasta que ella cicatrice. Para los pacientes que necesitan continuar tomando AINEs, prolongados estudios comparativos demostraron que el Omeprazol 20 mg diario reduce más rápidamente las úlceras gástricas y duodenales que la Ranitidina 150 mg dos veces por día o misoprostol 200 ug 4 veces por día y es mejor tolerado que el misoprostol. En la mayor parte de los casos la úlcera cicatrizará en 8 semanas. En un 10-20% de los casos la úlcera no cicatrizará, en cuyo caso hay que mantener la terapia con control endoscópico. Si en un plazo de 3 meses la úlcera no ha cicatrizado, la única medida posible es retirar el AINE. Una vez alcanzada la cicatrización, la terapia debe mantenerse si el paciente va a continuar tomando el AINE.

Varias modificaciones han sido introducidas en los últimos años para reducir la toxicidad de los AINEs. Los estudios de fármaco-vigilancia y endoscópicos han confirmado una disminución en la incidencia de injuria de la mucosa con el uso de nabumetone, etodolac y meloxicam.  El nabumetone y el etodolac inhiben la COX-2 a dosis bajas, pero esta acción desaparece a dosis altas.  El meloxicam tiene una inhibición preferencial sobre la COX-2.

Los inhibidores altamente selectivos de la ciclooxigenasa-2 causan pocos acontecimientos adversos gastrointestinales serios, pero datos recientes de ensayos clínicos controlados demuestran que algunos de ellos tales como Rofecoxib y Celecoxib se pueden asociar a un riesgo cardiovascular. Por lo que la FDA recomienda su uso limitado, lo que motivó la decisión del laboratorio de retirar del mercado mundial el producto VIOXX.

Diseño metodológico

Contexto, universo y muestra.

Se realizó un estudio observacional descriptivo de serie de casos con el fin de describir algunos elementos del comportamiento de la Gastropatía por antinflamatorios no esteroideos, en el Hospital clínico-quirúrgico Carlos Font Pupo y en la Policlínica César Fornet Fruto del municipio de Banes, en el período comprendido del año 2008 hasta el año 2010.

El universo de la investigación quedó constituido por 770 pacientes a los cuales se les realizó Endoscopia. La muestra seleccionada fue de 130 pacientes a los cuales se les diagnosticó la enfermedad en el período de estudio y que cumplieron con los siguientes requisitos:

Criterios de inclusión.

1. Antecedente de consumo de medicamentos AINEs, con independencia del motivo o la indicación de la Endoscopia, que no hubiera sido suspendido ante de los tres meses previos al procedimiento diagnóstico.

2. Residir de forma permanente en el municipio de Banes.

3. Que estuvieran de acuerdo con participar en la investigación.

Criterios de exclusión.

1. Antecedentes de padecer de Enfermedad de Crohn.

2. Antecedentes de úlcera péptica no relacionada con consumo de AINEs.

3. Presencia de reflujo biliar duodeno-gástrico.

4. Pacientes con Gastroyeyunostomía realizadas.

Bioética.

Antes de incluir a cada paciente en el estudio se le explicó detalladamente los objetivos del mismo, y se solicitó de ellos su autorización de forma escrita (Consentimiento) (Anexo 1). Se les explicó que la información emitida sería utilizada con fines investigativos y docentes, de forma confidencial.

Operacionalización de las variables:

Para dar cumplimiento al primer objetivo se estimó la Tasa de Prevalencia de Gastropatía por AINEs donde se consideró afectado por la enfermedad a aquel individuo que tenía antecedentes de ingestión de medicamentos antinflamatorios no esteroideos en los últimos tres meses, con lesiones endoscópicas sugerentes de la enfermedad .

Se consideró TPG: Tasa de Prevalencia de Gastropatía por AINEs y se calculó según la fórmula que se describe en procesamiento y análisis.

Para dar salida al segundo objetivo se definió:

Edad: Según años cumplidos en el momento del examen endoscópico. Se distribuyeron en los siguientes grupos de edad.

• < 30.

• 30-59.

• 60 y +.

Sexo: Se consideró masculino o femenino según género.

Asociación de varios medicamentos antinflamatorios no esteroideos: cuando el paciente consumió simultáneamente más de uno, en un período de tres meses, como límite máximo, de este tipo de medicamento.

Asociación de medicamentos antinflamatorios no esteroideos con corticoesteroides: Se definió cuando el paciente consumió medicamentos AINEs con corticoesteroides (Prednisona, Prednisolona o Dexametasona), de forma simultánea o aislada en un período de tres meses, como límite máximo.

Tabaquismo: Se consideró en aquel paciente con el hábito de fumar, independientemente de la cantidad de cigarrillos diarios.

Para lograr el tercer objetivo se tuvo en cuenta:

–Medicamentos AINEs utilizados: Los referidos por el paciente en la encuesta y que se encuentren en el cuadro básico de medicamentos nacional.

– Tiempo de consumo de los medicamentos utilizados: según lo referido por el paciente al aplicarle la encuesta y teniendo en cuenta que las lesiones por AINEs aparecen en los primeros tres meses del tratamiento y con mayor frecuencia en el primer mes, considerando:

* Menor de un mes.

* Un mes y más.

Para alcanzar el cuarto objetivo se tuvieron en cuenta los siguientes criterios:

Lesiones endoscópicas: Se consideraron aquellas lesiones descritas como sugestivas de Gastropatía por AINEs en las literaturas revisadas.

1. Eritema: cuando se presenta sobre la mucosa parches rojizos bien visibles, compuestos por diminutos e innumerables puntos rojos, de 1 a 3 milímetros (mm) de diámetro, que pueden ser focales, zonales o diseminados, con líneas blanco-amarillentas separando estas manchas eritematosas. En ocasiones toma la forma de rayas rojizas [19]