Aberraciones cromosómicas (página 2)

Trisomía del cromosoma 22

• Monosomía del cromosoma 21

Anomalías Cromosómicas Sexuales Numéricas

Nos referimos a aquellas alteraciones en el número de copia de alguno de los dos cromosomas sexuales humanos. Las aneuploidias en este caso suelen ser viables. Entre las más frecuentes destacan:

• Síndrome de Klinefelter (trisomía de los cromosomas sexuales: XXY) los valores anormales que presentan un cromosoma X extra (XXY)tiene un cariotipo 2n +1 = 47. Se les denomina hombres Klinefelter. Las personas que padecen este simdrome presenta esterilidad, extremidades largas, desarrollo de pecho feminoide (ginecomastia), pelo corporal escaso y deficiencia mental. Los varones son positivos para la cromatina sexual.

• Síndrome de Turner (monosomía de los cromosomas sexuales: X0) o síndrome de Ullrich Turner o Monosomía X es una enfermedad genética rara caracterizada por presencia de un solo cromosoma X. Fenotípicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y). A las mujeres con síndrome de Turner les falta parte o todo un cromosoma X. La falta de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X, la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida. Su incidencia es de alrededor de 1 de cada 2.500 niñas.

Trastorno presente en mujeres causado por un defecto cromosómico. Este trastorno inhibe el desarrollo sexual y causa infertilidad. El síndrome de Turner generalmente se origina en un cromosoma X ausente. Éste afecta a 1 de cada 3.000 nacimientos vivos. Usualmente es esporádico, lo que significa que no es heredado de uno de los padres. En pocos casos, uno de los padres lleva silenciosamente cromosomas reorganizados que pueden ocasionar el síndrome de Turner en una hija; esta es la única situación en la que este síndrome es heredado. Existen muchas manifestaciones de este síndrome pero los rasgos principales son: baja estatura, piel del cuello ondulada, desarrollo retardado o ausente de las características sexuales secundarias, ausencia de la menstruación, coartación (estrechamiento) de la aorta y anomalías de los ojos y huesos. La condición se diagnóstica ya sea al nacer, a causa de anomalías asociadas, o en la pubertad cuando existe ausencia o retraso de la menstruación y se presenta un retraso en el desarrollo de las características sexuales secundarias normales.

Síntomas

• Talla Baja 98%

• Falla Gonadal (infertilidad) 95%

• Micrognatia 60%

• Cúbito valgo 47%

• Implantación baja del pelo 42%

• Cuello corto 40%

• Paladar ojival 38%

• Cuarto metacarpiano corto 37%

• Nevus múltiples 25%

• Pterigion 25%

• Displasia ungueal 13%

• Escoliosis 11%

• Rasgos oculares anormales (caída de los párpados)

• Desarrollo óseo anormal, por ejemplo, tórax plano, amplio en forma de escudo

• Desarrollo retrasado o ausente de los rasgos físicos que aparecen normalmente en la pubertad, entre los cuales se incluye mamas pequeñas y vello púbico disperso

• Lagrimeo disminuido

• Menstruación ausente

• Pliegue simiesco (un sólo pliegue en la palma)

• Carencia de la humedad normal en la vagina, relaciones sexuales dolorosas

• Síndrome del doble Y (llamado a veces síndrome del supermacho: XYY) (también llamado síndrome del superhombre, entre otros nombres) es una anomalía (específicamente una trisomía) de los cromosomas sexuales donde el hombre recibe un cromosoma Y extra, produciendo el cariotipo 47,XYY.

Algunos médicos genetistas cuestionan si el uso del término "síndrome" es apropiado para ésta condición, porque el fenotipo es normal, ya que la gran mayoría (estimando que un 97% en el Reino Unido) de hombres con 47,XYY no conocen su cariotipo. El 47,XYY no es heredable, pero usualmente ocurre como evento aleatorio durante la formación del espermatozoide. Un error en la división celular durante la metafase II de la meiosis, llamada no disyunción meiótica, puede dar como resultado un espermatozoide con una copia extra del cromosoma Y. Si uno de estos espermatozoides atípicos contribuye a la formación genética del niño, éste tendrá un cromosoma Y extra en cada célula de su cuerpo.

En algunos casos, la adición del cromosoma Y extra resulta de la no disyunción durante la división celular postcigótica (mitosis) en el desarrollo embrionario temprano. Esto puede producir 46,XY/47,XYY, es decir, mosaico genético (mosaicismo).

Con gran frecuencia, esta alteración cromosómica no causa características físicas inusuales o problemas médicos. Los jóvenes y adultos con 47,XYY son regularmente algunos centímetros más altos que sus padres y hermanos. En muy pocos casos se ha reportado acné severo, pero dermatólogos especialistas en este campo manifiestan que no existe evidencia que se relacione con 47,XYY.

Los niveles de testosterona (prenatal y postnatal) son normales en hombres con 47,XYY. La mayoría de los hombres con 47,XYY tienen un desarrollo sexual normal y por lo regular son fértiles. El XYY no ha sido identificado por las características físicas, la condición es usualmente detectada sólo durante el análisis genético, solicitado por razones distintas.

• Síndrome del triple X (llamado a veces síndrome de la superhembra: XXX) El síndrome XXX o triple X, es una anomalía genómica o numérica que se presenta en las mujeres que poseen un cromosoma X extra. Esta anormalidad no provoca casi ninguna complicación en los recién nacidos. Las mujeres que lo padecen son, por lo general, altas, poseen una inteligencia normal y son fértiles. Pueden llegar a padecer algunos trastornos de aprendizaje.

Las probabilidades que se desarrolle esta anormalidad son de aproximadamente 1 de cada 1.500 niñas. Los padres o las niñas afectadas probablemente no lleguen a darse cuenta de la presencia de esta enfermedad, a menos que se sometan a los exámenes médicos pertinentes.

Anamolías Cromosómicas Autosómicas Estructurales

Nos referimos a aquellas alteraciones de cromosomas no sexuales que afectan al ordenamiento interno del cromosoma. Entre las anomalías más comunes con sintomatología destacan:

Deleción de brazos

• Síndrome del maullido del gato (dilección del brazo corto del cromosoma 5) es una enfermedad congénita rara con alteración cromosómica provocada por un tipo de dilección estructural de parte o de todo el brazo corto del cromosoma 5, caracterizada por un llanto que se asemeja al maullido de un gato y que se va modificando con el tiempo.

El síndrome del maullido del gato fue descrito inicialmente por Lejeune en 1963. Tiene una prevalencia estimada de aproximadamente de 1/20.000-50.000 nacimientos y predomina en las niñas. .

La clínica fundamental es un retraso mental y del crecimiento, con microcefalia (cabeza pequeña), hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos), pliegues palpebrales antimongoloides (el canto externo del ojo más bajo que el canto interno), epicantus (pliegue de la piel que cubre el ángulo interno y carúncula de los ojos), alteraciones en las orejas con implantación baja y mandíbula pequeña (micrognatia). En el nacimiento hay un bajo peso y falta de desarrollo laríngeo lo que provoca el llanto característico de estos niños. Provoca muerte prematura.

• Síndrome de Prader-Willi (deleción del brazo largo del cromosoma 15) es una alteración genética descrita en el año 1956 por los doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi en nueve pacientes que presentaban un cuadro clínico de obesidad, talla baja, criptorquidia y alteraciones en el aprendizaje tras una etapa de hipotonía muscular pre- y postnatal, dando la impresión de una lesión cerebral severa.

La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptándose que 1 de cada 15.000 niños nace con esta compleja alteración genética. Considerada una enfermedad rara, parte de la complejidad, se basa en el amplio rango de manifestaciones clínicas y en su variable grado de severidad, que puede presentarse de persona a persona. Todos los hombres, sin importar etnia, edad, sexo o color, compartimos por igual el 99,9 por ciento del genoma humano, y variaciones en el 0.1 por ciento restante son las que nos confieren individualidad; es decir, nos hacen física y bioquímicamente diferentes.

CAUSAS

En el origen del SPW se han constatado varios mecanismos genéticos de origen desconocido. En la década de los 80 fue objetivado su origen genético y en la actualidad se sabe que el 70% de los casos consiste en una ausencia genes (deleción del brazo largo del cromosoma 15 paterno 15q 11-13, 1981), un 30% de casos presentan la herencia de dos copias de origen materno (disomia uniparetal materna, 1989. Puede existir asimismo en 1 al 2% de los casos un defecto en el imprinting o una reorganización cromosómica en forma de translocaciones o inversiones (alteración de la impronta o imprinting). En 1993, Holm y col. establecieron los criterios de diagnóstico clínico del SPW para recomendar el test genético. En 2001, en Pediatrics, se publicó una revisión consensuada por varios especialistas de dichos criterios.

• Síndrome de Angelman (dilección del brazo largo del cromosoma 15) es una enfermedad genética rara que ocasiona un desorden neurológico en el cual se detectan dificultades severas de aprendizaje que están asociadas con características de apariencia facial y de comportamiento determinadas. En el pasado a este padecimiento se la conocía con el nombre de síndrome del bebe feliz, que ha quedado en desuso debido a los prejuicios y la estigmatización.

PATOLOGIA

El síndrome de Angelman es causado por la pérdida de una región del cromosoma 15, que principalmente es aportada de forma materna. Otra de las causas incluye la disomía uniparental, la translocación o la mutación puntual de un gen de esa región. Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15, uno de aportación materna y el otro por vía paterna. Sin embargo, la contribución materno-paterna es diferente ya que existen ciertos genes que se expresan de forma muy diferente dependiendo del sexo. Esto está muy relacionado con el fenómeno de impronta genética; este mecanismo consiste en la metilación del ADN. Si la contribución materna se pierde o muta, el resultado es el síndrome Angelman. Si por el contrario la pérdida o mutación ocurren en la contribución paterna el resultado se conoce como síndrome de Prader-Willi.

El síndrome de Angelman también puede ser el resultado de una mutación puntual de un único gen. Este gen se conoce por el nombre de Ube3a, que es parte de la ruta de la ubiquitina. El gen está presente tanto en los cromosomas 15 de la madre como el de la madre, pero difieren en el patrón de metilación (impronta). El patrón de silenciamiento génico del gen Ube3a ocurre de manera específica de las distintas regiones cerebrales; el alelo materno está siempre activo exclusivamente en el hipocampo y en el cerebelo. La gran mayoría de los casos se producen por una deleción de aproximadamente 4 Mb de la región materna 15q11-13, causando la ausencia de expresión de Ube3a en las regiones cerebrales especificadas anteriormente. Ube3a codifica para la proteína E6-AP ligasa de ubiquitina.La ausencia de esta proteína va a propiciar que se acumulen proteínas no degradadas. Esta enzima es muy selectiva y se han determinado cuatro sustratos dando un mecanismo molecular por el cual se llega al estado asociado al síndrome Angelman.

Los estudios iniciales en ratones que no pueden expresar el Ube3a materno, han mostrado serias deficiencias en la formación de la memoria del hipocampo. En adición, un mantenimiento de la plasticidad sináptica a largo término en el área del hipocampo CA1 in vitro está interrumpida en un ratón Ube3a mutante. Este resultado prueba conexiones entre la plasticidad sináptica del hipocampo in vitro, la formación de la memoria dependiente de hipocampo in vitro y la patología molecular del síndrome de Angelm

CARACTERISTICAS

• Trastornos alimenticios en el 75%.

• Dilación en sentarse y andar.

• Ausencia de habla.

• Poca capacidad de atención e hiperactividad.

• Falta de aprendizaje.

• Epilepsia en un 80%.

• Movimientos poco comunes como temblores suaves, aleteo de brazos, movimientos espasmódicos.

• Afectividad natural y frecuencia de risas.

• Tamaño de la cabeza menor de lo habitual, incluso plana por la parte trasera.

• Características faciales como boca sonriente, barbilla prominente, labio superior fino, ojos hundidos, y tendencia a mantener la lengua entre los labios.

• Ojos azules y pelo rubio en un 95% de los casos.

• Patrón de deficiente de sueño.

• Escoliosis en un 10%

• Estrabismo en un 40%

• Síndrome deleción 22q13 o de Phelan-McDermid (deleción el extremo distal del cromosoma 22): La deleción afecta la región terminal del brazo largo del cromosoma 22 (el cromosoma paterno en 75% de los casos), desde 22q13.3 hasta 22qter. Aunque la deleción es el resultado de una mutación de novo la mayor parte del tiempo, existe también una forma hereditaria debida a traslocaciones cromosomales familiares involucrando el cromosoma 22. En la forma de novo, el tamaño de la deleción es variable y puede ir desde los 130kbp (130.000 pares de bases) hasta los 9Mbp (9.000.000 de pares de bases). Algunos signos clínicos parecen estar correlacionados con el tamaño de la deleción, sin embargo, las características principales del síndrome parecen ser independientes del tamaño, y dependientes solo de la deleción del gen Shank3 Se cree que la haploinsuficiencia de Shank3 es la responsable de los déficits neurológicos del síndrome (Wilson et al., 2003).

Las proteínas codificadas por los genes Shank juegan un rol importante en la maduración y estabilización de las sinapsis entre neuronas en el cerebro. Estas proteínas proveen el soporte estructural para el asamblaje de los receptores de glutamato con el aparato de señalización intracelular y el citoesqueleto en la densidad postsináptica:

La inducción experimental de la expresión de Shank3 ha mostrado ser capaz de producir la formación de espinas dendríticas funcionales en neuronas cerebelares lisas (sin espinas dendríticas) (Roussignol et al., 2005).

La actividad de las redes de neuronas cerebrales regula la degradación de grandes grupos de proteínas postsinápticas a través de la proteína ubiquitina. Las proteínas Shank fueron identificadas como unas de las pocas proteínas de la densidad postsináptica que pueden ser degradadas por ubiquitinación (Waites et al., 2005)

Van Bokhoven et al. (1997) han asignado también el gen WNT7B a la posición 22q13.3 [2]. Wnt7b actúa a través Dvl1 para regular el desarrollo dendrítico. Rosso et al. (2005) descubrieron que la sobreexpresión de Wnt7b produce un aumento de la ramificación dendrítica en neuronas del hipocampo en el cerebro del ratón. Ratones knockout de Dvl1 son viables, fértiles y estructuralmente normales, pero muestran interacción social reducida y patrones de sueño anormales (Lijam et al, 1997)

Translocación de brazos

• Síndrome de Down familiar es un trastorno genético causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales (trisomía del par 21), caracterizado por la presencia de un grado variable de retraso mental y unos rasgos físicos peculiares que le dan un aspecto reconocible. Es la causa más frecuente de discapacidad psíquica congénita1 y debe su nombre a John Langdon Haydon Down que fue el primero en describir esta alteración genética en 1866, aunque nunca llegó a descubrir las causas que la producían. En julio de 1958 un joven investigador llamado Jérôme Lejeune descubrió que el síndrome es una alteración en el mencionado par de cromosomas.

No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso cromosómico, aunque se relaciona estadísticamente con una edad materna superior a los 35 años. Las personas con Síndrome de Down tienen una probabilidad algo superior a la de la población general de padecer algunas patologías, especialmente de corazón, sistema digestivo y sistema endocrino, debido al exceso de proteínas sintetizadas por el cromosoma de más. Los avances actuales en el descifrado del genoma humano están desvelando algunos de los procesos bioquímicos subyacentes al retraso mental, pero en la actualidad no existe ningún tratamiento farmacológico que haya demostrado mejorar las capacidades intelectuales de estas personas.2 Las terapias de estimulación precoz y el cambio en la mentalidad de la sociedad, por el contrario, sí están suponiendo un cambio cualitativo positivo en sus expectativas vitales.

• Cromosoma Filadelfia Esta anormalidad afecta a los cromosomas 9 y 22. El 95 por ciento de los enfermos de leucemia mieloide crónica presenta esta anormalidad, mientras el resto de los enfermos padecen translocaciones crípticas invisibles a las preparaciones mediante método de banda G u otras translocaciones que afectan a otro u otros cromosomas de la misma forma que sucede con los cromosomas 9 y 22. También se encuentran casos de cromosoma Filadelfia en enfermos de leucemia linfoblástica aguda (25 al 30 por ciento en adultos y 2 al 10 por ciento en niños), y ocasionalmente, en casos de leucemia mielocítica aguda (LMA).

El defecto genético del cromosoma Filadelfia consiste en un fenómeno conocido como translocación. Partes de dos cromosomas, el 9 y el 22, intercambian sus posiciones. El resultado es que parte del gen de región de fractura (BCR, Breakpoint Cluster Region, en inglés) del cromosoma 22 (región q11) se fusiona con parte del gen ABL del cromosoma 9 (región q34). El gen ABL toma su nombre de «Abelson», el nombre de un virus causante de leucemias precursor de una proteína similar a la que produce este gen.

El resultado de esta translocación es la producción de una proteína de peso p210 o p185 (p es una medida de peso para proteínas celulares en unidades de masa atómica). Puesto que el código del gen ABL es capaz de añadir grupos fosfatados a residuos de tirosina (mediante la enzima Tirosinquinasa), la fusión de los genes BCR-ABL también es una enzima Tirosincinasa (Aunque la región BCR del gen es también una enzima serina/treonina proteína-kinasa, la función de la tirosina kinasa es muy relevante para la terapia de esta enfermedad).

La proteína resultante de la fusión BCR-ABL interactúa con la subunidad receptora Interleuquina 3beta(c). La transcripción del BCR-ABL permanece activa continuamente, sin necesidad de ser activado por otras preteinas mensajeras. En cambio, el BCR-ABL activa un número de proteínas y enzimas controladoras del ciclo de división celular. Además, inhibe la reparación del ADN, causando la inestabilidad del genoma y siendo una potencial causante de la temida «crisis en cadena» de la leucemia mieloide crónica, con una alta tasa de mortalidad.

Anomalías Cromosómicas Sexuales Estructurales

Son aquellas alteraciones que afectan a la organización interna de los cromosomas sexuales. Entre las anomalías más comunes y que presentan sintomatología destaca:

• Síndrome X frágil: es un trastorno que ocasiona retraso mental. Es la primera causa hereditaria de retraso mental y la segunda asociada a factores genéticos luego del síndrome de Down, siendo este último de origen congénito (no necesariamente heredado).

Este trastorno ocasiona una clase de mutación poco habitual: una secuencia reiterada de tres letras del código del ADN, llamada repetición de triplete. Cuanto mayor sea el número de repeticiones, más alta será la probabilidad de que el afectado sufra mayores alteraciones patológicas.

El SXF resulta, en particular, de un defecto en un gen llamado FMR1. El defecto en este gen es una repetición del trinucleótido CGGn (triplete Citosina-Guanina-Guanina), en una parte del mismo que regula su expresión. Cuando este grupo de tres nucleótidos se amplifica (se repite) más de 200 veces, se extingue la expresión del gen o, en otras palabras, se apaga el gen, produciéndose así lo que conocemos como síndrome del X frágil.

Las características físicas típicas del síndrome de X frágil incluye cara larga, orejas prominentes y testículos grandes (macroorquidismo). Sin embargo, a menudo los niños pequeños tienen esas características. La cara alargada y el macroorquidismo usualmente no son notables sino hasta la pubertad. Al menos 25-30% de los niños pequeños pueden no tener las características típicas faciales del síndrome de X frágil. Algunas veces estos niños son diagnosticados como afectados de otras enfermedades, tales como autismo, síndrome de Sotos (gigantismo cerebral), síndrome de Tourette, síndrome de Prader Willi o síndrome de Pierre Robin (también llamado complejo o secuencia de Pierre Robin). El fenotipo físico de los niños pequeños incluye usualmente hiperextensibilidad de los dedos, piel laxa, pie plano, presentando usualmente retardo en el lenguaje o síntomas de desatención. En todos los niños que presenten retraso mental o autismo de etiología desconocida debe ser descartado el síndrome de X frágil. También deberían ser estudiados los individuos con significativas deficiencias de aprendizaje, con características físicas o conductuales del síndrome de X frágil.

El fenotipo conductual del síndrome de X frágil incluye pobre contacto visual, rechazo al tacto, aleteo, mordisqueo de manos, y timidez o ansiedad social. Aproximadamente del 15 al 30% de los niños con X frágil tienen autismo y aproximadamente el 6% de los varones autistas tienen el síndrome de X frágil. Las niñas con X frágil usualmente presentan timidez, ansiedad social, dificultades con las matemáticas en la escuela, y problemas de atención.

Las rabietas son comunes en la niñez temprana. Los comportamientos explosivos o de agresión pueden ser un problema en la adolescencia para aproximadamente un 30%. Los cambios neuroanatómicos en el cerebro de individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más pequeño de lo normal. El tamaño del cerebelo está correlacionado con el nivel cognitivo, incluyendo la función ejecutiva.8 Ciertos diagnósticos psiquiátricos, incluyendo el Síndrome de Asperger, trastornos evitativos de la niñez, trastorno esquizoide de la personalidad y mutismo selectivo, también deben ser considerados para pruebas de ADN.

Características más frecuentes

Características físicas típicas del SXF: cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, grandes orejas

Retraso mental

Hiperactividad

Problemas de atención

Aleteo con los brazos

Contacto visual escaso

Hablar reiterativamente

Articulaciones hiper-extensibles

Testículos grandes

Orejas prominentes

Autor:

Cristina Isabel Mosquera Cuello