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Toxicidad de organofosforados y carbamatos

Enviado por cristian Cardona


  1. Introducción
  2. Organofosforados
  3. Carbamatos
  4. Mecanismos de toxicidad
  5. Referencias

Introducción

El acelerado crecimiento poblacional en el planeta trae consigo un aumento en la demanda de productos básicos y con esto la necesidad de producir más y mejor, esto se ve claramente reflejado en la agricultura donde la masificación de los cultivos ha generado un uso extensivo de insumos para diferentes propósitos, dentro de estos, los pesticidas han llamado la atención de diferentes entes de control y científicos debido a su toxicidad y por ende a los riesgos a los que se someten las personas u otros organismos que se exponen a ellos ya sea de forma directa o indirecta.

Los pesticidas pueden ser definidos como una categoría de químicos que son formulados para matar, repeler o interrumpir el ciclo reproductivo de una "peste"(Gilden, Huffling, & Sattler, 2010), particularmente en América Latina y en El Caribe, de acuerdo con datos recopilados por la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación, durante 2010 se emplearon 222367.59 toneladas de pesticidas, entre los principales países consumidores de dichos productos destacan Colombia, Bolivia, Ecuador, Chile y Guatemala. Los mayores consumidores de herbicidas son Colombia con 14 374.79 toneladas, Bolivia con 17263.60 toneladas y Ecuador con 14394.79 toneladas, de los pesticidas que se usaron con mayor frecuencia destacan los organofosforados, seguidos por los carbamatos(Gómez-Arroyo et al., 2013).

Muchos organofosforados y carbamatos son extremadamente tóxicos y la mayoría no son selectivos, además debido a su uso global representan una amenaza para el medio ambiente, la salud humana y la vida silvestre en general (R. c. Gupta, 2006), dependiendo de la frecuencia y tiempo de exposición, estos compuestos pueden producir desde efectos leves como dolor en el pecho hasta efectos severos como parálisis e incluso la muerte (Ballantyne & Marrs, 1992; Eleršek & Filipi, 2006; Gilden et al., 2010) a través del uso de modelos in vivo e in vitro se ha encontrado que estos compuestos producen una variedad de efectos toxicológicos sobre el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, cardiovascular, ocular, neurocomportamental, inmunológico, reproductivo, cutáneo y otros sistemas del cuerpo, además pueden causar problemas endocrinos, estrés oxidativo y carcinogénesis (R. c. Gupta, 2006). En este documento se pretende abordar de forma general los conceptos básicos sobre organofosforados y carbamatos así como sus mecanismos de toxicidad y efectos sobre el hombre y diferentes modelos experimentales.

Organofosforados

Los organofosforados son esteres de ácido fosfórico, un diverso grupo de compuestos químicos usados tanto en la industria como en labores domésticas, son ejemplos de organofosforados, insecticidas (malathion, parathion, chlorpyrifos entre otros), agentes nerviosos (Soman, Sarin, VX), agentes oftálmicos (echothiophate, isoflurophate), Antielminticos como el Trichlorfon y herbicidas (Glifosato).

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Figura 1. Estructura general de un organofosforado. (Fuente: Autor)

En 1937 Schrader describió la fórmula general de los compuestos organofosforados (Figura 1), donde R1 y R2 pueden ser un grupo alquil, alcoxi, ariloxi, amida o tiol y X un halógeno, cianuro, tiocianato, fenoxi, tiofenoxi, fosfato o carboxilo (Schrader, 1963). Según sea el grupo sustituido, se han propuesto diversas clasificaciones de los Compuestos organofosforados aunque la más empleada es la de Holmstedt (1959). Este autor clasifica los COF en 4 categorías de acuerdo con el carácter del grupo X (grupo saliente): I (X contiene un nitrógeno cuaternario), II (X es flúor), III (X es un grupo CN, OCN, SCN u otro halogenado que no sea flúor) y IV (X es otra molécula).

El primer organofosforado fue sintetizado en el siglo 19, pero solo empezó a ser usado ampliamente en 1930. El químico Alemán Gerhard Schrader sintetizó muchos de los compuestos organofosforados comerciales de los cuales el Parathion sigue siendo usado como un pesticida de uso común. Al inicio de la segunda guerra mundial el desarrollo de sustancias organofosforadas estuvo relacionado con compuestos altamente tóxicos usados como agentes nerviosos, después de la guerra, en los años 40s y 50s, el estudio de los organofosforados estuvo orientado hacia el desarrollo de compuestos menos tóxicos (Moffett & Ramesh, 2006). Sin embargo el uso de organofosforados incremento rápidamente en los años 70, cuando al aplicación de pesticidas organoclorados como el DDT fue prohibida (Eleršek & Filipi, 2006)

Carbamatos

Los carbamatos son un grupo de compuestos orgánicos derivados del ácido carbamico (NH2COOH), los grupo carbamato, esteres de carbamato y ácidos carbamicos son grupos funcionales que están relacionados estructuralmente y con frecuencia pueden interconvertirse químicamente (Fishel, 2014), estos compuestos son usados principalmente en agricultura, como insecticidas, fungicidas, herbicidas, nematocidas o para el control de brotes, además son usados como biocidas en productos domésticos, un uso potencial en salud pública es en el control de vectores (Queensland Government, 2002). Los compuestos carbamatos están subdivididos dentro de tres grupos principales: Carbamatos, Thiocarbamatos y dithiocarbamatos. Los N-metilcarbamatos son usados usualmente como insecticidas, como el bendiocarp, carbaryl y carbofuran, actualmente, carbaryk y propoxur son los únicos dos carbamatos recomendados para el control de ectoparásitos en animales. Algunos carbamatos como aldicarb y cabofuran son comúnmente usados en envenenamiento malintencionado en perros, mamíferos y aves silvestres. Los derivados del ácido carbamico como el chloroprophan y el Karbutilate son usados como herbicidas, fungicidas de este grupo incluyen ferbam y maneb entre otros(R.C. Gupta, 2014), cabe resaltar que el uso apropiado de los carbamatos trae beneficios notables en la producción agrícola así como en el control de vectores, sin embargo una sobreexposición a estos compuestos tanto en humanos como en otros animales pueden causar desde pequeños malestares hasta incluso la muerte.

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Figura 2. Estructura general de un carbamato. (Fuente: Autor)

La fórmula general de los pesticidas carbamatos puede observarse en la figura 2, estos están formados por un grupo carbonilo central, R1 y R2 son grupos alquilos o arilos, el grupo R3 normalmente es un hidrogeno (WHO, 1986)

El primer compuesto carbamato aislado fue la Fisostigmina a mediados del siglo diecinueve, este fue extraído de la planta Physostigma venenosum comúnmente encontrada en África occidental, sin embargo no fue hasta las décadas de 1960 y 1970 que se sintetizaron una gran cantidad de carbamatos para su uso como pesticidas. Carbaryl fue el primer carbamato usado como pesticida. Los conocimientos sobre farmacología autonómica, especialmente de los sistemas colinérgicos permitió la síntesis de carbamatos más potentes así como sus mecanismos de toxicidad. Aunque se han sintetizado miles de compuestos carbamatos, solo unos cuantos han sido usados como insecticidas y ectoparasiticidas, actualmente los insecticidas carbamatos son ampliamente usados en todo el mundo, porque son más seguros ya que dejan menos residuos en el ambiente y en los sistemas de los mamíferos si se comparan con los organoclorados y organofosforados. Desde 1940, los derivados del ácido carbamico han sido ampliamente usados como fungicidas, en general los thiocarbamatos y dithiocarbamatos tienen una baja toxicidad sobre los mamíferos porque no inhiben la actividad de la enzima acetilcolinesterasa y por la tanto tienen menos riesgo en comparación con los insecticidas N-metilcarbamatos (Fishel, 2014)

Mecanismos de toxicidad

Existen diferentes rutas a través de las cuales los humanos u otros organismos pueden exponerse a Organofosforados y Carbamatos, pero principalmente esta exposición se da con la ingesta de agua contaminada o a través de las vías respiratorias(WHO, 2001), estos compuestos también pueden ingresar al cuerpo a través de la piel (Fishel, 2014).

Los mecanismos de acción difieren sustancialmente entre toxicidad aguda, intermedia y crónica de los insecticidas anti-Colinesterasa. Los signos agudos de organofosforados y carbamatos están principalmente relacionados con la inactivación de la enzima acetilcolinesterasa en las sinapsis del cerebro y de las sinapsis neuromusculares en los músculos esqueléticos.(Eleršek & Filipi, 2006; Milatovic, Gupta, & Aschner, 2006; Pope, 1999). Fisiológicamente, la acetilcolinesterasa (AChE) es responsable de la hidrolisis del neurotransmisor acetilcolina (ACh) y de la finalización de su actividad biológica, este proceso tarda tan solo un microsegundo (Delgado et al., 2003). Ambos tanto organofosforados como carbamatos reaccionan covalentemente con un residuo de serina en la AChE de forma parecida a como lo hace la ACh. Organofosforados y carbamatos inactivan la acetilcolinesterasa por fosforilación y carbamilación respectivamente y difieren en el tiempo de defosforilación y decarbamilación de la AChE inhibida (Costa y Aschner, 2014). Posterior a la inhibición de la acetilcolinesterasa, la Acetilcolina liberada en el espacio intersináptico se acumula en las terminales de los nervios colinérgicos causando sobre-estimulación de la actividad eléctrica. La inactivación de un 70% de la actividad de la AChE causa una acumulación de ACh a un nivel toxico en el sistema nervioso central y periférico (Ramesh C. Gupta & Milatovic, 2014). Las interacciones moleculares entre organofosforados y la acetilcolinesterasa han sido estudiadas con mucho más detalle que con los carbamatos y se ha encontrado por ejemplo que la pyridogstimina al incrementar la acetilcolina libre, mejora la transmisión glutamatergica en las neuronas CA1 del hipocampo(Pavlovsky, Browne, & Friedman, 2003) Este mecanismo ofrece una explicación de cómo la pyridostigmina y otros inhibidores de acetilcolinesterasa, incluyendo los agentes nerviosos organofosforados y pesticidas, causan descargas epilépticas y daño excitotóxico (Ramesh C. Gupta & Milatovic, 2014)

La evidencia sugiere que algunos de los inhibidores de AChE interactúan directamente con los receptores muscarinicos y nicotínicos de acetilcolina. Los efectos agonistas, antagonistas, potenciadores e inhibidores de los receptores nicotínicos fueron descritos por Smulder et al. (2003), este autor plantea que los insecticidas carbamatos, los cuales tienen una interacción más fuerte con los receptores nicotínicos, son inhibidores menos potentes de la AChE; además de la acetilcolinesterasa y los receptores de acetilcolina, los organofosforados y carbamatos pueden unirse a otras esterases que contengan serina como las carboxilesterasas, y proteasas en suero y tejidos. (R C Gupta, Goad, & Kadel, 1991, 1994; Ramesh C Gupta, Goad, & Kadel, 2000). Desarrolló varios experimentos con Furadan uno de los pesticidas carbamatos más tóxicos y encontró cambios en la creatinquinasa (CK) y en la lactato-deshidrogenasa (LDH) como también cambios en las isoenzimas en ratas después de una exposición aguda al carbofurano y a Metil-paration. El escape de estas enzimas hacia el suero desde los tejidos diana se dio debido a la reducción de ATP en los tejidos causados por el carbofuran o el metil-paration (R C Gupta, Goad, Milatovic, & Dettbarn, 2000) Los neurotransmisores del sistema nervioso autónomo actúan sobre órganos diana gracias a su unión con receptores específicos. Los receptores adrenérgicos y colinérgicos (nicotina, muscarina) son afectados por diferentes tipos de neurotransmisores, el exceso de acetilcolina causa la activación de los receptores de muscarina y nicotina e incrementa la activación del sistema simpático y parasimpático. Debido a que las sinapsis en el sistema nervioso central son de muy difícil acceso para la realización de trabajos experimentales, comparadas con las sinapsis neuromusculares en el sistema nervioso periférico, el mecanismo de envenenamiento por organofosforados y carbamatos ha sido poco estudiado (Eleršek & Filipi, 2006).

Los síntomas de envenenamiento agudo por organofosforados y carbamatos puede clasificarse de acuerdo a los sitios de acumulación de la acetilcolina en el organismo, así por ejemplo si la acetilcolina se acumula en el sistema nervioso central puede producir dolor de cabeza, insomnio, vértigo, espasmos, coma y parálisis respiratoria, entre otras(Fernández, Mancipe, & Fernández, 2010), mientras que si la acumulación de ACh es en los receptores muscarinicos los síntomas pueden ser un aumento de la salivación, respiración y lagrimación, indigestión y desordenes visuales (Hurtado Clavijo & Gutiérrez de Salazar, 2005). Ademas de los síntomas agudos, algunos organofosforados pueden causar otros síntomas que llegan algunos días después de la exposición al compuesto, debilidad muscular y problemas para respirar usualmente aparecen de uno a cuatro días después del envenenamiento, entre siete y veintiún días puede aparecer debilidad en los músculos periféricos (Eleršek & Filipi, 2006), la causa de estos síntomas retrasados es la inhibición de la esterasa neuropática (NTE) localizada en el sistema nervioso central. La NTE pertenece al mismo grupo de las serinas esterasas como la acetilcolinesterasa, sin embargo su rol principal en el organismo no es bien conocido (Kamanyire & Karalliedde, 2004).

Los carbamatos interfieren con la conducción de señales en el sistema nervioso de los insectos en el cual las reacciones colinérgicas tienen lugar, sin embargo, la sinapsis neuromuscular de los insectos no es colinérgica como en los mamíferos. El efecto toxico inmediato de los carbamatos es muy similar al de los organofosforados, pero la recuperación es comparativamente más rápida. La recuperación inmediata sin tratamiento médico en los casos de envenenamiento por carbamatos es generalmente a las cuatro horas de la exposición al compuesto que produce síntomas como dolor de cabeza, discinesia, debilidad, salivación excesiva, náuseas o vomito (Davies, 1990).

Los Organofosforados y Carbamatos también ejercen un gran número de efectos tóxicos a través de múltiples mecanismos no colinérgicos tan pronto como se inactiva la acetilcolinesterasa (Ramesh C Gupta et al., 2000; Zaja-Milatovic, Gupta, Aschner, & Milatovic, 2009). Dentro de los muchos mecanismos no colinérgicos la activación de los sistemas glutamatergicos, adinosinergicos, GABAergicos y monoaminergicos parecen estar involucrados en el secuestro y letalidad asociada con envenenamiento inducido por organofosforados y Carbamatos (Dekundy & Kaminski, 2010; Slotkin & Seidler, 2012; Solber & Belkin, 1997).

La Excitotoxicidad inducida por Organofosforados y Carbamatos durante más de una hora puede causar neurodegeneración y neuroinflamación en la corteza, amígdala, hipocampo y otras regiones del cerebro, involucradas en la iniciación y la propagación de convulsiones. Las lesiones morfológicas tempranas incluyen inflamación de las neuronas piramidales del sector CA1 del hipocampo. La muerte celular inducida por los inhibidores de AChE es una consecuencia de una serie de eventos extra e intra celulares que llevan a la acumulación intracelular de iones de calcio y a la generación de radicales libres (R. Gupta, Milatovic, & Dettbarn, 2001; Milatovic, Aschner, Gupta, Zaja-Milatovic, & Barnes, 2010).

Los organofosforados y carbamatos inducen producción excesiva de radicales libres causando estrés oxidativo y nitrosativo que afectan en gran medida el cerebro (Milatovic et al., 2010; Zaja-Milatovic et al., 2009). Los lípidos son fácilmente atacados por radicales libres, causando la formación de productos de peroxidación, como el F2-isoprostano y el F4-neuroprostano los cuales se forman por la oxidación no enzimática del ácido araquidónico presente en los lípidos de las membranas celulares (Puchades Montesa et al., 2009). Los F4-neuroprostanos son biomarcadores específicos del daño oxidativo de las neuronas. Estos eventos junto a otros efectos indirectos de los organofosforados y carbamatos causan destrucción irreversible de los componentes celulares, incluidas proteinas, DNA y particularmente las mitocondrias (Milatovic et al., 2006). Se ha demostrado que el estrés oxidativo y nitrosativo causa una reducción de los fosfatos de alta energía (ATP y fosfocreatina) mediante multiples mecanismos en el cerebro de ratas intoxicadas agudamente (R. Gupta et al., 2001; Zaja-Milatovic et al., 2009).

Estudios indican que las manifestaciones toxicas inducidas por estos pesticidas están asociados con el aumento en la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS), lo cual puede explicar muchas de las respuestas tóxicas así como el característico síndrome de debilitamiento (Bagchi, 1995). Existe suficiente evidencia que apoya la hipótesis de que en respuesta a muchos tóxicos y condiciones patológicas las especies reactivas de oxigeno median el daño celular y muchos de estos xenobioticos pueden también servir como mediadores en la activación de la proteína quinasa C, expresión de oncogenes y apoptosis en la formación de tumores. Los organofosforados también han mostrado mecanismos involucrados en la inducción de daño oxidativo de tejidos, incluido peroxidación de lípidos y rompimientos de una sola cadena de ADN nuclear por la expresión de una proteína especifica de respuesta a estrés (Bagchi, Bagchi, Tang, & Stohs, 1997). La exposición celular a pesticidas organofosforados ha mostrado una evidente reducción en la síntesis de ADN, con un efecto significativo sobre las células gliales C6 (Bagchi, 1995). Se demostró que el chlorpyrifos, un neuroteratógeno, ejerce una acción antimitótica en células neurales en desarrollo independientemente de la inhibición de la Colinesterasa, el efecto adverso de estos compuestos en la replicación de las células gliales es de mucha importancia y define el periodo sensible en el desarrollo del sistema nervioso central. La glía provee soporte nutricional, estructural y homeostático en el modelamiento de la estructura cerebral, el desarrollo de la glía continua en el periodo posnatal extendiendo la vulnerabilidad del organismo (M. Aschner, J. W. Allen, H. K. Kimelberg, R. M. LoPachin, & Streit, 2003) en relación con esto, la administración de chlorpyrifos in vivo inhibe la síntesis de DNA causando perdida de células cerebrales durante la gliogenesis, con máximo efecto en las funciones neuronales durante los picos de desarrollo de la glía (Whitney, Seidler, & Slotkin, 1995). Otros organofosforados como el diazinon tienen efectos inmediatos inhibitorios en la síntesis de DNA y por lo tanto en la replicación de las células neuronales, con preferencia sobre las células gliales.

Los organofosforados y carbamatos incrementan la presencia de acetilcolina lo que contribuye a la secreción de insulina y glucagón por la activación de los canales de sodio y potasio incrementando la eficiencia de la concentración de calcio libre del citosol en la exocitosis de gránulos de insulina. Además, los organofosforados reducen la secreción de insulina, especialmente en respuesta a la glucosa. Las fasciculaciones musculares ocurren debido a la gran cantidad de acetilcolina, elevando la demanda de energía y posteriormente de la gluconeogénesis lo que puede tener consecuencias cardiovasculares. También la energía almacenada en los musculos (glicógeno, lípidos y proteínas) empieza a reducirse. En las fases iniciales del envenenamiento, los carbohidratos son usados como como fuente de energía para enfrentar la situación de estrés, mientras que en las fases tardías del envenenamiento, los lípidos y proteínas son la mayor fuente de energía. El estrés oxidativo causado por estos pesticidas afecta órganos como el páncreas, cerebro e hígado causando fallas en el metabolismo de los lípidos, carbohidratos y proteínas, también, los daños en las mitocondrias rompen la cadena respiratoria y el ciclo de Krebs y causan una reducción en el ATP.

A manera de conclusión podemos decir que los pesticidas Organofosforados y carbamatos son usados a nivel mundial por lo que implican un riesgo importante tanto para el ambiente como en la salud humana y la vida silvestre, sin embargo la comunidad en general muchas veces desconoce los riesgos de exponerse a estos componentes, por lo que se hace necesario generar conciencia sobre la manipulación de los mismos. Como se mencionó anteriormente los compuestos organofosforados y carbamatos tienen muchos efectos sobre los tejidos, órganos y sistemas, de los cuales los mecanismos de neurotóxicidad han sido ampliamente estudiados, debido a que el principal efecto de estos pesticidas es la inactivación de la enzima acetilcolinesterasa lo que causa una acumulación de acetilcolina, la cual se pude acumular en diferentes lugares del organismo causando así mismo diversos síntomas, que pueden ir desde malestar leve hasta incluso la muerte. Así mismo el hecho de que estos compuestos afecten el sistema nervioso ha permitido adelantar estudios en los cuales son usados en el tratamiento de posibles enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, además su uso en la agricultura los hace importante herramientas para el control de plagas, con esto se pude afirmar que los compuestos no son necesariamente perjudiciales si se manejan adecuadamente.

Referencias

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Cardona S. Cristian J.