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Síndrome Antifosfolípido y Corazón

Enviado por lissette.rdguez

    Monografía destacada

    2. Patogenia
    3. Fisiopatología
    4. Diagnóstico
    5. Criterios Clínicos
    6. Criterios de Laboratorios
    7. Bibliografía

    Introducción:

    El Síndrome Antifosfolípido (SAF), también conocido como "Síndrome de la sangre pegajosa" ó "Síndrome de Hughes", en honor al Dr. Gram. RV Hughes del Hospital de St Thomas en Londres, (quien lo describió por primera vez en 1983) esta es una enfermedad rara, sistémica y de características autoinmunes, que provoca un estado trombofílico debido a la presencia en sangre de anticuerpos dirigidos contra el complejo protrombina –fosfolípidos ó contra factor de coagulación –fosfolípidos que afectan la conversión de la primera en trombina y la activación de los segundos.

    El primer anticuerpo antifosfolípido fue descubierto en 1906 en pacientes con sífilis1,2 , aunque sólo muchos años después se identificó la cardiolipina (un fosfolípido mitocondrial), como el antígeno más importante en el SAF .

    Pronto se observó que a muchos pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES) les daba positivo dicho Test sin evidencia clínica y sexológica de sífilis. En 1983 se desarrolló un inmunoensayo mucho más sensible para la detección de Anticuerpos Anticardiolopinas y pronto se encontró una fuerte correlación entre los anticuerpos asociados al LES y la trombosis3.

    Hacia 1990, dos grupos independientes descubrieron que algunos Anticuerpos Anticardiolopinas necesitan de la presencia de una proteína plasmática capaz de unirse a los fosfolípidos plasmáticos denominada B2 Glicoproteína I para fijarse a los fosfolípidos aniónicos e inhibe la vía intrínseca de las plaquetas4. Los anticuerpos anticardiolipinas al necesitar de este cofactor interfieren con las acciones de la B2 Glicoproteína I favoreciendo los fenómenos trombóticos, por lo cual la trombocitopenia es frecuente en el SAF pero a su vez no es tan severa como para producir hemorragias3,4.

    Loa anticuerpos clínicamente relevantes se clasifican en 3 subgrupos de acuerdo con el método analítico seguido para su detección:

    ___Anticuerpo Anticoagulante Lúpico.

    ___Anticuerpos anticardiolipinas.

    ___ Anticuerpo anti B2 glicoproteína I

    Patogenia:

    Se han propuesto varias teorías para explicar los mecanismos celulares y moleculares a través de los cuales los anticuerpos antifosfolípidos provocan la trombosis4,5:

    _____ La primera implica a las células endoteliales que son activadas por anticuerpos antifosfolípidos incrementando la producción de moléculas de adhesión y citoquinas que aumentan el metabolismo de las prostaglandinas (4 de Pag 1).

    _____ La segunda se centra en el daño del endotelio vascular producido por el oxígeno: la activación de los macrófagos por las LDLs oxidadas, que ocasionan el daño a las células endoteliales.

    ____ La tercera hipótesis propone que los anticuerpos antifosfolípidos interfieren ó modulan las proteínas que se fijan a los fosfolípidos como la B2 glicoproteína I que se cree es un anticoagulante natural pero cuyas funciones biológicas son desconocidas.

    También se han propuesto otros mecanismos según los cuales los anticuerpos antifosfolípidos interferirían sobre la función de la protrombina, proteína C, Anexina V y factor V. Finalmente la trombosis en el SAF podría ser similar a la trombocitopenia inducida por la heparina, según comparan algunos investigadores, además se ha sugerido que los anticuerpos antifosfolípidos presentes en la superficie externa de la membrana plaquetaria causan daños en las plaquetas provocando un aumento de la captación y destrucción por el sistema retículo endotelial con acortamiento de su supervivencia.

    Fisiopatología

    Se ha planteado que el mecanismo de la trombosis obedece a los anticuerpos antifosfolípidos que inhiben la reacción en la cascada de la coagulación catalizada por los fosfolípidos cargados negativamente, además presentan interacción entre estos y activadores antigénicos sobre las plaquetas, células endoteliales y componentes de la cascada de la coagulación que afectan la activación del factor X, la conversión protrombína-trombina, activación de la proteína C y la activación del factor Va induciendo un estado protrombótico que podría afectar igualmente la síntesis de tromboxano por las plaquetas, inhibiendo la síntesis de prostaciclina y activando células endoteliales de adhesión , la producción de factor tisular por células endoteliales como la endotelina-1, activando la secreción de citoquinas proinflamatorias y la modulación del metabolismo del acido araquidónico que afecta la proteína S. La hipótesis del segundo golpe (Hit) postula que un defecto subyacente endotelial en la presencia de anticuerpos antifosfoípidos dispara las complicaciones trombóticas6.

    La B2 Glicoproteína I (ó apoproteína H) es un anticuerpo natural que demuestra afinidad selectiva por estos autoanticuerpos, que al unírseles inducen trombosis por neutralizar su efecto anticoagulante7.

    En presencia de los anticuerpos anticardiolipina aumenta la captación de la LDL oxidada que es vital en todo proceso aterotrombótico8. Los anticuerpos contra la B2 glicoproteína I (B2 GPT-I) son más frecuentes asociados con las manifestaciones trombóticas y se componen de dos subtipos de Anticuerpos, uno que se une a superficies aniónicas y otros a superficies no cargadas, últimamente este anticuerpo contra la B2 GPT-I se ha asociado con las manifestaciones neurológicas del síndrome9,10.

    Se ha descrito la interacción de los anticuerpos con la anexina V (proteína I anticoagulante placentaria), por lo que la disminución favorece los eventos trombóticos11,12, esta proteína actúa como tromborreguladora y al ser desplazada por los anticuerpos se desencadena el proceso trombótico describiéndose igualmente defectos en la placentación13-16, que traducen una insuficiencia placentaria, que conduce a la aparición de abortos espontáneos de más de 10 semanas, partos prematuros, muertes fetales inexplicadas y crecimiento intrauterino retardado.

    En la patogenia del SAF se viene presentando evidencia de un papel importante del factor de necrosis tumoral alfa como una sustancia protrombótica y proinflamatoria que al detectarse un polimorfismo de su gen puede desencadenar las manifestaciones17.

    En enfermedades infecciosas se ha descrito la inducción de anticuerpos antifosfolípidos con complicaciones como embolia pulmonar18.

    Diagnóstico:

    Para el diagnóstico positivo se tiene que cumplir los criterios de SAF descritos por el grupo de Harris y Donato Alarcón Segovia que son los siguientes5,19-26:

    Criterios Clínicos:

    Trombosis vasculares: Uno ó más episodios clínicos de trombosis venosa, arterial ó de pequeños vasos que ocurren en cualquier tejido ú órgano.

    Complicaciones del Embarazo: Una ó más muertes no explicadas de fetos morfológicamente normales después de la semana 10 de gestación ó uno ó más nacimientos prematuros de neonatos morfológicamente normales antes de la semana 34 del embarazo ó tres ó más abortos espontáneos consecutivos no explicados antes de la semana 10 de gestación.

    Criterios de Laboratorios:

    Anticuerpos anticardiolipinas: Anticuerpos anticardiolipinas IgG ó IgM presentes en niveles elevados en sangre en dos ó más ocasiones separadas al menos por 6 semanas.

    Anticuerpo Anticoagulante Lúpico: Detectados en sangre en dos ó más ocasiones separados por al menos 6 semanas de acuerdo a las guías de Internacionales de Trombosis y Hemostasia.

    "El diagnóstico positivo del SAF requiere al menos de uno de los criterios clínicos y al menos de uno de los criterios de laboratorio".

    No existen límites de intervalos de tiempo entre los eventos clínicos y los hallazgos positivos del laboratorio.

    Los anticuerpos antifosfolípidos que no se encuentran incluidos dentro de los criterios de diagnósticos son los siguientes:

    ____ Anticuerpos anticardiolipinas IgA.

    ____ Anticuerpos antiB2 Glicoproteína I

    ____ Anticuerpos antifosfolípidos dirigidos contra otros fosfolípidos de la Cardiolipina (Ej.; fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina).

    ____ Anticuerpos contra proteínas unidas a la cardiolipina como: protrombína, anexinaV, proteína C y proteína S.

    El SAF trae muchas complicaciones sobre el sistema cardiovascular y en particular sobre el corazón, partiendo del hecho de que existen múltiples investigaciones que ponen en evidencias al corazón como blanco importante en este síndrome, y a la vez como punta de lanza para cardioembolismos sistémicos por ejemplo mostramos las afecciones cardiovasculares más frecuentes reportadas:

    I – A nivel del endocardio:

    1. Valvulopatías:
    1. Engrosamiento valvular.
    2. Endocarditis verrugosa.
    1. Trombosis Mural.

    II—A nivel del Miocardio:

    1. Cardiopatía Isquémica con y sin IMA
    2. Trombosis de la microcirculación
    3. Oclusión de los puentes revascularizados

    III– Hipertensión pulmonar.

    1. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

    Muchos investigadores reportan que a nivel del endocardio, a través de estudios ecocardiográficos doppler aseguran la existencia de dos tipos de anormalidades, que se pueden clasificar en masas (vegetaciones) valvulares y engrosamientos valvulares.

    Estas alteraciones pueden estar combinadas y a su vez asociaser con disfunción valvular, la principal anormalidad funcional es la regurgitación, mientras que las estenosis son muy raras, la válvula mitral es la principal afectada seguida por la válvula aórtica, la presencia de afecciones en las valvular pulmonares y tricúspides son muy raras31-36.

    Los resultados de algunos de los estudios clínicos sugieren que la 3er parte de los pacientes con SAF primario tienen lesiones valvulares en relación a la población general.

    Se ha demostrado una prevalencia altamente significativa de compromiso valvular en los pacientes con SAF secundario a LES, en relación al SAF primario y a la población control.

    Las lesiones valvulares verrugosas también llamadas de Lidman – Sack son vegetaciones fibrofibrinosas estériles que se pueden desarrollar sobre la superficie del endocardio del corazón con predilección sobre las válvulas izquierdas y en especial sobre la superficie ventricular de la mitral, estas vegetaciones son sésiles y pequeñas de 3 a 4 mm37-45.

    Desde el punto de vista ecocardiográfico las vegetaciones aparecen como masas valvulares de forma y tamaño variable unidas firmemente a la superficie sin movilidad independiente y datos ecocardiográficos recientes demuestran una localización predominante sobre la porción media y proximal de la cúspide de la valva de la válvula32-35. Las lesiones valvulares pueden tener depósito de fibrina, neovascularización y una extensión variable de inflamación con infiltración de células mononucleres37-48.

    En cuantos a las manifestaciones clínicas de lesiones valvulares asociadas al SAF en la mayoría de los pacientes, el compromiso valvular fue hemodinámicamente menos importante que en la mayoría de los pacientes sin llegar a causar enfermedades valvulares significativas, sin embargo en casos con deformidad valvular extensa y disfuncional requirió sustitución valvular tanto en el SAF primario como secundario. Muchos casos han reportado una alta frecuencia de eventos trombóticos concomitando con la presencia de anormalidades valvulares49-52.

    Lo más frecuente en estos pacientes es los eventos isquémicos cerebro vasculares manifestados como Ataque transitorio de Isquemia (ATI) ó Accidentes Vascular Encefálico Isquémico (AVE Isquémico). En un análisis ecocardiográfico retrospectivo realizado por el Grupo de Estudio de ICTUS y SAF, demostró que el 22% tenía Insuficiencia mitral, 2,8% Insuficiencia Aórtica, 9.7% anormalidades en las paredes del Ventrículo izquierdo y en un 4.2% Trombos en el Ventrículo Izquierdo, por lo que estos resultados sugieren un alto potencial de fuente cardioembólica en los pacientes con SAF.

    Entre los mecanismos patológicos que provocan las anormalidades valvulares se plantea que los anticuerpos antifosfolípidos mediante el daño valvular pueden promover la formación de trombos, sobre el endotelio valvular lesionado jugando un rol patológico más directo53.

    La secuencia de eventos patológicos en la producción de alteraciones valvulares todavía no ha sido identificada, la lesión inmunológica posiblemente mediada por inmunocomplejos se plantea como posible causa de los depósitos de inmunoglobulinas y complemento que se hallaron entre los vasos de las paredes del ventrículo izquierdo y en la zona de neovascularización y la zona de la lesión valvular verrugosa según Bidani y colaboradores54 quienes demostraron depósitos de inmunoglobulinas y complemento entre el estroma del endocardio y a lo largo de las valvas y entre las vegetaciones encontradas sobre las valvas de estos pacientes, usando para ellos un marcador específico para anticuerpos anticardiolipinas en los depósitos de de inmunoglobulinas54.

    Existe evidencia de que los anticuerpos antifosfolípidos ó algunas otras inmunoglobulinas en el suero de pacientes con SAF se adhieren a las células endocárdicas55,56.

    Varios efectos biológicos de los anticuerpos antifosfolípidos se han demostrado in Vitro que pueden incrementar la actividad endotelial, esta incluye interferencia con la producción y ó liberación de prostaciclina ( prostaglandina I 2), aumentando la producción del factor activación plaquetaria , aumentando la actividad del factor tisular e inhibiendo la liberación del activador del plasminógeno, incrementando el inhibidor del activador del plaminógeno e interfiriendo con el sistema de la proteína C y S del endotelio y la trombomodulina dependiente.

    El potencial trombogénico del SAF puede interferir con las funciones de las plaquetas, monolitos, proteínas plasmáticas y las proteínas plasmáticas involucradas en la coagulación de la sangre y la fibrinolisis57,58.

    A pesar de que se plantea que la lesión histopatológica en el SAF es la oclusión vascular trombótica sin signos de inflamación59 sin embargo los cambios inflamatorios fueron observados en las válvulas lesionadas de pacientes con SAF primario y secundario por igual50,54,60, además se ha planteado que no se implican inmunocomplejos en los fenómenos clínicos relacionados con el SAF y por el contrario Pope y colaboradores60 demostraron una disminución total del nivel de complemento con C3 y C4 de pacientes con SAF primarios y enfermedad valvular .

    En fin Tenedios y colaboradores han planteado que el SAF ha sido incriminado en la patogenia de las lesiones cardíacas a partir de investigaciones realizadas con marcadores de células endocárdicas que han demostrado el depósito de anticuerpos antifosfolípidos que inician el proceso inflamatorio, que recluta complemento hacia la lesión valvular con la aparición de un estado pro inflamatorio, pro adhesivo y pro coagulante a este nivel61.

    Investigaciones realizadas por Vega-Ostertag y Casper62 demostraron que los anticuerpos antifosfolípidos incrementan significativamente la transcripción, función y la expresión del factor tisular, la interleukina-8, además estos disminuyen los anticuerpos antifosfolípidos incrementando la expresión de la sintetasa de oxido nítrico, todos a nivel de las células endocárdicas produciendo daños a nivel de las valvas del endocardio.

    A nivel del endocardio, también se presentan las trombosis murales, y en la patogenia de estos se ha demostrado que la estimulación de células pro coagulantes por los anticuerpos antifosfolípidos, a través de la vía de la B2 glicoproteína I, es una de los mecanismos más importantes en el SAF, así como se refiere también a la vía de la MAPK (p38 Mitogen Activited Protein Kinase), quien también juega un papel crucial en la trombosis endocárdica.

    La B2 Glicoproteína I, está adherida proteoliticamente al dominio de factor V por la actividad del factor X, dirigida hacia la generación de la B2 glicoproteína I como un regulador de la vía intrínseca de la fibrinolisis. La B2 glicoproteína I muestra afinidad por los anticuerpos y estos al unírseles modifican la proteína exponiendo los fosfolípidos de la membrana a los factores de la coagulación incrementando la tendencia trombofílica63 a nivel de todo el endocardio.

    Investigaciones realizadas por Miesbach y Mathias han identificado un grupo heterogéneo de anticuerpos contra a trombina en el 20 % de los pacientes estudiados con FAS los anticuerpos fueron el anticuerpo antitrombina IgM y Anticuerpo Antitrombina IgG, estos anticuerpos se relacionaron con la presencia de la B2 Glicoproteína I en el 96% de los pacientes con SAF y hallaron como resultado que el 67% de los pacientes con anticuerpos antitrombina IgG sufrieron trombosis arteriales64.

    Los trabajos realizados por Simoneimo y Sapet, han demostrado que los anticuerpos antifosfolípidos IgG provocan la activación de ROS (Reactive oxygen species), que es una especie de oxígeno reactivo quien actúa como segundo mensajero activando a su vez a la p38 MAPK que a su vez estimula la trascripción del factor tisular conduciendo finalmente aun incremento de la exposición de moléculas de adhesión vascular endotelial65

    A nivel del endocardio también se puede afectar el sistema de la conducción. Las madres positivas de SAF con anticuerpos anti-Ro/SSA pueden provocar afecciones en el feto a nivel de sistema de la conducción cardíaco y tener hijo con bloqueos AV congénitos66

    A nivel del miocardio pueden producirse cardiopatías isquémicas con ó sin infarto del miocardio, trombosis a nivel de la microcirculación y oclusión de puentes revascularizados. La aparición de un infarto del miocardio es multifactorial teniendo el mayor peso (en el 90% ) la aterosclerosis coronaria, aunque recientemente se ha demostrado de que los anticuerpos antifosfolípidos están asociados con un aumento del estrés oxidativo disminuyendo las concentraciones de oxido nítrico y de la actividad de la paraoxonasa en modelos experimentales.

    El estrés oxidativo a su vez contribuye a la aparición de aterosclerosis y en el SAF se evidencia un aumento del estrés oxidativo y se ha observado que los anticuerpos antifosfoípidos afectan el balance oxidación-antioxidación por ejemplo en investigaciones preclínicas se ha demostrado que el corazón de ratas con aumento de anticuerpos anticardiolipinas IgG e IgM, está disminuida la actividad de la paraoxonasa ( PON), y la actividad del oxido nítrico ( NO), sin embargo se observa un aumento del estrés oxidativo con elevación de los radicales libres de oxígeno como: el superóxido, el peroxinitrito y la nitrotiroxina.

    Los anticuerpos antifosfolípidos al producir estas afecciones podrían incrementar el riesgo de enfermedad coronaria, acelerando el proceso aterosclerótico de causa inmunológica que junto a la tendencia trombofílica pueden conducir al SAF en menores de 45 años67.

    Las nuevas investigaciones realizadas por Matsuura Kobayashi68, centra sus investigaciones en el hallazgo de inmunocomplejos conformados por OxiLDL/B2GPI, es decir inmunocomplejos formados por la B2 glicoproteína I (Mayor blanco antigénico de los anticuerpos del SAF), con la lipoproteína de bajo peso molecular oxidada, estas dos estructuras conforman inmunocomplejos circulantes que han sido encontrados dentro de la lesión aterosclerótica junto a linfocitos inmunorreactivos, de los pacientes con SAF primario y secundario, además se han visto en el torrente circulatorio de pacientes enfermos de SAF, LES, Diabetes Mellitas Tipo II e Insuficiencia Renal Crónica (IRC), a favor de esta investigación David y Falco69, plantean que el estrés oxidativo y la peroxidación lipídica en el SAF conducen a una respuesta inflamatoria a bajo grado y crónica que va a incrementar el riesgo cardovascular y a su vez puede conllevar a la activación del tromboxano plaquetario y a un aumento del riesgo de trombosis arteriales. Por lo cual Vaselini y Alessandri recomiendan el uso del tratamiento antioxidante en la prevención de las trombosis en este síndrome70.

    Otras de las investigaciones son las realizadas por Buschmann y Fischer71, quienes demostraron en modelo animal que la presencia de anticuerpos antifosfolípidos activan el complemento C3 y C5 produciendo dos efectos, el primero es el efecto de inducir la trombosis y el segundo es el efecto de activar las células endoteliales.

    En investigaciones reportadas por Morel y Gesel en pacientes con Infarto del miocardio y SAF primario, han detectado micro partículas pro coagulantes (MP) circulantes las cuales se han interpretado como marcadores patógenos de incremento de la coagulabilidad la que se relaciones con una diversidad de trastornos derivados de la estimulación de células endoteliales por ejemplo demostraron que las MP de plaquetas de origen endotelial vascular están muy levadas en los pacientes con Infarto del miocardio y SAF( de tres a 6 veces más que en los pacientes con infarto del miocardio y SAF que en el grupo control). Por lo que la liberación de micro partículas pueden estar contribuyendo al crecimiento de trombos de al desarrollo de trombos intracardíacos e intracoronarios72.

    Existen otros estudios en pacientes con Síndrome Coronario Agudo y SAF hechos por Veres y Lakos73donde demostraron que los anticuerpos ANTIB2 Glicoproteína I IgA estuvieron significativamente más elevados en la angina inestable y en el infarto agudo del miocardio con elevación del ST y SAF que en los síndromes coronarios agudos sin SAF además se demostró mayor frecuencia de elevación de los anticuerpos anti B2 GPT I isotipo IgA en los hombres que en las mujeres y mucho más frecuente en los jóvenes que en los viejos.

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    Autor:

    Dra. María Virginia Gómez Padrón

    Especialista de II Grado en Cardiología y I Grado en MGI. Profesor Instructor. Dirección: Calle 27 No 82 Apto: 45 Plaza. C. Habana.

    Dr. CM Wilfredo Torres

    Especialista de II en Hematología. Profesor

    Titular.

    Dr. Gerardo Senra Piedra

    Especialista de I Grado en Cardiología.

    Dra. Angela Castro Arca

    Especialista de I Grado en Cardiología.

    Profesor instructor.

    Dr. Alejandro Villar Inclán

    Especialista de I Grado en Cirugía

    Cardiovacular. Profesor Instructor.