Revisión bibliográfica del hepatocarcinoma, en el período Enero 2009 a Enero 2014 (página 2)

En las resecciones hepáticas es muy importante el conocimiento exacto de la anatomía quirúrgica del hígado, no debe ser realizada una cirugía exerética del mismo sino somos capaces de identificar en el interior del órgano su circulación sanguínea y biliar teniendo en cuenta las diferentes cisuras que representan las puertas de entrada a su interior para el dominio de estos elementos anatómicos.

Para el estudio de la anatomía quirúrgica del hígado debemos tener en cuenta que posee cuatro cisuras principales que son:

• Cisura sagital, mediana o principal.

• Cisura porto umbilical (la única visible en la superficie hepática).

• Cisura lateral derecha.

• Cisura lateral izquierda

En el estudio de la anatomía del hígado se han dado cuenta de la importancia del conocimiento y manejo de la misma para la cirugía exerética de la glándula teniendo en cuenta que la glándula hepática puede ser extirpada hasta un 75 a 80%, siempre y cuando el tejido parenquimatoso restante sea funcionalmente útil, lo que ha permitido hacer grandes resecciones de la glándula, además de tener en cuenta la posibilidad de regeneración que tiene la misma.

Hay varios tipos de recesiones hepáticas como son:

Resecciones mayores:

• Lobectomías

• Hemihepatectomías

• Hemihepatectomías ampliadas o trisegmentectomías

Resecciones menores:

• Segmentectomías

• Subsegmentectomías

Dentro de las hepatectomías mayores consideramos la derecha, izquierda y medial, en hemihepatectomías. En cuanto a la medial se considera la resección de los segmentos anterior y IV como lobectomía media (subsegmentos IV, V y VIII). En cuanto a las hemihepatectomías ampliadas o trisegmentectomías como su nombre lo indica se trata de las resecciones mayores que pueden ser realizadas resecando tres segmentos a la vez, por ejemplo en una hemihepatectomía derecha ampliada quedaría solamente el segmento lateral o lóbulo izquierdo, mientras que en una del lado izquierdo quedaría solamente el segmento posterior del hemihígado derecho.

La hemihepatectomía izquierda ampliada puede tratarse de una resección de todo el hemihígado izquierdo más alguna de las partes siguientes del resto del hígado:

• El lóbulo Caudado

• El subsegmento VIII

• El subsegmento V y VI

• El segmento anterior (subsegmentos V y VIII)

La hepatectomía medial o lobectomía medial ampliada es aquella en que además de resecar los segmentos anterior y medial o lóbulo medio, se resecan los subsegmentos VI ó III. Dentro de las segmentectomías la más simple porque además fue el primer tipo de resección hepática que se realizó, está la segmentectomía lateral o lobectomía izquierda, en la cual comienza todo cirujano dedicado a la exéresis del hígado pues es más fácil técnicamente de realizar.

Las subsegmentectomías son las operaciones menores pero muy útiles que podemos realizar sobre el hígado, pueden ser utilizadas en las metástasis hepáticas y para el trasplante hepático de donante vivo. Estas técnicas están recomendada en todo paciente que tenga indicación de una cirugía exerética del hígado y dependiendo de la patología que muestre una resección hepática, se les indica los siguientes estudios:

• Perfil hepático completo (análisis de laboratorio).

• Ultrasonido y Tomografía Axial Computarizada (TAC).

• Biopsia aspirativa con aguja fina (FNA).

• Angiografía de arteria hepática y mesentérica superior.

• Laparoscopía con biopsia de la lesión y del hígado que se conservará.

Se realiza la liberación del hígado de sus ligamentos de acuerdo al tipo de resección a realizar: ligamento redondo y falciforme y los ligamentos triangulares derecho e izquierdo, esto permite una liberación amplia del hígado pudiéndose movilizar casi hasta exteriorizar y hacer más fácil la operación. Se debe recordar al seccionar el ligamento falciforme que este posee un triángulo de inserción posterior donde en su mitad derecha corresponde a la vena Cava inferior y en su mitad izquierda corresponde al tronco común de las venas suprahepáticas media e izquierda.

Las complicaciones postoperatorias que pueden ser vistas después de las resecciones hepáticas son:

• Hipertensión portal aguda post-operatoria

• El absceso subfrénico

• Peritonitis biliar o fístula biliar

• Trombosis de venas suprahepática

• Insuficiencia hepática aguda

La hipertensión portal aguda postoperatoria se debe a la supresión de una o dos vías principales de retorno después de la hepatectomía, por esto se recomienda tratar de conservar el lóbulo Caudado como territorio de drenaje suprahepático, además de que se debe tratar por todos los medios siempre de conservar una vena suprahepática más el lóbulo Caudado.

La trombosis cancerosa postoperatoria después de la hepatectomía ha sido descrita en la resección de grandes tumores en que no se ha detectado la invasión de vena Porta o de venas suprahepáticas.

La insuficiencia hepática aguda postoperatoria es una complicación grave que se observa en el cáncer primario con cirrosis. El problema importante es el conocimiento de la calidad del parénquima restante, pues en una resección en el cirrótico hay que tener en cuenta esto por la posibilidad de que quede poco parénquima útil o funcional. (17)

Las embolizaciones

La embolización es un procedimiento en el que se inyectan sustancias para tratar de bloquear o reducir el flujo de sangre a las células cancerosas en el hígado.

El hígado es especial porque tiene dos fuentes sanguíneas, la mayoría de las células del hígado se alimentan de ramas de la vena porta, mientras que las células cancerosas en el hígado se alimentan usualmente de ramas de la arteria hepática, al bloquear la rama de la arteria hepática que alimenta el tumor, se ayuda a eliminar las células cancerosas, pero deja la mayoría de las células sanas del hígado sin afectar debido a que obtienen el suministro de sangre de la vena porta.

La embolización es una opción para algunos pacientes con tumores que no pueden extirparse mediante cirugía. Se puede usar para tumores que son demasiado grandes como para ser tratados con ablación, usualmente miden más de 5 cm de diámetro. También puede emplearse con la ablación. La embolización reduce el suministro de sangre al tejido normal del hígado, que puede que esta no sea una buena opción para algunos pacientes cuyos hígados han sido afectados por enfermedades, tal como hepatitis o cirrosis. Este tipo de tratamiento por lo general no requiere hospitalización. Aún no está claro cuál de los tres tipos principales de embolización es el mejor en términos de resultados a largo plazo.

Embolización arterial

La embolización de la arteria también se conoce como embolización transarterial (TAE). En este procedimiento, se coloca un catéter (un tubo flexible y delgado) en una arteria a través de un pequeño corte en la parte interna del muslo y se guía hasta la arteria hepática en el hígado. Por lo general, se inyecta un contraste en el torrente sanguíneo en ese momento para permitir al médico vigilar el paso del catéter mediante angiografía, un tipo especial de radiografía. Una vez que se coloca el catéter, se inyectan pequeñas partículas en la arteria para taparla.

Quimioembolización

Este método, también conocido como quimioembolización transarterial combina la embolización con la quimioterapia. Con más frecuencia, esto se hace mediante el uso de partículas diminutas que suplen un medicamento de quimioterapia para la embolización. La TACE también se puede hacer al administrar quimioterapia a través del catéter directamente en la arteria, y luego tapando la arteria. (18)

La quimioembolización arterial transcatéter se utiliza para el tratamiento paliativo del carcinoma hepatocelular. Las microesferas de liberación de fármacos son biocompatibles, es decir, no dañan los tejidos, no reabsorbibles y al organismo no las descompone y están impregnadas con un agente quimioterapéutico (medicamento, como la doxorubicina o el irinotecán, que destruye las células cancerosas). Con la ayuda de una angiografía y examen de rayos X de los vasos sanguíneos, las microesferas se colocan directamente en el tumor y lo privan de sangre, a la vez que liberan una alta dosis de medicamentos anticancerosos dentro del tumor mismo.

La quimioembolización transarterial tiene diversos beneficios como son:

El suministro de sangre que reciben los tumores hepáticos suele provenir de la arteria hepática, por lo que al cortar el suministro de sangre a los tumores mediante las microesferas se enlentece su crecimiento. La embolización ocurre cuando se corta el suministro de sangre al tumor. Las microesferas también mantienen el medicamento quimioterapéutico dentro del tumor, al obstruir el flujo de sangre a otras partes del cuerpo, esto permite utilizar dosis más altas de medicamento, ya que la cantidad de medicamento que circula por las células sanas es menor. (19)

Beneficios

En los dos tercios de los casos tratados, la quimioembolización puede impedir el crecimiento o reducir el tamaño de los tumores. Este beneficio dura 10 a 14 meses en promedio, según el tipo de tumor, y por lo general se puede repetir si el cáncer vuelve a crecer.

Se pueden usar otros tipos de tratamiento (ablación del tumor, quimioterapia, radioterapia, junto con la quimioembolización para controlar el tumor). La quimioembolización puede ayudar a prevenir el crecimiento del tumor y posiblemente conservar la función del hígado y una calidad de vida relativamente normal.

Riesgos

Cualquier procedimiento en el cual se penetra la piel conlleva un riesgo de infección. La posibilidad de necesitar un tratamiento con antibióticos ocurre en menos de uno de cada 1.000 pacientes. Cualquier procedimiento que implique la colocación de un catéter en un vaso sanguíneo conlleva ciertos riesgos, los mismos incluyen daño al vaso sanguíneo, hematoma o sangrado en el sitio donde se coloca la aguja, e infección. Siempre existe la posibilidad de que el material de embolización se quede en un sitio equivocado y así privar el tejido normal de su suministro sanguíneo. Existe un riesgo de infección después de la embolización, aunque se haya tomado antibióticos.

Debido a que la angiografía es parte del procedimiento, existe el riesgo de una reacción alérgica al medio de contraste. Debido a que la angiografía es parte del procedimiento, existe el riesgo de daño de los riñones en diabéticos o personas con enfermedad renal preexistente.

Las reacciones a la quimioterapia pueden ser náuseas, pérdida del cabello, disminución de los glóbulos blancos de la sangre o de las plaquetas, y anemia. Debido a que la quimioembolización atrapa la mayor parte de los medicamentos quimioterapéuticos dentro del hígado, estas reacciones son por lo general leves.

Las complicaciones graves de la quimioembolización ocurren en aproximadamente uno de cada 20 procedimientos, la mayoría de las complicaciones graves consisten en infección o lesión en el hígado, los informes indican que aproximadamente uno de cada 100 procedimientos causa la muerte, habitualmente por insuficiencia hepática. La quimioembolización no se recomienda en casos de problemas hepáticos o renales graves, trastornos de la coagulación de la sangre, stenting o cirugía previa del conducto biliar, o un bloqueo de los conductos biliares. En algunos casos, a pesar de la insuficiencia hepática, la quimioembolización se puede hacer en pequeñas cantidades y en varios procedimientos para tratar de reducir su efecto sobre el hígado normal.

La quimioembolización es un tratamiento, no una cura. En aproximadamente el 70% de los pacientes se produce una mejoría en el hígado, y según el tipo de cáncer, como es en el cáncer hepatocelular, se puede prolongar la vida. (19)

Radioembolización (RE)

Esta técnica que combina la embolización con la radioterapia.

La radioembolización hepática consiste en un método terapéutico de tumores hepáticos no candidatos a cirugía, tanto primarios como secundarios, mediante la infusión vía intraarterial de microesferas cargadas con el radioisótopo Itrio 90 (emisor beta), siguiendo un procedimiento de Radiología Intervencionista. El radioisótopo se infunde en las arterias hepáticas y consigue aplicar selectivamente altas dosis de radiación intratumoral, respetando el parénquima hepático sano adyacente o al menos recibiendo éste unas dosis de radiación no lesivas, el tamaño de partículas utilizado hace que la embolización arterial sea mínimas, lo que permite tratar a enfermos con trombosis venosa portal asociada. La indicación de la técnica pasa necesariamente por un enfoque médico multidisciplinar y la discusión individualizada de cada uno de los posibles candidatos. (20)

En los Estados Unidos y resto del mundo, se realiza al inyectar pequeñas esferas radiactivas (microesferas) en la arteria hepática, una vez inyectadas las esferas se alojan en los vasos sanguíneos cercanos al tumor donde emiten pequeñas cantidades de radiación hacia el lugar donde está el tumor por varios días, la radiación se desplaza a una distancia muy corta de modo que sus efectos son limitados principalmente al tumor.

Efectos secundarios de la embolización

Las complicaciones graves son poco comunes, pero es posible que ocurran. Las posibles complicaciones después de la embolización incluyen dolor abdominal, fiebre, náusea, infección en el hígado, inflamación de la vesícula biliar y coágulos sanguíneos en los vasos sanguíneos principales del hígado. Debido a que el tejido hepático sano puede ser afectado, existe un riesgo de que la función del hígado empeore después de la embolización, este riesgo es mayor si se hace la embolización a una rama grande de la arteria hepática. (19,20)

Trasplante de hígado

El trasplante de hígado es un eficaz tratamiento para los pacientes con carcinoma hepatocelular. El hepatoma, otro nombre por el que se conoce también al carcinoma hepatocelular o cáncer de hígado, es un tumor muy común que afecta especialmente a los enfermos que padecen cirrosis, esta patología no es más que una inflamación crónica del hígado que acaba por destruirlo y que se debe a causas tan distintas como la hepatitis viral o el alcoholismo. En ocasiones, la cirrosis mantenida a lo largo de los años hace que algunas de las células del hígado se malignicen, dando lugar a un hepatoma. Cuando este cáncer aparece en una sola localización dentro del hígado puede ser operado, si no es muy grande. Sin embargo, es frecuente que aparezca en varios sitios a la vez (lo que se denomina hepatoma multicéntrico), una situación que no permite la cirugía y acaba rápidamente con la vida del paciente. Es precisamente en estos sujetos, que suponen en más de un 80% de los pacientes con carcinoma hepatocelular, en los que se ha confirmado que lo mejor es el trasplante. (21)

El estudio que se publica en el 'Journal of Clinical Oncology' (22) realizado en los Estados Unidos, para examinar la supervivencia entre los pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado, que se han sometido a un trasplante de hígado. En él se lograron excelentes índices de supervivencia con trasplantes de hígado entre pacientes con hepatoma, lo que confirma resultados anteriores de experiencias individuales en distintos centros hospitalarios.

Empleando la base de datos de la Red de Donantes de Estados Unidos, los investigadores recogieron datos de 48.887 pacientes que se habían sometido a trasplante de hígado en dicho país entre 1988 y 2001. De este grupo, 985 sujetos se habían sometido a un trasplante como consecuencia de un carcinoma hepatocelular, el resto (33.339 personas) fueron trasplantados por otras causas.

Los pacientes fueron separados en tres períodos de tiempo: de 1987 a 1991; de 1992 a 1996 y de 1997 al 2001. Se estudió su supervivencia después del trasplante observándose una mejoría significativa en todos estos períodos. Sin embargo, las buenas noticias no acaban aquí. El estudio ha demostrado que a medida que han mejorado las técnicas operatorias y los tratamientos contra el rechazo, ha mejorado progresivamente la supervivencia cinco años después del trasplante.

Así, si entre 1987-1991 ésta fue de un 25,3%, pasó a un 47% durante 1992-1996, mientras que entre 1997 y 2001 la supervivencia de los trasplantados por un cáncer de hígado es nada menos que del 61,1% cinco años después de la intervención. Y es que, dejando aparte los elevados costes de la intervención, el hepatoma ha dejado de ser una sentencia de muerte para un alto porcentaje de pacientes.

De acuerdo con la Organ Procurement and Transplantation Network, alrededor de 1,200 trasplantes de hígado se realizaron en personas con cáncer de hígado en los Estados Unidos en 2011, año con las cifras más recientes disponibles. En la mayoría de los casos, los pacientes tuvieron cáncer de hígado, aunque algunos tenían cáncer de conducto biliar. Con un trasplante, no sólo se reduce significativamente el riesgo de un segundo cáncer de hígado, sino que el hígado nuevo funcionará normalmente.

Las oportunidades para un trasplante de hígado son limitadas. Sólo alrededor de 6,000 hígados están disponibles para trasplante cada año, y la mayoría de éstos se usan en pacientes con enfermedades distintas a cáncer de hígado. El aumento en el conocimiento sobre la importancia de la donación de órganos es una meta de salud pública esencial que puede hacer que este tratamiento esté disponible a más pacientes de cáncer de hígado y de otras enfermedades graves del hígado.

La mayoría de los hígados para trasplantes provienen de personas que han acabado de fallecer. Sin embargo, en años recientes, un pequeño número de pacientes ha recibido parte de un hígado para trasplante proveniente de un donante vivo, que usualmente es un familiar cercano. El hígado puede regenerar algo de su función perdida con el pasado del tiempo si parte del mismo se ha extraído. Aun así, la cirugía conlleva algunos riesgos para el donante. En los Estados Unidos, cada año se realizan menos de 250 trasplantes de donantes vivos. Sólo un pequeño número de ellos es para pacientes con cáncer de hígado.

Las personas que necesitan un trasplante tienen que esperar hasta que un hígado esté disponible, y esto puede tomar mucho tiempo para algunas personas con cáncer de hígado. En muchos casos, una persona puede recibir otros tratamientos, tal como embolización o ablación, mientras espera por un trasplante de hígado. O los médicos podrían sugerir primero cirugía u otros tratamientos y luego un trasplante si el cáncer regresa. (21,22)

A nivel de terapia sistémica, de última generación y de administración oral está el Sorafenib.

Pero los fármacos utilizados ante de esta diana son: Gemcitabina, Vorinostat, 5-fluorouracilo, entre otros.

Sorafenib

Actualmente, es el tratamiento sistémico estándar para el carcinoma hepatocelular avanzado es la monoterapia con sorafenib. El estudio se realizó para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación novedosa de sorafenib y gemcitabina en el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado.

Entre marzo de 2008 y octubre de 2010, los pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado patológicamente demostrado que no habían recibido tratamiento sistémico previo y tenían Child-Pugh hígado función de clase A o B recibieron sorafenib y gemcitabina. El tratamiento incluyó ciclo de 4 semanas de gemcitabina (1000 mg/m2 día 1, 8, 15) hasta el máximo de seis ciclos junto con sorafenib (400 mg dos veces al día). Paciente continuó sorafenib hasta progresión de la enfermedad o la retirada de otras razones. El criterio principal es la supervivencia libre de progresión. Cuarenta y cinco pacientes fueron incluidos en este estudio. La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 3,7 meses (95% IC 3.5 a 3.8). La tasa de respuesta global fue del 4%, con respuestas completas y la tasa de control de la enfermedad fue del 66%. La mediana de supervivencia global (SG) fue de 11,6 meses (IC del 95%: 7,4 a 15,9). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 3,6 meses (95% IC 3.4 a 3.7). El grado más frecuentemente reportado 3/4 eventos adversos relacionados con el tratamiento incluyeron trombocitopenia 33%, neutropenia 16% y la reacción cutánea mano-pie 13%. El régimen de estudio fue bien tolerado. (23)

Sorafenib es un fármaco de terapia dirigida, se le conoce con el nombre de Nexavar. Sorafenib está clasificado como inhibidor de la tirosina quinasa, inhibidor de la angiogénesis o antiangiogénico, inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), este fármaco es indicado en pacientes con cáncer que no es posible realizarles la cirugía ya que no son candidatos y que las otras medida de tratamiento que han fallado. El sorafenib es eficaz para los pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado (HCC) y sobre todo para aquellos que no son aptas para recibir la quimio- embolización transarterial que prolongan la vida. El beneficio de supervivencia del sorafenib, sin embargo, no fue satisfactorio porque los resultados frente al placebo fueron muy pocos ya que la media fue de 3 meses.

El estudio realizado del sorafenib y el vorinostat se identificó la eficacia del fármaco. El vorinostat también conocido como suberoilanilida del ácido hidroxámico (SAH) es una histona desacetilasa (HDAC) con la eficacia anti – CHC en estudios preclínicos. SAHA induce el factor nuclear ? – cadena – potenciador de luz de las células B activadas de actividad (NF-kB) in vitro, que pueden conducir a la progresión de células de cáncer y poner en peligro efecto citotóxico de SAHA en el CHC.

El objetivo de este estudio fue investigar si sorafenib mejora SAHA citotoxicidad contra HCC través de la inhibición de la actividad inducida por SAHA NF -kB. La línea de HCC humano de células Huh7 transfectadas con genes de doble reportero, luciferasa (luc) y timidina quinasa (tk) con elementos de respuesta a NF -kB, fue co-transfectadas con la proteína fluorescente roja gen (RFP) para la imagen molecular no invasiva para evaluar NF – kappa B y la actividad de las células vivas de forma simultánea.

Ensayo de viabilidad celular, la fragmentación del ADN, el Western Blot, ensayo de cambio de movilidad electroforética (EMSA) y múltiples modalidades de imagen molecular se utilizaron para evaluar la eficacia y mecanismo de combinación de sorafenib y SAHA.

Se realizaron La administración de altas dosis de SAHA (10 mM) con el tiempo de tratamiento largo (48 h) in vitro, y 25 mg / kg / día mediante alimentación por sonda en portadores de HCC ratones desnudos para inducir la actividad de NF -kB.

Sorafenib inhibió inducida por SAHA la actividad de NF – kappa B y la expresión de proteínas efectoras regulados por NF – kappa B mientras que aumentó la eficacia de SAHA contra HCC tanto in vitro como en vivo. El mecanismo de sorafenib para mejorar la eficacia de SAHA en HCC es a través de la supresión de la vía ERK / NF – kappa B, que induce la extrínseca y la intrínseca de apoptosis. La combinación de sorafenib y SAHA puede tener el potencial como nueva estrategia contra el CHC. (24)

Forma de actuar del sorafenib

El sorafenib pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la cinasa (Inhibidores de la proteinkinasa), que actúa retardando la propagación de las células cancerosas.

La terapia dirigida es el resultado de aproximadamente 100 años de investigación dedicada a comprender las diferencias entre las células cancerosas y las células normales. En la actualidad, el tratamiento del cáncer se ha centrado principalmente en destruir las células que se dividen rápidamente, al ser ésta una característica de las células cancerosas. Desafortunadamente, algunas de nuestras células normales también se dividen rápidamente; por lo que se producen múltiples efectos secundarios.

La terapia dirigida se basa en la identificación de otras características de las células cancerosas. Cada tipo de terapia dirigida funciona de manera un tanto diferente, pero todas interfieren con la capacidad de las células cancerosas para crecer, dividirse, repararse o comunicarse con otras células. Algunas terapias dirigidas se centran en los componentes internos y el funcionamiento de la célula cancerosa.

Las terapias dirigidas pueden introducirse en la célula e afectar su funcionamiento, provocando su muerte. Hay varios tipos de terapias dirigidas que se centran en las partes internas de las células. Otras terapias dirigidas están destinadas a los receptores (c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß) que se encuentran en el exterior de la célula.

Las terapias dirigidas a los receptores también se conocen como anticuerpos monoclonales. Los fármacos antiangiogénicos actúan en los receptores (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß) que se centran en los vasos sanguíneos que suministran oxígeno a las células, provocando finalmente que las células carezcan de nutrición.

El sorafenib se dirige a varias enzimas (proteincinasas) que se encuentran en la superficie de las células cancerosas, así como también a dianas en el interior de las células, se cree que varias de estas dianas influyen en la angiogénesis que es la producción de vasos sanguíneos.

Eficacia

La seguridad y eficacia clínica de sorafenib han sido estudiadas en pacientes con carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, entre otros tumores.

Sorafenib fue más eficaz que el placebo para alargar el tiempo de supervivencia de los pacientes. En el estudio del carcinoma hepatocelular, los pacientes que tomaron sorafenib sobrevivieron un promedio de 10,7 meses, en comparación con los 7,9 meses que sobrevivieron quienes tomaron placebo. (25)

Llovet y colaboradores publican en el mes de julio del 2008 en New England Journal of Medicine el estudio multicéntrico de fase 3, aleatorizado, doble-ciego y controlado en el cual se evaluaron los efectos sobre la supervivencia de la administración oral de sorafenib (400 mg/12h) versus placebo en 602 pacientes cirróticos compensados (Child-Pugh A) con hepatocarcinoma avanzado. (26)

El estudio fue interrumpido prematuramente tras el segundo análisis preliminar por existir claras diferencias en la supervivencia entre ambos grupos. La supervivencia media de los pacientes que recibieron sorafenib fue de 10,7 meses en comparación con los 7,9 meses en el grupo placebo (riesgo relativo en el grupo sorafenib 0,69; IC 95%: 0,55-0,87; p<0,001). Esta mejoría en la supervivencia también se observó en los pacientes con peor pronóstico (invasión vascular macroscópica y diseminación extrahepática). También se constató un tiempo de progresión radiológica más prolongado en los pacientes que recibieron sorafenib (5,5 vs. 2,8 meses; p<0.001). Los enfermos tratados con sorafenib presentaron con mayor frecuencia diarrea, pérdida de peso, reacciones cutáneas e hipofosfatemia. (25)

Los autores concluyen que en pacientes con hepatocarcinoma avanzado la administración de sorafenib prolonga la supervivencia y el tiempo de progresión radiológica en aproximadamente 3 meses. Asimismo, plantean que dicho fármaco ha de ser evaluado como tratamiento coadyuvante de otras terapias locorregionales.

Los resultados del ensayo demuestran, por primera vez, que las terapias con dianas moleculares son eficaces en pacientes con hepatocarcinoma. Sorafenib es la primera molécula que ha demostrado su eficacia clínica en pacientes con hepatocarcinoma avanzado, pero existen otras evaluación tales como inhibidores de la tirosinkinasa, del receptor del factor de crecimiento epidérmico (erlotinib, gefitinib), o anticuerpos antiVEGF. Futuros estudios deberán establecer su eficacia en comparación con el sorafenib, así como la utilidad de estos últimos en pacientes cirróticos descompensados o como tratamiento coadyuvante de otras terapias y la eficacia clínica de la combinación de diferentes terapias moleculares. (26)

Uso

Este fármaco se usa para dos tipos de cáncer que son:

• Carcinoma hepatocelular (CHC)

• Carcinoma de células renales avanzado (25)

Posología y administración

El tratamiento con sorafenib debe ser supervisado por un médico experimentado en el uso de terapias contra el cáncer. La dosis recomendada de sorafenib en adultos dependerá del especialista. El tratamiento debe continuarse mientras se observe un beneficio clínico o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable. (25)

Ajustes de la posología se hace bajo el control de la sospecha de reacciones adversas puede hacer necesaria la interrupción transitoria o reducción de la dosis del tratamiento con sorafenib.

Forma de administración: Vía oral.

Se recomienda administrar sorafenib fuera de las comidas o con una comida moderada o baja en grasas. (25)

Farmacocinética

• Absorción

Después de la administración oral, Sorafenib alcanza picos plasmáticos en aproximadamente 3 horas, la biodisponibilidad relativa media es del 38 – 49%, cuando se compara con una solución oral. No se conoce la biodisponibilidad absoluta, con comidas rica en grasas, la absorción de sorafenib se reduce en un 30%, en comparación con la administración en ayunas. (25)

• Distribución y Metabolismo

La unión in vitro de sorafenib a proteínas plasmáticas humanas es del 99,5%. Las concentraciones plasmáticas de sorafenib en estado estacionario se alcanzan en 7 días. La semivida de eliminación es de 25-48 h. Se metaboliza principalmente en hígado por metabolismo oxidativo (por CYP3A4), así como por glucuronización mediada por UGT1A9. El principal metabolito circulante de sorafenib en plasma, la N-óxido piridina, presenta una potencia in vitro similar a la del sorafenib. (25)

• Eliminación

En su mayoría (77% de la dosis) por heces y el 19% por orina, como metabolitos glucuronizados. La excreción biliar del fármaco inalterado puede contribuir a la eliminación de sorafenib.

Insuficiencia renal y hepática leve y moderada: la exposición en estos pacientes fue similar a la de pacientes con función normal. No hay estudios en pacientes con alteración hepática o renal severa. No se dispone de datos en pacientes que requieren diálisis. No hay datos de pacientes con insuficiencia hepática Child Pugh C (grave). (25)

Contraindicación

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Complicaciones

Los eventos adversos más frecuentes en un estudio realizado fueron diarrea (sorafenib frente a placebo: 11% frente a 2%) y la reacción de la piel de manos y pies (sorafenib frente a placebo: 8% frente a < 1%) , fatiga y pérdida de peso. (27)

• Hipertensión

En los pacientes tratados con sorafenib, se ha observado un incremento de la incidencia de hipertensión arterial. Habitualmente la hipertensión fue leve a moderada, se produjo al principio del tratamiento y fue controlable con un tratamiento antihipertensivo estándar. La presión arterial debe controlarse regularmente y tratarse, en caso necesario, según las prácticas médicas habituales. (25)

• Hemorragia

Sorafenib es un inhibidor de la multicinasa como un estándar de cuidado para el carcinoma hepatocelular avanzado, puede conducir células endoteliales a un estado inestable mediante el bloqueo de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, que puede resultar en la ruptura de la arquitectura y la integridad de la microvasculatura, y finalmente, aumentar el riesgo de hemorragia. (28)

• Isquemia cardiaca y/o infarto

En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, la incidencia de acontecimientos de isquemia cardiaca / infarto durante el tratamiento en el grupo con sorafenib es de (4,9%) fue superior a la registrada en el grupo con placebo (0,4%). La incidencia de acontecimientos de isquemia cardiaca / infarto durante el tratamiento fue de 2,7% en el grupo con Nexavar comparado con el 1,3% en el grupo con placebo. Los pacientes con arteriopatía coronaria inestable o infarto de miocardio reciente fueron excluidos de estos ensayos. Debe considerarse una interrupción temporal o permanente de Nexavar en pacientes que desarrollan isquemia cardiaca y/o infarto. (25)

• Prolongación del intervalo QT

Se ha demostrado que el sorafenib produce una prolongación del intervalo QT/QTc, que puede conllevar un aumento del riesgo de desarrollar arritmias ventriculares. Uso sorafenib se hace con precaución en pacientes que han, o pueden desarrollar una prolongación del QT, es decir, pacientes con síndrome de QT prolongado congénito, pacientes tratados con altas dosis acumulativas de antraciclina, pacientes que están tomando ciertos medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que conlleven la prolongación del intervalo QT, y aquellos con alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipocalcemia, o hipomagnesemia. Cuando se utiliza sorafenib en este tipo de pacientes, debe considerarse una monitorización periódica de electrocardiogramas y electrolitos (magnesio, potasio, calcio). (25)

• Perforación gastrointestinal

La perforación gastrointestinal es un efecto poco frecuente y se ha notificado en menos del 1% de los pacientes que tomaban sorafenib. En algunos casos este efecto no se asoció a un tumor intraabdominal aparente. La terapia con sorafenib debe interrumpirse. (25)

• Insuficiencia hepática

No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática Child Pugh C (grave). Como sorafenib se elimina principalmente a través de la vía hepática, la exposición puede incrementarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. (25)

• Toxicidades dermatológicas

Las reacciones farmacológicas adversas más frecuentes de sorafenib son la reacción cutánea mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar) y el exantema. Sorafenib y sunitinib son inhibidores de la angiogénesis tumoral han generado recientemente la curiosidad con respecto a su papel en las toxicidades cutáneas, lo que ha afectado gravemente a las actividades diarias que alcanzan interrupción o modificación de la dosis de la terapia en el carcinoma de células renales y carcinomas hepatocelulares. Se discute la fisiopatología, manifestaciones cutáneas adversas y su clasificación, los posibles factores de alto riesgo, el papel del polimorfismo del gen, período crítico de mano-pie desarrollo reacción de la piel y su gestión. (29) Dichos síntomas suelen ser de Grado 1 y 2 según CCT (Common Toxicity Criteria (Criterios Comunes de Toxicidad) y, en general, aparecen durante las primeras seis semanas del tratamiento con sorafenib. (25)

• Complicaciones de la cicatrización de heridas

No se han realizado estudios formales sobre el efecto de sorafenib en la curación de heridas. Como medida de precaución, en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas mayores, se recomienda una interrupción transitoria del tratamiento con sorafenib. Se dispone de una escasa experiencia clínica en cuanto al intervalo de tiempo que ha de transcurrir antes de reiniciar el tratamiento después de una intervención quirúrgica mayor. Por ello, la decisión de reiniciar el tratamiento con sorafenib después de una intervención quirúrgica mayor debe basarse en la evaluación clínica de la cicatrización adecuada de la herida. (25)

• Interacciones fármaco-fármaco

Se recomienda precaución al administrar sorafenib conjuntamente con compuestos que se metabolizan /eliminan predominantemente a través de la vía UGT1A1 (p.ej. irinotecan) o UGT1A9. Hay que tener precaución al administrar sorafenib conjuntamente con docetaxel. La coadministración de neomicina u otros antibióticos que causan importantes alteraciones ecológicas de la microflora gastrointestinal puede conducir a una disminución de la biodisponibilidad de sorafenib. (25)

Conclusión

De la información recogida y los datos analizados hasta ahora se desprenden las siguientes conclusiones:

• Se observó que el virus de la hepatitis B, C y el alcoholismo son factores de riesgo asociados al carcinoma hepatocelular.

• Los tratamientos más selectivos para el hepatocarcinoma es la cirugía, las embolización y el sorafenib.

• Se observó que en los estudios encontrados las complicaciones más frecuente del sorafenib son la isquemia cardiaca / infarto, el síndrome de mano-pie, fatiga, diarrea y pérdida de peso.

• La eficacia del sorafenib proporciona un mejor estilo de vida, dado que el sorafenib es el fármaco de última generación y con mayor prolongación de vida comparados con otros fármacos en paciente con hepatocarcinoma.

• La supervivencia de los pacientes tratados con sorafenib es mayor que las de los demás fármacos.

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Agradecimientos

• A Dios sobre todas las cosas por permitirme llegar hasta aquí.

• A mi esposo por toda su paciencia, su amor y ayuda que me ha brindado y que siempre está dispuesto hacerlo.

• A mi familia por el apoyo brindado.

• Al equipo de profesionales de la Unidad de Cuidados Paliativos del Hospital los Móntalos, por toda la enseñanza brindada.

Autor:

Margarita Antonia Ramírez Segura

UNIVERSIDAD DE SALAMANCA

FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE MEDICINA

TRABAJO DE FIN DE MASTER

Salamanca 2014.